專利名稱：：用于治療癌癥的lbh589和其他治療劑的組合的制作方法用于治療癌癥的LBH589和其他治療劑的組合本發(fā)明涉及包含N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基]甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺和一種或多種藥學(xué)活性劑的組合；包含所述組合的藥物組合物；包括所述組合的治療方法；制備所述組合的方法；以及包含所述組合的商業(yè)包裝。
背景技術(shù)：
：組蛋白的可逆乙?；峭ㄟ^改變轉(zhuǎn)錄因子對(duì)DNA的可接近性而起作用的主要的基因表達(dá)調(diào)節(jié)劑。在正常細(xì)胞中，組蛋白脫乙酰酶(HDA)和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶一起控制組蛋白的乙?；揭员３制胶?。對(duì)HAD的抑制會(huì)導(dǎo)致高度乙酰化組蛋白的累積，從而導(dǎo)致多種細(xì)胞應(yīng)答。已經(jīng)對(duì)HAD抑制劑(HDAI)對(duì)癌細(xì)胞的治療作用進(jìn)行了研究。HDAI研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展已提供了適合用于治療腫瘤的活性化合物(高效且穩(wěn)定)。不斷有證據(jù)表明當(dāng)HDAI與其它化療劑組合時(shí)甚至更加有效。就有效性和安全性而言，這樣組合會(huì)帶來協(xié)同和加合的優(yōu)勢(shì)?；焺┡cHDAI組合的治療效果可導(dǎo)致較低的組合中各組分的安全劑量范圍。發(fā)明概述本發(fā)明涉及組合，其包含(a)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基l甲基苯基j-2E-2-丙烯酰胺；及(b)—種或多種藥學(xué)活性劑。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含(a)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺；(b)藥學(xué)活性劑；及(c)可藥用載體。本發(fā)明還涉及商業(yè)包裝或產(chǎn)品，其包含(a)N-羥基-3-[l[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的藥物制劑；及(b)藥學(xué)活性劑的藥物制劑，用于同時(shí)、并行、獨(dú)立或相繼使用。組合伴倡(a)和(b)可以一起、相繼或獨(dú)立在一個(gè)組合的單位劑型中或在兩個(gè)單獨(dú)的單位劑型中施用。單位劑型也可以是固定的組合。發(fā)明還涉及預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物、特別是人的增殖性疾病或與持續(xù)的血管生成相關(guān)或由其觸發(fā)的疾病的方法，其使用包含以下的組合(a)]\-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基陽111-吲哚-3-基)-乙基1-氨基甲基苯基卜2E-2-丙烯酰胺；和(b)—種或多種藥學(xué)活性劑。發(fā)明詳述]\-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-111-吲哚-3-基)-乙基-氨基曱基苯基-2￡-2-丙烯酰胺是HDAI且具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>術(shù)語"藥學(xué)活性劑，，是一個(gè)寬泛的術(shù)語，涵蓋許多具有不同作用機(jī)制的藥學(xué)活性劑。它們中的一些與N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基l甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的組合可導(dǎo)致癌癥療法的改善。一般而言，藥學(xué)活性劑才艮據(jù)作用機(jī)制分類。許多可利用的活性劑是各種腫瘤發(fā)展通路的抗代謝物或與腫瘤細(xì)胞的DNA反應(yīng)。還有的活性劑抑制酶如拓樸異構(gòu)酶I和拓樸異構(gòu)酶II，或是抗有絲分裂劑。術(shù)語"藥學(xué)活性劑"尤其意指任意不同于N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺或其衍生物的藥學(xué)活性劑。其包括但不限于i.ACE抑制劑；ii.腺苷激酶抑制劑；佐劑；iv.腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；V,AKT通膝抑制劑；vi.烷化劑；vii.血管生成抑制劑；viii.血管生成抑制類固醇；ix,抗雄激素劑；X,抗雌激素劑；xi.抗高鉤血癥劑；xii.抗白血病4匕合物；xiii.抗代謝物；xiv,抗增殖的抗體；XV,細(xì)胞調(diào)亡+秀導(dǎo)劑；xvi.ATI受體拮抗劑；xvii,極光激酶抑制劑；xviii.芳香酶抑制劑；xix,生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑；XX,雙膦酸鹽；xxi.