專利名稱：：唑烷酮衍生物及其作為抗生素的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及喝唑烷酮抗微生物化合物，它們具有抗革蘭氏陽(yáng)性菌和一些革蘭氏陰性菌的活性以及弱的單胺氧化酶(MAO)抑制活性。發(fā)明背景喁唑烷酮是目前可獲得的新型革蘭氏陽(yáng)性抗微生物劑中重要的化合物。喁唑烷酮與原核核糖體的50S亞基結(jié)合，防止用于蛋白質(zhì)合成的起始絡(luò)合物的形成。這是一種新的作用方式。其它蛋白質(zhì)合成抑制劑要么封阻多肽伸長(zhǎng)，要么引起mRNA的錯(cuò)讀。利奈唑胺(N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]甲基]乙酰胺)是在美國(guó)和其它國(guó)家最先獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用的抗微生物嚙唑烷酮。利奈唑胺最小抑制濃度(MICs)隨試驗(yàn)方式、實(shí)驗(yàn)室以及由于輕度混濁的細(xì)菌存活導(dǎo)致的顯著性而稍微改變，但是所有工作者都發(fā)現(xiàn)易感性分布是狹窄的和單峰的，對(duì)于鏈球窗6"e/^ococc2、廯球,fe/^ei"ococc/乂和薪萄球,("a/力y/ococc/)來(lái)說(shuō),MIC值在0.5和4jig/mL之間。對(duì)于抗其它抗生素的革蘭氏陽(yáng)性球菌(cocc/)保持全活性，包括曱氧西林抗性葡萄球菌和萬(wàn)古霉素抗性腸球菌。莫拉氏菌屬(#OA^re//a)、巴斯德氏菌屬CPaWei/re//a)和擬桿菌屬(^3"ero/t/esspp.)的MICs是2-8pg/mL,但是其它革蘭氏陰性菌都呈抗性，這是由于內(nèi)源外向通量活性(effluxactivity)和革蘭氏陰性菌外膜細(xì)胞呈現(xiàn)的攝取。利奈唑胺旨在用于治療帶有下列感染的成人患者由會(huì)#悉,萄球^(^<3/7力//(^0"￡^aure^)(甲氧西林敏感性和抗性的菌林)或單義鏈球蘿(i7re;7fococci/s;/7e咖o/2/ae)(包括多抗病性菌林[MDRSP])引起的醫(yī)院肺炎。MDRSP表示抗下列抗生素中的兩種或更多種的分離菌青霉素、第二代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯、四環(huán)素和甲氧節(jié)啶/磺胺曱喁唑；由金斧逸葡萄承^"(曱氧西林敏感性菌林和抗性的菌抹)、凝應(yīng)鏈球^*(57re;^ococcws/7/o#e/7e50或尤/乙鏈球^"(57re/^ococci/s"ags/ac〃ae)引起的并發(fā)性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，包括糖尿病性足感染，沒有伴發(fā)的骨髓炎；由金斧g薪萄球^"(只有曱氧西林敏感性菌林)或^應(yīng)^承霧引起的無(wú)并發(fā)癥的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染；萬(wàn)古霉素抗性術(shù)靡球霧Ce"7^erococc^/aec/咖)感染，包括具有并發(fā)的菌血癥的情況；以及由舉義'^球^"(包括多抗病性菌林[MDRSP])引起的群體獲得性肺炎，還有并發(fā)菌血癥的情況，或者由金黃色葡萄球菌(只有甲氧西林敏感性菌林)引起的群體獲得性肺炎。嚙唑烷酮最初是作為治療抑郁癥和帕金森病的MA0抑制劑開發(fā)的。MAO是負(fù)責(zé)兒茶酚胺的分解代謝的主要酶之一。在人體內(nèi)，MA0呈兩種同種型，即MA0-A和MA0-B。MA0-A優(yōu)先使5-羥色胺(5-HT)和去曱腎上腺素脫去氨基；MA0-B優(yōu)先使苯基乙胺、千胺和男人的多巴胺脫去氨基。通常的MA0-A抑制劑，例如嗎氯貝胺或反苯環(huán)丙胺，被用作抗抑郁劑，而MA0-B抑制劑，例如司來(lái)吉蘭，優(yōu)選被用于帕金森病的治療。美國(guó)專利3655687公開了具有顯著的抗抑郁活性的5-羥甲基-3-取代的-2-喁唑烷酮衍生物。特別提到了該專利中公開的一種化合物，托洛沙酮，5-(羥曱基)-3-(3-甲基苯基)-2-哺唑烷酮。托洛沙酮是MA0-A的選擇性、可逆的抑制劑，并且已被臨床應(yīng)用。出于這種原因，對(duì)于利奈唑胺治療的患者中是否會(huì)出現(xiàn)與已知由單胺氧化酶代謝的藥物發(fā)生不利相互作用的跡象這個(gè)問題已經(jīng)給予了特別的關(guān)注。在服用包括苯基丙醇胺和偽麻黃堿在內(nèi)的某些腎上腺素能劑的患者中看到增強(qiáng)的加壓響應(yīng)，還特別注意到，應(yīng)當(dāng)減小接受利奈唑胺的患者服用這些藥物的劑量。動(dòng)物研究啟示了，利奈唑胺適度地增強(qiáng)內(nèi)源的和膳食的胺、酪胺以及其它擬交感神經(jīng)的胺的加壓效果。利奈唑胺的藥品說(shuō)明書警告說(shuō)，不可將它與富含酪胺的食品結(jié)合，還大致了解它與腎上腺素能劑和5-羥色胺能劑的潛在相互作用。因此，需要具有最小MA0抑制活性的新型p惡唑烷酮抗微生物化合物以消除潛在的藥物和藥物之間相互作用導(dǎo)致的相關(guān)副作用。利奈唑胺的制備公開于PCT申請(qǐng)W09507271中。PCT申請(qǐng)W003084534公開了用喁唑烷酮治療糖尿病性足感染的方法，特別是用3-{4-[1-(2，3-二羥基-丙酰)-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基]-3，5-二氟-苯基}-5-(異喁唑-3-基氧基曱基)-喁唑烷-2-酮；2，2-二氟-N-(U5S)-3-[3-氟-4-(4-乙醇酰-哌嗪-l-基)苯基]-2-氧代1o—加f廿ln7廿、■*■/b，ijinrf..、，iroJ一丄，J—"(S'^;^L一J—丞/T芬乂*凡1U抓^";KA久，'J^n/WT。PCT申請(qǐng)W003063862公開了治療需要喁唑烷酮的患者的方法，即，通過給予有效量的喁唑烷酮和有效量的選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸的至少一種維生素。專利申請(qǐng)DE10105989和US2003/0153610公開了N-((2-氧代-3-苯基-1，3-喁唑烷-5-基)-甲基)-雜環(huán)酰胺的制備及其在體外抑制血液凝固、特別是包含因子Xa的保藏的血液或生物樣品方面的應(yīng)用。US2003/0153610中公開的雜環(huán)酰胺限于瘞吩基酰胺，而DE10105989集中于含有氧代-或N-氧化物部分，具有取代基的N-[[3-[(4-取代的)-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]甲基]-酰胺。此外，這些文獻(xiàn)既沒有描述抗細(xì)菌活性又沒有描述MAO抑制活性。W004007489描述了一些具有抗革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌的抗細(xì)菌活性的喁唑烷酮衍生物。在該專利申請(qǐng)中，指出了在臨床開發(fā)和應(yīng)用利奈唑胺及其潛在同源物時(shí)出現(xiàn)的一些限制性據(jù)說(shuō)這類化合物具有誘導(dǎo)骨髓抑制和隨之發(fā)生的血小板減少癥的傾向，而且嚙唑烷酮對(duì)單胺氧化酶的抑制促使臨床醫(yī)師建議在伴隨應(yīng)用腎上腺素能劑或5-羥色胺能劑和選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑期間慎重使用這類物質(zhì)。W004089944描述了某些取代的苯基噍唑烷酮，它們是抗一些人和畜的病原菌(包括革蘭氏陽(yáng)性需氧細(xì)菌以及厭氧生物)的有用的抗微生物劑。在該文獻(xiàn)中，沒有提及單胺氧化酶的抑制活性。因此，明顯的是，雖然存在過去的所有研究工作，但是仍需要發(fā)現(xiàn)比本領(lǐng)域已知的那些具有更低副作用的新型有效抗細(xì)菌劑。發(fā)明概述本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本申請(qǐng)中公開的這類化合物是表現(xiàn)弱的MA0抑制活性的特別有活性的抗微生物劑，這意味著潛在藥物-藥物相互作用引起的相關(guān)副作用的顯著降低。這是出于預(yù)料的，因?yàn)橐阎獓н蛲橥獙?duì)單胺氧化酶的抑制可產(chǎn)生幾種副作用，所以，技術(shù)人員不會(huì)在齊::此夕;，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出與靡^萄^細(xì)菌相比抗葡萄雄,虞細(xì)菌的選擇性活性，這在需要抗,萄承,虞的特定抗生素的疾病的治療中是有價(jià)值的性能，所述疾病例如是群體獲得性甲氧西林抗性金#悉,萄承麥(CA-MRSA)感染，根據(jù)最近的研究，這些疾病在群體中獲得了立足點(diǎn)并且似乎在美國(guó)向流行性水平發(fā)展?？偟膩?lái)說(shuō)，本發(fā)明提供了這一證據(jù)，即，新的N-[[(3-[4-取代的-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]甲基]-胺化合物有抗革蘭氏陽(yáng)性的人和畜病原菌的特殊活性，特別有抗,萄球萄V^細(xì)菌的活性，具有弱的單胺氧化酶抑制活性。