專利名稱：：4,5-二苯基-嘧啶基取代的羧酸、其生產方法及其作為藥物的用途的制作方法4，5-二苯基-嘧#取代的羧酸、其生產方法及其作為藥物的用途本發(fā)明涉及4,5-二苯基嘧^-取代的羧酸及其生理學上可耐受的鹽。相似結構的化合物在現有技術中已有報道(參見WO2004/029204)。本發(fā)明的目標在于提供具有治療作用的化合物。該目標特別在于發(fā)現新的適用于治療高血糖癥和糖尿病的化合物。因此，本發(fā)明涉及式I化合物及其生理學上可耐受的鹽其中各基團的定義為Rl、R2彼此互相獨立為(C廣C6)-烷基、0-(d-C6)-烷基、NH2、NH(C廣C4)-烷基、N[(d-C4)畫烷基2、OH、CN、F、Cl、Br、O-苯基、CF3、OCF3或OCH3，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；ii為0、1、2、3、4或5jm為0、1、2、3、4或5;X為(Qrdo)-亞炔基，其中該亞炔基可以4皮R3取代一或多次；R3為NH2、NH(d-C4)畫烷基、N[(C廣C4)畫烷基2、F、Cl、Br、CN、OH、0-(C廣C6)-烷基、(C廣Q)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基或(CVC6)-炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次。優(yōu)選其中一或多個基團具有如下定義的式I化合物及其生理學上可耐受的鹽Rl、R2彼此互相獨立為(C廣C6)-烷基、0-(C廣C6)-烷基、NH2、NH(d國C4)畫烷基、N[(C廣C4)畫烷基2、OH、CN、F、Cl、Br、O畫苯基、CF3、OCF3或OCH3，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；n為0、1、2、3、4或5;m為0、1、2、3、4或5;X為(C2-do)-亞炔基，其中亞炔基可以被R3取代一或多次；R3為F、Cl、Br、CN、OH、0-(C廣C6)-烷基、(C國C6)國烷基、(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-炔基，其中烷基、鏈烯基或炔基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次。特別優(yōu)選其中一或多個基團具有如下定義的式I化合物及其生理學上可耐受的鹽Rl、R2彼此互相獨立為(C廣C6)曙烷基、0-(C廣C6)-烷基、NH2、NH(C廣C4)-烷基、N[(C廣C4)腳烷基2、OH、CN、F、Cl、Br、O-苯基、CF3、OCF3或OCH3，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；n為0、1或2;m為0、1或2;X(Crdo)-亞炔基。如果基團或取代基在式I化合物中出現一次以上，則它們可以均彼此獨立具有上述定義，可以是相同或不同的?；鶊FX、Rl、R2和R3中的烷基、炔基、亞烷基和亞炔基基團可以是直鏈或支鏈。本發(fā)明涉及式I化合物的下列形式鹽、外消旋體、外消旋混合物和純對映體以及非對映異構體及其混合物。因為它們在水中的溶解度大于初始或基礎化合物，所以生理學上可耐受的鹽特別適合于醫(yī)藥應用。這些鹽必須具有生理學上可耐受的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適合的生理學上可耐受的酸加成鹽為下列酸的鹽無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，以及有機酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對曱笨璜酸和酒石酸的鹽。特別優(yōu)選鹽酸鹽用作藥學用途。適合的生理學上可耐受的堿性鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鎂和鈣鹽)、鋅鹽以及氨丁三醇(2-氨基-2-羥曱基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、膽堿、葡甲胺或乙二胺的鹽。具有生理學上不可耐受的陰離子或陽離子的鹽同樣屬于本發(fā)明的范圍，它們作為有用的中間體，可用于制備或純化生理學上可耐受的鹽和/或用在非治療性(例如體外)應用中。本發(fā)明的另一方面為本發(fā)明化合物的前藥。此類前藥可以在體內代謝為本發(fā)明化合物。這些前藥自身可以具有活性或者沒有活性本發(fā)明的化合物也可以以各種多晶型形式存在，例如無定形和結晶多晶型形式。本發(fā)明化合物的所有多晶型形式都屬于本發(fā)明的范圍，是本發(fā)明的另一方面。下文所有對"式I化合物"的稱謂均表示如本文中所述的式I化合物以及如本文所述的它們的鹽和溶劑化物。因此，式(I)化合物及其生理學上可耐受的鹽代表用于治療下列疾病的理想藥物血液中脂類濃度升高，代謝綜合征，糖尿病，胰島素抗性，LDL、HDL和VDL失調或心血管疾病以及脂類代謝性疾病，特別是高脂血癥。式(I)化合物也可以與其它活性成分聯合給藥。達到需要的生物學效應所必需的式(I)化合物的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預期用途、給藥方式和患者的臨床情況。每千克體重的日劑量一般為O.lmg至100mg(通常O.lmg至50mg)，例如0.1-10mg/kg/天。片劑或膠嚢可以含有例如0.01-100mg，通常為0.02-50mg。就上述病癥的預防或治療而言，式(I)化合物可以以化合物本身的形式使用，但是優(yōu)選含有可耐受載體的藥物組合物的形式。當然，載體必須是可耐受的，即其與組合物中的其它成分相容并且對患者的健康無害。栽體可以是固體或液體，或者兩者均可，優(yōu)選與化合物一起配制成單劑量，例如片劑，其可含有0.05%-95%重量的活性成分。也可以存在包括其它式(I)化合物在內的其它藥學活性物質。本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的制藥方法之一制備，這些方法基本上由各成分與藥理學可耐受的載體和/或賦形劑混合而組成。本發(fā)明藥用組合物為適用于口服和經口(例如舌下的)給藥的組合物，但是最適合的給藥方式在每種個體情況下取決于所要治療的病癥的性質與嚴重程度和在每種情況中使用的式(I)化合物的性質。包衣制劑和包衣緩釋制劑也屬于本發(fā)明的范圍。優(yōu)選耐酸-和耐胃液-制劑。