專利名稱：用于治療氣道疾病的茚達特羅(indacaterol)衍生物與其它物質(zhì)的組合的制作方法
用于治療氣道疾病的茚達特羅(indacaterol)衍生物 與其它物質(zhì)的組合
本發(fā)明涉及有機化合物及其作為藥物、特別是用于治療炎性或阻塞性 氣道疾病的藥物的用途。
一方面，本發(fā)明提供了一種藥物，該藥物單獨或共同地包含用于同時、 依次或分別施用來治療炎性或阻塞性氣道疾病的 (A)游離或鹽或溶劑化物形式的式I化合物
RX和Ry均是-CH2-或-(CH2)2-; W是氫、羥基或CVd。-烷氧基； 112和113各自獨立地是氫或d-C,烷基；
R4、 R5、 R6和R7各自獨立地是氫、卣素、M、羥基、Crd(r烷l^、 C6-C10-芳基、Crdcr烷基、被一個或多個卣素原子或一個或多個羥基或d-C『烷 氧基取代的CrC!o-烷基、插入一個或多個雜原子的Crdo-烷基、C2-C10-鏈烯基、三烷基曱硅烷基、羧基、C廣do-烷氧基羰基或-CONR"R12，其中
其中
W是下式基團
r"和ru各自獨立地是氫或d-do-烷基，
或者R"和rS、 1^和116或116和1^7與它們連接的碳原子一起表示5、 6或7元碳 環(huán)或4至10元雜環(huán)；且
R8、 ！^和R"各自獨立地是氫或d-C4-烷基；以及 (B) —種或多種選自如下的化合物
(i) A2A激動劑，
(ii) a2b拮抗劑，
(iii) 抗組胺劑，
(iv) 胱天蛋白酶抑制劑，
(v) ENaC抑制劑，
(vi) LTB4拮抗劑，
(vii) LTD4拮抗劑，和
(viii) 絲氨酸蛋白酶抑制劑。
另一方面，本發(fā)明提供了治療炎性或阻塞性氣道疾病的方法，該方法 包括給需要這種治療的受治療者施用有效量的如上定義的(A)和如上定義 的(B)。
另一方面，本發(fā)明提供了包含有效量的如上定義的(A)和如上定義的(B) 以及任選的至少 一種可藥用載體的混合物的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了如上定義的(A)和如上定義的(B)在制備用于通過同 時、依次或分別施用(A)和(B)來治療炎性或阻塞性氣道疾病的組合療法的 藥物中的用途。
本說明書中所用的術(shù)語具有以下含義
如本文所用的"任選被取代的"表示所指基團可以在一個或多個位置 被下文所列基團的任意 一 個或任意組合取代。
如本文所用的"鹵代基"或"卣素，，表示屬于元素周期表的第17族(以 前稱為第vn族)的元素，該元素例如可以是氟、氯、溴或碘。優(yōu)選卣代基 或鹵素是氟或氯。
如本文所用的"d-d。-烷基"表示含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈 烷基。優(yōu)選d-Cnr烷基是CVC4-烷基。如本文所用的"d-do-亞烷基"表示含有1至10個碳原子的直鏈或支
鏈亞烷基。優(yōu)選d-do-亞烷基是d-C4-亞烷基，特別是亞乙基或曱基亞乙基。
如本文所用的"C2-do-鏈烯基"表示含有2至10個碳原子和一條或多
條碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。優(yōu)選"C2-Q(T鏈烯基"是"C2-C4-鏈烯基，，。
如本文所用的"CVd。-炔基"表示含有2至10個碳原子和一條或多條
碳畫碳三鍵的直鏈或支鏈烴鏈。優(yōu)選"C2-d(T炔基"是"C2-CV炔基"。
如本文所用的"5、 6或7元碳環(huán)"表示可以被一個或多個、通常被一個 或兩個d-CV烷基取代的具有5至7個環(huán)碳原子的碳環(huán)基團，所述碳環(huán)基團 可以是環(huán)脂肪族碳環(huán)基團如C5-CV環(huán)烷基或芳香族碳環(huán)基團如苯基。
如本文所用的"C3-d。-環(huán)烷基"表示具有3至10個環(huán)多友原子的環(huán)烷基， 例如單環(huán)基團如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán) 壬基或環(huán)癸基，這些基團中的任意基團可以被一個或多個、通常被一個或
兩個d-C4-烷基取代，或者二環(huán)基團如二環(huán)庚基或二環(huán)辛基。優(yōu)選C3-d(r
環(huán)烷基是C3-cv環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
如本文所用的"Crdo-卣代烷基"表示被一個或多個卣素原子、優(yōu)選 被一個、兩個或三個S素原子取代的如上定義的d-Cnr烷基。
如本文所用的"d-do-烷基氨基"和"二(Crd(r烷基)氨基"表示分 別被一個或兩個如上定義的d-C『烷基取代的氬基，所述Crdo-烷基可以 相同或不同。優(yōu)選d-Cnr烷基氨基和二(d-do-烷基)氨基分別是d-CV烷 基氨基和二(CrCV烷基)氨基。
如本文所用的"d-Cm-烷疏基"表示具有1至10個碳原子的直鏈或支 鏈烷硫基。優(yōu)選Crdo-烷硫基是d-C4-烷硫基。
如本文所用的"d-d()-烷氧基"表示含有1至10個碳原子的直鏈或支 鏈烷氧基。優(yōu)選Crd。-烷氧基是d-C4-烷氧基。
如本文所用的"d-do-烷氧基-d-d(r烷基"表示被d-do-烷氧基取 代的如上定義的d-d。-烷基。優(yōu)選d-do-烷氧基-d-do-烷基是d-C4-烷氧
如本文所用的"CrC,烷氧基羰基"表示通過其氧原子與羰基連接的
如上定義的d-d。-烷氧基。
如本文所用的"C6-do-芳基，，表示含有6至10個碳原子并且可以例如
是單環(huán)基團如苯基或二環(huán)基團如萘基的單價碳環(huán)芳香族基團。優(yōu)選C6-d(r
芳基是cvcv芳基，特別是苯基。
如本文所用的"C6-d。-芳基磺?；?表示通過其碳原子與磺?；B接 的如上定義的C6-d()-芳基。優(yōu)選C6-do-芳基磺酰基是C6-CV芳基磺?；?。
如本文所用的"Crd4-芳烷基"表示被芳基、例如如上定義的C6-do-
芳基取代的烷基、例如如上定義的d-CV烷基。優(yōu)選C7-d4-芳烷基是C7-d(T
芳烷基，例如苯基-d-Cr烷基，特別是節(jié)基或2-苯乙基。
如本文所用的"C7-C"-芳烷氧基"表示被芳基、例如CVd。-芳基取代 的烷氧基、例如如上定義的d-CV烷氧基。優(yōu)選C7-d4-芳烷氧基是C7-Cnr 芳烷氧基，例如苯基-d-Cr烷氧基，特別是節(jié)氧基或2-苯基乙氧基。