本發(fā)明描述了式(I)表示的新的一類鳴唑烷酮化合物或其藥物上可接受的鹽，其中A、Id、R2、R3、R4、X和Y都如下文的定義，它們是有抗革蘭氏陽(yáng)性和一些革蘭氏陰性的人和畜病原菌的特殊活性的抗細(xì)菌劑，具有弱的單胺氧化酶(MAO)抑制活性。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供制備這類化合物的合成方法。本發(fā)明又一個(gè)目的涉及式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽的應(yīng)用，即用于制備治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的細(xì)菌感染的藥物。最后那個(gè)方面也可闡釋為，通過施用治療上有效量式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽而治療患有細(xì)菌感染的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的方法。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)的新型喁唑烷酮化合物或其藥物上可接受的鹽x(i)其中R!、R2、R3和R4獨(dú)立地選自-H和卣素；A選自由如下基團(tuán)組成的組(i幻(iii)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>和Rs和Re獨(dú)立地選自由如下基團(tuán)組成的組-H、-F、-Cl、-Br、-0H、-N02、-CN、-CF3、-C0R8、-CSRs、-S02R8、-0C0R8、(C廣C6)烷基、卣代(C「CJ烷基、(C「Ce)環(huán)烷基、(C廣C6)烯基、(C廣C6)炔基、(C廣C6)烷氧基、(d-CJ烷氧基(C廣Ce)烷基、-N-RnR22和T;或者Rs和116—起構(gòu)成苯并、吡啶并、呋喃并、噻吩并、喁唑并、異p惡唑并、噻唑并、異蓉唑并、吡咯并、吡唑并或咪唑并稠合的部分，其中，所述稠合的部分又可被選自下組的取代基中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代-F、-Cl、-Br、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>-0H、-N02、—CN、-CF3、-COR8、-CSR8、-S02R8、-OCOR8、(C「C》烷基、卣代(C「。烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C廣C6)烯基、(C廣C6)炔基、(C「C6)烷氧基、(d-C6)烷氧基(d-C6)烷基和-N-R2乂2，或者選自環(huán)戊并、環(huán)己并、環(huán)庚并、亞甲二氧基和亞乙二氧基的稠合環(huán)，其中，所述稠合環(huán)又可被選自下組的取代基中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代(C「C6)烷基、(C廣C6)環(huán)烷基、(C廣C6)烯基和(C廣C6)炔基；R7選自由如下基團(tuán)組成的組-H、任選取代的(C「CJ烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C廣C6)烯基、(C廣C6)炔基、(C廣C》烷氧基、]-11211122和??；或者117和Rs或Re—起構(gòu)成可能的話2至6個(gè)碳原子并且包含1至3個(gè)選自0、N、S、S0和S02的基團(tuán)的環(huán)，該環(huán)又可被選自下組的取代基中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代(C「C》烷基、(C廣C6)環(huán)烷基、(C廣CJ烯基和(C2-C6)炔基；Rs選自由如下基團(tuán)組成的組-H、(C「CJ烷基、(C3-Ce)環(huán)烷基、0:2一(^歸基、(G-G6)塊基、①「w坑氧基、(c-(^坑氧基a:「c^坑基、羥基(d-Ce)烷基、-N-RuR22和T;119和K。獨(dú)立地選自由如下基團(tuán)組成的組-H、-CN、-N02、-CORu、-S02R、(C「CJ烷基、卣代(d-Ce)烷基、(C廣C6)環(huán)烷基、(C廣C6)烯基、(C廣C6)炔基、(C廣C6)烷氧基、(C廣CJ烷氧基(C廣C6)烷基、4-11211122和T;Ru選自由如下基團(tuán)組成的組-H、-OH、(C「Ce)烷基、卣代(C廠C6)烷基、(C3-C》環(huán)烷基、(C廣C6)烯基、(C廣C6)炔基、(C「C6)烷氧基(d-C6)烷基和T;R"和W蟲立地選自由如下基團(tuán)組成的組-H、-OH、-CHR14R15、-CN、-COR"、-CSR"、-COOR14、-CSORn、-CONR"R15、-CSNR14R15、-CON(R")N(R")R15、-S02R"、-S02OR14、-S02NR14R15、(d-Cj烷基、卣代(C廣")烷基、(C「CJ環(huán)烷基、(C廣C6)烯基、(C2—CJ炔基、(d-C6)烷氧基(d-CJ烷基和T;R"和R!s獨(dú)立地選自由如下基團(tuán)組成的組-H、-OH、-COR"、-CSR16、-S02R16、-NR17R18、任選取代的(d-。烷基、(C廣C6)環(huán)烷基、(C廣C6)烯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>R"是-H、-0H、(C「CJ烷基、(C3-Ce)環(huán)烷基、(C廣C6)烯基、(C2-C6)炔基、(d-。烷氧基、(d-。烷氧基(d-C6)烷基、幾基(d-a)烷基和T;Rn和Ru獨(dú)立地選自由如下基團(tuán)組成的組-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-N02、-CN、-NR19R2。、-COR"、-CONR19R2。、-S02R19、-S02NR19R2。、任選取代的(d-CJ烷基、(C3-Ce)環(huán)烷基、(CfC6)烯基、(C2-C6)炔基、(d-C6)烷氧基和T;或者1117和IU—起構(gòu)成苯并稠合的部分，該部分又可被選自下組的取代基中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代-F、-Cl、-Br、-0H、-N02、-CN、-CF3、-C0R8、-CSR8、-S02R8、-0C0R8、(d-C6)烷基、面代(C「C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C「C6)烯基、(C廣C6)炔基、(C廣O烷氧基、(d-C6)烷氧基(d-C6)烷基和-N-R21R22，或者選自環(huán)戊并、環(huán)己并、環(huán)庚并、亞甲二氧基和亞乙二氧基的稠合環(huán)，其中，所述稠合環(huán)又可<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>被選自下組的取代基中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代(d-CJ烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C廣C》烯基和(CfCJ炔基；Rw和112。獨(dú)立地選自由如下基團(tuán)組成的組-H、-OH、任選取代的(C廣C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C廠C6)烯基、(C廣C6)炔基、(C廣C6)烷氧基和T;R2)和R22獨(dú)立地選自-H、(C「C6)烷基、(C廣C6)環(huán)烷基、(C廣C6)烯基、(C2-C6)炔基和T，所述-N-RnRn基可能表示選自下組的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、任選被(d-Cj烷基、(CfCJ環(huán)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基N-取代的哌溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基、疏代嗎啉基S-氧化物和硫代嗎啉基S-二氧化物；T表示各自任選被取代的苯基或雜芳基，其中，雜芳基選自下組吡啶、噠漆、嘧啶、吡漆、呋喃、噻吩、嚙唑、噻唑、咪唑、吡唑、異嚙唑、異蓉唑、1，2，5-噢二唑、呋咱、1，2，4-喁二唑、1，2，4-嚷二唑、1，2，3-p惡二喳、1，2，3-漆二峻、四哇、1，2，3，4--惡三喳和1，2，3，4-漆三唑，其中，所述任選取代的苯基或任選取代的雜芳基上任選存在的取代基可能是選自下組的基團(tuán)中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)-F、-Cl、-Br、-0H、-NH2、-N02、-CN、-CF3、-COR8、-CSR8、-S02Rs、-OCOR8、(C「C6)烷基、卣代(d-C6)烷基、(C廣C6)環(huán)烷基、(C廣C6)烯基、(C廣C6)炔基、(d-CJ烷氧基、(d-C6)烷氧基(d-C6)烷基、NH-(C「C6)烷基、NH-(C3-C6)環(huán)烷基、-N-二(d-a)烷基、-N-((d-C6)烷基)((C3-C6)環(huán)烷基)、亞甲二氧基、亞乙二氧基以及雜環(huán)，該雜環(huán)選自下組吡咯烷基、哌啶基、任選被(d-C6)烷基、(C廣C》環(huán)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基N-取代的哌溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物和硫代嗎啉基S-二氧化物；X選自0、S、皿9和ClUd。