專利名稱：：包含長春西汀的控釋組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種新的藥物制劑，具體涉及包含長春西汀的控釋組合物。
背景技術：
：長春西汀(Vinpocetine,阿撲長春胺乙酯)，是歐洲科學家從夾竹桃科植物小蔓長春花(VincaminorL.)中提取出的一種天然藥物，屬噴哚類生物堿?；瘜W名為乙基(13as，13bs)-13a-乙基-2，3，5，6-13a，13b六氫_1H_口引哚[3，2，l_de]卩比啶[3，2，l_ij][1，5]-二氮雜萘-12-羧酸。其化學結構式如下CgH^OOC^、長春西汀為腦循環(huán)代謝改善劑，能夠選擇性改善大腦血液循環(huán)，促進大腦能量代謝，調節(jié)神經遞質系統(tǒng)功能，多方面保護大腦免受因缺血缺氧而造成的損害，特別適用于心臟血管疾病。20世紀70年代匈牙利GedeonRichter公司研制成功了長春西汀，在歐美許多國家上市，上市以來，因其顯著的臨床效果和良好的安全性，應用范圍不斷擴大，而今已成為歐美及日本用于治療心腦血管疾病常規(guī)用藥，1995年被美國LifeExtention雜志列為十大抗衰老藥品之一。但是，目前臨床口服的長春西汀普通制劑，用藥時需要頻繁給藥，病人順應性低。所以開發(fā)控釋長春西汀制劑是符合臨床需要的。長春西汀為一難溶性藥物，所以制成控釋制劑時其釋放總是難以達到目的，制備難度大。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是提供一種給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小的長春西汀單層滲透泵控釋片。本發(fā)明的發(fā)明人在研究過程中意外地發(fā)現(xiàn)，當加入一定量的有機酸后，長春西汀的體外釋放符合控釋釋放的要求，而且在體內能達到控釋釋放藥物的目的。基于上述發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。本發(fā)明是發(fā)明一種一天用藥一至兩次，其藥物以恒定速率釋放，且血藥濃度波動平緩的藥物制劑。本發(fā)明的控釋片為單室滲透泵，結構上分為兩個部分，是由包含長春西汀的藥芯和帶有小孔的只對水等小分子具有通透性的半透性薄膜組成的制劑。其能恒速釋放，從而達到平穩(wěn)的血藥濃度。為此，本發(fā)明第一方面提供一種一種包含長春西汀的控釋組合物，其特征在于該一c3組合物是由片芯和帶有釋藥孔的只對小分子具有通透性的半透性薄膜組成的單室滲透泵片，所述的藥芯主要含有長春西汀、促滲透劑、增溶劑、濕潤劑和/或粘合劑以及適量潤滑劑，其中長春西汀、促滲透劑、增溶劑、濕潤劑和/或粘合劑在片芯中所占比例分別為570%、3090%、530%及215%，所述的半透性薄膜主要由包衣膜材料和增塑劑組成，包衣重量為片芯重的28%，其中的藥物長春西汀通過釋藥孔釋放。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的控釋組合物，其中所述促滲透劑選自乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、聚羥基甲基丙烯酸烷烴酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚環(huán)氧乙烷聚合物、聚氧乙烯、陰離子水凝膠、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鉀或其混合物。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的控釋組合物，其中所述促滲透劑選自乳糖和甘露醇。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的控釋組合物，其中所述促滲透劑為甘露醇。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的控釋組合物，其中所述增溶劑選自檸檬酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸及其混合物。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的控釋組合物，其中所述濕潤劑和/或粘合劑選自水、低分子醇類、淀粉漿、糖漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚維酮、明膠、聚乙二醇、聚乙烯醇、海藻酸鈉，以及它們的混合物。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的控釋組合物，其中所述濕潤劑選自水和無水乙醇，粘合劑為羥丙甲基纖維素。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的控釋組合物，其中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉或鎂，以及它們的混合物。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的控釋組合物，其中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂和滑石粉。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的控釋組合物，其中所述的半透性薄膜中包衣膜材料主要為醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂或其混合物。