適當的耐胃液的包衣材料包括醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸聚乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰^J1甲酸酯以及甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。用于口服給藥的適當的藥物制劑可以是獨立單位形式，例如膠嚢劑、扁嚢劑、含片(suckabletablet)或片劑的形式，它們均含有確定量的式(I)化合物；粉末或顆粒劑的形式；在水性或非水性液體中的溶液或混懸液的形式；或者水包油型或油包水型乳劑的形式。如已經提及的那樣，這些組合物可以采用任何適當的制藥方法來制備，所述方法包括其中使活性成分與載體(可以包含一種或多種另外的成分)相接觸的步驟。組合物一般是通過將活性成分與液體和/或研細的固體載體進行均勻和均質混合，然后，如果必要將該產品成型進行制備。因此，例如，片劑可以通過將化合物(在適宜的情況下還包含一種或多種另外的成分)的粉末或顆粒壓制或模制來制備。壓制片可以通過將自由流動形式(例如粉末或顆粒形式)的化合物在合適的機器中進行壓片來制備，在適宜的情況下可以先與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/M劑混合。模制片可以通過將粉末形式的并且用惰性液體稀釋劑潤濕的化合物在合適的機器中進行模制來制備。適于經口(舌下)給藥的藥物組合物包括含有式I化合物和矯味劑(通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)的含片以及包含在惰性基質(如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中的所述化合物的軟錠劑(pastille)。與其它藥物的組合本發(fā)明的化合物可單獨給藥或者與一種或多種其它的藥理學活性物質組合給藥，所述物質例如對代謝紊亂或通常與之有關的疾病具有有利的作用。這類藥物的實例包括1.降低血糖的藥物，抗糖尿病藥物，2.治療血脂異常的活性成分，3.抗動脈粥樣硬化藥，4.減肥藥，5.抗炎活性成分6.治療惡性腫瘤的活性成分，7.抗血栓形成的活性成分，8.治療高血壓的活性成分，9-治療心力衰竭的活性成分，和10.治療和/或預防由糖尿病引起或者與糖尿病有關的并發(fā)癥的活性成分。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用，特別是用于實現活性的協同性提高?；钚猿煞纸M合的給藥可以通過將活性成分分別給藥于患者進行，或者以其中多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產品的形式來進行。適用于組合產品的活性成分的其它實例特別為在RoteListe2006第12章中提到的所有抗糖尿病藥；在RoteListe2006第1章中提到的所有減肥劑/食欲抑制劑；在RoteListe2006第58章中提到的所有降脂劑。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用，特別是用于實現活性的協同性提高。活性成分的組合可以通過將活性成分分別給藥于患者進行，或者以其中多種活性化合物存在于一種藥物制劑中的組合制劑的形式進行給藥。下文列舉的大多數活性成分都公開在USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames、USPharmacopeia、Rockville2001中?？固悄虿∷幇ㄒ葝u素和胰島素衍生物，例如Lantus⑧(參見www.lantus.com)或HMR1964或WO2005005477(諾和諾德^^司(NovoNordisk))中所述的那些；速效胰島素(參見US6，221，633);可吸入胰島素，例如Exubera⑧；或口服胰島素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(杰雷克斯生物技術公司(GenerexBiotechnology));GLP-1衍生物，例如艾塞那肽(Exenatide)、利拉魯肽(Liraglutide)或在諾和諾德^^司A/S的WO98/08871或WO2005027978中、在澤蘭公司(Zealand)的WO01/04156中或在博福-益普生制藥有限公司(Beaufour-Ipsen)的WO00/34331中公開的那些、醋酸普蘭林肽(Symlin;阿米林制藥公司(AmylinPharmaceuticals));以及口服有效的降血糖活性成分?？诜行У慕笛腔钚猿煞謨?yōu)選磺酰脲類，雙胍類，格列奈類，噁二峻烷二酉同類(oxadiazolidinediones)，瘞唑烷二酮類，葡糖苷酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，高血糖素拮抗劑，葡糖激酶激活劑，果糖-l，6-二磷酸酶抑制劑，葡糖轉運蛋白4調節(jié)劑(GLUT4)，谷氨酰胺-果糖-6-砩酸酰胺轉移酶抑制劑(GFAT),GLP-1激動劑，鉀通道開放劑，例如在諾和諾德公司A/S的WO97/26265和WO99/03861中公開的那些，二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，胰島素增敏劑，參與刺激葡糖異生(gluconeogenesis)和/或糖原分解的肝酶的抑制劑，葡萄糖攝取、葡萄糖轉運和葡萄糖再吸收的調節(jié)劑，11B-HSD1抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑，鈉-依賴性葡萄糖轉運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)調節(jié)劑，改變脂質代謝的化合物，如抗高脂血(antihyperlipidemic)活性成分和抗月旨血(antilipidemic)活性成分,減少食物攝取的化合物，增加熱量產生的化合物，PPAR和RXR調節(jié)劑，和作用于P細胞ATP-依賴性鉀通道的活性成分。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀或L-659699組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑例如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷、FM-VP4(二氫谷甾醇/菜油甾醇抗壞血酰磷酸酯；福布斯醫(yī)藥才支術司(ForbesMedi-Tech)，WO2005042692)、MD-0727(麥克百公司(MicrobiaInc.),WO2005021497)組合給藥，或者與WO2002066464(壽制藥林式會社(KotobukiPharmaceuticalCo.Ltd.))