；以及Y選自0、S、SO、S02、NO、冊(cè)12和CR丄;并且其中，所述(d-C6)烷基的任選取代基可能是選自下組的基團(tuán)中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)-F、-Cl、-N02、-0R21、-COR21、-N-R21R22、氧代、(C3--CON-R21R22、-N(R21)-CO-R22、-OCON-R21R22和-N(R21)-COO-R22。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及式(I)的新型嚙唑烷酮，其中，l是-F;R2、R3和L各自是-H;X是O、S和N-CN;Y是0、S、SO、S02和NR2;A是選自下列的喹啉基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中，Rs和R6各自是-H;或者Rs是曱基而IU是曱氧基；或者1(5和R6選自由-F、-CI和-Br組成的組；而且R12選自由如下基團(tuán)組成的組-H、甲基、乙基、-CN、-C0CH2CN、-C0CH3、-C00CH3、-CON跳、-S02CH3、—S0CH3、—S02NHCH3、其中，l選自由如下基團(tuán)組成的組-H、曱基、乙基、異丙基、叔丁基、-CH20H、-CH2NH2、-COOH、-C00CH3、-COOC2H5、-CH2C1、-C0NH2、-CH2-CH=CH2、-CDCH、-CH=CH2、-C^CH和-CH-CHN(CH3)2。本文中應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)"藥物上可接受的鹽"包括從下列有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸形成的任何鹽，例如氫溴酸、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、己二酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、谷氨酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、草酸、新戊酸、丙酸、對(duì)曱苯磺酸、琥珀酸、酒石酸等。所述化合物是適用的抗微生物劑，能有效地抗一些人和畜微生物。實(shí)施例43闡明，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)弱的MAO抑制活性，這表明這些化合物有能力使?jié)撛诘乃幬?藥物相互作用最小化或消除，因?yàn)閱伟费趸傅膹?qiáng)抑制作用可導(dǎo)致對(duì)于通常由單胺氧化酶代謝的其它化合物(包括幾種藥物)的清除率改變。此外，它特別與避免神經(jīng)遞質(zhì)胺例如多巴胺、5-羥色胺和去曱腎上腺素的水平增大有關(guān)。實(shí)施例43還說(shuō)明了，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出與靡球,虞細(xì)菌相比對(duì)薪萄單蘿虞細(xì)菌的選擇性活性。與包含其它雜環(huán)的那些化合物例如W004089944中描述的那些相比，包含喹啉型結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的那些化合物清楚地顯示了該性能。例如，本發(fā)明的實(shí)施例34的化合物對(duì),萄^,虞的活性比對(duì)應(yīng)球萄^的高100倍。該選擇性在治療需要抗薪萄球萄V4的特定抗生素療法的疾病中是有價(jià)值的性能。這些疾病包括金斧g葡萄球,產(chǎn)生的感染，例如療病、蜂窩織炎、膿毒癥、肺炎、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、創(chuàng)傷化膿和食物中毒；表發(fā)薪萄球麥Ue/72Wer邁2V/力產(chǎn)生的感染，例如小的縫合膿腫和其它皮膚創(chuàng)傷，它們發(fā)生于人和其它動(dòng)物的寄生皮膚和粘膜；^葡萄球蘿U力/ciw力產(chǎn)生的感染，例如油脂過多的豬疾?。焕鋇^應(yīng)葡萄球蘿Up/oge/esfl76f/力和金,悉^應(yīng)葡萄球,Gy./7/o^/2esawre^)引起的感染。因此，這些化合物是有用的抗微生物劑，能有效地抗一些人和畜微生物，具有優(yōu)于本領(lǐng)域已知化合物的優(yōu)點(diǎn)。優(yōu)選的化合物是在p惡唑烷酮環(huán)的C-5位置上具有S-構(gòu)型的對(duì)映體。本發(fā)明優(yōu)選的化合物是(a)下式的7-甲氧基-2-曱基-N-[[(幼-3-[3-氟-4-(4'-乙酰-4-哌嚷基)-苯基]-2-氧代-5-"惡唑烷基]甲基]-3-喹啉甲酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>(d)下式的7-甲氧基-2-甲基-N-[[(幼-3-[3-氟-4-(4'-硫代乙酰-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-嗜唑烷基]甲基]-3-會(huì)啉硫代甲酰胺通式(I)的化合物可通過幾種不同的方法制備，這取決于官能團(tuán)的性質(zhì)a)酰胺化合物(I，X-0)的制備形式上，酰胺通過通式(n)的氨曱基中間體與式(III)的相應(yīng)酸的活化形式反應(yīng)而制備(i,x=o)R3(ii)其中，A、R,、R2、R3、R4和Y如上文定義。酸(m)的活化形式選自下組物質(zhì)?；栈铩⑦溥蚧?、它的對(duì)硝基苯酯和2，4,5-三氯苯酯。酸(III)的其它活化形式是在選自下列的試劑的存在下就地制備的三苯基膦、溴代三氯甲烷、二環(huán)己基碳二亞胺、2-氯吡啶銀陽(yáng)離子、3-氯異喁唑錯(cuò)陽(yáng)離子、疊氮化磷酸二苯酯、N-羥基苯并三唑、2-(lH-苯并三唑-1-基)-1,1，3，3-四甲基六氟磷酸脲銪，1-菜-2-磺酰)-3-硝基-1H-1，2,4-三唑、苯并三唑-l-基-氧基-三吡咯烷-鑄六氟磷酸鹽、l-乙基-3-(3'-二曱氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和2-(lH-苯并三唑-l-b)硫代酰胺化合物(I，X=S)的制備從相應(yīng)的酰胺化合物(I，X=O)制備硫代酰胺化合物(I，X-S)可通過幾種選自下列的數(shù)種硫化試劑來(lái)進(jìn)行<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(IWi)所述^L化試劑優(yōu)選是^f皮稱為L(zhǎng)awesson's試劑的(IVi)。另外，所述硫代酰胺化合物可通過相應(yīng)的氨曱基衍生物(II)與烷基二硫代酰胺(IIIi)的縮合而獲得其中，A如通式(I)中的定義，而且R是(d-C》烷基。c)亞砜化合物(I，Y-S0)的制備亞砜化合物(I,Y=S0)的制備可^M目應(yīng)的通式(1，Y-S)的化合物用幾種選自下組的氧化劑來(lái)進(jìn)行偏高碘酸鈉、超化合價(jià)碘試劑、乙酸中的鉻酸、吡啶中的鉻酸、四乙酸鉛、二氧化錳、硝酸鉈(m)和臭氧等，優(yōu)選用偏高碘酸鈉。d)砜化合物(I，Y=SOJ的制備:從相應(yīng)的硫化物(I，Y-S)制備砜化合物(I，Y=S02)可通過幾種氧化劑例如乙酸中的過量過氧化氫和在N-甲基嗎啉N-氧化物的存在下催化用四氧化鋨來(lái)進(jìn)行。乙酸中的過量過氧化氫是優(yōu)選的。e)氰基脒化合物(I，X=N-CN)的制備氰基脒化合物(I，X-N-CN)是通過將相應(yīng)的氨甲基衍生物(n)與通式(V)的氰基亞氨酸酯反應(yīng)來(lái)合成的其中，A如通式(I)中的定義，而且R是(C「C》烷基。一些通式(n)的氨甲基中間體是本領(lǐng)域已知的，并且可通過文獻(xiàn)中公開的方法制備。例如，PCT申請(qǐng)W09507271公開了N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)-苯基]-2-氧代-5-p惡唑烷基]曱基]胺(II，R,=F，R2=R3=R4=H，Y=O)的制備，PCT申請(qǐng)WO9854161公開了N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基〗甲基]胺(II，Id=F，R2=R3=R4=H，Y=S)的制備，以及PCT申請(qǐng)WO0032599公開了N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4'-乙酰-4-哌溱基)-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]甲基]胺(II，Ri=F，R2=R3=R,=H，Y=CH3-C0N)的制備。