專利名稱：：一種中藥組合物在制備降低血漿腦鈉肽前體n-末端片斷水平的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種中藥組合物的新用途，具體地，涉及一種中藥組合物在制備降低血漿腦鈉肽前體N-末端片斷水平的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：腦鈉肽.(BrainNatriureticP印tide，BNP)是一種多肽類心臟激素，主要由心室分泌，它可以促進排鈉排尿，具較強的舒張血管和拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)作用，心功能障礙時利鈉肽系統(tǒng)受到激活，在心室負荷過重或擴張時BNP釋放增加。BNP能很好反映心臟功能變化，心衰越嚴重，BNP濃度越高；同時也是心衰患者預(yù)后的重要指標物。BNP水平不僅可準確診斷心力衰竭，而且也具有極高的陰性預(yù)測(排除標準)價值。血漿腦鈉肽前體N-末端片斷(NT-proBNP)是BNP激素原分裂后的N端片斷，在心功能受損時，血漿中NT-proBNP濃度及增高的比例均超過BNP，且半衰期長，易檢測。已有研究結(jié)果顯示，心室收縮功能不全的病人的血清NT-proBNP平均濃度與心功能正常者的平均水平相比明顯升高。在舒張功能不全病人中，血清NT-proBNP平均濃度與心功能正常組相比也有明顯升高。而收縮功能不全組與單純舒張功能不全組相比也明顯升高。還有研究通過多源線性回歸分析顯示糖尿病、心臟瓣膜病、心率緩慢、左室收縮射血分數(shù)下降、心電圖異常、血清肌酶升高、蛋白尿等因素均不同程度和血漿NT-proBNP有關(guān)。BNP的mRNA在心房和心室肌細胞的分泌顆粒中(這些顆粒存在于正常的心肌組織中，并在一些病理狀態(tài)如心肌肥厚、心肌緊張和心功能衰竭等時數(shù)量增多)轉(zhuǎn)錄為含有134個氨基酸的BNP前體原(preproBNP)。然后降解為含108個氨基酸的多肽(proBNP)及含26個氨基酸的信號肽，proBNP降解為含76個氨基酸的N端多肽(NT-proBNP)及含32個氨基酸的具有生物活性的C端多肽，即成熟的BNP。位于BNP的mRNA的3，末端未翻譯區(qū)內(nèi)的4個AUUUAA重復(fù)序列被認為含有不穩(wěn)定地產(chǎn)生BNP的mRN-A。BNP的調(diào)節(jié)是在基因表達的水平。BNP是突然合成的，而且是和NT-proBNP—起從心室肌中釋放的。在心臟收縮功能下降時，心臟每分鐘輸出量增大，心房和心室淤血;心房和心室腔的增大，進一步使得心房和心室肌張力增高。從而刺激心肌細胞BNP基因的快速表達，BNP和NT-proBNP濃度明顯升高。而且在作為一個診斷因子時，NT-proBNP比BNP具有更高的價值。(杜來景，王建安,樊友啟.血漿腦鈉肽前體N端片段水平與心功能不全的相關(guān)性研究.科技通報.2006年1月第22巻第1期.)本發(fā)明是在中國專利ZL02146573.8的基礎(chǔ)上進行的改進發(fā)明，在此全文引用該專利文件記載的內(nèi)容。中國專利ZL02146573.8未記載該中藥組合物在制備降低血漿腦鈉肽前體N-末端片斷水平的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了該中藥組合物在制備降低血漿腦鈉肽前體N-末端片斷水平的新應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供一種中藥組合物在制備降低血漿腦鈉肽前體N-末端片斷水平的藥物中的應(yīng)用；優(yōu)選地，該中藥組合物在制備降低心力衰竭患者血漿腦鈉肽前體N-末端片斷水平的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明藥物主要由黃芪、附子、人參、葶藶子、丹參等組成，具有傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)之益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫之功效所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成黃芪150-450份、附子40-120份、人參或黨參75-225份、丹參75-225份、葶藶子50-150份、香加皮或南五加皮60-180份、澤瀉75-225份、玉竹25-75份、桂枝30-90份、紅花30-90份、陳皮25-75份；優(yōu)選地，所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成黃芪450份、附子112.5份、人參或黨參225份、丹參225份、葶藶子150份、香加皮或南五加皮180份、澤瀉225份、玉竹75份、桂枝90份、紅花90份、陳皮75份；優(yōu)選地，所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成黃芪250份、附子112.5份、人參或黨參200份、丹參120份、葶藶子135份、香加皮或南五加皮150份、澤瀉200份、玉竹60份、桂枝75份、紅花75份、陳皮60份。