、WO2005062824(默克公司(Merck&Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康公司(AstraZenecaAB))中所述的化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARY激動劑例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl262570、R-483或CS-011(利格列酮(rivoglitazone))組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARa激動劑例如GW9578、GW-5卯735、K畫lll、LY-674、KRP-101或DRF-10945組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與混合型PPARa/y激動劑例如莫格他峻(muraglitazar)、替賽格歹'J他(tesaglitazar)、naveglitazar、LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE8042、AVE8134、AVE0847或者在PCT/US00/11833、PCT/US00/11490、DE10142734.4或J.P.Berger等在TRENDSinPharmacologicalSciences28(5)，244-251，2005中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPAR5激動劑例如GW-501516組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與metaglidasen或與MBX-2044或其它部分PPARY激動劑/拮抗劑組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與貝特類例如非諾貝特、氯貝特或勤L貝特組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與MTP抑制劑例如英普他派、BMS-201038、R-103757或者WO2005085226中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑例如托徹普(torcetrapib)或JTT-705組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽酸吸收抑制劑(例如參見US6,245,744、US6,221,897或WO00/61568)例如HMR1741或者DE102005033099.1和DE102005033100.9中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與聚合型膽酸吸附劑例如消膽胺或考來維侖組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導劑(參見US6，342，512)例如HMR1171、HMR1586或者WO2005097738中所述的那些化合物組合給藥。在一個實施方案中，式I化合物與Omacor⑧(co-3脂肪酸；高度濃縮的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙基酯)組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑例如阿伐麥布組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與抗氧化劑例如OPC-14117、普羅布考、生育酚、抗壞血酸、P-胡蘿卜素或硒組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與維生素例如維生素B6或維生素B12組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白脂酶調節(jié)劑例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ATP-檸檬酸鹽裂解酶抑制劑例如SB-204990組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑例如BMS-188494或者WO2005077907中所速的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑例如gemcabene(CI-1027)組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與HM74A受體激動劑例如煙酸組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂酶抑制劑例如奧利司他或西替利司他(cetilistat)(ATL-962)組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與胰島素組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與磺酰脲類例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱或格列美脲組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與雙胍類例如二甲雙胍組合給藥。在本發(fā)明的另一個實施方案中，式I化合物與格列奈類例如瑞格列奈或那格列奈組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮類例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或者在Dr.Reddy，sResearchFoundation的WO97/41097中公開的化合物(特別是5-[[4-[(3，4-二氬-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基l苯基甲基-2，4-噻唑烷二酮)組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與a-葡糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與作用于P細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱、格列美脲或瑞格列奈組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物組合給藥，例如與磺酰脲類和二甲雙胍組合給藥、與磺酰脲類和阿卡波糖組合給藥、與瑞格列奈和二甲雙胍組合給藥、與胰島素和磺酰脲類組合給藥、與胰島素和二甲雙胍組合給藥、與胰島素和曲格列酮組合給藥、與胰島素和洛伐他汀組合給藥等。