專利名稱：：在治療注意力缺陷/多動障礙中聯(lián)合使用馬吲哚的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及人類健康領域，特別涉及用馬吲哚對注意力缺陷/多動障礙(ADHD)治療。對于ADHD和與其相關或與其有共同癥狀的疾病，后者可采用單一療法給藥或與一種或多種包括精神興奮劑的化合物聯(lián)合給藥。
背景技術：
：ADHD是一種行為障礙，它構(gòu)成在兒童和青少年精神病理學中最經(jīng)常遇到的模式之一。ADHD在一般學齡兒童人群中的患病率據(jù)估計占2%至5%。在臨床水平，這種障礙伴有與兒童的環(huán)境不適合的注意力不集中、沖動和運動機能亢進。由于缺乏組織和受到粗心的對待，這些兒童有時最終不能跟上課程。過度運動興奮，與社會關系不相容，有時甚至導致過早地被帶出學校，可能是家長咨詢專家的癥狀。在ADHD特別是兒童ADHD的藥物治療上使用并且被人們普遍接受的興奮性物質(zhì)屬于幾個藥理學類別精神興奮劑類(苯丙胺、哌甲酯、丁氨苯丙酮)、eugregorics類(莫達非尼、阿屈非尼)和單胺氧化酶B抑制劑類(丙炔苯丙胺)。最常用和最知名的是-哌甲酯(MPH)是治療兒童、青少年和成人ADHD患者的參考藥物。它首先是一種精神興奮劑，因其剌激特性為人所知。除了其在通過抑制和重捕獲能夠促進去甲腎上腺素和多巴胺的釋放方面的多巴胺能刺激活性，MPH不影響突觸后去甲腎上腺素能a-1受體(靈敏度的調(diào)節(jié))。-苯丙胺(右、左-苯丙胺)具有在囊泡外釋放去甲腎上腺素和多巴胺方面的活性，從而抑制了任何形式的儲存。在大多數(shù)歐洲國家，由于其潛在的濫用和不良外周反應(心動過速、HTA、興奮、失眠)，該藥物的使用仍然非常受限并未被許可。-莫達非尼，其最近剛在美國(2005年)獲準用于兒童ADHD的治療，是一種刺激性(eugregoric類)藥物，其作用機理復雜，尚未完全研究清楚。與MPH和苯丙胺不同，莫達非尼不會導致依賴或習慣化。其處方目前在法國對于昏睡病和特發(fā)性睡眠增多癥的治療是受到限制的。-阿托西汀，去甲腎上腺素重捕獲的選擇性抑制劑和多巴胺能刺激劑(通過抑制前額葉皮質(zhì)重捕獲)，在兒童和成人ADHD患者顯示出療效和良好的耐受性(Spenceretal,1998;Popper2000;Biedermanetal,2002)。它最近在美國獲準銷售(FDA,November,2002)。-其他丁氨苯丙酮、咖啡因、丙炔苯丙胺等。丁氨苯丙酮，兒茶酚胺攝取抑制劑和抗抑郁藥，在ADHD治療領域也是潛在的競爭對手。丙炔苯丙胺，單％化酶攝取抑制劑，其藥理學性能接近于苯丙胺類。其在ADHD治療方面的剌激活性是已知的，其在這方面用途的優(yōu)勢是可能的。因此，多巴胺能精神興奮劑對于改善運動機能亢進往往是非常顯著的，但卻并不充分。這是因為使用的興奮性物質(zhì)或可用于治療ADHD的興奮性物質(zhì)，特別是精神興奮劑類如哌甲酯或苯丙胺，其血漿半衰期往往較短，因而出現(xiàn)"開-關"效應，也就是說，到來-中斷效應伴隨幾個小時后出現(xiàn)的"癥狀反彈"效應，導致癥狀在后半夜惡化，也不利于入睡質(zhì)量。此外，一些上述物質(zhì)在生物體內(nèi)代謝因此患者存在中毒風險。此外，一些在治療ADHD上使用的藥物不適合兒童的特殊給藥，尤其是因為藥片過大或每天需多次服用的給藥方式。此外，某些特殊癥狀似乎能抵制任何形式的治療，這些特殊癥狀有如失眠、入睡困難、夜醒，可能是因為夜晚神經(jīng)興奮性過高，以及其他障礙如注意力不集中、急躁和沖動(Chervinetal，Associationsbetweensymptomsofinattention,hyperactivity,restlesslegs,andperiodiclegmovements.Sleep200215;25(2):213-8;Gruberetal，instabilityofsleeppatternsinchildrenwithattention-deficit/hyperactivitydisorder.JAmAcadChildAdolescPsychiatry.2000;39(4):495-501)。因此，十分需要開發(fā)新的ADHD的治療方法，這種治療方法能夠獲得優(yōu)于目前基于使用精神興奮劑的治療方法而獲得的結(jié)果，特別是能夠治療那些對當前的治療方法存在抵抗的癥狀，而沒有任何到來-中斷效應或癥狀反彈，呈現(xiàn)出的中毒風險也有限。這種治療方法可以使人們更方便地尋找特別是針對兒童的治療方法。這是本發(fā)明的目的。