本發(fā)明中藥組合物的活性成分可以由常規(guī)的提取工藝[如范碧亭《中藥藥劑學(xué)》(上海科學(xué)出版社1997年12月第1版)]制得，更優(yōu)選地，所述中藥組合物的活性成分由下列步驟制成(1)將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參或黨參、香加皮或南五加皮用7-9倍量70。/。乙醇提取，濾過，濃縮提取液至在6(TC熱測時相對密度為1.25-1.30的清膏；(2)提取桂枝、陳皮的揮發(fā)油；(3)附子、丹參、玉竹、紅花加6-10倍量水煎煮2次，每次2小時，合并提取液，慮過；桂枝、陳皮提油后的水溶液濾過，收集水溶液濾液，再加6-IO倍量水煎煮殘渣I小時，濾過，合并水溶液；將上述所得的各種水溶液合并，濃縮至相對密度為1.25-1.30清膏，攪拌中加入乙醇，至醇濃度70%，靜置，濾過，濾液濃縮至在6(TC熱測時相對密度為1.25-1.30的清膏。本發(fā)明還提供了該中藥組合物膠囊劑的制備方法(1)將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參或黨參、香加皮或南五加皮按照上述處方加8倍量70°/。乙醇回流提取2次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25-1.30(6(TC熱測)的清膏，備用；(2)桂枝、陳皮按照比例蒸餾提取揮發(fā)油，提油后的水溶液濾過，備用，殘渣再加8倍量水煎煮1小時，濾過，合并水煎液，備用；(3)附子、丹參、玉竹、紅花加水9倍量煎煮2次，每次2小時，合并提取液，濾過，與步驟(2)中桂枝、陳皮水煎液合并，濃縮至相對密度為1.25-1.30(60。C熱測)清膏，攪拌中加入乙醇，至醇濃度70%，4"以下靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25-1.30(6(TC熱測)清膏，與步驟(1)的醇提清膏混合，65-7(TC烘干；(4)將步驟(3)所得干膏混合粉碎成100目粉，加70%乙醇適量制粒，噴入桂枝、陳皮揮發(fā)油，混勻，裝膠囊，制成1000粒，即得。本發(fā)明中藥組合物中，作為活性組分的原料藥的拉丁名及其加工方法來自《中藥大辭典》(1977年7月，第一版，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社)和《中國藥典》(2005年版，化學(xué)工業(yè)出版社)。本發(fā)明中藥組合物還可以按常規(guī)的制劑工藝，例如，范碧亭《中藥藥劑學(xué)》(上?？茖W(xué)出版社1997年12月第1版)記載的制備工藝，制成藥劑學(xué)可接受的任意常規(guī)劑型，例如膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑等。本發(fā)明的應(yīng)用中，所述中藥組合物制劑劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑，為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學(xué)可接受的輔料，例如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質(zhì)包括PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)中藥藥劑學(xué)，需在制備這些劑型時加入藥學(xué)可接受的其它輔料(范碧亭《中藥藥劑學(xué)》，上?？茖W(xué)出版社1997年12月第1版中各劑型記載的輔料)。本發(fā)明中藥組合物的用量，按活性組分原料藥總重量計，為4-20克/日，可每日服用一次，優(yōu)選為分2-4次服用，還優(yōu)選為6-12克/日，分2-4次服用，更優(yōu)選為7.59克/日，分3次服用。為闡明本發(fā)明中藥組合物降低血衆(zhòng)腦鈉肽前體N-末端片斷水平的活性，用按實施例方法所制得的藥物(以下稱本發(fā)明藥物)進行了下列試驗。1.對象和方法1.1設(shè)計方案同期隨機對照研究。1.2充血性心力衰竭診斷標準依據(jù)上海醫(yī)科大學(xué)出版社出版，陳灝珠主譯(美〕《臨床心臟病學(xué)》充血性心力衰竭診斷標準制定。1.3納入標準與排除標準納入標準患者年齡》60歲，符合紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級標準，心功能n-in級，并經(jīng)彩色多普勒心臟超聲檢查左室射血分數(shù)〈50%，各種原因所致心衰。排除標準急性心肌梗死；伴有心源性休克；合并惡性心律失常；近3個月有心臟手術(shù)史或腦卒中；嚴重肝腎功能不全；過敏體質(zhì)者、終末期腫瘤患者；合并有精神病，無法判斷療效或不按規(guī)定用藥不合作或資料不全者。1.4對象2005年9月2006年9月河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院符合納入標準的住院病人48例，年齡6087歲(平均年齡76.5歲)，男性39例，女性91.5干預(yù)方法共48人，隨機分成兩組，即試驗組和對照組，各24人。試驗組(男女比20:4):在心衰常規(guī)治療(包括臥床休息、低鈉飲食、洋地黃、利尿劑、ACEI及P受體阻滯劑等)基礎(chǔ)上加用本發(fā)明藥物，4粒/次，3次/日。