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與糖原磷酸化酶抑制劑例如PSN-357或FR-258卯0或者WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與高血糖素受體拮抗劑例如A-770077、NNC-25-2504或者WO2004100875或WO2005065680中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與葡糖激酶激活劑組合給藥，所述葡糖激酶活化劑例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-llO、GKA-50或者例如由Prosidion在WO2004072031、WO2004072066、WO05103021或WO06016178中所述的那些，由羅氏7>司(Roche)在WO00058293、WO00183465、WO00183478、WO00185706、WO00185707、WO01044216、GB02385328、WO02008209、WO02014312、WO0246173、WO0248106、DE10259786、WO03095438、US04067939或WO04052869中所述的那些，由諾和諾德公司在EP1532980、WO03055482、WO04002481、WO05049019、WO05066145或WO05123132中所述的那些，由默克萬有制藥公司(Merck/Banyu)在WO03080585、WO03097824、WO04081001、WO05063738或WO05090332中所述的那些，由碎L萊公司(EliLilly)在WO04063194中所述的那些，或者由阿斯特捷利康公司(AstraZeneca)在WO01020327、WO03000262、WO03000267、WO03015774、WO04045614、WO04046139、WO05044801、WO05054200、WO05054233、WO05056530、WO05080359、WO05080360或WO05121110中所述的那些化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與葡糖異生抑制劑例如FR-225654組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與果糖-l，6-二磷酸酶(FBPase)抑制劑例如CS-917組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)調節(jié)劑例如KST-48(D.國0.Lee等Arzneim.-Forsch.DrugRes.54(12)，835(2004))組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑組合給藥，所述二肽基肽酶IV抑制劑例如維達列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、saxagliptin(BMS-477118)、GSK畫823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC畫8200、GW畫825964X或在WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058卯l、WO2005012312、WO2005012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE102005012874.2或DE102005012873.4中所述的那些化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ll-P-羥基類固醇脫氫酶-l(lip-HSDl)抑制劑組合給藥，所述ll-P-羥基類固醇脫氫酶-l抑制劑例如BVT-2733或者例如在WO2001900卯-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759中所述的那些化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑例如WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE102004060542.4中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與鈉-依賴性葡萄糖協同轉運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的調節(jié)劑組合給藥，所述調節(jié)劑例如KGA-2727、T-1095、SGL-OOIO、AVE2268和SAR7226或者例如WO2004007517、WO200452903、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630中或A.L.Handlon在ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中所述的那些化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與激素-敏感性脂酶(HSL)抑制劑例如WO2005073199中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑例如W0199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與磷酸烯醇丙酮酸羧化酶(PEPCK)抑制劑例如WO2004074288中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與糖原合成酶激酶-3j3(GSK-3P)抑制劑組合給藥，所述糖原合成酶激酶-3(3抑制劑例如US2005222220、WO2005085230、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