專利名稱：一種含有長(zhǎng)春西汀的大容量注射液組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種含有長(zhǎng)春西汀的大容量注射液組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
長(zhǎng)春西汀屬于心腦血管藥物。長(zhǎng)春西汀注射液的臨床應(yīng)用范圍廣。臨床常用于 (1)腦外傷及腦部術(shù)后腦功能的恢復(fù)。( 各種急慢性缺血性腦血管疾病。( 短暫性一次性腦供血不足。(4)各種腦中風(fēng)(梗塞與出血性)的恢復(fù)性治療。( 各種腦炎后遺癥， 癲癇發(fā)作。(6)各種類型的認(rèn)知障礙，老年性血管性癡呆。(7)冠心病、動(dòng)脈硬化及血液粘稠度異常。(8)其他循環(huán)障礙性疾病(如眼科、兒科、ICU、糖尿病)。(9)腦循環(huán)障礙引發(fā)的感情和意識(shí)疾患如焦慮、抑郁、記憶力減退等。長(zhǎng)春西汀大容量注射液用于靜脈注射。中國(guó)專利CN101991530A 含有長(zhǎng)春西汀大容量注射劑及其制備方法。該專利公開(kāi)了長(zhǎng)春西汀大容量注射劑的組成它是由長(zhǎng)春西汀和滲透壓調(diào)節(jié)劑、助溶劑、PH值調(diào)節(jié)劑組成。并指出滲透壓調(diào)節(jié)劑是氯化鈉，助溶劑是醋酸、乳酸、酒石酸、枸櫞酸、山梨酸、鹽酸，
PH值調(diào)節(jié)劑也是醋酸、乳酸、酒石酸、枸櫞酸、山梨酸、鹽酸，該組成沒(méi)有使用抗氧劑。長(zhǎng)春西汀不穩(wěn)定，易氧化，水解，我們按照上述組成制備長(zhǎng)春西汀大容量注射液， 該大容量注射液經(jīng)過(guò)121°C滅菌后，有關(guān)物質(zhì)往往超過(guò)1%，不符合國(guó)家規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本行業(yè)人員知道大容量注射液只有經(jīng)過(guò)大于或等于121°C滅菌后，細(xì)菌才能被完全殺滅。因此，尋找能夠經(jīng)受121°C滅菌，質(zhì)量又能達(dá)到國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求的長(zhǎng)春西汀大容量注射液配方，保證用藥安全，是我們急待解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是尋找能夠經(jīng)受121°C滅菌，質(zhì)量又能達(dá)到國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求的長(zhǎng)春西汀大容量注射液配方，保證用藥安全。我們選擇酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽作為長(zhǎng)春西汀大容量注射液的輔料，酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽包括賴氨酸、鹽酸半胱氨酸、鹽酸精氨酸，這些酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽有一個(gè)共同的特點(diǎn)
(1)具有酸性。長(zhǎng)春西汀為白色或微黃色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，但在酸性條件下溶解。因此酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽可作為助溶劑。(2)具有抗氧性。長(zhǎng)春西汀不穩(wěn)定，易氧化，水解，因此酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽可作為抗氧劑使長(zhǎng)春西汀大容量注射液穩(wěn)定。(3)有益于人體。這些酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽是人體必需的氨基酸，對(duì)人體是有益的。我們發(fā)現(xiàn)在制備長(zhǎng)春西汀大容量注射液的配液、精濾工藝中，增加通二氧化碳保護(hù)的工藝，對(duì)長(zhǎng)春西汀小容量注射液的穩(wěn)定性更好，其效果優(yōu)于不通氣體或者通氮?dú)?，?jiàn)表