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑;xxii,鈣調(diào)磷酸酶抑制劑；xxiii.CaM激酶II抑制劑；xxiv,CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑.XXV.XXV11.XXX.XXXII.xxxrv,xxxv,CDC25磷酸酶抑制劑；CYP3A4抑制劑；CHK激酶抑制劑；靶向/降低蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶活性或蛋白質(zhì)或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物、其他的抗血管生成的化合物或誘導(dǎo)細(xì)胞分化進(jìn)程的化合物；xxix.用于調(diào)節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星(olomucine)和/或酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)的控制劑；環(huán)加氧酶抑制劑；cRAF激酶抑制劑；細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；半胱氨酸蛋白酶抑制劑；DNA嵌入劑；DNA鏈斷裂劑；E3連接酶抑制劑；EDG結(jié)合劑；內(nèi)分泌激素；靶向、降低或抑制表皮生長因子家族活性的化合物；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；Flk-l激酶抑制劑；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；戈那瑞林激動(dòng)劑；糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；類肝素酶抑制劑；用于治療惡性血液病的活性劑；組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑；HSP90抑制劑；含皮質(zhì)類固醇的^v物；xl.xli.xlii.xliii.xliv,xlv，xlvi.xlvii,xlviii.xlix,1.26I-KB-a激酶抑制劑(IKK);胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；c-JunN末端激酶(JNK)激酶抑制劑；liv.微管結(jié)合劑；lv.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑；lvi.MDM2抑制劑；lvii.MEK抑制劑；lviii.甲》危氨酸氨肽酶抑制劑；lix.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；lx.單克隆抗體；lxi.NGFR酪氨酸激酶抑制劑；lxii.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；lxiii.p56酪氨酸激酶抑制劑；lxiv,PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；lxv.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；lxvi.磷酸酶抑制劑；lxvii,光動(dòng)力療法；lxviii.鉑活性劑；lxix,蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑和酪氨酸磷酸酶抑制劑；lxx.PKC抑制劑和PKC5激酶抑制劑；lxxi.多胺合成抑制劑；lxxii.蛋白體抑制劑；lxxiii.PTP1B抑制劑；lxxiv.包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的蛋白酪氨酸激酶抑制劑;Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；lxxv.Ras致癌亞型抑制劑；lxxvi.類^L黃醇；lxxix,lxxx,lxxxi.合物；核糖核苷酸還原酶抑制劑；RNA聚合酶II延伸抑制劑；S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；絲氨i^/蘇氨酸激酶抑制劑；靶向、降低或抑制絲氨l蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化生長抑素受體拮抗劑；lxxxiii.甾醇生物合成抑制劑；端粒酶抑制劑；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；lxxxvi.胂瘤細(xì)胞損傷方法；lxxxvii.VEGF或VEGFR單克隆抗體；lxxxviii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；和lxxxix.RANKL抑制劑。本文所用的術(shù)語"ACE抑制劑"包括但不限于CIBACEN、貝那普利、艾那普利(enazepril)(LOTENSIN)、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、培咮普利和群多普利。本文所閘的術(shù)語"腺苷激酶抑制劑"是指耙向、降低或抑制核堿基(nudeobase)、'核苷、核苷酸和核酸代謝的化合物。