、W02004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117所述的那些化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與蛋白激酶C(3(PKCP)抑制劑例如ruboxistaurin組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與內皮素-A受體拮抗劑例如avosentan(SPP-301)組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與"I-kB激酶"抑制劑(IKK抑制劑)例如WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與糖皮質激素受體調節(jié)劑例如WO2005090336中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的其它實施方案中，式I化合物與下列物質組合給藥CART調節(jié)劑(參見"可卡因-苯丙胺調節(jié)的轉錄影響小鼠的能量代謝、焦慮'和胃^》空(Cocaine畫amphetamine-regulatedtranscriptinfluencesenergymetabolism,anxietyandgastricemptyinginmice)，，Asakawa，A.等人HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558);NPY拮抗劑，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑^2-基#^)甲基環(huán)己基甲基)酰胺鹽酸鹽(CGP71683A);肽YY3-36(PYY3-36)或類似化合物，例如CJC-1682(經由Cys34與人血清白蛋白軛合的PYY3-36)、CJC-1643(在體內與血清白蛋白軛合的PYY3-36衍生物)或者WO2005080424中所述的那些化合物；大麻素受體1拮抗劑，例如利莫那班、SR147778或者例如在EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6，509，367、WO200132663、WO2003086288、WO2004058145WO2004013120WO2003087037WO2003084943WO2004035566WO2004069838WO2004096209WO2004099157WO2004000817WO2004048317、WO2004058744'WO2004058249，US20040214837，WO2004096763'US20040266845WO2005000820WO2004058255、US20040214855、WO2004096794、W02004110453、US20050009870WO2003084930、WO2004029204、WO2004058727、US20040214856、WO2005000809、WO2004108728、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO20050071U、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897中所述的那些化合物；MC4激動劑(例如l-氨基-l，2，3，4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-節(jié)基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-l-(4-氯代苯基)-2-氧代乙基]酰胺;(WO01/91752))或者LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或在WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076或WO2004072077中所述的那些化合物；食欲素(orexin)受體拮抗劑(例如l-(2-甲基苯并嘴、唑-6-基)-3-[l，5萘啶-4-基脲鹽酸鹽(88-334867-入)或者例如在WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458中所述的那些化合物)；組胺H3受體激動劑(例如3-環(huán)己基-l-(4，4-二甲基-l，4，6，7-四氬咪唑并[4，5-c吡啶-5-基)-丙烷-l-酮草酸鹽(WO00/63208)或者在WO200064884、WO2005082893中所述的那些化合物)；CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-l，3，9-三氮雜芴-4-基二丙基胺(WO00/66585));CRFBP拮抗劑(例如尿皮質素(urocortin));尿皮質素激動劑；P3激動劑(例如l-(4-氯-3-曱磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-lH-吲咪-6-基氧基)乙基^J^乙醇鹽酸鹽(WO01/83451));MSH(促黑激素)激動劑；MCH(黑色素濃集激素)受體拮抗劑(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T誦226296、T-71、GW-803430或在WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780中所述的那些化合物)；CCK-A激動劑(例如，{2-[4-(4-氯代-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；鵠-5，7-二曱基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、SR-146131(WO0244150)或SSR-125180);S-羥色胺再4聶取抑制劑(例如右旋芬氟拉明)；混合型血清素能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549);5-HT受體激動劑，例如l-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嚷草酸鹽(WO01/09111);5畫HT2C受體激動劑(例如APD-356、BVT-933或者WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859中所述的那些化合物)；5-HT6受體拮抗劑，例如WO2005058858所述的那些化合物；韓蛙皮素(bombesin)受體激動劑(BRS-3激動劑)；甘丙肽受體拮抗劑；生長激素(例如人生長激素或AOD-9604);促生長激素-釋放化合物(6-節(jié)基氧基-l-(2-二異丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氬-lH-異會啉-2-甲酸叔丁基酯(WO01/85695));生長激素促分泌素受體拮抗劑(生長激素釋放多肽(ghrelin)拮抗劑)，例如A-778193或者WO2005030734所述的那些化合物；TRH激動劑(參見，例如EP0462884);解偶聯蛋白2或3調節(jié)劑；瘦素激動劑(參見例如Lee，DanielW.;Leinung,MatthewC.;Rozhavskaya-Arena,Marina;Grasso，Patricia.