發(fā)明內(nèi)容完全偶然地，研究已經(jīng)表明，馬吲哚用于預防和治療ADHD取得了顯著的結(jié)果，而沒有前面提到的其他物質(zhì)，特別是某些精神興奮劑類藥物的缺點。馬n引哚的化學通式如下5-(4-氯苯基)-2，5-二氫-3H-咪唑并[2，l-a]異吲哚-5-醇(5-(4-chlorophenyl)-2，5-dihydro-3H-imadazo[2,1-a]isoindol-5-ol)在當前藥物分類中，馬吲哚不僅被認為是精神興奮劑和食欲抑制劑類藥物，而且也被認為能引起覺醒，目前法國尚未許可使用，或僅在肥胖癥和昏睡病中臨時許可使用(TAU)。它對于治療覺醒機制障礙是有用的化合物。--在對所有物種的研究中，在對健康動物和人類的研究中，馬口引哚的基本藥理作用是作用于下丘腦的調(diào)節(jié)食欲的多巴胺能中樞(Hadler，1972)。馬吲哚的主要代謝途徑是通過排尿排出(3/4通過排尿，1/4通過排便)。馬吲哚因其具有三環(huán)化學結(jié)構(gòu)而屬非苯丙胺類化合物。它的藥理特性非常接近于苯丙胺的藥理特性，卻沒有再生出苯丙胺的副作用。因此，與苯丙胺分子不同，馬n引哚增加僅與覺醒持續(xù)狀態(tài)的延長有關的運動活性，并不會導致心血管的改變或重塑(Hadler,1972)。此外，在動物毒理學方面的研究已證明，馬吲哚潛在毒性非常低。這是因為由于馬H引哚的代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排出因而馬fl引哚呈現(xiàn)出有限的中毒風險。特別是已經(jīng)觀察到馬吲哚-無致癌作用；-無致突變作用；-對生育無毒理學作用。此外，馬吲哚的血漿半衰期長，超過一天，這樣就避免了到來-中斷效應的出現(xiàn)，因而也就避免了在一天結(jié)束時出現(xiàn)"癥狀反彈"效應。實際上，在單次或重復口服給藥后，馬噴哚被吸收，其峰值時間為2-4小時。同時進食易使吸收延遲(延遲約1小時)，但不改變吸收總量。33-55小時后達到血漿半衰期。在劑量為1毫克/天到4毫克/天之間時，馬吲哚藥代動力學呈線性(不依賴劑量)。服藥后24小時，75%的劑量仍然是通過血漿起效的。此外，馬吲哚(Teronac)片小，因此不構(gòu)成任何給藥問題。由于已經(jīng)提到的藥代動力學的原因，馬吲哚給藥一天僅一次，這就減少了患者的不便，尤其對于兒童在學校的特殊情況，這種情況往往要求中午給藥。在治療成人肥胖癥中采用許多雙盲安慰劑對照試驗中研究馬吲哚的作用已超過30年。在治療昏睡病和睡眠增多癥中對其研究是有限的。另一方面，短期、中期和長期使用馬吲哚治療白天過度嗜睡伴昏睡病和特發(fā)性睡眠增多癥一時被較多文獻證實是安全的(Shindleretal,1985)。在這兩種障礙(昏睡病和睡眠增多癥)中使用馬吲哚已經(jīng)成為臨時許可使用(TAU)治療用藥，這是因為馬吲哚的第三種作用是能顯著改善難于保持清醒的患者的生活質(zhì)量。因此，本發(fā)明的目的是馬吲哚在用于制備在預防和/或治療需要此種治療的患者的注意力缺陷/多動障礙(ADHD)或至少其中一個癥狀的藥物中的用途。具體實施例方式在本發(fā)明的上下文中，注意力缺陷/多動障礙(ADHD)的診斷是以根據(jù)國際分類和DSM/IV(精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊，第四版，1994年)定義的臨床特征為基礎。DSM-IV標準包括三個層面(注意力不集中、沖動和多動)，正常智力效率(IQ>80，年齡介于5至12歲)，并存在獨立性鐵缺乏癥，但不貧血，也就是說血紅蛋白水平正常。"鐵缺乏癥"這個術語是指可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的血清濃度沒有顯著改變的缺鐵性貧血。根據(jù)本發(fā)明，患者選自新生兒、兒童、青少年或成人。根據(jù)優(yōu)選的具體實施方式，患者是約5歲至12歲的兒童和/或青少年。根據(jù)本發(fā)明，患者主要患有鐵缺乏癥，但不貧血。鐵缺乏癥不但可通過測定血清，而且通過測定所有其它生物性液體如腦脊液而判斷。鐵缺乏癥相當于成人患者血清鐵蛋白濃度低于約50微克/升。這種缺鐵性貧血可達到鐵蛋白濃度低于約40微克/升，甚至低于約35微克/升，低于30微克/升，低于20微克/升，低于15微克/升，甚至低于約10微克/升。測定血清鐵蛋白的技術為本領域技術人員.所熟知?？墒褂妹庖呙阜y定(IMXferritinkit,AbbotLaboratories)。