如本文所用的Ar可以例如是未取代或者被一個或多個選自如下的取 代基取代的亞苯基鹵素、羥基、C廣d(r烷基、d-do-烷氧基、CVdo-烷氧基-Crd()-烷基、苯基或被苯基取代的d-C『烷基、被苯基取代的 d-d()-烷氧基、被d-CKr烷基取代的苯基和被d-d(r烷氧基取代的苯基。 優(yōu)選Ar是未取代或者被一個或兩個選自如下的取代基取代的亞苯基卣 素、d-CV烷基、d-Cr烷氧基或被苯基取代的d-C4-烷氧基。優(yōu)選Ar中的 一個取代基位于Rt的對位，Ar中任選的第二個和第三個取代基位于Ri的間 位。
如本文所用的"具有至少一個環(huán)氮、氧或石克原子的4至10元雜環(huán)"可以 例如是吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、四唑、鑲二唑、嚙唑、異喝哇、 噢喻、蓉峻、異噢唑、噶二峻、吡吱、吡"秦、歧p秦、嘧。定、旅咬、p底，秦、 三嗪、喁嗪、嗎啉代、喹啉、異會啉、萘啶、茚滿或茚。優(yōu)選的雜環(huán)包括 噻唑、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷和異喁唑。
"4至10元雜環(huán)基-d-d(r烷基，，表示被如上定義的4至10元雜環(huán)取代的 垸基、例如如上定義的Crdr烷基。優(yōu)選4至10元雜環(huán)基-d-do-烷基是被 具有至少 一個環(huán)氮、氧或硫原子的4至8元雜環(huán)取代的d-CV烷基。
"d-C4-烷基磺?；?表示被如上定義的d-C4-烷基取代的磺?；?br> "羥基-d-cv烷基"表示被一個或多個、優(yōu)選被一個、兩個或三個羥
基取代的如上定義的d-Q-烷基。
R"和R"與它們連接的碳原子一起作為環(huán)脂肪族環(huán)可以例如是任選被 一個或兩個d-CV烷基取代的環(huán)戊烷環(huán)、任選^f皮一個或兩個d-CV烷基取代 的環(huán)己烷環(huán)或環(huán)庚烷環(huán)，優(yōu)選環(huán)戊烷環(huán)。
在整個本說明書中以及在隨后的權(quán)利要求書中，除非上下文另有要求， 用詞"包含"應(yīng)當(dāng)理解為包括所述的整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的集合， 但不排除任意其它的整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的集合。
優(yōu)選的式i化合物包括如下定義的那些化合物其中 r8、 r9和R"各自是H， W是oh, R2和R3各自是h，且
(i) RX和Ry均是-CH2-, R4和R7各自是CH30-， R5和R6各自是H;
(ii) RX和Ry均是-CH2-， R4和R7各自是H， R5和R6各自是CH3CH2-;
(iii) RX和Ry均是-CHr， r4和r7各自是H， r5和r6各自是ch3-;
(iv) RX和Ry均是- 12- ， R4和R7各自是《13<:112- ， rs和r6各自是h;
(v) RX和Ry均是-CH2-, r4和r7各自是H, rs和R6—起表示-(CH2)4國；
(vi) RX和Ry均是-CH2-， R4和R7各自是H， r5和r6—起表示-0(CH2)20-;
(vii) RX和Ry均是-CH2- ， R4和R7各自是H ， 115和116各自是<:113((:112)3-;
(viii) RX和Ry均是-CH2-, r4和r7各自是H， r5和r6各自是013(012)2-;
(ix) RX和Ry均是-(CH2)2-， R4、 Rs、 R6和R7各自是H;或
(x) RX和Ry均是-ch;r, R4和R7各自是h, r5和r6各自是<:1130<:112-。
這些化合物包括8-羥基-5-[l-羥基-2-(茚滿-2-基氨基)-乙基]-111-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二甲氧基-茚滿-2-基絲)-1-羥基-乙基-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、 5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基l-8-羥基-3-甲基-lH-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2國基絲)-1畫羥基-乙基]-8畫曱氧基國甲氧基畫6-曱基 -lH畫會啉誦2-酮、5-[2-(5，6國二乙基畫茚滿曙2畫基氨基)國1誦羥基-乙基-8-羥基畫6畫曱 基-lH-喹啉-2-酮、8-羥基-5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙 基畫3，4-二氫誦lH-喹啉畫2誦酮、5國[(R)國2畫(5，6-二乙基-2-甲基曙茚滿-2-基#J^)-l畫 羥基- 乙基I-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、(S)-5-[2-(4，7-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-鞋基-乙基-8-羥基-lH-喹啉-2-酮鹽酸鹽、 5-[(R)-l-羥基-2-(6，7，8，9-四氫-5H-
苯并環(huán)庚烯-7-基^J^)-乙基-8-羥基-lH-喹啉-2-酮鹽酸鹽、(R)-5-[2-(5，6-二 乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基卜8-羥基-lH-喹啉-2-酮馬來酸鹽、 (R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基-8-羥基-lH-喹啉-2-酮鹽 酸鹽、(R)-8-羥基-5-[(S)-l-羥基-2-(4，5，6，7-四曱基-茚滿-2-基#^)-乙基]-lH-喹啉-2-酮、8-羥基-5-[(R)-l-羥基-2-(2-曱基-茚滿-2-基氨基)-乙基卜lH-喹啉 -2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-乙基-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、8-羥 基-5-[(R)-l-羥基-2-(2-甲基-2，3，5，6，7，8-六氫-lH-環(huán)戊二烯并[b萘-2-基氨 基)-乙基-lH-喹啉-2-酮和5-(S)-2-(2，3，5，6，7，8-六氫-lH-環(huán)戊二烯并[b萘國2-基氨基)-l-羥基-乙基-8-羥基-lH-喹啉-2-酮。
尤其優(yōu)選的式I化合物是游離或可藥用鹽或溶劑化物形式的式II化合