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的控釋組合物，其中所述的半透性薄膜中包衣膜材料為醋酸纖維素及乙基纖維素。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的控釋組合物，其中所述半透性薄膜含中的增塑劑選自聚乙二醇-400、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇_6000、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸甲酯、甘油三酯或其混合物，優(yōu)選聚乙二醇-4000、鄰苯二甲酸乙酯，最優(yōu)選聚乙二醇-4000。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的控釋組合物，其中所述的增塑劑在衣膜中的比例為230%。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的控釋組合物，其中所述的釋藥孔為半透性薄膜經激光或采用其他方法打孔所得，可在包衣片一側或兩側打釋藥孔。下面再對本發(fā)明的各個方面和特征作進一步的描述。本發(fā)明的控釋組合物是由包含長春西汀的藥芯和帶有小孔的只對水等小分子具有通透性的半透性薄膜組成的單室滲透泵片，其中藥物通過釋藥孔釋放藥物。所述的長春西汀控釋組合物的藥芯主要含有長春西汀、促滲透劑、增溶劑、濕潤劑和/或粘合劑以及適量潤滑劑，其中長春西汀、促滲透劑、增溶劑、濕潤劑和/或粘合劑在片芯中所占比例分別為570%、3090%、530%及215%。促滲透劑包括低分子糖類、多羥基醇類、高分子聚合物、無機鹽類或其混合物，如乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、聚羥基甲基丙烯酸烷烴酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚環(huán)氧乙烷聚合物、聚氧乙烯、陰離子水凝膠、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鉀或其混合物，優(yōu)選乳糖、甘露醇，最優(yōu)選甘露醇。增溶劑主要為有機酸，包括檸檬酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸或其混合物，優(yōu)選檸檬酸、酒石酸，最優(yōu)選檸檬酸。濕潤劑和/或粘合劑包括水、低分子醇類、淀粉漿、糖漿以及高分子聚合物，如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚維酮、明膠、聚乙二醇、聚乙烯醇、海藻酸鈉或其混合物，其中濕潤劑優(yōu)選水和無水乙醇，粘合劑優(yōu)選羥丙甲基纖維素。潤滑劑包括助流劑、抗粘劑和潤滑劑，如硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉(鎂)或其混合物，其中優(yōu)選硬脂酸鎂和滑石粉。所述的半透性薄膜主要由包衣膜材料和增塑劑組成，包衣增量為片芯重的28%。半透性薄膜中包衣膜材料主要為醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂或其混合物，優(yōu)選醋酸纖維素及乙基纖維素。增塑劑主要包括聚乙二醇_400、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸甲酯、甘油三酯或其混合物，優(yōu)選聚乙二醇-4000、鄰苯二甲酸乙酯，最優(yōu)選聚乙二醇_4000，而增塑劑在衣膜中的比例為230%。所述組合物中的釋藥孔為半透性薄膜可以經激光打孔所得，也可以通過添加增塑劑或其他致孔劑在薄膜中形成孔隙所得，也可以通過多種方法混合所得。釋藥孔可打在包衣片一側或兩側。在本文中，如未另有指明，則"％"表示重量百分數(shù)，即重量/重量(即W/W)百分數(shù)。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的長春西汀為片芯重量的520%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的長春西汀為片芯重量的510%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的長春西汀為片芯重量的58%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的長春西汀為片芯重量的67%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的長春西汀為片芯重量的約6.5%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的促滲透劑為片芯重量的5090%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的促滲透劑為片芯重量的6085%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的促滲透劑為片芯重量的6585%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的促滲透劑為片芯重量的7080%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的促滲透劑為片芯重量的7580%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的促滲透劑選自甘露醇、乳糖、氯化鈉或者它們任意兩種或三種的組合。