根據(jù)本發(fā)明，患者血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體濃度正常。轉(zhuǎn)鐵蛋白參與組織細胞獲得鐵的過程；這種獲得是受存在于細胞表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體數(shù)目調(diào)控的。這些受體的濃度可以通過本領域技術人員所知的t支術來估計，如比濁法(Ruivardetal.2000RevM6dInterne21:837-843)?？扇苄赞D(zhuǎn)鐵蛋白受體的正常濃度范圍對于男性是2.0-4.5O毫克/升，對于女性是1.80-4.70毫克/升(見RsTFkitRef2148315fromRoche)。根據(jù)本發(fā)明，化合物或組合物可以各種途徑和不同形式給藥。因此，他們可通過全身、口服、肛門、或胃腸外給藥，特別是通過吸入或注射給藥，例如通過靜脈、肌肉、皮下、皮內(nèi)或動脈內(nèi)給藥的方法。優(yōu)選是口服給藥。對于注射給藥Z這些化合物通常是包裝成懸浮液的方式，該懸浮液可用例如注射器或灌注器的方式注射。在這方面，化合物一般都溶解在與藥物的使用相容并為本領域技術人員所知的鹽溶液、生理性溶液、等滲溶液、緩沖液等、溶液中。因此，組合物可以含有一種或多種選自分散劑、助溶劑、穩(wěn)定劑或防腐劑等的試劑或載體。能夠以液體和/或可注射配方使用的試劑或載體是，特別是，甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚山梨酯80、甘露醇、明膠、乳糖、植物油、阿拉伯膠等。該化合物也可以凝膠劑、油劑、片劑、栓劑、粉劑、膠囊劑、氣霧劑等形式給藥，可能通過天然的形式或方法使藥物釋放延長和/或延遲。對于此類劑型，由如纖維素、碳酸鹽或淀粉等試劑制成，使用起來更加方便。"ADHD癥狀"指特別是指注意力障礙如注意力不集中、沖動、急躁、對抗性障礙，而且白天或夜間運動機能亢進、不寧腿綜合征和失眠。失眠指a、起始性失眠以難以入睡為特征；b、睡眠維持性失眠以夜間運動機能亢進和夜醒為特征，和C、精神病理性失眠一般為慢性，一般和一時的焦慮、緊張和抑郁有關。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，馬吲哚與鐵聯(lián)合起來作為聯(lián)合產(chǎn)物以同時、單獨或順序使用。根據(jù)使用的優(yōu)選方法，可將鐵作為補充劑在馬吲哚給藥前給予患者o在本發(fā)明含義之內(nèi)，"鐵"是指鐵原子形式的鐵、鐵鹽或有機鐵、或藥物上可以接受的任何含鐵的配方。由非詳盡清單的方式，藥物上可以接受的鐵鹽選自二價鐵鹽類或高價鐵鹽類，優(yōu)選選自枸櫞酸鐵銨、焦磷酸鐵、枸櫞酸鐵膽堿、abscorbate鐵、天門冬氨酸亞鐵、氯化亞鐵、硫酸亞鐵、tartatmte鐵、fomatrate鐵、葡萄糖酸亞鐵、紅霉素鐵、甘氨酸硫酸亞鐵、乳酸亞鐵、草酸亞鐵或琥珀酸亞鐵。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選具體實施方式，鐵鹽是硫酸亞鐵，并且優(yōu)選是具有胃保護作用的硫酸亞鐵。另外，藥物上可接受的鐵是右旋糖酐鐵、蔗糖鐵、聚麥芽糖鐵、或山梨醇鐵的形式。當鐵是藥物上可接受的有機鐵形式時，優(yōu)選是二甘氨酸鐵、甘氨酸鐵或蛋白琥珀酸鐵。根據(jù)優(yōu)選具體實施方式，可能與根據(jù)本發(fā)明的鐵聯(lián)合使用的馬吲哚是與至少一種選自精神興奮劑的化合物聯(lián)合起來作為聯(lián)合產(chǎn)物來使用以同時、單獨或順序給藥。精神興奮劑類化合物指多巴胺和/或去甲腎上腺素攝取抑制劑和兒茶酚胺激動劑。其中，以下非詳盡地列出1)精神興奮劑類化合物哌甲酯(特化利他林、專注達、Equasym)、莫達非尼(Sparlon、Modiodal、Provigil)、阿托西汀(擇思達)和苯丙胺如右旋苯丙胺、硫酸右苯丙胺和右苯丙胺；2)左多巴美多巴、信尼麥；3)選擇性多巴胺受體激動劑普拉克索(Sifrol、Mirapex)、羅平尼咯(Requip、Adartrel)、麥角乙脲、丙基麥角靈、卡麥角林等。鐵對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的作用，在基礎神經(jīng)病理生理學方面經(jīng)常被報導，正如在臨床神經(jīng)病理生理學上經(jīng)常被報導一樣。功能性智力衰弱、慢性疲勞綜合征，或反向精神性運動的不穩(wěn)定性和興奮性可能是鐵缺乏癥的后果(Lozoff，1989AdvPediatr1989;6:331-59)。