4本發(fā)明為一種含有長(zhǎng)春西汀的大容量注射液，其組成為長(zhǎng)春西汀，氯化鈉、酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽、L- (+)酒石酸、pH值調(diào)節(jié)劑、注射用水。酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽包括賴氨酸、鹽酸半胱氨酸、鹽酸精氨酸。長(zhǎng)春西汀與酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽的配料比為1: 1-3W/W較好。長(zhǎng)春西汀與L_(+)酒石酸的配料比為1: 0. 5-1. 5W/W較好。pH值調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉、碳酸氫鈉、鹽酸。我們發(fā)現(xiàn)按本發(fā)明制備長(zhǎng)春西汀的大容量注射液，長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，注射液是穩(wěn)定的，按本發(fā)明制備長(zhǎng)春西汀的大容量注射液能耐受121°C滅菌，滅菌后仍穩(wěn)定，而中國(guó)專利CN101991530A配方制備的長(zhǎng)春西汀注射液，卻不能耐受121°C滅菌，滅菌后，有關(guān)物質(zhì)超過(guò)1%。因此按本發(fā)明制備長(zhǎng)春西汀的大容量注射液，比CN101991530A配方制備的長(zhǎng)春西汀注射液穩(wěn)定，安全性高。本發(fā)明的一種含有長(zhǎng)春西汀的大容量注射液，其制備方法如下
(1)在濃配罐中加入應(yīng)配體積80%的7(T80°C注射用水，通二氧化碳?xì)獗Ｗo(hù)下，加入處方量氯化鈉、處方量三分之二的酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽攪拌溶解，加入配液量0. I0Zog/ ml的針用活性炭攪勻，靜置30分鐘，過(guò)濾脫炭，濾液進(jìn)入稀配罐，本工藝過(guò)程中一直連續(xù)通二氧化碳，二氧化碳連續(xù)從溶液中鼓泡逸出；
(2)取相當(dāng)于主藥十倍量的7(T80°C注射用水，加入酒石酸攪拌溶解后，在二氧化碳?xì)獗Ｗo(hù)下再加入主藥攪拌到溶液澄清，加入處方量三分之一的酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽攪拌溶解，加入配液量0. 1% g/ml的針用活性炭攪勻，靜置30分鐘，過(guò)濾脫炭，濾液進(jìn)入稀配罐，本工藝過(guò)程中一直連續(xù)通二氧化碳，二氧化碳連續(xù)從溶液中鼓泡逸出；
(3)補(bǔ)加注射用水至全量攪勻，測(cè)PH值，在二氧化碳?xì)獗Ｗo(hù)下邊攪拌邊緩慢加pH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)PH值3. 9^4. 1，半成品測(cè)主藥與氯化鈉含量，
(4)、精濾分別用0.45 μ m、0. 22 μ m微孔濾濾膜精濾，濾后通二氧化碳至飽和；
(5)、灌封在氮?dú)獗Ｗo(hù)下灌裝輸液瓶或袋中，
(6)、滅菌121°C滅菌15分鐘。(7)、檢驗(yàn)、包裝
一.穩(wěn)定性試驗(yàn)1 考察制備長(zhǎng)春西汀的大容量注射液工藝中通二氧化碳對(duì)藥液穩(wěn)定性的影響
A按本發(fā)明實(shí)施例1制備長(zhǎng)春西汀的大容量注射液；
B按本發(fā)明實(shí)施例1制備長(zhǎng)春西汀的小容量注射液，但配液、精濾工藝中，改為通氮?dú)猓?C按本發(fā)明實(shí)施例1制備長(zhǎng)春西汀的小容量注射液，但配液、精濾工藝中，不通氣體； 用本公司生產(chǎn)的長(zhǎng)春西汀原料藥，批號(hào)100202 (有關(guān)物質(zhì)0.028%)分別按照A B C工藝制備得到a b c三個(gè)長(zhǎng)春西汀的大容量注射液，比較a b c在灌封后、滅菌后的有關(guān)物質(zhì)變化，見(jiàn)表1 表1
權(quán)利要求
1.一種含有長(zhǎng)春西汀的大容量注射液，其組成為長(zhǎng)春西汀、氯化鈉、酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽、L-(+)酒石酸、pH值調(diào)節(jié)劑、注射用水，酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽選自賴氨酸、鹽酸半胱氨酸、鹽酸精氨酸，長(zhǎng)春西汀與酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽的配料比為1:1-3