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的促滲透劑為甘露醇與乳糖的組合。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的促滲透劑為甘露醇與氯化鈉的組合。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的增溶劑為片芯重量的520%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的增溶劑為片芯重量的515%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的增溶劑為片芯重量的512%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的增溶劑為片芯重量的610%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的增溶劑為片芯重量的78%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的增溶劑為片芯重量的約7.8%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的增溶劑選自檸檬酸、酒石酸、或其組合。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的濕潤劑和/或粘合劑為片芯重量的515%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的濕潤劑和/或粘合劑為片芯重量的612%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的濕潤劑和/或粘合劑為片芯重量的710%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的濕潤劑和/或粘合劑為片芯重量的810%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的濕潤劑和/或粘合劑為片芯重量的約9%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的濕潤劑和/或粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、或其組合。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的濕潤劑和/或粘合劑為羥丙基甲基纖維素與聚乙烯吡咯烷酮的組合。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的濕潤劑和/或粘合劑為羥丙基甲基纖維素K4M與聚乙烯吡咯烷酮K30的組合。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的片芯包含以下組分長春西汀6.52%，甘露醇38.33%，羥丙甲K4M3.00%，乳糖38.33%，檸檬酸7.83%，PVPK306.00%，硬脂酸鎂0.80%。在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的片芯包含以下組分長春西汀6.52%，甘露醇50.56%，羥丙甲K4M3.00%，乳糖26.10%，檸檬酸7.83%，6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的片芯包含以下組分<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的片芯包含以下組分<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的片芯包含以下組分<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>一個實施方案中，所述的,<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>在本發(fā)明控釋組合物的一個實施方案中，所述的片芯包含以下組分<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>在以上各個實施方案的一個進一步實例中，所述包衣液包含重量比為90:10的醋酸纖維素和PEG4000，以及適量的溶劑例如水/丙酮(5/95)混合物。在以上各個實施方案的一個進一步實例中，所述包衣液包含重量比為90:IO的醋酸纖維素和PEG1500，以及適量的溶劑例如水/丙酮(5/95)混合物。在本文中，如未特別指明，短語"羥丙甲K4M"是指"羥丙基甲基纖維素K4M"。在本文中，所述的"重量份"表示其中各組分的重量配比，其可以是mg或者mg的任何整數(shù)或任何小數(shù)的倍數(shù)，或者是其它重量單位例如g、kg等。在本文其它地方出現(xiàn)的"重量份"亦有上述相同含義。本發(fā)明進一步地對長春西汀控釋組合物進行了體外釋放考察，具體方法為取本品，依中國藥典2005版釋放度測定法(附錄XD第一法)的裝置，以0.1N鹽酸溶液500mL為溶劑，轉速為50r/min，依法操作，在2、4、8、14、24h分別取溶液10mL，用0.45ym微孔濾膜濾過，并即時在操作容器中補充0.1N鹽酸溶液10mL，依紫外-可見分光光度法(附錄IVA)，在314nm的波長處分別測定吸收度；由測得結果代入標準曲線求得各時間點的釋放量，經校正后即得累積釋放百分率。實施例中釋放結果見圖例。