腺苷激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于5-碘殺結(jié)核菌素(Iodotubercidin)，其也稱為7H-吡咯并[2，3-d嘧啶-4-胺，5-碘-7-p-D-呋喃核糖基-(9Cl)。本文所用的術(shù)語"佐劑"涉及增強(qiáng)5-FU-TS鍵的化合物以及乾向、降低或抑制堿性磷酸酶的化合物。佐劑的實(shí)例包括但不限于甲酰四氬葉酸和左旋咪唑。本文所用的術(shù)語"腎上腺皮質(zhì)拮抗劑"涉及耙向、降低或抑制腎上腺皮質(zhì)活性且改變皮質(zhì)類固醇外周代謝、從而導(dǎo)致17-羥基皮質(zhì)類固醇減少的化合物。腎上腺皮質(zhì)拮抗劑的實(shí)例包括但不限于米托坦。本文所用的術(shù)語"AKT通路抑制劑"涉及粑向、降低或抑制細(xì)胞增殖28的化合物。Akt，也稱為蛋白激酶B(PKB)，一種絲氨^/蘇氨酸激酶，在幾種涉及于糖尿病的信號(hào)傳導(dǎo)通路中是關(guān)鍵的酶。細(xì)胞中Akt的主要作用是促進(jìn)生長因子介導(dǎo)的細(xì)胞存活且阻斷細(xì)胞凋亡性細(xì)胞死亡。AKT通*制劑的靶點(diǎn)包括但不限于Pi3K/AKT。AKT通路抑制劑的實(shí)例包括但不限于魚藤素，其也稱為3H-二[l苯并吡喃并[3，4-b:6，，5，-e]吡喃-7(7aH)-酮,13，13a-二氫-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基-，(7aS，13aS)-(9Cl);和曲西立濱(Trciribine),其也稱為1，4，5，6，8-五氮雜苊-3-胺，l，5-二氫-5-甲基-l-l3-D-吠喃核糖基-(9Cl)。本文所用的術(shù)語"烷化劑"涉及引起DNA烷基化且導(dǎo)致DNA分子斷裂以及雙鏈交聯(lián)、由此干擾DNA復(fù)制與RNA轉(zhuǎn)錄的化合物。烷化劑的實(shí)例包括但不限于苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴溱、洛莫司汀、丙卡巴肼、塞替派、美法侖、替莫唑胺(TEMODAR)、卡莫司汀、異環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、六甲蜜胺、白消安、Machlorethamine鹽酸鹽、亞硝基脲(BCNU或Gliadel)、鏈佐星和雌莫司汀。環(huán)磷酰胺可以例如以其市售形式施用，如以商標(biāo)CYCLOSTIN市售形式施用；異環(huán)磷酰胺以HOLOXAN形式施用。本文所用的術(shù)語"血管生成抑制劑"涉及粑向、降低或抑制新血管生成的化合物。血管生成抑制劑的耙點(diǎn)包括但不限于甲硫氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-l(MIP-la)、CCL5、TGF-卩、脂肪氧合酶、環(huán)加氧酶和拓樸異構(gòu)酶。血管生成抑制劑的間接耙點(diǎn)包括但不限于p21、p53、CDK2和膠原合成。血管生成抑制劑的實(shí)例包括但不限于夫馬潔林，其稱為2，4，6，8畫十四烯二酸，單(3R，4S，5S，6R)-5-甲l^-4-[(2R，3R)畫2國甲基_3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙基卜l-氧雜螺[2.5]辛4-基酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI);紫草素，其也稱為1，4-萘二酮,5，8-二羥基-2-[(lR)醫(yī)l-羥基-4-甲基-3-戊烯基-(9CI);曲尼司特，其也稱為苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙稀基絲-(9Cl);熊果酸；蘇拉明；沙立度胺和來那度胺且以REVLIMID市售。本文所用的術(shù)語"血管生成抑制類固醇"包括但不限于阻止或抑制血管發(fā)生的活性劑，例如阿奈可他、曲安西龍、氫化可的松、ll-a-表氬化可的松、去氧可的松、17a-羥基孕酮、皮質(zhì)酮、去氧皮質(zhì)酮、睪酮、雌酮和地塞米松。本文所用的術(shù)語"抗雄激素劑"涉及阻斷刺激正常和惡性前列腺組織生長的腎上腺和睪丸來源的雄激素作用的化合物?？剐奂に貏┑膶?shí)例包括但不限于尼魯米特；比卡魯胺(CASODEX)，其例如可以如U.S.專利4,636,505中所公開的那樣來配制。本文所用的術(shù)語"抗雌激素劑"涉及在雌激素受體水平拮抗雌激素作用的化合物?？勾萍に貏┑膶?shí)例包括但不限于托瑞米芬；來曲唑；睪內(nèi)酯；阿那曲喳；比卡魯胺；氟他胺；枸櫞酸他莫昔芬；依西美坦；Fulestrant;他莫昔芬；氟維司群；雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可例如以其市售形式施用，例如NOLVADEX;鹽酸雷洛昔芬作為EVISTA市售。氟維司群可以如US專利4，659，516所公開的那樣配制且作為FASLODEX市售。包含作為抗雌激素劑的藥學(xué)活性劑的本發(fā)明的組合尤其可用于治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳腺腫瘤。