鐵在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理學的作用，特別是在特發(fā)性帕金森氏病中的作用，已經(jīng)為人們所知超過三十年。在罕見的神經(jīng)退行性疾病(如遺傳性共濟失調(diào))的病理學改變中，特別在某些腦結(jié)構(gòu)(如齒狀核)中，鐵的增加的證據(jù)也是為人所知的。就在最近，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在某些神經(jīng)病理性過程中的作用剛剛被文獻證實(MarderFetal,1998Neurology50,4:1138-40)。腦部毛細血管內(nèi)皮細胞內(nèi)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體數(shù)目的增加可能是基底神經(jīng)節(jié)(蒼白球、黑質(zhì)、紅核和齒狀核)積聚的原因。由中樞水平的增生(受體數(shù)目增加)介導的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體功能障礙，可能可以解釋鐵在發(fā)生神經(jīng)退行性變現(xiàn)象的某些結(jié)構(gòu)內(nèi)積聚的原因。另一方面，這些受體的減少有助于保護中樞核團免于發(fā)生上述現(xiàn)象。在ADHD病理生理學上，假設血漿鐵蛋白減少，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體生理性增加應該發(fā)生，正像貧血情況下正常發(fā)生的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體增加一樣，目的是不使腦結(jié)構(gòu)處于鐵缺乏狀態(tài)。另一方面，缺乏反應(轉(zhuǎn)鐵蛋白受體數(shù)量沒有增加)導致腦部鐵的還原，與通過減少它的合成和/或刺激多巴胺能受體而導致的多巴胺功能障礙相適應。本發(fā)明因此還涉及馬吲哚(馬吲哚可任選地與鐵或一種藥學上可接受的鐵鹽聯(lián)合使用)在和/或精神興奮劑用于會在成年發(fā)展成神經(jīng)退行性病理改變的新生兒、嬰幼兒、青少年和年輕成人患者的預防性治療中的用途，其特征在于所述新生兒、嬰幼兒、青少年或年輕成人患者有至少下列癥狀-鐵缺乏癥，以致血清鐵蛋白濃度低于50微克/升；-血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體濃度正常；-注意力缺陷/多動障礙，或者至少其中一種癥狀。優(yōu)選地，所述患者是IQ>80、年齡介于約5和12歲和非貧血的兒童。優(yōu)選地，所述神經(jīng)退行性病理學改變是帕金森氏病、小腦性共濟失調(diào)、遺傳性共濟失調(diào)、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病或肌萎縮側(cè)索硬化癥，尤其是帕金森氏病。特別地是，當馬吲哚與硫酸亞鐵聯(lián)合使用時，每天給予患者硫酸亞鐵的量在0.1毫克到10毫克之間，優(yōu)選是每天100毫克到2克，優(yōu)選是約500毫克，以一次或多次劑量給予。更特別地是，根據(jù)本發(fā)明，補鐵的患者，特別是補硫酸亞鐵的患者，補鐵持續(xù)12周和用馬吲哚治療12周。該劑量相當于馬吲哚的每天劑量優(yōu)選1至2毫克(成人昏睡病治療中的推薦劑量)。根據(jù)本發(fā)明，評價可任選地與鐵聯(lián)合使用的馬吲哚和/或精神興奮劑治療注意力缺陷/多動障礙的療效的標準是，注意力缺陷/多動障礙嚴重程度的等級量表AHD-RS的嚴重程度評分減少(>30%)(治療12周后，并且Conner's患者調(diào)查表(CPRS)、Conner's教師調(diào)查表(CTRS)和臨床總體印象(CGI)的嚴重程度評分改善)。主觀嗜睡使用CASS量表(兒童和青少年嗜睡量表)評估。入睡質(zhì)量采用不寧腿綜合征嚴重程度量表評估。最后，本發(fā)明還涉及用于預防和/或治療ADHD或其中一個癥狀的藥物組合物，其包括藥物上可接受的賦形劑和馬剛哚。根據(jù)本發(fā)明，組合物可能包括鐵或藥物上可接受的鐵鹽中的一種和/或精神興奮劑。