圖1根據(jù)實施例1制備的一種長春西汀控釋組合物的體外釋放曲線圖，圖中，縱座標所示"release(%)"表示釋放百分數(shù)。圖2根據(jù)實施例2制備的一種長春西汀控釋組合物的體外釋放曲線圖，圖中，縱座標所示"release(%)"表示釋放百分數(shù)。圖3根據(jù)實施例3制備的一種長春西汀控釋組合物的體外釋放曲線圖，圖中，縱座標所示"release(%)"表示釋放百分數(shù)。圖4根據(jù)實施例4制備的一種長春西汀控釋組合物的體外釋放曲線圖，圖中，縱座標所示"release(%)"表示釋放百分數(shù)。圖5根據(jù)實施例5制備的一種長春西汀控釋組合物的體外釋放曲線圖，圖中，縱座標所示"release(%)"表示釋放百分數(shù)。圖6根據(jù)實施例6制備的一種長春西汀控釋組合物的體外釋放曲線圖，圖中，縱座標所示"release(%)"表示釋放百分數(shù)。圖7根據(jù)實施例7制備的一種長春西汀控釋組合物的體外釋放曲線圖，圖中，縱座標所示"release(%)"表示釋放百分數(shù)。圖8比格犬口服長春西汀控釋組合物與市售長春西汀普通片藥時曲線(R:長春西汀控釋組合物，T:市售長春西汀普通片)，圖中，橫座標所示"(hour)"表示時間單位，即表示"(小時)"。具體實施方式實施例1處方1:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備工藝乳糖、甘露醇、羥丙甲K4M、檸檬酸、PVPK30、硬脂酸鎂過60目篩，備用。長春西汀、檸檬酸、乳糖、甘露醇混勻，過80目篩。稱取處方量的長春西汀乳糖、甘露醇混合物與羥丙甲K4M、PVPK30混合均勻，得混合物。向混合物中加入70%乙醇，制軟材。過60目篩制粒。濕顆粒5(TC干燥至失重小于3X。干顆粒過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻。測定顆粒中主藥含量，確定片重。用①9mm淺凹沖壓片。包衣(醋酸纖維素，10%PEG4000，(95:5)丙酮水溶液，包衣增重為6%。激光打孔。測定體外釋放度，釋放度見圖1。實施例2處方2:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制備工藝乳糖、甘露醇、羥丙甲K4M、檸檬酸、PVPK30、硬脂酸鎂過60目篩，備用。長春西汀、檸檬酸、乳糖、甘露醇混勻，過80目篩。稱取處方量的長春西汀乳糖、甘露醇混合物與羥丙甲K4M、PVPK30混合均勻，得混合物。向混合物中加入70%乙醇，制軟材。過60目篩制粒。濕顆粒5(TC干燥至失重小于3X。干顆粒過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻。測定顆粒中主藥含量，確定片重。用①9mm淺凹沖壓片。包衣(醋酸纖維素，10%PEG4000，(95:5)丙酮水溶液，包衣增重為6%。激光打孔。測定體外釋放度，釋放度見圖2。實施例3處方3:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制備工藝氯化鈉、甘露醇、羥丙甲K4M、檸檬酸、PVPK30、硬脂酸鎂過60目篩，備用。長春西汀、檸檬酸、氯化鈉、甘露醇混勻，過80目篩。稱取處方量的長春西汀、氯化鈉、甘露醇混合物與羥丙甲K4M、PVPK30混合均勻，得混合物。向混合物中加入70%乙醇，制軟材。過60目篩制粒。濕顆粒5(TC干燥至失重小于3X。干顆粒過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻。測定顆粒中主藥含量，確定片重。用①9mm淺凹沖壓片。包衣(醋酸纖維素，10%PEG4000,(95:5)丙酮水溶液，包衣增重為6%。激光打孔。測定體外釋放度，釋放度見圖3。實施例4處方4:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>乳糖、甘露醇、羥丙甲K4M、檸檬酸、PVPK30、硬脂酸鎂過60目篩，備用。長春西汀、檸檬酸、乳糖、甘露醇混勻，過80目篩。稱取處方量的長春西汀乳糖、甘露醇混合物與羥丙甲K4M、PVPK30混合均勻，得混合物。向混合物中加入70%乙醇，制軟材。過60目篩制粒。濕顆粒5(TC干燥至失重小于3X。干顆粒過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻。測定顆粒中主藥含量，確定片重。用①9mm淺凹沖壓片。包衣(醋酸纖維素，10%PEG1500，(95:5)丙酮水溶液，包衣增重為6%。激光打孔。測定體外釋放度，釋放度見圖4。實施例5處方5:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制備工藝乳糖、甘露醇、羥丙甲K4M、酒石酸、PVPK30、硬脂酸鎂過60目篩，備用。長春西汀、酒石酸、乳糖、甘露醇混勻，過80目篩。稱取處方量的長春西汀乳糖、甘露醇混合物與羥丙甲K4M、PVPK30混合均勻，得混合物。向混合物中加入70%乙醇，制軟材。過60目篩制粒。濕顆粒5(TC干燥至失重小于3X。干顆粒過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻。測定顆粒中主藥含量，確定片重。用①9mm淺凹沖壓片。包衣(醋酸纖維素，10%PEG4000，(95:5)丙酮水溶液，包衣增重為6%。激光打孔。測定體外釋放度，釋放度見圖5。實施例6處方6:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制備工藝乳糖、甘露醇、酒石酸、PVPK30、硬脂酸鎂過60目篩，備用。長春西汀、檸檬酸、乳糖、甘露醇混勻，過80目篩。稱取處方量的長春西汀乳糖、甘露醇混合物與PVPK30混合均勻，得混合物。向混合物中加入70%乙醇，制軟材。過60目篩制粒。