PCT申請(qǐng)WO04/018439公開了(S)-N-[3-[3-氟-4-[N-叔丁氧羰基哌溱-l-基]苯基]-2-氧代喁唑烷-5-基曱基]疊氮化物和(S)-[3-[3-氟-4-[N-叔丁氧羰基哌嗪-l-基]苯基]-2-氧代嗜，唑烷-5-基甲基]醇的制備。本發(fā)明的化合物通常可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的藥物實(shí)踐作為藥物組合物來(lái)配制。本發(fā)明另一方面涉及包含治療上有效量的上述通式(I)的化合物以及適當(dāng)量的藥物賦形劑或載體的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可按標(biāo)準(zhǔn)方式對(duì)需要治療的病況施藥，例如通過經(jīng)口、腸胃外、吸入、經(jīng)直腸、經(jīng)皮或局部施藥。為此，可通過本領(lǐng)域已知的方法將本發(fā)明的化合物配制成例如片劑、膠嚢、糖漿劑、水性或油性溶液或懸浮液、乳劑、可分散的粉末、吸入溶液、栓劑、軟骨、乳骨、滴劑和注射用的無(wú)菌水性或油性溶液或懸浮液等形式。所述藥物組合物可包含調(diào)味劑、增甜劑等，用合適的固態(tài)或液態(tài)載體或稀釋劑，或者用合適的無(wú)菌介質(zhì)而形成適合靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射的懸浮液或溶液。這樣的組合物通常含有1至40重量％、優(yōu)選1至10重量％的活性化合物，組合物的其余部分是藥物上可接受的載體、稀釋劑、溶劑等。以0.1至100mg/kg體重/天、優(yōu)選1至50mg/kg體重/天的量施用式(I)的化合物。本發(fā)明的化合物適用于治療下列病況，例如由甲氧西林抗性金斧g薪萄球,(MRSA)引起的醫(yī)院肺炎，群體獲得性肺炎，包括并發(fā)的菌血癥，青霉素抗性和敏感性肺炎鏈球菌，糖尿病性足感染以及皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，還有對(duì)本發(fā)明所述化合物敏感的細(xì)菌引起的所有其它感染。本發(fā)明的化合物有效地抗一些人或動(dòng)物病原菌，臨床分離菌，包括萬(wàn)古霉素抗性生物體和甲氧西林抗性生物體。如下非限制性實(shí)施例闡述了本發(fā)明的范圍。實(shí)施例本文應(yīng)用的一些縮略語(yǔ)定義如下"DCM"表示二氯曱烷，"DMAP"表示4-(二甲氨基)吡啶，"DMS0"表示二曱亞砜，"EDCr表示3-二甲氨基丙基-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽，"ESI"表示電霧化電離，"H0Bt"表示N-羥基苯并三唑，"HPLC"表示高效液相色語(yǔ)，"MS"表示質(zhì)鐠，而"TLC"表示薄層色語(yǔ)。實(shí)施例1:7-甲氧基-2-甲基-N-[[(55)-3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]甲基]-3-喹啉甲酰胺o在室溫下的氬氣中，將110mg(l.5eq)7-甲氧基-2-曱基喹啉-3-羧酸、21mg(O.5eq)DMAP和97mgl-乙基-3-(3'-二曱氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.5eq)溶于5mLDCM中的溶液攪拌30分鐘。然后，添加溶于5mLDCM的lOOmg(leq)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]甲基]胺并且繼續(xù)攪拌12小時(shí)，此時(shí)通過TLC觀察到起始胺完全轉(zhuǎn)化了。用5%H0Ac溶液、飽和NaHC03和鹽水洗滌粗混合物。干燥(MgS04)合并的有機(jī)層并且真空濃縮而得173mg標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率=95%)。腿(400MHz，5，ppm，CDCl3):2.75(3H，s),3.03(4H，m)，3.85(4H，m)，3.9(m，3H)，3.94(3H，s)，4.13(1H，t,J=9.2Hz)，4.92(1H，m)，6.52(1H，t，NH)，6.89(1H，t，J=8.8Hz)，7.09(1H，dd，J=2.4，8.4Hz)，7.17(1H，dd，J=2.8,9.2Hz)，7.33(1H，d，J=2.4Hz)，7.46(1H，dd，J=2.8,14.4Hz)，7.61(1H，d，J=9.2Hz)，8.O(IH，s)。HPLC(t，W:8.9min，99%。MS(ESI)/77々=495(M+l)實(shí)施例2:7-甲氧基-2-甲基-N-[[(J5)-3-[3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]甲基]-3-喹啉甲酰胺o按與實(shí)施例l相同的方法制備，始于370mg7-曱氧基-2-曱基會(huì)啉-3-羧酸和350mgN-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)-苯基]-2-氧代-5-p惡唑烷基]甲基]胺。在相似的后處理以后，獲得244mg，相應(yīng)于所需的7-曱氧基-2-甲基-N-[[(55)-3-[3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]曱基]-3-喹啉甲酰胺(產(chǎn)率=43%)。^NMR(楊MHz,5，ppm，CDCl3):2.69(3H，s)，2.78(4H,m)，2.23(4H，m)，3.86(m，3H)，3.90(3H，s),4.05(1H，t，J=8.8Hz)，4.88(1H，m)，6.82(1H，t，J=8.8Hz)，6.97(1H，m)，7.07(lH，dd，J=2.4,8.8Hz)，7.31(1H，dd，J=3.2，14Hz)，7.34(1H，d，J=2Hz)，7.49(2H，d，J=8.8Hz)，8.O(lH，s)。HPLC(t,%):12.0min，99%。MS(ESI)=511(M+l)實(shí)施例3:7-曱氧基-2-曱基-N-[[(J5)-3-[3-氟-4-(4'-乙酰-4-哌溱基)-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]甲基]-3-喹啉曱酰胺o按與實(shí)施例l相同的方法制備，始于190mg(1.5eq)7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-羧酸和200mg(leq)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4'-乙酰-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-"惡唑烷基]甲基]胺。在相似的后處理以后，獲得120mg，相應(yīng)于所需的7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4'-乙酰-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-嗝唑烷基]甲基]-3-喹啉曱酰胺(產(chǎn)率=38%)。NMR(400MHz，5，ppm，CDC13):2.69(3H，s)，2.91(2H，m)，2.98(2H，m)，3,57(2H,m)，3.70(2H，m),3.86(3H，m)，3.89(3H，s)，4.07(1H，t，J=8.8Hz)，4.88(1H，m)，6.79(1H，t，J-9.2Hz)，6.99(1H，m),7.08(lH，dd，J=2，8.8Hz)，7.36(2H，m),7.50(1H，d，J=9.2Hz)，7.59(1H，m)，8.0(1H,s)。HPLC(t，％):7.9rain，98%。MS(ESI)/zz々=511(M+l)實(shí)施例4:7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]甲基]-3-喹啉硫代曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將50mgN-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]甲基]-7-曱氧基-2-甲基喹啉-3-基-酰胺、123mg(3eq)Lawesson's試劑于4mL1，4-二嚙烷中的溶液在65T下加熱3小時(shí)后再在1001C下加熱1小時(shí)。在減壓下除去溶劑，通過柱色語(yǔ)法(Merck硅膠，乙酸乙酯/己烷99/1)純化粗產(chǎn)物而得39mg標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率-75%)。HPLC(t，％):11.2min,96%。