物<formula>formula see original document page 10</formula>尤其是其馬來酸鹽，即(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基M)-l-羥基乙基-8-羥基-lH-喹啉-2-酮馬來酸鹽。
可以通過^f吏用國際專利申請WO 2000/075114中所述的方法來制備游 離或鹽或溶劑化物形式的式I化合物，該國際專利申請的內(nèi)容引入本文作為 參考。
可以通過如下方法來制備游離或鹽或溶劑化物形式的式n化合物使
(R)-8-節(jié)氧基-5-環(huán)氧乙烷基喹諾酮與5，6-二乙基茚滿-2-基胺反應(yīng)，得到8-芐氧基-5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基卜IH-喹啉-2-酮， 使后者進行脫保護反應(yīng)以由氫替換節(jié)基，回收所得的游離或鹽或溶劑化物 形式的式II化合物。這種方法在WO 2004/76422中有描述，該文獻的內(nèi)容引 入本文作為參考。可以按照WO 1995/25104中所述的方法來制備(R)-8-節(jié)氧 基-5-環(huán)氧乙烷基會諾酮?？梢园凑誛O 2003/76387中所述的方法來制備5，6-二乙基-茚滿-2-基胺。 可以按照常規(guī)方法將游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽形式，反之亦然。 游離或鹽形式的化合物可以以7jC合物或含有用于結(jié)晶的溶劑的溶劑化物的 形式得到。式I化合物可以從反應(yīng)混合物中進行回收并且可以按照常規(guī)方法 進行純化。異構(gòu)體、例如對映異構(gòu)體可以按照常規(guī)方法、例如通過分步結(jié) 晶或不對稱合成由相應(yīng)的不對稱取代的、例如具有旋光活性的原料得到。
式I化合物的可藥用鹽可以是酸加成鹽，包括無機酸和有機酸的加成 鹽，所述無機酸例如有氫卣酸如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸、硝酸、
硫酸、磷酸；所述有機酸例如有甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、鄰羥 基苯甲酸、對羥基苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯乙酸、三苯乙酸、1-羥基萘 -2-甲酸、3-羥基萘-2-曱酸、脂肪族羥酸如乳酸、枸櫞酸、酒石酸或蘋果酸、 二羧酸如富馬酸、馬來酸或琥珀酸以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸?？梢酝ㄟ^ 已知的成鹽方法由式I化合物來制備這些鹽?？伤幱玫娜軇┗锿ǔＪ?JC合 物。
A2A激動劑是激活人腺苷A2A受體的物質(zhì)或藥物。這些化合物可用于治 療對激活腺苷A2A受體有響應(yīng)的病癥、特別是炎性或變應(yīng)性病癥。它們作為
A2A激動劑的性質(zhì)可以釆用由L. J. Murphree等人在M< fec /w i^flt/7mico/ogv 61， 455-462 (2002)中所述的方法來證明。適宜的A2a激動劑 包括如下文獻中所述的那些EP 409595A2、 EP 1052264、 EP 1241176、 WO 94/170卯、WO 96/02543、 WO 96/02553、 WO 98/28319、 WO 99/24449、 WO 99/24450、 WO 99/24451、 WO 99/38877、 WO 99/41267、 WO 99/67263、 WO 99/67264、 WO 99/67265、 WO 99/67266、 WO 00/23457、 WO 00/77018、 WO 00/78774、 WO 01/23399、 WO 01/27130、 WO 01/27131、 WO 01/60835、 WO 01/94368、 WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、 WO 03/086408、 WO 04/039762、 WO 04/039766、 WO 04/045618和WO 04/046083。
A2B拮抗劑是抑制腺苷A2B受體激活的物質(zhì)或藥物。通常，相對于腺苷 Ai和A2A受體，它們選擇性地抑制A2B受體的激活。它們的抑制性質(zhì)可以在
WO 02/42298所述的腺苷A2B受體報道基因試驗中得到證明。適宜的A2B拮 抗劑在WO 02/42298和WO 03/042214中有描述。
組胺在體內(nèi)通過組氨酸的脫羧而形成。它在變應(yīng)性反應(yīng)如枯草熱期間
被釋放出來并且可引起平滑肌收縮和毛細血管擴張?？菇M胺藥通過阻斷組 胺的作用部位而抑制其作用。適宜的抗組胺藥物質(zhì)包括鹽酸西替利溱、左
西替利嗪、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定(loratidine)、 地氯雷他定、苯海拉明和非索非那定鹽酸鹽、阿伐斯汀(activastine)、阿司 咪唑、氮簞斯汀、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、咪唑斯 汀和特芬那定(tefenadine)以及JP 2004107299、 WO 03/099807和WO 04/026841中公開的那些。
胱天蛋白酶抑制劑是抑制胱天蛋白酶活性的物質(zhì)或藥物，胱天蛋白酶 是在哺乳動物細胞中參與誘導(dǎo)細胞凋亡的一個酶家族。可以按照國際專利 申請WO 99/06367和WO 99/65451中公開的方法學(xué)來測定用作胱天蛋白酶 抑制劑的藥物的能力。包括白細胞介素-IP轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑在內(nèi)的適宜 的胱天蛋白酶抑制劑包括如下文獻中公開的那些加拿大專利說明書 2109646 (對硝'基酰苯胺肽)、歐洲專利說明書EP 519748 (肽基f汴生物)、EP 547 699 (肽基衍生物)、EP590 650(環(huán)丙烯4汙生物)、EP 628550 (峻漆)、EP 6" l97 (肽的氧膦基氧基-甲基酮)、EP 64"98 (a-雜芳氧基甲基酮)、國際 專利說明書WO 93/05071 (肽基衍生物)、WO 93/14777 (肽基衍生物)、WO 93/16710 (肽基衍生物)、WO 94/00154 (肽基衍生物)、WO 94/03480 (肽基 4-氨基-2，2-二氟-3-氧代-l，6-己二酸衍生物)、WO 94/21673 (a-酮-酰胺衍生 物)、WO 95/05152 (被取代的酮衍生物)、WO 95/35308 (包含成氫^&團、 疏水基團和帶負電基團的抑制劑)、WO 97/22618 (氨基酸或者二肽或三肽 酰胺衍生物)、WO 97/22619 (N-?