濕顆粒5(TC干燥至失重小于3%。干顆粒過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻。測定顆粒中主藥含量，確定片重。用①9mm淺凹沖壓片。包衣(醋酸纖維素，10%PEG4000，(95:5)丙酮水溶液，包衣增重為6%。激光打孔。測定體外釋放度，釋放度見圖6。實施例7處方7:名稱含量(％)劑量(g)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制備工藝乳糖、甘露醇、羥丙甲K4M、檸檬酸、PVPK30、硬脂酸鎂分別過60目篩，備用。長春西汀、檸檬酸、乳糖、甘露醇混勻，分別過80目篩。稱取處方量的長春西汀、乳糖、甘露醇混合物與羥丙甲K4M、PVPK30混合均勻，得混合物。向混合物中加入70%乙醇，制軟材。過60目篩制粒。濕顆粒5(TC干燥至失重小于3X。干顆粒過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻。測定顆粒中主藥含量，確定片重。用①9mm淺凹沖壓片。包衣(乙基纖維素，10%PEG4000，(95:5)丙酮水溶液)，包衣增重為6%。激光打孔。測定體外釋放度，釋放度見圖7。實施例8:長春西汀控釋組合物體內釋藥測定將實施例1制備的長春西汀控釋組合物以15mg/只的劑量在Beagle狗體內進行試驗，以市售長春西汀普通片作參比制劑，分別于不同時間點取血，樣品處理后采用HPLC-MS/MS測定血藥濃度，繪制藥時曲線。藥時曲線如附圖8和下表1所示。表l.比格犬口服長春西汀控釋組合物與市售長春西汀普通片藥動學參數(shù)平均值比較(n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>結果表明，與長春西汀市售普通片相比，本發(fā)明的長春西汀控釋組合物能夠在比格犬體內較長時間維持相對平穩(wěn)的血藥濃度，Cmax明顯降低，T^和MRT明顯延長。說明長春西汀控釋組合物可以控制藥物釋放，延長藥物作用時間，維持平穩(wěn)的血藥濃度。權利要求一種包含長春西汀的控釋組合物，其特征在于該組合物是由片芯和帶有釋藥孔的只對小分子具有通透性的半透性薄膜組成的單室滲透泵片，所述的藥芯主要含有長春西汀、促滲透劑、增溶劑、濕潤劑和/或粘合劑以及適量潤滑劑，其中長春西汀、促滲透劑、增溶劑、濕潤劑和/或粘合劑在片芯中所占比例分別為5～70％、30～90％、5～30％及2～15％，所述的半透性薄膜主要由包衣膜材料和增塑劑組成，包衣重量為片芯重的2～8％，其中的藥物長春西汀通過釋藥孔釋放。2.根據(jù)權利要求l的控釋組合物，其中所述促滲透劑選自乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、聚羥基甲基丙烯酸烷烴S旨、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚環(huán)氧乙烷聚合物、聚氧乙烯、陰離子水凝膠、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鉀或其混合物；優(yōu)選乳糖和甘露醇；優(yōu)選甘露醇。3.根據(jù)權利要求l的控釋組合物，其中所述增溶劑選自檸檬酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸及其混合物。4.根據(jù)權利要求1的控釋組合物，其中所述濕潤劑和/或粘合劑選自水、低分子醇類、淀粉漿、糖漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚維酮、明膠、聚乙二醇、聚乙烯醇、海藻酸鈉，以及它們的混合物；優(yōu)選地，其中所述濕潤劑選自水和無水乙醇，粘合劑為羥丙甲基纖維素。5.根據(jù)權利要求l的控釋組合物，其中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉或鎂，以及它們的混合物；優(yōu)選地，其中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂和滑石粉。6.根據(jù)權利要求l的組合物，其中所述的半透性薄膜中包衣膜材料主要為醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂或其混合物。7根據(jù)權利要求6的控釋組合物，其中所述的半透性薄膜中包衣膜材料為醋酸纖維素及乙基纖維素。8.根據(jù)權利要求l的控釋組合物，其中所述半透性薄膜含中的增塑劑選自聚乙二醇-400、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸甲酯、甘油三酯或其混合物，優(yōu)選聚乙二醇-4000、鄰苯二甲酸乙酯，最優(yōu)選聚乙二醇-4000。9.根據(jù)權利要求8的控釋組合物，其中所述的增塑劑在衣膜中的比例為230%。10.根據(jù)權利要求l的控釋組合物，其中所述的釋藥孔為半透性薄膜經激光或采用其他方法打孔所得，可在包衣片一側或兩側打釋藥孔。全文摘要本發(fā)明涉及包含長春西汀的控釋組合物。該組合物是一種一天用藥一至兩次，可以恒定速率釋放藥物，減緩體內血藥濃度波動的長春西汀控釋片劑。本發(fā)明中的長春西汀控釋片為單室滲透泵，結構上分為兩個部分，是由包含長春西汀的藥芯和帶有小孔的只對水等小分子具有通透性的半透性薄膜組成的制劑。文檔編號A61K9/30GK101744787SQ20091022429公開日2010年6月23日申請日期2009年11月26日優(yōu)先權日2008年12月5日發(fā)明者梅興國申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所