MS(ESI)/z々=511(M+1)實(shí)施例5:7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]曱基]-3-全啉硫代甲酰胺s將50mgN-[[(5S)+[3-氟+(4-硫代嗎啉基)-苯基]-2-氧代-5-p惡唑烷基]曱基]-7-曱氧基-2-甲基喹啉-3-基-酰胺、149mg(4eq)Lawesson's試劑于4mL1，4-二嗜烷中的溶液在65'C下加熱3小時(shí)后再在IO(TC下加熱1小時(shí)。在減壓下除去溶劑，通過兩相繼柱色鐠法(Merck硅膠，第一個(gè)柱用DCM/MeOH95/5洗脫，而第二個(gè)用乙酸乙酯洗脫)純化粗產(chǎn)物而得20mg純度為99%的標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率=50%)。HPLC(t，％):13.8min，99%。MS(ESI)iw々=527(M+l)實(shí)施例6:7-曱氧基-2-曱基-N-[[(J5)-3-[3-氟-4-(4'-疏代乙酰-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]曱基]-3-喹啉硫代曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將50mgN-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4'-乙酰-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]甲基]-7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-基-酰胺、113mg(3eq)Lawesson's試劑于4mL1，4-二喁烷中的溶液在65t:下加熱3小時(shí)后再在100t:下加熱1小時(shí)。在減壓下除去溶劑，通過柱色鐠法(Merck硅膠，乙酸乙酯/己烷8/2)純化粗產(chǎn)物而得27mg標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率=53°/。)。HPLC(t，W:12.3min，90%。MS(ESI)zz々-568(M+l)實(shí)施例7:7-甲氧基-2-甲基-N-[[(J5)-3-[3-氟-4-(l-氧硫代嗎啉-4-基)-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]曱基]-3-會(huì)啉甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>將400mg(10eq)偏高碘酸鈉溶于1mL水，然后冷卻到OX:(冰浴)。接著添加溶于2.5raL曱醇的100mg(leq)N-[[(5S)-3-[3-氟+(4-硫代嗎啉基)-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]甲基]-7-曱氧基-2-甲基會(huì)啉-3-基-酰胺。添加O.5mLDCM以增大溶解度。在(TC下將反應(yīng)液攪拌3小時(shí)直到TLC顯示原料的完全轉(zhuǎn)化。將粗混合物轉(zhuǎn)到一個(gè)分液漏斗中，添加DCM和水直到出現(xiàn)清亮的兩層，分離有機(jī)層，進(jìn)一步用DCM提取水層。合并有機(jī)層，在MgS0,上干燥，過濾后減壓濃縮而得95mg。通過柱色譜法(10g硅膠，DCM/MeOH呈遞增的極性)純化該固體物而獲得82mg(產(chǎn)率=79%)標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,5，ppm，CDC13):2.67(3H，s)，2.88(4H，m)，3.13(2H，m),3.56(2H，m),3.83(3H，m)，3.89(3H，s)，4.05(1H，t，J-8Hz)，4.88(1H，m)，6.87(1H，t，J-8.8Hz)，6.92(1H，d，J-8.8Hz),7.07(1H，d，J=9.9Hz)，7.44(3H，m)，7.95(1H，s)。HPLC(t，W:6.80min，100%。MS(ESI)邁々-527(M+l)實(shí)施例8:7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(1，1-二氧疏代嗎啉-4-基)-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]曱基]-3-喹啉甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將388mg(leq)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)-苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基]甲基]7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-基-酰胺溶于20mL乙酸和1.05mL(12eq)H20230%的溶液在回流下攪拌一夜。粗混合物的TLC顯示還余下原料，添加O.5mLH20230%并在回流下攪拌一夜。蒸發(fā)溶劑，溶于DCM后再用NaHC03飽和溶液洗滌，用Na2S(^干燥有機(jī)層，濃縮后而得190mg。通過柱色i普法(10g硅膠，DCM/MeOH呈遞增的極性)純化它而獲得33mg(產(chǎn)率=8%)標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz，5，ppm，CDCh):2.69(3H，s)，3.17(4H，m)，3.52(4H，m)，3.86(3H，m)，3.9(3H，s),4.08(1H,t，J=8Hz)，4.9(1H，m)，6.88(1H，t，J=8Hz)，7.02(1H，m)，7.10(1H，d，J=8.4Hz)，7.27(1H，m)，7.43(1H，m)，7.53(1H，m)，7.97(1H，s)。HPLC(t，。/。)8.7min，85%。MS(ESI)邁々=543(M+l)根據(jù)與實(shí)施例l相同的方法制備了下表l的化合物表l<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>該化合物可通過兩程序獲得程序A:在(S)-3-[3-氟-4-[N-叔丁氧羰基哌溱-l-基]苯基]-2-氧代喁唑烷-5-基曱基]疊氮化物(27.6mmol)的EtOAc溶液中添加10%Pd/C(6.4gr)，在環(huán)境溫度下的H2氣氛中攪拌反應(yīng)物。通過TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)完畢，通過C鹽過濾混合物并且真空濃縮。保存在氬氣中以防胺氧化的粗產(chǎn)物的濃度高于95%。程序B:在(5S)-3-[3-氟-4-[N-叔丁氧羰基哌嗪-1-基]苯基]-2-氧代噍唑烷-5-基曱基]醇(74.1g，0.19mol)和三乙胺(36mL，0.26mol)的DCM(750mL)溶液中緩慢地添加3-硝基苯磺酰氯(55.6g，0.25mol)。將反應(yīng)物攪拌24小時(shí)，然后用水(500mL)洗滌，干燥后蒸發(fā)而給出包含一些未反應(yīng)的3-硝基苯磺酰氯的(5S)-[3-[3-氟-4-[N-叔丁氧羰基哌嗪-l-基]苯基]-2-氧代-惡唑烷-5-基曱基]硝基苯磺酸酯(116gr)。在該硝基苯磺酸酯(115gr)的乙腈(2L)溶液中添加濃氨水(d=0.88,100mL)，再將反應(yīng)混合物加熱至401C3小時(shí)。添加第二份氨水(500mL)并且將混合物在40t:下保持一夜。添加第三份氨水(500mL)，8小時(shí)后再加最后一份氨水(500mL)，又?jǐn)嚢枰灰?。冷卻反應(yīng)混合物，分成兩份，每一半各用水(lL)稀釋并用DCM(2x1L)提取。干燥合并的DCM提取液并蒸發(fā)而得71.4g所需的產(chǎn)物。H冊(cè)R(400MHz，5，ppm，CD3OD):1.48(9H，s)，2.96(6H，m)，3.57(4H，m),3.81(lH，m),4.09(1H,t，J=16Hz),4.7(1H,m)，7.05(1H，t，J=8Hz)，7.19(1H，m)，7.51(1H，dd，J=2.4,14Hz)。HPLC(t，％):4.8min，97%。MS(ESI)邊/z-395(M+l)實(shí)施例20:7-曱氧基-2-曱基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-[(N-叔丁氧羰基)哌溱-l-基]苯基]-2-氧代-5-p惡唑烷基甲基]-3-喹啉甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將7-曱氧基-2-曱基喹啉-3-羧酸(1.24g，5.72mmol)、EDCI(1.09g，5.72mmol)、DMAP(O.23g，1.9mmol)和DCM(30mL)的混合物攪拌30分鐘，然后添加N-[(5S)-[3-[3-氟_4-[(N-叔丁氧羰基)哌嗪-l-基]苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基甲基]胺(l.5g，3.81mmol)的DCM溶液。攪拌一夜后，依次用5%乙酸溶液、飽和NaHC03和最后用鹽水洗滌混合物。