本文所用的術(shù)語"抗高釣血癥劑"涉及用于治療高釣血癥的化合物?？垢哚炑Y劑的實(shí)例包括但不限于硝酸鎵(III)水合物；和帕米膦酸二鈉。本文所用的術(shù)語"抗白血病化合物"包括但不限于阿糖胞苷(Ara-C)、嘧啶類似物，其為脫氧胞苷的2'-a-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。還包括次黃嘌呤、6-巰嘌呤(6-MP)和磷酸氟達(dá)拉濱的嘌呤類似物。本文所用的術(shù)語"抗代謝物"是指抑制或破壞DNA合成而導(dǎo)致細(xì)胞死亡的化合物。抗代謝物的實(shí)例包括但不限于6-巰嘌呤；阿糖胞苷；氟達(dá)拉濱；Flexuridine;氟尿嘧啶；卡培他濱；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈濱；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；硫鳥嘌呤；羥基脲；DNA脫甲基化劑如5-氮胞苷和地西他濱；依達(dá)曲沙；及葉酸拮抗劑例如但不限于培美曲塞?？ㄅ嗨麨I例如可以以市售形式施用，如以商標(biāo)XELODA市售的形式施用；吉西他濱可以以GEMZAR的形式施用。本文所用的術(shù)語"抗增殖的抗體"包括但不限于曲妥單抗、曲妥單抗-DMl、厄洛替尼(TARCEVA)、帕尼單抗、貝伐單抗(AVASTIN)、利妥昔單抗(RITUXAN)、PR064553(抗-CD40)和2C4抗體。抗體意指完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少兩個(gè)完整的抗體形成的多特異性抗體，和抗體片斷，只要它們顯示所需生物學(xué)活性即可。本文所用的術(shù)語"細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑"涉及誘導(dǎo)細(xì)胞中導(dǎo)致死亡的正常系列事件的化合物。本發(fā)明的細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑可選擇性誘導(dǎo)X-連鎖的哺乳動(dòng)物凋亡抑制蛋白XIAP。本發(fā)明的細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑可以下調(diào)BCL-xL。細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑的實(shí)例包括但不限于乙醇，2-3-(2,3-二氯苯氧基)丙基l氨基H9C1);藤黃酸；酸藤子素，其也稱為2，5-環(huán)己二烯-1，4-二酮，2，5-二羥基-3-十一烷基-(9CI);和三氧化二砷。本文所用的術(shù)語"AT1受體拮抗劑，，包括但不限于如DIOVAN。本文所用的術(shù)語"極光激酶抑制劑"涉及靶向、降低或抑制從G2/M關(guān)卡直至有絲分裂關(guān)卡和后期有絲分裂的細(xì)胞周期后期的化合物。極光激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于Binucleine2，其也被稱為甲脒，N'-[l-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-lH-吡唑-5-基l-N,N-二甲基-(9CI)。本文所使用的術(shù)語"芳香酶抑制劑"是指抑制雌激素產(chǎn)生的化合物，即抑制底物雄烯二酮和睪酮分別向雌酮和雌二醇轉(zhuǎn)化的化合物。該術(shù)語包括但不限于齒類尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦；以及特別是非甾類尤其是氨魯米特、羅谷亞胺、吡多米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和來曲唑。依西美坦以AROMASIN市售；福美司坦以LENTARON市售；法倔唑以AFEMA市售；阿那曲唑以ARIMIDEX市售；來曲唑以FEMARA或FEMAR市售；且氨魯米特以O(shè)RIMETEN市售。本發(fā)明含作為芳香酶抑制劑的藥學(xué)活性劑的組合尤其用于治療激素受體陽性腫瘤，例如乳腺腫瘤。本文所使用的術(shù)語"生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑"包括但不限于淋巴因子或干擾素，例如千擾素y。術(shù)語"雙膦酸鹽"包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、^"班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。"依替膦酸"可以以例如其市售形式、例如以商標(biāo)DIDRONEL市售的形式施用。"氯膦酸"可以以例如其市售形式、例如以商標(biāo)BONEFOS市售的形式施用。"替魯膦酸"可以以例如其市售形式、例如以商標(biāo)SKELID市售的形式施用。"帕米膦酸，，可以以例如其市售形式、例如以商標(biāo)AREDIA市售的形式施用。"阿侖膦酸，，可以以例如其市售形式、例如以商標(biāo)FOSAMAX市售的形式施用。"伊班膦酸，，可以以例如其市售形式、例如以商標(biāo)BONDRANAT市售的形式施用。"利塞膦酸，，可以以例如其市售形式、例如以商標(biāo)ACTONEL市售的形式施用。"