參考文獻BiedermanJ,SwansonJM，WigalSB,KratochvilCJ,BoeflnerSW,EarlCQ,JiangJ,GreenhillL.Efficacyandsafetyofmodafmilfilm-coatedtabletsinchildrenandadolescentswithattention-deficit/hyperactivitydisorder:resultsofarandomised,double-blind,placebo-controlled,flexible-dosestudy,Pediatrics116:e7772005BiedermanJ，HeiligensteinJH,FanesDE，GalilN,DittmannR,EmslieGJ,KratochvilCJ,LawsHF，SchuhKJ，Efficacyofatomoxetineversusplaceboinschool-agegirlswithattention-deficit/hyperactivitydisorder.Pediatrics110(6):75;2002BusbyK,FirestoneP，PivikRT—Sleeppatterninhyperkineticandnormalchildren.Sleep,4,366-83;1981CarskadonMA，DementWC—Sleepinessinthenormaladolescent.In:Sleepanditsdisordersinchildren.NewYork,Raven;1987CarskadonMA,DementWC—Themultiplesleeplatencytest:whatdoesRmeasureSleep,5,S67-72;1982CarskadonMA,DementWC,MitlerMM,RothT，WestbrookPR,KeenanS—GuidelinesfortheMultipleSleepLatencyTest(MSLT):astandardmeasureofsleepiness.Sleep9:519-24;1986ChervinRD,ArchboldKH,DillonJE,PituchKJ,PanahiP,DaWRE,GuilleminaultC,Associationsbetweensymptomsofinattention,hyperactivity,restlesslegs,andperiodiclegmovements.Sleep15;25(2):213-8;2002CorkumP，MoldofskyH,Hogg-Johnson,HumphriesT,TannockR一Sleepproblemsinchildrenwithattention-deficit/hyperactivitydisorder:impactofSubtype,comorbidity,andstimulantmedication.JAmAcadChildAdolescPsychiatry38，1285-93;1999CorkumP，TannockR，MoldofskyH-Sleepdisturbancesinchildrenwithattention-deficit/hyperactivitydisorder.JAmAcadChildAdolescPsychiatry37,6,637-46;1998CorteseS，KonofalE,LecendreuxM,AmulfI,MourenMC，DarraF,DallaBemardineB.Restlesslegssyndromeandattention-deficit/hyperactivitydisorder:areviewoftheliterature.Sleep.2005;28(8):1007-13.GolanN，ShaharE，RavidS，PillarG.Sleepdisordersanddaytimesleepinessinchildrenwithattention-deficit/hyperactivitydisorder.Sleep.15;27:261-6;2004GreenhillLL,Puig-AntichJ，GoetzR,HanlonC-SleeparchitectureandREMsleepmeasureinprebutertalchildrenwithattentiondeficitdisorderwithhyperactivity.Sleep6，91-101;1983HadierAJ，mazindol,anewnon-amphetamineanorexigenicagent.JClinPharmacolNewDrugs.12:453-8.1972KaplanBJ，McNicolJ,ConteRA,MoghadamHK