本發(fā)明藥物(規(guī)格0.3克/粒)，石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號20070201。對照組(男女比19:5):心衰常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用安慰劑4粒/次，3次/日。安慰劑由石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)制作。以上兩組用藥療程均為5周。1.6觀察指標試驗前后分別行彩色多普勒心臟超聲檢測左室射血分數(shù)(LVEF)和左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD);清晨各抽取肘靜脈血分離血漿，置于-2(TC冰箱內(nèi)保存待測。腦鈉肽前體檢測采用酶聯(lián)免疫吸附測試(EL工SA)法，試劑盒購自美國ADL公司，檢測范圍1.0pg/ml以上，批間及批內(nèi)變異系數(shù)(CV)分別為5.8%、3%，正常值〈160pg/ml。超聲技術(shù)員及試驗檢測員均為專人固定。1.7統(tǒng)計學(xué)處理用SPSS11.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，試驗前后各數(shù)據(jù)以(？±5)表示，兩組比較采用t檢驗，同組治療前后采用配對t檢驗。代O.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。2.結(jié)果2.1依從性兩組共48例病人全部完成5周治療，無失訪病例。2.2不良反應(yīng)試驗組僅1例出現(xiàn)一過性上腹部不適自行緩解，對照組1例出現(xiàn)心悸，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(》0.05)。2.3治療前后心功能改善情況及血漿NT-proBNP變化兩組治療前各項指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后兩組心功能均得到改善，兩組LVEDD減小較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義但兩組間差異未達統(tǒng)計學(xué)意義；兩組LVEF均提高較治療前具統(tǒng)計學(xué)差異，兩組間差異也達統(tǒng)計學(xué)意義(代0.05);血漿NT-proBNP水平較治療前下降，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(代O.Ol)。見表1。表1兩組治療前后LVEDD、LVEF及pro-BNP變化(i±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>~冶療前后比較代O.05，*與對照組比較代0.05，**與對照組比較代O.013.結(jié)論以上研究表明，本發(fā)明藥物能夠有效降低血漿腦鈉肽前體N-末端片斷水平。具體實施例方式實施例l:本發(fā)明藥物膠囊劑的制備處方黃芪450g附子112.5g人參225g丹參225g葶藶子150g香加皮180g澤瀉225g紅花90g玉竹75g陳皮75g桂枝90g制備方法(1)將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參、香加皮按照上述處方加8倍量70°/。乙醇回流提取2次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25-1.30(6(TC熱測)的清膏，備用；(2)桂枝、陳皮按照比例蒸餾提取揮發(fā)油，提油后的水溶液濾過，備用，殘渣再加8倍量水煎煮1小時，濾過，合并水煎液，備用；(3)附子、丹參、玉竹、紅花加水9倍量煎煮2次，每次2小時，合并提取液，濾過，與步驟(2)中桂枝、陳皮水煎液合并，濃縮至相對密度為1.25-1.30(6(TC熱測)清膏，攪拌中加入乙醇，至醇濃度70%，4。C以下靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25-1.30(6(TC熱測)清膏，與步驟(1)的醇提清膏混合，65-7(TC烘干；(4)將步驟(3)所得干膏粉碎成100目粉，力口70%乙醇適量制粒，噴入桂枝、陳皮揮發(fā)油，混勻，裝膠囊，制成1000粒，即得。實施例2:本發(fā)明藥物片劑的制備處方黃芪150g附子40g人參225g丹參225g葶藶子50g香加皮180g澤瀉75g玉竹75g桂枝30g紅花90g陳皮25g制備方法(1)將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參、香加皮按照上述處方加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液減與步驟(1)的醇提清膏混合，65-7(TC烘干；(2)桂枝、陳皮按照比例蒸餾提取揮發(fā)油，提油后的水溶液濾過，備用，殘渣再加8倍量水煎煮1小時，濾過，合并水煎液，備用；(3)附子、丹參、玉竹、紅花加水9倍量煎煮2次，每次2小時，合并提取液，濾過，與步驟(2)中桂枝、陳皮水煎液合并，濃縮至相對密度為1.25-1.30(60。C熱測)清膏，攪拌中加入乙醇，至醇濃度70%，4。