；被衔?、WO 98-41232、 WO 99/06367 (靛紅磺酰胺)、WO 99/65451、 WO 01/119373、美國專利說明書 US 5411985 (，吡喃酮-3-乙酸化合物)、US 5416013 (肽基衍生物)、US 5430128 (三肽基f汴生物)、US 5434248 (三肽基化合物)、US 5565430 (N，N'誦 二?；禄宜峄衔?、US 5585357 (吡唑基矛汙生物)、US 5656627 (包含 成氬徙基團、疏水基團和帶負電基團的抑制劑)、US 5677283 (吡唑基衍生 物)、US 6054487、 US 6531474、 US 20030096737和英國專利說明書GB 2,278,276 (Y-吡喃酮-3-乙酸化合物)，以及國際專利申請WO 98/10778、 WO 98/11109、 WO 98/11129和WO 03/32918中7>開的那些。
ENaC抑制劑是抑制上皮鈉離子通道活性的物質(zhì)或藥物。這些通道可 控制被吸收到血流中的液體，因此它們可調(diào)節(jié)氣道表面液體體積。如果這 些通道以某種方式被阻斷，則液體將在管腔內(nèi)聚集，這可促進粘液前體水 合和促進粘液清除。ENaC抑制劑可以促進粘液清除，因此它們可以用于 治療與粘膜纖毛(mucocmary)清除損傷有關(guān)的疾病。已知吡"秦甲酰胺如阿 米洛利、benzamil和二甲基-阿米洛利(DMA)可阻斷人上皮鈉通道。阿米洛 利已經(jīng)在臨床上用作利尿劑，但是其半衰期短，使其不適于用于治療氣道 疾病?？梢酝ㄟ^采用由Baucher等人在J附./.及^/ ,>. CWY. M^/. 150: 221-281 (1994)中所述的方法測定經(jīng)上皮短循環(huán)流的變化或者通過采用WO 2002/087306或WO 2004/72645中所述的試驗來測定ENaC抑制劑的活性。 適宜的ENaC抑制劑包括BAY39-9437。
白細胞三烯B4拮抗劑可抑制LTB4受體。這些化合物可用于治療對抑 制LTB4受體有響應(yīng)的病癥、特別是炎性或變應(yīng)性病癥。適宜的LTB4拮抗 劑包括BIIL284、 CP-195543、 DPC11870、 LTB4乙醇酰胺、LY 293111、 LY 255283、 CGS025019C、 CP國195543、 ONO-4057、 SB 209247、 SC畫53228 以及US 5451700和WO 04/108720中所述的那些。
白細胞三烯是作用于平滑肌的衍生自花生四烯酸的產(chǎn)物，它們可以引 起呼吸系統(tǒng)疾病和炎性疾病、例如哮喘和關(guān)節(jié)炎。白細胞三烯D4拮抗劑可 抑制LTD4受體。這些化合物可用于治療對抑制LTD4受體有響應(yīng)的病癥、 特別是炎性或變應(yīng)性病癥。適宜的LTD4拮抗劑包括孟魯司特、普侖司特、 扎魯司特、安可來、SR2640、 Wy-48，252、 ICI198615、 MK-571、 LY-171883、 Ro 24-5913和L-648051。
絲氨酸蛋白酶抑制劑是抑制絲氨酸蛋白酶的物質(zhì)或藥物。絲氨酸蛋白 酶包括胰蛋白酶、matriptase、 prostasin (PRSS8)、纖維蛋白溶酶、tPA、 uPA、 Xa、 IXa、凝血酶、組織因子、補體因子(compliment factors),類 胰蛋白酶、HNE、激肽釋放酶(血漿和組織)、matriptase以及TRMPSS3和 4。絲氨酸蛋白酶抑制劑還包括通道激活蛋白酶抑制劑，例如抗蛋白酶、抑 肽酶、芐脒、卡莫司他、加貝酯、亮抑酶肽、萘莫司他、抑胃酶肽A、利 巴韋林、司匹司他和烏司他丁。適宜的胰蛋白酶抑制劑包括甲磺酸帕莫司
他以及在如下文獻中概括或具體描述的那些化合物US 646卯36如 RWJ-58643 (J&J)、 EP 556024如TO畫195 (Torii)、 US 6469036如RWJ-56423 (Ortho國McNeil)、 JP96020570如TT國S24 (Teikoko Chemical) 、 EP588655和 WO0181314。 matriptase和prostasin (PRSS8)抑制劑稱為胰蛋白酶樣絲氨 酸蛋白酶抑制劑。適宜的Xa抑制劑包括磺達肝素鈉、rivaroxaban、 idrapainux sodium 、 apixaban和otamixaban以及在如下文獻中具體和概括 描述的那些化合物US646卯36且特別是RWJ-58643 (J&J)、 US 6022861、 US 6211154且特別是MLN國1021 (Millenium) 、 FR2773804如SR123781 (Sanofi-Aventis)、 DE 19829964如tanogitran、 US 6469026、 WO 00/01704 如BIBR-1109 (Boehringer Ingelheim) 、 DE 19829964如BIBT-0871 、 BIBT-1011與BIBT-0932CL (Boehringer Ingelhdm)和DEl9816983。用于本 發(fā)明的其它因子Xa抑制劑包括在綜述文件五x/ eW r臉r.尸atewfe (2006)
16(2):119-145中具體公開的那些化合物，例如DX-9065a、 DPC-423 、 Razaxaban、 BAY59-7938和化合物編號5-153。適宜的凝血酶抑制劑包括阿 力口曲班、甘草甜素(Ligand)、 odiparcil、 corthrombin、在如下文獻中具體 和扭Jt括描述的那些化合物US5523308 (J&J)、 WO 91/02750如Hirulog-l (Biogen)、 DE 19706229如dabigratan和dabigratan etexilate、 AU 8551553 如石克酸依非加群水合物、WO 93/11152如伊i若加群、US 2003134801如 LB國30870(LGChem)、 Org42675 (Akzo Nobel)、 EP 55卯46如奈沙加群、 WO 01/070736如SSR-182289 、 EP 615978如S-18326 (Servier) 、 WO 95/13274如UK-156406 (Pfizer) 、 EP 0918768如AT國1362 (C&C Research Labs)、 WO 00/55156如AT畫1459(C&C Research Labs) 、 JP 1999502203如 BCH-2763 (Nat Res Council of Canada)、 EP623596如BMS-18卯90 (BMS)、 CA 2151412如BMS-191032 (BMS)、 US 5037819如BMY-43392-l (BMS)、 GB2312674如CGH-1484A(Novartis)、 EP 739886如CI國1028、 LB曙30057和 PD誦172524 (LG Chem)、 DE 4115468如CRC-220 (Dade Behring Marburg)、 AU 8817332如DuP-714 (BMS)、 JP 96333287如F-1070 (Fuji Yakuhin)、 WO 97/01338如L-373890、 L-374087和L-375052 (Merck) 、 WO 97/40024如 L-375378 (Merck) 、 WO 98/42342如L誦376062 (Merck) 、 WO 02/51824如