用作治療月巴胖的潛在手段的瘦素激動劑(Leptinagonistsasapotentialapproachtothetreatmentofobesity)。DrugsoftheFuture(2001)，26(9)，873-881);DA激動劑(溴隱亭或Doprexin);脂酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40569所述的那些化合物)；二?；视蚈-?；D移酶(DGAT)抑制劑，例如US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013907中所述的那些；脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑，例如C75或者在WO2004005277中所述的那些化合物；肽胃泌酸調節(jié)素(oxyntomodulin);油酰-雌酮；或者甲狀腺激素受體激動劑，例如KB-2115或者在WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316中所述的那些化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，另外的活性成分是瘦素；參見例如"瘦素的治療應用展望(Perspectivesinthetherapeuticuseofleptin)"，Salvador,Javier;Gomez-Ambrosi，Javier;Fruhbeck，Gema,ExpertOpiniononPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。在本發(fā)明的一個實施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。在本發(fā)明的一個實施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在本發(fā)明的一個實施方案中，另外的活性成分是西布曲明。在本發(fā)明的一個實施方案中，另外的活性成分是嗎吲咮或苯丁胺。在一個實施方案中，式I化合物與膨脹劑(bulkingagent)(優(yōu)選不溶性膨脹劑)(參見例如Carob/Caromax(ZunftHJ等人，用于治療高膽固醇血癥的角豆果肉制品(Carobpulppreparationfortreatmentofhypercholesterolemia)),ADVANCESINTHERAPY(2001年9月畫10月)，18(5)，230-6)組合給藥。Caromax是一種由位于IndustieparkHoechst，65926Frankfurt/Main的諾維營養(yǎng)劑和食品添加劑有限公司(Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH)提供的含角豆膠的產品)?？梢栽谕恢苿┲谢蛲ㄟ^分別給予式I化合物和Caromax⑧來實現與Caromax⑧的組合。就此而言，Caromax⑧也可以以食物產品的形式給予，例如以焙烤食品或早餐棒(mueslibar)的形式給予?？梢岳斫?，本發(fā)明的化合物與一種或多種上述化合物以及任選地一種或多種其它藥理學活性物質的每種適當的組合均包含在本發(fā)明的保護范圍內。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>KB-2115本發(fā)明還涉及式I的立體異構體混合物和純的式I的立體異構體以及式I非對映異構體混合物和純的非對映異構體。所述混合物的分離可以采用色i脊的方法進4亍。下面的詳細實施例用于闡明本發(fā)明，并非對其加以限定。表l:實施例編號<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>化合物的活性測試如下采用表達GPCRGPR40的重組體細胞進行體外FLIPR分析功能-試驗分析采用FLIPR技術("熒光成像讀板儀"，MolecularDevicesCorp.)的方法進行。為此，測定激動劑誘導的重組體HEK293細胞(它表達GPCRGPR40)中Ca2+的細胞內濃度的改變。為了進行研究，將細胞接種于96孔微量板(60000個細胞/孔)，使其生長過夜。除去介質，將細胞在含有熒光染料fluo-4的緩沖液中培養(yǎng)。將其采用染料標記后，洗滌細胞，加入實驗物，在FLIPR儀器中測定細胞內Ca2+濃度的變化。結果以相對于對照的變化的百分比表示(0%:沒有試驗物加入；100%:加入10pM參比、激動劑亞油酸)。表2:生物學活性<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>4中可以明顯看出，式I化合物能夠活化GPR40受體，因此，非常適合于治療高血糖癥和糖尿病。式I化合物能夠促進胰島素的釋放(參見Itoh等，Nature2003，422，173-176)。式I化合物也顯示了對GPR120受體的相應的作用。