在減壓下蒸發(fā)溶劑而得2.1g所需產(chǎn)物(93。/。產(chǎn)率)。H證(400MHz，5，ppm，CDCU:1.47(9H，s)，2.74(3H，s)，2.96(4H，m)，3.57(4H，m)，3.9(3H，m)，4.12(1H，t，J=9Hz),4.9(1H，m)，6.63(1H，NH)，6.88(1H，t，J-9Hz)，7.06(lH，m)，7.15(1H，dd，J=2.4,9.2Hz),7.32(1H，m)，7.44(1H，dd，J=3，14Hz)，7.59(1H，d，J=9Hz)，8.0(1H，s)。HPLC(t，％):6.6min，93%。MS(ESI)邁々-594(M+l)實(shí)施例21:7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-[(哌溱-l-基)苯基]-2-氧代-5-喁唑烷基曱基]-3-會(huì)啉曱酰胺o在Ot:下10分鐘期間，往實(shí)施例20的Boc-保護(hù)的衍生物的DCM(80mL)溶液中添加50%三氟乙酸溶液。15分鐘后，讓混合物暖至室溫并且攪拌一夜。在減壓下除去溶劑并在用水(9x50mL)重復(fù)提取以前將殘余物溶于乙酸乙酯(50mL)。合并水提取液，然后調(diào)節(jié)到pH-12(K2C03)，再用乙酸乙酯(9x50mL)提取。干燥有機(jī)提取液，在減壓下除去溶劑后給出白色固體產(chǎn)物，獲得1.6g(60W。實(shí)施例22-27和37-42(下表2)都按照相同的一般程序制備。將適當(dāng)?shù)乃?O.21mmol)、EDCI.HC1(40mg，0.21mmol)、DMAP(8.5mg，70mmol)和DMF(l.5mL)攪拌30分鐘，然后添加實(shí)施例21的化合物(70mg0.14mmo1)。將混合物攪拌約64小時(shí)，再添加乙酸乙酯(6mL)。依次用5%乙酸溶液(3mL)、飽和NaHC03溶液(3mL)和最后用鹽水(3mL)洗滌混合物。干燥有機(jī)相，在減壓下蒸發(fā)溶劑而得產(chǎn)物。實(shí)施例28-33(下表2)都按照相同的一般程序制備。在適當(dāng)?shù)乃?0.24mmol)、實(shí)施例21的化合物(80mg，0.16mmol)和DMF(2mL)的混合物中添加DMAP(IOmg，0.08mmol)和EDCI.HC1(46mg，0.24mmol)(而只在實(shí)施例33的情況下，添加HOBt(31mg，0.24mmol))。將溶液攪拌一夜后用DCM(4mL)稀釋。依次用5%乙酸溶液(2mL)、飽和K2C03溶液(2mL)和最后用鹽水(2mL)洗滌混合物。干燥有機(jī)相，在減壓下蒸發(fā)溶劑而給出產(chǎn)物，隨后通過急驟色鐠法純化它。實(shí)施例34-36:應(yīng)用關(guān)于化合物22-27的方法，用量按比例增大至實(shí)施例21化合物的0.183mmol。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實(shí)施例43:生物數(shù)據(jù)的測(cè)定(a)抗細(xì)菌活性通過應(yīng)用TheNationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards(NCCLS)，5thApprovedstandardM7-A5，2001，Wayne,PA，USA的標(biāo)準(zhǔn)微量稀釋法測(cè)定了最小抑制活性(MICs)。針對(duì)顯示相關(guān)的不同敏感性和抗性特異性的革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌，測(cè)試了所有化合物，應(yīng)用的微生物選自實(shí)驗(yàn)室參考細(xì)菌和來(lái)自臨床分離菌。試驗(yàn)的濃度是在96-孔微量滴定板內(nèi)從0.06jig/mL至128pg/mL的雙重稀釋。研究中應(yīng)用的微生物是需氧革蘭氏陽(yáng)性菌，包括金黃悉葡萄球霧，表犮葡萄球蘿#應(yīng)球^和萃義'^^^";以及^應(yīng)^真在A霧(#ome7/ac^"rr力a/2、)，一種革蘭氏陰性菌，它與呼吸道感染相關(guān)；它由于其生長(zhǎng)需求還被稱為難養(yǎng)菌。在為厭氧菌抹增補(bǔ)的An/ce//a血液培養(yǎng)基中，以及在需氧菌的Mueller-Hinton培養(yǎng)基(陽(yáng)離子調(diào)節(jié)的)中測(cè)定了MICs。將測(cè)試的化合物溶于DMS0,根據(jù)各組菌林特別的需要用不同的培養(yǎng)基稀釋至2560pg/ml。在根據(jù)微生物性質(zhì)而定的不同實(shí)驗(yàn)條件下將含有細(xì)菌的96孔密封的微量滴定板保溫。于是，需氧細(xì)菌在35。C下保溫16-24小時(shí)，而所謂的難養(yǎng)菌例如祐虞^真在《臠和單^^球臠則在含有5%C02的微需氧氣氛(AnaerocultC，MERCK)中在35。C下保溫20-24小時(shí)。(b)伴#MA0-A和MAO-B酶活性MAO-A和MAO-B酶活性是應(yīng)用得自表達(dá)人MA0-A或人MAO-B的SF9細(xì)胞(Gentest，BD，USA)的膜測(cè)定的。在黑色96孔微量滴定板中進(jìn)行檢測(cè)，即，應(yīng)用犬尿胺(kynuramine)為底物并且通過340nm/465nm處的熒光檢測(cè)4-羥基喹啉的形成。簡(jiǎn)言之，在所述化合物存在下的最終體積為200nL時(shí)，將含有MAO-A(O.006mg/mL蛋白質(zhì))和MAO-B(0.015mg/mL蛋白質(zhì))的膜與30inM的犬尿胺在37。保溫40分鐘。通過添加NaOH2N來(lái)終止反應(yīng)，應(yīng)用TecanUltra讀數(shù)器通過熒光分析法測(cè)定反應(yīng)產(chǎn)物4-羥基會(huì)啉。低的Ki值表明測(cè)試的抑制劑對(duì)MAO酶具有緊密的結(jié)合能力，所以它是強(qiáng)的MAO抑制劑?？辜?xì)菌活性以及MAO-A和MAO-B酶活性分別示于表3和4中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>(c)葡萄球,虞細(xì)菌與靡球,虞細(xì)菌相比的選擇活性:獲得的結(jié)果示于下以下這些表中:1.下式的化合物表5a:<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>3.下式的化合物:2.下式的化合物:表5c:<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>4.下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>表5d:<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>表5e:<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表5f:<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>實(shí)施例35"/)^VO、0,65.08.3Me對(duì)比例114.83.20.7這些結(jié)果表明，與靡球蕆4細(xì)菌相比，本發(fā)明的化合物顯示對(duì)^球象虞細(xì)菌的選擇活性。實(shí)施例44:藥物組合物下文闡述了包含式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽的、供人或動(dòng)物的抗維生物應(yīng)用的代表性藥物組合物#浙/毫克/片活性組分.............................................100乳糖...................................................179交聯(lián)羧曱纖維素鈉.................................12聚乙烯吡咯烷酮.......................................6硬脂酸鎂................................................3W〃毫克/片活性組分.............................................50乳糖...................................................229交聯(lián)羧甲纖維素鈉.................................12聚乙烯吡咯烷酮.......................................6硬脂酸鎂................................................3〃毫克/片活性組分................................................1孕匕#......................................................92交聯(lián)羧甲纖維素鈉....................................4聚乙烯吡咯烷酮..........................................2硬脂酸鎂...................................................1應(yīng)發(fā)毫克/膠嚢活性組分................................................10乳糖......................................................389交聯(lián)羧甲纖維素鈉....................................100硬脂酸鎂...................................................1^射^50亳克/毫升活性組分................................................5.0%w/v等滲水溶液.............................................