C以下靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25-1.30(6(TC熱測)清膏，與步驟(1)的醇提清膏混合，65-7(TC烘干；(4)按常規(guī)制劑方法制成片劑。實施例3:本發(fā)明藥物口服液的制備處方黃芪250g附子112.5g黨參200g丹參120g葶藶子135g南五加皮150g澤瀉200g玉竹60g桂枝75g紅花75g陳皮60g制備方法按常規(guī)制劑方法制成口服液。權(quán)利要求1、一種中藥組合物在制備降低血漿腦鈉肽前體N-末端片斷水平的藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成黃芪150-450份、附子40-120份、人參或黨參75-225份、丹參75-225份、葶藶子50-150份、香加皮或南五加皮60-180份、澤瀉75-225份、玉竹25-75份、桂枝30-90份、紅花30-90份、陳皮25-75份。2、如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成黃芪450份、附子112.5份、人參或黨參225份、丹參225份、葶藶子150份、香加皮或南五加皮180份、澤瀉225份、玉竹75份、桂枝90份、紅花90份、陳皮75份。3、如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成黃芪150份、附子40份、人參或黨參225份、丹參225份、葶藶子50份、香加皮或南五加皮180份、澤瀉75份、玉竹75份、桂枝30份、紅花90份、陳皮25份。4、如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成黃芪250份、附子112.5份、人參或黨參200份、丹參120份、葶藶子135份、香加皮或南五加皮150份、澤瀉200份、玉竹60份、桂枝75份、紅花75份、陳皮60份。5、如權(quán)利要求1-4任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述中藥組合物的活性成分由下列步驟制成(1)將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參或黨參、香加皮或南五加皮用7-9倍量70%乙醇提取，濾過，濃縮提取液至在6(TC熱測時相對密度為1.25-1.30的清膏；(2)提取桂枝、陳皮的揮發(fā)油；(3)附子、丹參、玉竹、紅花加6-10倍量水煎煮2次，每次2小時，合并提取液，慮過；桂枝、陳皮提油后的水溶液濾過，收集水溶液濾液，再加6-10倍量水煎煮殘渣1小時，濾過，合并水溶液；將上述所得的各種水溶液合并，濃縮至相對密度為1.25-1.30清膏，攪拌中加入乙醇，至醇濃度70%，靜置，濾過，濾液濃縮至在6(TC熱測時相對密度為1.25-1.30的清膏。6、如權(quán)利要求1-4中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述中藥組合物作為活性成分的藥物制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述藥物膠囊劑的制備方法，其特征在于，它是由以下步驟組成(1)將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參或黨參、香加皮或南五加皮按照上述處方加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25-1.30(6(TC熱測)的清膏，備用；(2)桂枝、陳皮按照比例蒸餾提取揮發(fā)油，提油后的水溶液濾過，備用，殘渣再加8倍量水煎煮1小時，濾過，合并水煎液，備用；(3)附子、丹參、玉竹、紅花加水9倍量煎煮2次，每次2小時，合并提取液，濾過，與步驟(2)中桂枝、陳皮水煎液合并，濃縮至相對密度為1.25-1.30(6(TC熱測)清膏，攪拌中加入乙醇，至醇濃度70%，4。C以下靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25-1.30(60。C熱測)清膏，與步驟(1)的醇提清膏混合，65-7(TC烘干；(4)將步驟(3)所得干膏混合粉碎成100目粉，加70%乙醇適量制粒，噴入桂枝、陳皮揮發(fā)油，混勻，裝膠囊，制成1000粒，即得。8、如權(quán)利要求1-4中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物在制備降低心力衰竭患者血漿腦鈉肽前體N-末端片斷水平的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種中藥組合物在制備降低血漿腦鈉肽前體N-末端片斷水平的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中藥組合物主要由黃芪、人參、丹參等11味中藥組成，實驗研究表明，該中藥組合物能有效降低心力衰竭患者血漿腦鈉肽前體N-末端片斷水平。文檔編號A61K36/88GK101584808SQ20081005511公開日2009年11月25日申請日期2008年5月22日優(yōu)先權(quán)日2008年5月22日發(fā)明者安軍永,李向軍,超王,鄭立發(fā)申請人:河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司