LK-658和LK-732(Lek)、 WO 97/05160如LR腳D/009 (Guidotti) 、 EP 479489 如LY國293435 (Lilly) 、 AU 8945880如MDL畫28050 (Sanofi Avenits)、 EP 195212如MDL國73756 (Sanofi Avenits)、 AU卯59742如MDL-74063 (Sanofi Avenits)、 JP 90289598如Cyclotheonamide A、 WO 99/65934如NAPAP-PS (Organon)、 E0858464如Org-37432 (Organon)、 WO 98/47876如Org-37476 (Organon)、 WO 98/07308如Org-39430 (Organon)、 EP 217286如OS國396、 CA 2152205如S畫30266 (Adir)、 EP 792883如S-31214和S-31922 (Servier)、 EP 471651如SDZ-217766和SDZ誦MTH畫958 (Novartis) 、 WO 95/13274如 UK-179094 (Pfizer)、 WO 97/16444如UK-285954 (Pfizer) 、 WO 98/01428如 XU畫817(BMS)、 JP 96020597、 US 5510369、 WO 97/36580、 WO 98/47876、 W098/47876、 WO 97/46553、 WO 98/42342、 WO 97/46553、 EP 863755、 US 5891909、 WO 99/15169、 EP 0815103、 US 6117888、 WO 00/75134、 WO 00/75134、 WO 01/38323、 EP 00944590、 WO 02/64140、 EP 1117660、 EP 09445卯和EP 09445卯。適宜的類胰蛋白酶抑制劑包括J巴大細J包類力爽蛋 白酶抑制劑，例如在WO 94/20527中具體和概括描述的那些化合物，特別 是APC-366 (Celera)以及化合物APC-2059 (Bayer) 、 AVE-8923 (Sanofi國Aventis)、 MOL-6131 (Molecumetics)和M-58539 (Mochida)。適宜 的激肽釋放酶抑制劑包括西曲酸酯和ecallantide。
如上所述的藥物或藥物組合物、即含有混合或單獨的(A)和(B)的藥物 或藥物組合物優(yōu)選通過吸入施用，即(A)和(B)或其混合物是可吸入形式。 藥物、即含有(A)和/或(B)的藥物的可吸入形式可以例如是包含活性成分、 即單獨或混合的(A)和(B)在拋射劑中的溶液或分散液的可霧化組合物、例 如氣霧劑，或者是包含活性成分在水性、有機或水性/有機介質(zhì)中的溶液或 分散液的可噴霧組合物。例如，藥物的可吸入形式可以是包含(A)和(B)的 混合物在拋射劑中的溶液或分散液的氣霧劑，或者是含有(A)在拋射劑中的
組合。在另一個實例中，可吸入形式是包含(A)和(B)在水性、有機或水性/
分散液的組合的可噴霧組合物,
適于用作藥物的可吸入形式的氣霧劑組合物可以包含活性成分在拋射 劑中的溶液或介軟液，所述拋射劑可以選自本領(lǐng)域已知的任意拋射劑。適
宜的這些拋射劑包括烴類，例如正丙烷、正丁烷或異丁烷或者兩種或更 多種這些烴類的混合物；以及被卣素取代的烴類，例如被氯和/或氟取代的 甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷，例如二氯二氟甲烷(CFC12)、 三氯氟甲烷(CFCll)、 1，2-二氯-1,1，2，2 -四氟乙烷(CFC114),或者特別是 1,1，1,2-四氟乙烷(HFA134a)和l，l，l，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227),或者兩種或 更多種這些被卣素取代的經(jīng)類的混合物。當(dāng)活性成分以在拋射劑中的混懸 液形式存在時，即當(dāng)其以分散在拋射劑中的顆粒形式存在時，氣霧劑組合 物也可以含有潤滑劑和表面活性劑，它們可以選自本領(lǐng)域已知的那些潤滑 劑和表面活性劑。其它適宜的氣霧劑組合物包括不含表面活性劑或基本上 不含表面活性劑的氣霧劑組合物。氣霧劑組合物最多可以含有基于拋射劑 重量的約5%、例如0.0001至5%、 0.001至5%、 0.001至3%、 0.001至2%、 0.001至1%、 0.001至0.1%或0，001至0.01%重量的活性成分。當(dāng)存在潤滑劑 和表面活性劑時，它們的量最多分別可以是氣霧劑組合物重量的5%和 0.5%。氣霧劑組合物還可以含有最多為組合物重量的30。/o的助溶劑、例如 乙醇，特別是對于從加壓定量吸入裝置中施用而言。氣霧劑組合物還可以 含有例如最多為組合物重量的20%、通常為0.001至1%的填充劑，例如糖， 如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，可吸入形式是干粉，即(A)和/或(B)以 包含細分的(A)和/或(B)以及任選的至少 一種顆粒狀可藥用載體的干粉形式 存在，所述可藥用載體可以是一種或多種已知為可藥用載體的材料，這些 材料優(yōu)選選自已知為干粉吸入組合物的載體的材料，例如糖，包括單糖、 二糖、多糖，以及糖醇，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、 蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露醇或山梨醇。尤其優(yōu) 選的載體是乳糖。千粉可以作為單位劑量被裝在用于干粉吸入裝置的膠嚢 (例如明膠或塑料膠嚢)或者泡罩(例如鋁或塑料泡罩)中，優(yōu)選以(A)和/或(B) 的劑量單位以及4吏每粒膠嚢的粉末總重量為5mg至50mg的量的載體，所述 干粉吸入裝置可以是單劑量或多劑量裝置。或者，干粉可以被裝在多劑量