式I化合物可以制備如下例如，在Sonogashira反應中，使式II的適當的原料其中LG可以為離去基團(例如卣素或O-三氟甲磺酸酯基)，R1和R2如上所定義，與式III化合物反應其中Y為鍵、(d-Cs)-亞烷基、(CVd2)-環(huán)烷基、(C廣C6)-亞烷基-(C3-C12)-環(huán)烷基-(C廣Cs)-亞烷基、(CrC6)-亞烷基-(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-d2)-環(huán)烷基-(c廣Cs)-亞烷基、(05-<:6)-亞烯基-((:3-<:12)-環(huán)烷基-((:1-<:8)-亞烷基、(d-C6)-亞烷基畫(C3-d2)-環(huán)烷基-(OrC8)畫亞烯基、(C2誦Q)-亞烯基-(Qrd2)-環(huán)烷基、(C3-Cj2)-環(huán)烷基-(C2-Cs)-亞烯基、(C2-Cs)-亞烯基或(C2-Q)-亞炔基，其中亞烷基、環(huán)烷基、亞烯基和亞炔基可以被R3取代一或多次，R3如上所定義，R4通常為常用的酯保護基團，得到通式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>Sonogashira條件意味著采用催化劑，所述催化劑例如二(三苯膦)氯化鈀(II)、乙酸把、二(千腈)氯化把(II)、披把炭、四三苯膦鈀、二亞節(jié)基丙酮鈀；銅(I)類，例如硪化銅(I);意味著采用配體，例如三苯膦和三-叔-丁基膦；還意味著采用作為堿的胺類，例如三乙胺、二乙胺、二異丙基胺、吡咯烷和哌啶；還意味著有或無適當的溶劑存在，例如，二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷或四氫呋喃。在不加入催化劑和配體的情況下，也可以通過在微波中采用氫氧化鈉、相轉移催化劑(例如聚乙二醇或叔-丁基溴化銨)和作為溶劑的水進行這些合成(N,E.Leadbeater,Org.Lett.2003，5，3919)，或者通過采用碳酸鈉和四丁基溴化銨在水中進行這些合成(E.VanderEycken等，Eur.J.Org.Chem.2003,(24)，4713-4716)。在芳族化合物中引入三鍵的另一種方法為采用鋅催化劑的Negishi偶合反應(例如E.畫I.Negishi等Org.Lett.2001，3(20)，3111-3113)。在酯存在下，采用例如披鈀炭作為催化劑，通過三鍵的選擇性還原反應，可以將通式IV化合物轉化為具有雙鍵或單鍵的通式V或VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>VI其中Y如上所定義。通式IV、V或VI的酯保護基團可以通過文獻中已知的方法除去，從而得到其中X為下列基團的式I化合物(CVdo)-亞烷基、(QrCs)-亞烷基畫(C3-d2)-環(huán)烷基-(C廣Q)-亞烷基、(C2-Cs)-亞烷基-(C3-d2)-環(huán)烷基、(C4-C8)-亞烯基-(C3-d2)-環(huán)烷基-(C廣Cs)-亞烷基、(QrC8)-亞烷基-(C3-d2)-環(huán)烷基-(C2-C8)-亞烯基、(C4-C8)-亞烯基-(C3-C12)-環(huán)烷基(C4-C10)-亞烯基或(C4-d。)-亞炔基。任何存在的雙鍵或三鍵均可以在反應中進行選擇性保護，從而得到通式IV、V、VI和I化合物。保護的方法在文獻中已有充分地描述。在Fiirstner等公開的條件下(J.Am.Chem.Soc.2002，"￥，13856)，通式I化合物可以通過鐵-介導的通式II化合物的偶合反應進行制備。在此情況下，在N-烷基化哌啶酮類和吡咯烷酮類或環(huán)狀脲類例如DMPU存在下，可以采用醚溶劑例如THF或乙醚，或者采用HMPA作為共溶劑。通?？梢圆捎盟械蔫F(III)鹽，特別是乙酰丙酮鐵(III)(iron(III)acetonylacetonate)。其中W為鍵或(C廣C7)-亞烷基的通式VII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>可以用作Grignard試劑，可以4艮據文獻中已知的方法制備。在氯化溶劑(例如二-、三-和四氯代甲烷)中，在含有釕或鉬的置換催化劑存在下，通式VIII化合物(可以自通式II和VII化合物制備)可以與通式IX的丙烯酸酯反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R5為H、F、Cl、Br、CN或(d-C6)-烷基，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次，得到通式X化合物。根據文獻中所公開的常規(guī)方法，將通式X的丙烯酸酯的酯保護基團還原和除去得到通式XI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>XI其中W和R5如上所定義。某些實施例的制備在下面進行了詳細描述，其它式I化合物可以通過相似方法獲得實驗部分實施例1:7-(4，5-二苯基嘧咬-2-基)-5-已炔酸將78mg(0.7mmol)5-已炔酸、6mg(0.07eq.)碘化銅(I)和14mg(0.04eq.)二(三苯膦)氯化鈀(II)加至114mg(0.5mmol)2-氯代-4，5-二苯基嘧梵的5ml三乙胺溶液中，將混合物于50。C攪拌1小時。蒸發(fā)后的殘留物經制備性HPLC純化(方法A)。獲得10mg(3。/。)需要的產物。MS:wt=343.1(M+H)。實施例2:7-(4，5-二苯基嘧咬-2-基)-6-庚炔酸將88mg(0.7mmol)6-庚炔酸、6mg(0.07eq.)械化銅(I)和14mg(0.04eq.)二(三苯膦)氯化鈀(II)加至114mg(0.5mmol)2-氯代-4，5-二苯基嘧啶的5ml三乙胺溶液中，將混合物于5(TC攪拌1小時。蒸發(fā)后的殘留物經制備性HPLC純化(方法A)。獲得6mg(3。/。)需要的產物。MS:m/z=357.1(M+H)。實施例3:8-(4，5-二苯基嗜咬-2-基)辛酸2-庚-7-烯基-4，5-二苯基嘧啶采用10ml四氬呋喃中的367mg(15mmol)鎂粉和5ml四氫吠喃中的2.65g(15mmol)6-庚烯基溴化物制備適當的Grignard試劑。將1g(3.75mmol)2-氯代-4，5-二苯基嘧啶溶于20ml四氫呋喃和3mlN-甲基吡咯烷酮的混合物中，加入80mg(5mol%)乙酰丙酮鐵(III)。將Grignard試劑加至該紅色的溶液中直到出現持久的深棕色。加入20ml的IN鹽酸，將混合物采用50ml乙醚萃取3次。合并的有才M目用飽和的NaCl溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。粗品混合物經珪膠色i普純化，采用庚烷/乙酸乙酯(10:1)洗脫。獲得863mg(70。/。)需要的產物。MS:m/z=328.4(M+H)。8-(4,5-二苯基嘧梵-2-基)辛-2-烯酸千基酯將196mg(0.6mmo1)2-庚-7-烯基-4，5-二苯基嗜啶和97mg(0，6mmol)丙烯酸千基酯溶于2ml二氯曱烷，小心地脫氣。加入18mg(5mol%)GrubbsII催化劑，隨后于室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)后，將殘留物經制備性HPLC純化(方法A)。獲得83mg(29。/。)需要的產物。