至100%可應(yīng)用緩沖液、藥物上可接受的助溶劑例如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或螯合劑來(lái)幫助配制。上述制劑可通過藥物領(lǐng)域y^知的常規(guī)方法制備。片劑1-3可通過常規(guī)方法包腸溶衣，例如提供醋酞纖維素涂層。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽其中，R1、R2、R3和R4獨(dú)立選自-H和鹵素；A選自由如下基團(tuán)組成的組和R5和R6獨(dú)立地選自由如下基團(tuán)組成的組-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-COR8、-CSR8、-SO2R8、-OCOR8、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-N-R21R22和T；或者R5和R6一起構(gòu)成苯并、吡啶并、呋喃并、噻吩并、唑并、異唑并、噻唑并、異噻唑并、吡咯并、吡唑并或咪唑并稠合的部分，其中，所述稠合的部分又可被選自下組的取代基中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、--CN、-CF3、-COR8、-CSR8、-SO2R8、-OCOR8、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和-N-R21R22，或者選自環(huán)戊并、環(huán)己并、環(huán)庚并、亞甲二氧基和亞乙二氧基的稠合環(huán)，其中，所述稠合環(huán)又可被選自下組的取代基中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；R7選自由如下基團(tuán)組成的組-H、任選取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-N-R21R22和T；或者R7和R5或R6一起構(gòu)成可能的話2至6個(gè)碳原子并且包含1至3個(gè)選自O(shè)、N、S、SO和SO2的基的環(huán)，該環(huán)又可被選自下組的取代基中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；R8選自由如下基團(tuán)組成的組-H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、-N-R21R22和T；R9和R10獨(dú)立地選自由如下基團(tuán)組成的組-H、-CN、-NO2、-COR11、-SO2R11、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-N-R21R22和T；R11選自由如下基團(tuán)組成的組-H、-OH、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和T；R12和R13獨(dú)立地選自由如下基團(tuán)組成的組-H、-OH、-CHR14R15、-CN、-COR14、-CSR14、-COOR14、-CSOR14、-CONR14R15、-CSNR14R15、-CON(R16)N(R14)R15、-SO2R14、-SO2OR14、-SO2NR14R15、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和T；R14和R15獨(dú)立地選自由如下基團(tuán)組成的組-H、-OH、-COR16、-CSR16、-SO2R16、-NR17R18、任選取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、和R16是-H、-OH、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基和T；R17和R18獨(dú)立地選自由如下基團(tuán)組成的組-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-NR19R20、-COR19、-CONR19R20、-SO2R19、-SO2NR19R20、任選取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基和T；或者R17和R18一起構(gòu)成苯并稠合的部分，該部分又可被選自下組的取代基中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-COR8、-CSR8、-SO2R8、-OCOR8、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和-N-R21R22，或者選自環(huán)戊并、環(huán)己并、環(huán)庚并、亞甲二氧基和亞乙二氧基的稠合環(huán)，其中，所述稠合環(huán)又可被選自下組的取代基中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；R19和R20獨(dú)立地選自由如下基團(tuán)組成的組-H、-OH、任選取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基和T；R21和R22獨(dú)立地選自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和T，所述-N-R21R22基可能表示選自下組的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、任選被(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基N-取代的哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物和硫代嗎啉基S-二氧化物；T表示各自任選被取代的苯基或雜芳基，其中，雜芳基選自下組吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、唑、噻唑、咪唑、吡唑、異唑、異噻唑、1，2，5-噻二唑、呋咱、1，2，4-二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，3-二唑、1，2，3-噻二唑、四唑、1，2，3，4-三唑和1，2，3，4-噻三唑，其中，所述任選取代的苯基或任選取代的雜芳基上任選存在的取代基可能是選自下組的取代基中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-COR8、-CSR8、-SO2R8、-OCOR8、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C3-C6)環(huán)烷基、-N-二(C1-C6)烷基、-N-((C1-C6)烷基)((C3-C6)環(huán)烷基)、亞甲二氧基、亞乙二氧基以及雜環(huán)，所述雜環(huán)選自下組吡咯烷基、哌啶基、任選被(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基N-取代的哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物和硫代嗎啉基S-二氧化物；X選自O(shè)、S、NR9和CR9R10；以及Y選自O(shè)、S、SO、SO2、NO、NR12和CR12R13；并且其中，(C1-C6)烷基的任選取代基可能是選自下組的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)-F、-Cl、-NO2、-OR21、-COR21、-N-R21R22、氧代、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-CN、T、-COO-R21、-OCOR21、-CON-R21R22、-N(R21)-CO-R22、-OCON-R21R22和-N(R21)-COO-R22。2.權(quán)利要求1的化合物，其中，R!是-F，而且R2、R3和Il各自是—H。3.權(quán)利要求2的化合物，其中，X是0。4.