干粉吸入裝置中的貯庫中，所述干粉吸入裝置適于每噴傳遞例如3-25mg干 粉。
在藥物的細分顆粒形式中以及在其中活性成分以顆粒形式存在的氣霧 劑組合物中，活性成分具有的平均粒徑最多可以為約10nm,例如0.1至5nm， 優(yōu)選l至5pm。顆粒狀載體(當(dāng)存在時)具有的最大粒徑通常最多為300nm， 優(yōu)選最多為212iim，具有的平均粒徑方便地為40至100nm，例如50至75nm。 可以通過常規(guī)方法、例如通過在空氣噴射磨、球磨機或振動磨中研磨、篩 分、微量沉淀、噴霧干燥、冷凍干燥或者從常規(guī)溶劑中或從超臨界介質(zhì)中 進行控制結(jié)晶而將活性成分和顆粒狀載體(當(dāng)千粉組合物中存在時)的粒度 減小到所需水平。
可以使用適于可吸入形式的吸入裝置來施用可吸入的藥物，這些裝置 是本領(lǐng)域眾所周知的。因此，本發(fā)明還提供了藥物產(chǎn)品，該藥物產(chǎn)品包含 如上所述的可吸入形式的如上所述的藥物或藥物組合物以及一個或多個吸 入裝置。另一方面，本發(fā)明提供了吸入裝置或者兩個或更多個吸入裝置的 包裝，所述吸入裝置含有如上所述的可吸入形式的如上所述的藥物或藥物 組合物。
當(dāng)活性成分的可吸入形式是氣霧劑組合物時，吸入裝置可以是提供有 岡門的氣霧劑小瓶，該閥門適于傳遞定量、例如10至100pl、例如25至50nl 的組合物，即稱為定量吸入器的裝置。適宜的這些氣霧劑小瓶和在壓力下
例如，氣霧劑組合物可以從例如如EP-A-0642992中所述的包被罐(coated can)中來施用。當(dāng)活性成分的可吸入形式是可噴霧的水性、有機或水性/有 機分散液時，吸入裝置可以是已知的噴霧器，例如常規(guī)的氣動噴霧器、例 如空氣噴射噴霧器或超聲噴霧器，它們可以例如含有l(wèi)至50ml、通常為l至 10ml的分散液；或者手持式噴霧器，它有時稱為軟霧(softmist)或軟噴霧吸 入器(soft spray inhaler), 例如諸如AERx (Aradigm， US)或Aerodose (Aerogen)的電子控制裝置，或者諸如RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) 噴霧器的機械裝置，它允許有比常規(guī)噴霧器小得多的噴霧體積、例如10至 100|Lll。當(dāng)活性成分的可吸入形式是細分的顆粒形式時，p及入裝置可以例如
是適于從含有干粉的膠嚢或泡罩中傳遞干粉的干粉吸入裝置，所含有的干
粉包含(A)和/或(B)的劑量單位，或者是適于每噴傳遞例如3-25mg干粉的多 劑量干粉吸入(MDPI)裝置，所傳遞的干粉包含(A)和/或(B)的劑量單位。干 粉組合物優(yōu)選含有稀釋劑或載體、例如乳糖以及有助于防止由潮濕引起的 產(chǎn)品性能變壞的化合物、例如硬脂酸鎂。適宜的這些干粉吸入裝置是眾所 周知的。例如，適于傳遞包嚢形式的干粉的裝置是US3991761中所述的裝 置，而適宜的MDPI裝置是WO97/20589中所述的裝置。
本發(fā)明的藥物優(yōu)選是包含如上定義的(A)和如上定義的(B)的、優(yōu)選與 至少 一種如上所述的可藥用載體一起的混合物的藥物組合物。
化合物(A)與類固醇(B)的摩爾比通?？梢允?00:1至1:300，例如50:1至 1:100或20:1至1:50，優(yōu)選10:1至1:20,更優(yōu)選5:1至1:10、 3:1至1:7或2:1至 1:2?；衔?A)與類固醇(B)可以以相同的比例來分別施用。
用于吸入的化合物(A)、特別是作為馬來酸鹽的化合物(A)的適宜日劑 量可以是20pg至2000ng,例如20至1500iug、 20至1000fig，優(yōu)選50至800嗎， 例如100至600嗎或100至500ng。
當(dāng)(B)是A2A激動劑時，用于吸入的適宜日劑量可以是20iug至5000ng, 例如20至4000ng、 50至3000嗎、50至2000嗎、50至1000fig、 50至500嗎、 50至400ng、 50至300收、50至200嗎或50至100嗎。
當(dāng)(B)是A2B拮抗劑時，用于吸入的適宜日劑量可以是20嗎至5000ng， 例如20至4000ng、 50至3000iig、 50至2000嗎、50至1000嗎、50至500嗎、 50至400iug、 50至300ng、 50至200嗎或50至100嗎。
當(dāng)(B)是抗組胺劑時，用于吸入的適宜日劑量可以是20iig至500(Hig，例 如20至4000ng、 50至3000jag、 50至2000jug、 50至1000j^g、 50至500pg、 50 至400嗎、50至300嗎、50至200ng或50至100嗎。
當(dāng)(B)是胱天蛋白酶抑制劑時，用于吸入的適宜日劑量可以是20嗎至 5000fig，例如20至4000嗎、50至3000jug、 50至2000pg、 50至1000ng、 50 至500嗎、50至400嗎、50至300嗎、50至200嗎或50至100嗎。
當(dāng)(B)是ENaC抑制劑時，用于吸入的適宜日劑量可以是20(ig至5000嗎， 例如20至4000pg、 50至3000ng、 50至2000嗎、50至1000ng、 50至500iig、
50至400嗎、50至300嗎、50至200嗎或50至100嗎。
當(dāng)(B)是LTB4拮抗劑時，用于吸入的適宜日劑量可以^20ng至5000fxg， 例如20至4000嗎、50至3000嗎、50至2000嗎、50至1000ng、 50至500嗎、 50至400fxg、 50至300iig、 50至200嗎或50至100嗎。
當(dāng)(B)是LTD4拮抗劑時，用于吸入的適宜日劑量可以是20嗎至5000嗎， 例如20至4000嗎、50至3000嗎、50至2000嗎、50至1000嗎、50至500)ng、 50至400嗎、50至300ng、 50至200嗎或50至100嗎。
當(dāng)(B)是絲氨酸蛋白酶抑制劑時，用于吸入的適宜日劑量可以是20收 至5000pg，例如20至4000pg、 50至3000pg、 50至2000pg、 50至1000pg、 50 至500iig、 50至400嗎、50至300嗎、50至200ng或50至100pg。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物是如下的藥物組合 物，它是在膠嚢中含有(A)和(B)的單位劑量的干粉，例如用于從單獨的膠 嚢吸入器中吸入的干粉，其中膠嚢適宜地含有例如如上所述的單位劑量的 (A)和例如如上所述的單位劑量的(B)以及使每粒膠嚢的干粉總重量為5mg 至50mg、 例如5mg、 10mg、 15mg、 20mg、 25mg、 30mg、 35mg、 40mg、 45mg或50mg的量的如上所述的可藥用載體。