MS://z=463.6(M+H)。8-(4，5-二苯基嘧咬-2-基)辛酸將83mg(0.18mmol)(8-(4，5-二苯基嘧咬-2-基)辛-2-烯酸千基酯溶于15ml乙醇，加入50mg的Pd/C(10%)。在2bar的氬氣壓下氫化6.5小時。過濾除去催化劑，隨后濃縮，殘留物經制備性HPLC純化(方法A)。獲得23mg(34。/。)需要的產物。MS:w/z=375.4(M+H)。HPLC方法A:固定相ColYMCJsphere33x2mm梯度洗脫(ACN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA)5:95(0分鐘)，95:5(3.4分鐘)，95:5(4.4分鐘)沉速1ml/min。權利要求1.式I化合物及其生理學上可耐受的鹽其中各基團的定義為2.權利要求1中所要求保護的式I化合物及其生理學上可耐受的鹽，其中各基團的定義為Rl、R2彼此互相獨立為(d-C6)-烷基、0-(C廣C6)-烷基、NH2、NH(d-d)-烷基、N[(C畫C4)畫烷基2、OH、CN、F、Cl、Br、O-苯基、CF3、OCF3或OCH3，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；n為0、1、2、3、4或5;m為0、1、2、3、4或5;X為(CrCu))-亞炔基，其中亞炔基可以被R3取代一或多次；R3為F、Cl、Br、CN、OH、0-(C廣C6)畫烷基、(C廣C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基或(CVC6)-炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次。3.權利要求1或2中所要求保護的式I化合物及其生理學上可耐受的鹽，其中各基團的定義為Rl、R2彼此互相獨立為(C廣C6)-烷基、0-(C廣C6)-烷基、NH2、NH(d畫C4)-烷基、N[(C廣C4)-烷基2、OH、CN、F、Cl、Br、O畫苯基、CF3、OCF3或OCH3，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；n為0、1或2;m為0、1或2;X(CrCn))-亞炔基。4.作為藥物的權利要求l-3中一項或多項所要求保護的化合物。5.藥物，該藥物含有權利要求1-3中一項或多項所要求保護的一或多種化合物。6.藥物，該藥物含有權利要求1-3中一項或多項所要求保護的一或多種化合物以及至少一種其它活性成分。7.權利要求6所要求保護的藥物，該藥物還含有作為其它活性成分的一或多種抗糖尿病藥物、降血糖活性成分、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARy激動劑、PPARa激動劑、PPARa/y激動劑、PPAR5激動劑、貝特類藥物、MTP抑制劑、膽酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合型膽酸吸附劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧劑、脂蛋白脂酶抑制劑、ATP-檸檬酸鹽或酯裂解酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、HM74A受體激動劑、脂酶抑制劑、胰島素類、磺酰脲類、雙胍類、格列奈類、噻唑烷二酮類、a-葡糖苷酶抑制劑、作用于|3細胞ATP-依賴性鉀通道的活性成分、糖原磷酸化酶抑制劑、高血糖素受體拮抗劑、葡糖激酶激活劑、葡糖異生抑制劑、果糖-l，6-二磷酸酶抑制劑、葡糖轉運蛋白4調節(jié)劑(GLUT4)、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉移酶抑制劑、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑、11-|3-羥基類固醇脫氫酶1抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、鈉-依賴性葡萄糖轉運蛋白l或2調節(jié)劑、GPR40調節(jié)劑、激素-敏感性脂酶抑制劑、乙?；?CoA羧化酶抑制劑、磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶抑制劑、糖原合成酶激酶-3(3抑制劑、蛋白激酶CP抑制劑、內皮素-A受體拮抗劑、IkB激酶抑制劑、糖皮質激素受體調節(jié)劑、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、食欲素激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRFBP拮抗劑、尿皮質素激動劑、P3激動劑、CB1受體拮抗劑、MSH(促黑激素)激動劑、CCK激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、混合型血清素能和去甲腎上腺素能化合物、5HT激動劑、韓蛙皮素激動劑、甘丙肽拮抗劑、生長激素、促生長激素釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯蛋白2或3調節(jié)劑、瘦素激動劑、DA激動劑(溴隱亭、D叩rexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調節(jié)劑、RXR調節(jié)劑或TR-(3激動劑或苯丙胺類。8.權利要求1-3中一項或多項所要求保護的化合物在生產用于降低血糖的藥物中的用途。9.權利要求1-3中一項或多項所要求保護的化合物在生產用于治療糖尿病的藥物中的用途。10.權利要求1-3中一項或多項所要求保護的化合物在生產用于促進胰島素釋放的藥物中的用途。11.生產含有權利要求l-3中一項或多項所要求保護的一或多種化合物的藥物的方法，該方法包括將活性成分與藥學上適當的載體混合，然后將該混合物轉化為適用于給藥的形式。全文摘要本發(fā)明涉及4，5-二苯基-嘧啶基取代的羧酸及其生理學上可相容的鹽。本發(fā)明也涉及式(I)化合物及其生理學上可相容的鹽，在式(I)中，R1、R2、n、m和X如說明書中所定義。所述化合物適合于例如治療糖尿病。文檔編號A61P3/06GK101421248SQ200780013143公開日2009年4月29日申請日期2007年4月30日優(yōu)先權日2006年5月11日發(fā)明者A·赫林,E·德福薩,G·哈施克,J·格利策,S·巴托施克,S·施滕格林,T·克拉邦德,V·德羅素申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司