.Sle印disturbanceinpreschoolagedhyperactiveandnonhyperactivechildren.Pediatrics80:839-44;1987KonofalE，LecendreuxM，BouvardMandMouren-Sim6oniM-C.HighlevelsofnocturnalactivityinchildrenwithADHD:avideoanalysis.PsychiatryClinNeurosci55，2，97-103;2001KonafalE，LecendreuxM,Mouren-Simeoni.M-C.Sleepinchildrenwithattention-deficit/hyperactivitydisorder:arestatementonsleepstudies.AnnMedPsychol160:105-17;2002KonofalE，LecendreuxM，ArnulfI,MourenMC.Irondeficiencyinchildrenwithattention-deficit/hyperactivitydisorder.ArchPediatrAdolescMed.2004;158(12):1113-5KonofalE,CorteseS,LecendreuxM,AmulfI,MourenMC.EffectivenessofIronsupplementationinayoungchildwithattention-deficit/hyperactivitydisorder.Pediatrics2005;116(5).KonofalE,CorteseS.Reslesslegssyndromeandattention-deficit/hyperactivitydisorder-AnnNeurol.2005;58(2):341-2LecendreuxM,KonofalE，BouvardM,FalissardB,Mouren-SimeoniM-C—SleepandalertnessinchildrenwithADHD.JChildPsycholPsychiatry41,6,803-12;2000MickE,BiedermanJ,JettonJ，F(xiàn)amoneSV.Sleepdisturbancesassociatedwithattention-deficit/hyperactivitydisorder:theimpactofpsychiatriccomorbidityandpharmacotherapy,JChildAdolescPsychoph纖acolFall10,3:223-31;2000PalmL,PerssonE,BjerreL,ElmqvistD-Sleepandwakefulnessinpreadolescentchildrenwithdeficitsinattention,motorcontrolandperception.ActaPaediatr81，618-24;1992PicchiettiDL,WaltersAs—Restlesslegssyndromeandperiodiclimbmovementdisorderinchildrenandadolescents:comorbiditywithattention-deficit/hyperactivitydisorder.ChildAdolesc.PsychiatryClinNAm5，729-40;1996PlatonMJR,VelaBuenoA，EspinarSierraJ,KalesS—Hypnopolygraphicalterationsinattentiondeficitdisorder(ADD)children.InternJNeurosci53,87-101;1990PopperCW_Pharmacologicalternativestopsychostimulantsforthetreatmentofattention-deficit/hyperactivitydisorder.ChildAdolescPsychiatrClinNAm9，3，605-46;2000RuginoTA,CopleyTC.Effectsofmodafinilinchildrenwithattention-deficit/hyperactivitydisorder:anopenstudy.JAmAcadChildAdolescPsychiatry40(2):230-5;2001SchindlerJ,SchachterM,BrincatS，ParkesJD.Amphetamine