在本發(fā)明的另 一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物是如下的藥物組 合物，它是用于從多劑量干粉吸入器的貯庫中施用的干粉，所述多劑量干 粉吸入器適于每噴傳遞例如3mg至25mg含有單位劑量的(A)和(B)的粉末， 例如當(dāng)(A)是馬來酸鹽形式時，粉末包含20至2000重量份、例如60至1000 重量份、100至500重量份或100至300重量份的(A); 25至800重量份、例如 25至500重量份、50至400重量份或100至400重量份的(B);以及2000至25000 重量份、例如4000至15000重量份或4000至10000重量份的如上所述的可藥 用載體。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物是如下的藥物組 合物，它是用于從定量吸入器中施用的氣霧劑，所述氣霧劑包含在如上所 述的拋射劑以及任選的如上所述的表面活性劑和/或填充劑和/或助溶劑如 乙醇中的例如如上所述比例的(A)和(B),所述定量吸入器適于每噴傳遞含 有單位劑量的(A)及單位劑量的(B)或者已知分?jǐn)?shù)的單位劑量的(A)及已知
分?jǐn)?shù)的單位劑量的(B)的氣霧劑的量。因此，如果例如吸入器每噴傳遞一半 單位劑量的(A)和(B),則單位劑量可以通過噴2次吸入器來施用。
根據(jù)上文，本發(fā)明還提供了包含單獨單位劑量形式的如上定義的(A) 和(B)的藥盒，所述劑量形式適于施用有效量的(A)和(B)。這種藥盒還適宜 地包含一個或多個用于施用(A)和(B)的吸入裝置。例如，該藥盒可以包含 一個或多個適于從膠嚢中傳遞干粉的干粉吸入裝置以及含有包含(A)的劑 量單位的干粉的膠嚢和含有包含(B)的劑量單位的干粉的膠嚢。在另一個實 例中，該藥盒可以包含在其貯庫中含有包含(A)的干粉的多劑量干粉吸入裝 置和在其貯庫中含有包含(B)的干粉的多劑量干粉吸入裝置。在另 一個實例 中，該藥盒可以包含含有包含在拋射劑中的(A)的氣霧劑的定量吸入器， 和含有包含在拋射劑中的(B)的氣霧劑的定量吸入器。
本發(fā)明的藥物在治療炎性或阻塞性氣道疾病中是有利的，其顯示出高 度有效的支氣管擴張和抗炎性質(zhì)。例如，與單獨使用皮質(zhì)類固醇進行治療 所需要的劑量相比，使用本發(fā)明的組合治療來減少對于給定療效而言所需 要的皮質(zhì)類固醇的劑量是可能的，由此可能使不良副作用減到最小。具體 而言，這些組合、特別是當(dāng)(A)和(B)在同一組合物中時可使得獲得高抗炎 作用變得容易，因此，當(dāng)皮質(zhì)類固醇與式I化合物混合使用時，可以減少對 于給定抗炎作用而言所需要的皮質(zhì)類固醇的量，由此降低了由于反復(fù)接觸 治療炎性或阻塞性氣道疾病的類固醇所引起的不良副作用的風(fēng)險。此外， 采用本發(fā)明的組合、特別是采用含有(A)和(B)的組合物可以制備起效迅速 和作用時間長的藥物。此外，采用這種組合治療，可以制備使肺功能顯著 改善的藥物。另一方面，采用本發(fā)明的組合治療，可以制備有效控制阻塞 性或炎性氣道疾病或者減輕這些疾病加重的藥物。另一方面，采用含有(A) 和(B)的本發(fā)明的組合物，可以制備減少或消除對短效救護藥物如沙丁胺醇 或特布他林治療的需求的藥物；因此，含有(A)和(B)的本發(fā)明的組合物使 得用單一藥物來治療阻塞性或炎性氣道疾病變得容易。
根據(jù)本發(fā)明治療炎性或阻塞性氣道疾病可以是對癥治療或預(yù)防性治 療。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括各種類型或起因的哞喘，包 括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哮喘、輕度哞喘、中度哞喘、重
度哞喘、支氣管孝喘、運動誘發(fā)的哞喘、職業(yè)性哞喘和細菌感染后誘發(fā)的
哞喘。對哞喘的治療還應(yīng)理解為包括對例如小于4歲或5歲的個體的治療， 這些個體表現(xiàn)出喘鳴癥狀且被診斷或可診斷為"喘鳴嬰兒(wheezy infants)"，這是一種已確立的醫(yī)學(xué)上十分關(guān)注的患者類別，目前通常鑒定 為初期或早期哮喘。(為方便起見，將這種特定的哞喘病癥稱作"喘鳴嬰兒 綜合征，，。)
哮喘治療中的預(yù)防功效可以通過諸如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的癥 狀發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度的降低、肺功能的改善或氣道高反應(yīng)性的改善得 以證實。這種功效可以進一步通過對其它對癥療法的需求的減少得以證實， 所述的其它對癥療法即用于或旨在用于在癥狀發(fā)生時限制癥狀發(fā)作或使其 停止的療法，例如抗炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴張藥。預(yù)防哮喘的 有益作用在傾向于"早間發(fā)作(morningdipping)"的個體中特別明顯。"早 間發(fā)作"是一種公認的哮喘綜合征，在相當(dāng)大比例的哮喘中非常常見且特 征在于在例如約早上4至6點的幾小時之間哮喘發(fā)作，即哮喘在通常離任何 預(yù)先給予的對癥孝喘療法都相當(dāng)遠的時間點發(fā)作。
本發(fā)明適于治療的其它炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損 傷(ALI)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、氣道疾病或肺 疾病(COPD、 COAD或COLD),包拾ft性支氣管炎和肺氣腫、支氣管擴張 和其它藥物治療、特別是其它吸入藥物治療導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性加劇。本 發(fā)明適用于治療的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的肺塵 埃沉著病(無論是慢性的還是急性的，該疾病常伴隨有氣道阻塞且因反復(fù)吸 入塵埃引起，是一種炎性且通常為職業(yè)性的肺病)，例如包括礬土肺、炭肺、 石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、珪肺、煙塵肺和棉塵肺。
權(quán)利要求