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大容量注射液，其特征在于pH值調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉、碳酸氫鈉、鹽酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的大容量注射液，其特征在于長(zhǎng)春西汀與L-(+)酒石酸的配料比為1: 0. 5-1. 5 W/W。
4.一種含有長(zhǎng)春西汀的大容量注射液，其組成為 長(zhǎng)春西汀IOg氯化鈉900gL-(+)酒石酸6. 5g鹽酸半胱氨酸15g氫氧化鈉調(diào)PH值至3. 9-4. 1注射用水加到10萬(wàn)ml。
5.一種含有長(zhǎng)春西汀的大容量注射液，其組成為 長(zhǎng)春西汀30g氯化鈉900gL-(+)酒石酸15g賴氨酸30g鹽酸調(diào)pH值至3. 9-4. 1注射用水加到10萬(wàn)ml。
6.一種含有長(zhǎng)春西汀的大容量注射液，其組成為 長(zhǎng)春西汀IOg氯化鈉900gL-(+)酒石酸15g鹽酸精氨酸15g鹽酸調(diào)pH值至3. 9-4. 1注射用水加到5萬(wàn)ml。
7.—種如權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的大容量注射液的制備方法如下(1)在濃配罐中加入應(yīng)配體積80%的7(T80°C注射用水，通二氧化碳?xì)獗Ｗo(hù)下，加入處方量氯化鈉、處方量三分之二的酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽攪拌溶解，加入配液量0. I0Zog/ ml的針用活性炭攪勻，靜置30分鐘，過(guò)濾脫炭，濾液進(jìn)入稀配罐，本工藝過(guò)程中一直連續(xù)通二氧化碳，二氧化碳連續(xù)從溶液中鼓泡逸出；(2)取相當(dāng)于主藥十倍量的7(T80°C注射用水，加入酒石酸攪拌溶解后，在二氧化碳?xì)獗Ｗo(hù)下再加入主藥攪拌到溶液澄清，加入處方量三分之一的酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽攪拌溶解，加入配液量0. 1% g/ml的針用活性炭攪勻，靜置30分鐘，過(guò)濾脫炭，濾液進(jìn)入稀配罐，本工藝過(guò)程中一直連續(xù)通二氧化碳，二氧化碳連續(xù)從溶液中鼓泡逸出；(3)補(bǔ)加注射用水至全量攪勻，測(cè)PH值，在二氧化碳?xì)獗Ｗo(hù)下邊攪拌邊緩慢加pH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)PH值3. 9^4. 1，半成品測(cè)主藥與氯化鈉含量；(4)、精濾分別用0.45 μ m、0. 22 μ m微孔濾濾膜精濾，濾后通二氧化碳至飽和；(5)、灌封在氮?dú)獗Ｗo(hù)下灌裝輸液瓶或袋中；(6)、滅菌121°C滅菌15分鐘;
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及長(zhǎng)春西汀大容量注射液組合物及其制備方法，其注射液組成為長(zhǎng)春西汀，氯化鈉、酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽、L-(+)酒石酸、pH值調(diào)節(jié)劑、注射用水。本發(fā)明選擇酸性氨基酸或酸性氨基酸鹽作為長(zhǎng)春西汀大容量注射液的輔料，提高了長(zhǎng)春西汀氯化鈉大容量注射液的穩(wěn)定性。同時(shí)，本發(fā)明工藝中，增加在配液、精濾過(guò)程中通二氧化碳保護(hù)的工藝，對(duì)提高長(zhǎng)春西汀大容量注射液的穩(wěn)定性有幫助。
文檔編號(hào)A61P25/08GK102228428SQ201110181388
公開(kāi)日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2011年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月30日
發(fā)明者張宇玄, 張頎, 彭俊, 熊昕, 黃層霄, 黃毅 申請(qǐng)人:武漢同源藥業(yè)有限公司