,mazindol,andfencamfamininnarcolepsy.BrMedJ.20;1167-70;1985TrommerBL，HoeppnerJB，RosenbergRS,ArmstrongKJ,RothsteinJA.Sleepdisturbanceinchildrenwithattentiondeficitdisorder.AnnNeurology24:322;1988WaltersAS,MandelbaumDE，LewinDS，KuglerS，EnglandSJ，MillerM—Dopaminergictherapyinchildrenwithrestlesslegs/periodiclimbmovementsinsleepandADHD.DopaminergicTherapyStudyGroup.PediatrNeurol22，3,182-6;2000<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>權利要求1、馬吲哚在用于制備在預防和/或治療需要進行注意力缺陷/多動障礙(ADHD)或至少其中一種癥狀的治療的患者的注意力缺陷/多動障礙(ADHD)或至少其中一種癥狀的藥物中的用途。2、根據(jù)權利要求1所述的用途，其特征在于所述患者選自新生兒、兒童、青少年或成人。3、根據(jù)權利要求2所述的用途，其特征在于所述患者是患有獨立性缺鐵而不貧血的兒童。4、根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的用途，其特征在于配制藥物以使馬吲哚可通過口服、肛門、胃腸道外、肌肉或靜脈給藥。5、根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的用途，其特征在于癥狀選自注意力不集中、沖動、急躁、白天或夜間運動機能亢進、失眠或不寧腿綜合征。6、根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的用途，其與鐵聯(lián)合成為聯(lián)合產(chǎn)物，以同時、單獨或順序使用。7、根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的用途，其與至少一種選自精神興奮劑，尤其是多巴胺和/或去甲腎上腺素吸收抑制劑的化合物聯(lián)合成為聯(lián)合產(chǎn)物，以同時、單獨或順序使用。8、根據(jù)權利要求7所述的用途，其特征在于所述化合物選自哌甲酯、莫達非尼、atamoxetine、苯丙胺、特別是右旋苯丙胺、硫酸右苯丙胺、右苯丙胺、左多巴、多巴胺或多巴胺受體激動劑。9、根據(jù)權利要求1至8中任一項所述的用途，其特征在于劑量相當于馬吲哚的每日用量為l至2毫克。10、根據(jù)權利要求1至9中任一項所述的用途，其特征在于所述患者患有鐵缺乏癥，所述患者的所述血清鐵蛋白濃度低于50微克/升，低于約40微克/升，低于約35微克/升，低于約30微克/升，低于約20微克/升，低于約15微克/升，低于約10微克/升或低于約5微克/升。11、根據(jù)權利要求10所述的用途，其特征在于所述患者的血清可溶性轉(zhuǎn)鐵受體濃度正常。12、根據(jù)上述權利要求中任一項所述的用途，其用于預防性治療易于在成年以后發(fā)展成為神經(jīng)退行性病理學改變的新生兒、青少年或年輕成人患者，其特征在于所述新生兒、青少年或年輕成人患者至少有一種以下癥狀-鐵缺乏癥，以致血清鐵蛋白濃度低于50微克/升；-血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體濃度正常；-注意力缺陷/多動障礙，或至少其中一種癥狀。13、根據(jù)權利要求12所述的用途，其特征在于所述神經(jīng)退行性病理學改變是帕金森氏病。14、用于預防和/或治療ADHD或其中一個癥狀的藥物組合物，其包括藥物上可接受的賦形劑和馬吲哚。15、根據(jù)權利要求14所述的組合物，其也包括鐵或藥學上可接受的鐵鹽中的一種和/或精神興奮劑。全文摘要本發(fā)明涉及人類健康領域，特別涉及用馬吲哚對注意力缺陷/多動障礙(ADHD)的治療。對于ADHD和與其相關或與其有共同癥狀的疾病，后者可采用單一療法給藥或與一種或多種包括精神興奮劑的化合物聯(lián)合給藥。文檔編號A61P25/00GK101420953SQ200780013141公開日2009年4月29日申請日期2007年4月11日優(yōu)先權日2006年4月11日發(fā)明者E·柯諾法申請人:法國公立援助醫(yī)院