1.一種藥物，該藥物單獨或共同地包含用于同時、依次或分別施用來治療炎性或阻塞性氣道疾病的(A)游離或鹽或溶劑化物形式的式I化合物id="icf0001" file="S2006800179763C00011.gif" wi="67" he="36" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中W是下式基團id="icf0002" file="S2006800179763C00012.gif" wi="36" he="41" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>Rx和Ry均是-CH2-或-(CH2)2-；R1是氫、羥基或C1-C10-烷氧基；R2和R3各自獨立地是氫或C1-C10-烷基；R4、R5、R6和R7各自獨立地是氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基、C1-C10-烷基、被一個或多個鹵素原子或一個或多個羥基或C1-C10-烷氧基取代的C1-C10-烷基、插入一個或多個雜原子的C1-C10-烷基、C2-C10-鏈烯基、三烷基甲硅烷基、羧基、C1-C10-烷氧基羰基或-CONR11R12，其中R11和R12各自獨立地是氫或C1-C10-烷基，或者R4和R5、R5和R6或R6和R7與它們連接的碳原子一起表示5、6或7元碳環(huán)或4至10元雜環(huán)；且R8、R9和R10各自獨立地是氫或C1-C4-烷基；以及(B)一種或多種選自如下的化合物(i)A2A激動劑，(ii)A2B拮抗劑，(iii)抗組胺劑，(iv)胱天蛋白酶抑制劑，(v)ENaC抑制劑，(vi)LTB4拮抗劑，(vii)LTD4拮抗劑，和(viii)絲氨酸蛋白酶抑制劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的藥物，該藥物是包含有效量的(A)和(B)以及任選的 至少 一種可藥用載體的混合物的藥物組合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物，其中(A)是如下定義的式I化合物其中 R8、 r9和R"各自是H， Ri是OH， R2和R3各自是H，且(i) RX和Ry均是-CH2-, R4和R7各自是CBbO-， r5和r6各自是H;(ii) RX和Ry均是-CH2-, R4和R7各自是H， R5和R6各自是CH3CH2-;(iii) RX和Ry均是-CH2-, R4和R7各自是H， R5和R6各自是CH3-;(iv) RX和Ry均是-cHr ， r4和r7各自是<:113(:112- ， rs和r6各自是H;(v) RX和Ry均是-CHb-， R4和R7各自是H， R5和R6—起表示-(CH2)4-;(vi) RX和Ry均是-CH2-， R4和R7各自是h， RS和r6—起表示-0(CH2)20-;(vii) RX和Ry均是-CH;r ， R4和R7各自是H， 115和116各自ACH3(CH2)3-;(viii) RX和Ry均是-CHr, R4和R7各自是H， R5和R6各自是ch3(CH2)2-;(ix) RX和Ry均是-(CH2)2-, R4、 R5、 R6和R7各自是H;或(x) RX和Ry均是-CHr， R4和R7各自是H, R5和R6各自是CBbOCH2-。
4. 根據(jù)任意上述權(quán)利要求的藥物，其中(A)是游離或可藥用鹽或溶劑 化物形式的式II化合物
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的藥物，其中(A)是馬來酸鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的藥物，該藥物是作為包含(A)和(B)的的組合的可吸入形式。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的藥物，該藥物是作為包含(A)和(B)在 水性、有機或水性/有機介質(zhì)中的分散液或者包含(A)在所述介質(zhì)中的分散 液與(B)在所述介質(zhì)中的分散液的組合的可噴霧組合物的可吸入形式。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的藥物，其中(A)和/或(B)作為包含細分 的(A)和/或(B)以及任選的至少 一種顆粒狀可藥用載體的干粉以可吸入形式 存在。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6或8的藥物，其中(A)和/或(B)具有最多10nm的平均粒徑。
10. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的藥物，其中(A)和(B)的摩爾比為5:1 至1:10。
11. 根據(jù)權(quán)利要求2的藥物，該藥物為在膠囊中的干粉，膠嚢含有單位 劑量的(A)、單位劑量的(B)和使每粒膠嚢的干粉總重量為5mg至50mg的量 的可藥用載體。
12. 根據(jù)權(quán)利要求2的藥物，該藥物為包含20至2000重量份的馬來酸鹽 形式的(A)、 25至800重量份的(B)以及2000至25000重量份的可藥用載體的干粉。
13. 根據(jù)權(quán)利要求2的藥物，該藥物為適于從定量吸入器中施用的氣霧劑中的如上文在權(quán)利要求1或10中所指明的比例的(A)和(B)，所述定量吸入 器適于每噴傳遞含有單位劑量的(A)及單位劑量的(B)或者已知分?jǐn)?shù)的單位 劑量的(A)及已知分?jǐn)?shù)的單位劑量的(B)的氣霧劑的量。
14. 一種藥盒，該藥盒單獨單位劑量形式的如權(quán)利要求1和5任一項所 定義的(A)和如權(quán)利要求1所定義的(B)以及一個或多個用于施用(A)和(B)的 吸入裝置，其中所述劑量形式適于施用有效量的(A)和(B)。
全文摘要
一種藥物，該藥物單獨或共同地包含用于同時、依次或分別施用來治療炎性或阻塞性氣道疾病的(A)游離或鹽或溶劑化物形式的式I化合物，其中W、R^x、R^y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷具有如說明書中所表示的含義，以及(B)一種或多種選自如下的化合物A_2A激動劑、A_2B拮抗劑、抗組胺劑、胱天蛋白酶抑制劑、ENaC抑制劑、LTB4拮抗劑、LTD4拮抗劑和絲氨酸蛋白酶抑制劑。
文檔編號A61K31/4704GK101180059SQ200680017976
公開日2008年5月14日 申請日期2006年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月31日
發(fā)明者A·特里菲利弗 申請人:諾瓦提斯公司