權(quán)利要求2的化合物，其中，X是S。5.權(quán)利要求2的化合物，其中，X是N-CN。6.權(quán)利要求2-5的化合物，其中，A是7.權(quán)利要求6的化合物，其中，R5和R6各自是-H。8.權(quán)利要求6的化合物，其中，Rs是甲基，而Rs是甲氧基。9.權(quán)利要求6的化合物，其中，Rs和R6選自由-F、-Cl和-Br組成的組。10.權(quán)利要求2-5的化合物，其中，A是R6(i幻11.權(quán)利要求10的化合物，其中，Rs和R6各自是-H。12.權(quán)利要求10的化合物，其中，Rs是甲基，而Rs是曱氧基。13.權(quán)利要求IO的化合物，其中，Rs和R6選自由-F、-Cl和-Br組成的組。14.權(quán)利要求2-5任一項(xiàng)的化合物，其中，A是15.權(quán)利要求14的化合物，其中，Rs和R6各自是-H。16.權(quán)利要求14的化合物，其中，Rs是甲基，而R6是甲氧基。17.權(quán)利要求14的化合物，其中，Rs和R6選自-F、-Cl和-Br。18.權(quán)利要求2-5任一項(xiàng)的化合物，其中，Y選自由0、S、S0和S02組成的組。19.權(quán)利要求2-5任一項(xiàng)的化合物，其中，Y是NR!2。20.權(quán)利要求19的化合物，其中，Ru選自由-H、甲基和乙基組成的組。21.權(quán)利要求19的化合物，其中，R!2選自由-CN、-C0CH2CN、-C0CH3、-C00CH3、-CO匪CH"-S02CH3、-S0CH3和-S02NHCHJ且成的組。22.權(quán)利要求19的化合物，其中，R]2是23.權(quán)利要求19的化合物，其中Ri2選自由<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>組成的組。24.權(quán)利要求19的化合物，其中Rl2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>25.權(quán)利要求24的化合物，其中，Ru選自由如下基團(tuán)組成的組-H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、-CH肌-CH肌、-C00H、-COOCH3、-COOC2H5、-CH2C1、-CONH2、-CH2-CH=CH2、-CH2-C=CH、-CH=CH2、-C^CH和-CH-CHN(CH3)2。26.權(quán)利要求19的化合物，其中，Ru選自由<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>組成的組。27.權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的化合物，它們是在鳴唑烷酮環(huán)的C-5位具有S-構(gòu)型的對(duì)映體。28.權(quán)利要求2的化合物，它是下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>29.權(quán)利要求2的化合物，它是下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>30.權(quán)利要求2的化合物，它是下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>31.權(quán)利要求2的化合物，它是下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>32.制備如權(quán)利要求l中定義的、當(dāng)X是O時(shí)的通式(I)化合物的方法，該方法包括，用式(m)的相應(yīng)酸的活化形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中A如通式(I)中的定義，對(duì)通式(II)的氨甲基中間體進(jìn)行?；?R3R4(II)其中K、R2、R3、R^和Y如通式(I)中的定義。33.權(quán)利要求32的方法，其中，所述酸(m)的活化形式選自由酰基囟化物、咪唑化物、它的對(duì)硝基苯酯和2，4，5-三氯苯酯組成的組。34.權(quán)利要求32的方法，其中，所述酸(m)的活化形式是在選自下組的試劑的存在下就地制備的三苯基膦、溴代三氯曱烷、二環(huán)己基碳二亞胺、2-氯吡啶銀陽(yáng)離子、3-氯異喁唑鎮(zhèn)陽(yáng)離子、疊氮化磷酸二苯酯、N-羥基苯并三唑、2-(1H-苯并三唑-l-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎮(zhèn)、，l-菜-2-磺酰)-3-硝基-1H-l，2，4-三唑、苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷-鑄六氟磷酸鹽、l-乙基-3-(3'-二曱氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，1，3，3-四35.制備如權(quán)利要求1定義的、當(dāng)X是S時(shí)的通式(I)化合物的方法，該方法包括，將其中X是O的通式(I)的相應(yīng)化合物與選自下列的硫化試劑反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>36.權(quán)利要求35的方法，其中，所述硫化試劑是化合物(IVi)。37.制備如權(quán)利要求1定義的、當(dāng)X是S時(shí)的通式(I)化合物的方法，該方法包括，將相應(yīng)的氨甲基衍生物(n):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>(II)其中R!、R2、R3、l和Y如通式(I)中的定義，與烷基二硫代酰胺(IIH)反應(yīng)其中A如通式(I)中的定義，而且R是(d-Cj烷基。38.制備如權(quán)利要求1定義的、當(dāng)Y是S0時(shí)的通式(I)化合物的方法，該方法包括，用選自下組的試劑氧化其中Y是S的通式(I)的相應(yīng)化合物偏高碘酸鈉、超化合價(jià)碘試劑、乙酸中的鉻酸、吡淀中的鉻酸、四乙酸鉛、二氧化錳、硝酸鉈(m)和臭氧。39.權(quán)利要求38的方法，其中，所述試劑是偏高碘酸鈉。40.制備如權(quán)利要求1定義的、當(dāng)Y是S02時(shí)的通式(I)化合物的方法，該方法包括，用選自下組的試劑將其中Y是S的通式(I)的相應(yīng)化合物氧化乙酸中的過量過氧化氫和在N-甲基嗎啉N-氧化物的存在下催化的四氧化鋨。41.權(quán)利要求40的方法，其中，所述試劑是乙酸中的過量過氧化氫。42.制備如權(quán)利要求1定義的、當(dāng)X是N-CN時(shí)的通式(I)化合物的方法，該方法包括，將通式(n)的氨甲基中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(II)其中Ri、R2、R3、R^和Y如通式(I)中的定義，與通式(V)的氰基亞氨酸酯反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(v)其中A如通式(I)中的定義，而且R是(C-C6)烷基。43.權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療人或動(dòng)物細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用。44.權(quán)利要求43的應(yīng)用，其中，所述藥物通過經(jīng)口、腸胃外、吸入、經(jīng)直腸、經(jīng)皮或局部途徑施用。45.權(quán)利要求43或44任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中，所述化合物以O(shè).l至100mg/kg體重/天的量施用。46.權(quán)利要求45的應(yīng)用，其中，所述化合物以1至50mg/kg體重/天的量施用。47.藥物組合物，它包含治療上有效量的權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)定義的通式(I)的化合物，以及適當(dāng)量的藥物賦形劑或載體。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)的新型唑烷酮化合物，其中，A是一些任選被取代的雜環(huán)；R₁、R₂、R₃和R₄獨(dú)立地選自-H和鹵素；X選自O(shè)、S、NR₉和CR₉R₁₀；R₉和R₁₀具有不同含義；Y選自O(shè)、S、SO、SO₂、NO、NR₁₂和CR₁₂R₁₃；R₁₂和R₁₃具有不同含義。還提供了制備這類化合物的不同方法。式(I)的唑烷酮化合物有抗革蘭氏陽(yáng)性的和一些革蘭氏陰性的人和獸病原菌的活性，具有弱的單胺氧化酶(MAO)抑制活性。它們適用于治療細(xì)菌感染。文檔編號(hào)A61P31/04GK101248067SQ200680030969公開日2008年8月20日申請(qǐng)日期2006年6月26日優(yōu)先權(quán)日2005年6月27日發(fā)明者A·古格里塔,A·帕羅米爾,M·卡諾申請(qǐng)人:菲爾若國(guó)際公司