唑來膦酸，，可以以例如其市售形式、例如以商標(biāo)ZOMETA市售的形式施用。本文所用的術(shù)語"Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，，涉及靶向、降低或抑制人和鼠B細(xì)胞發(fā)展的化合物。BTK抑制劑包括但不限于土曲霉酸。本文所用的術(shù)語"鈣調(diào)磷酸酶抑制劑"涉及靼向、降低或抑制T細(xì)胞活化通路的化合物。鉤調(diào)磷酸酶抑制劑的乾點(diǎn)包括包括蛋白磷酸酶2B。4丐調(diào)砩酸酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于氯氰菊酯，其也稱為環(huán)丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯(9C1);溴氰菊酯，其也稱為環(huán)丙烷甲酸，3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯(1R，3R)-(9C1);氰戊菊酯，其也稱為苯乙酸，4-氯-a-(l-甲基乙基)畫氰基(3-苯ll^苯基)甲酯(9C1);和酪氨酸磷酸化抑制劑8。本文所用的術(shù)語"CaM激酶II抑制劑"涉及耙向、降低或抑制CaM激酶的化合物。CaM激酶構(gòu)成一族結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶，包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白輕鏈激酶和CaM激酶-IV。CaM激酶II是一種深入研究的多功能酶，以高濃度見于神經(jīng)元突觸中，在腦的一些區(qū)域中它可占總蛋白含量的高達(dá)2%。已經(jīng)表明CaM激酶II的活化與脊推動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的記憶和學(xué)習(xí)過程相關(guān)。CaM激酶II抑制劑的靶點(diǎn)包括CaM激酶II。CaM激酶II抑制劑的實(shí)例包括但不限于5-異會(huì)體璜酸,4-[(2S)-2-[(5-異喹啉璜?；?甲氨基l-3-氧代-3-H-苯基-l-哌嗪基)丙基苯酯(9CI);和苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基l甲基I氨基甲基苯基]-N-(2-羥乙基)-4-甲氧基-(9Cl)。本文所用的術(shù)語"CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑"涉及耙向、降低或抑制SRC-家族蛋白-酪氨酸激酶上的去磷酸化調(diào)節(jié)性pTyr殘基的化合物，它有助于治療多種炎性和免疫障礙。CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于膦酸，2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羥甲基-(9Cl)。本文所用的術(shù)語"CDC25磷酸酶抑制劑"涉及靼向、降低或抑制腫瘤中過度表達(dá)的去磷酸化細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的化合物。CDC25磷酸酶抑制劑的實(shí)例包括1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羥乙基)硫基-(9Cl)。本文所用的術(shù)語"CHK激酶抑制劑"涉及耙向、降低或抑制抗細(xì)胞調(diào)亡蛋白Bcl-2過度表達(dá)的化合物。CHK激酶抑制劑的靶點(diǎn)是CHK1和/或CHK2。CHK激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于Debromohymenialdisine。本文所用的術(shù)語"靶向/降低蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶活性；或蛋白質(zhì)或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物；或其他的抗血管生成的化合物"包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或脂質(zhì)激酶抑制劑，例如i)耙向、降低或抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGF)活性的化合物，如靼向、降低或抑制VEGF活性的化合物、尤其是抑制VEGF受體的化合物，例如但不限于7H-吡咯并[2，3-d嘧啶衍生物，包括{6-4-(4-乙基-哌,-1-基甲基)-苯基-7H-吡咯并[2，3-d嘧啶-4-基-((R)-l-苯基-乙基)-胺(被稱為AEE788);BAY43-卯06;WO00/09495中公開的異會(huì)啉化合物，例如(4-叔丁基-苯基)-(4-吡咬-4-基甲基-異會(huì)啉-l-基)-胺；ii)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR)的化合物，如耙向、降低或抑制PDGFR活性的化合物、尤其是抑制PDGF受體的化合物，例如N-苯基-2-嘧咬-胺衍生物，例如伊馬替尼、SU101、SU6668和GFB-111;iii)靶向、降低或抑制成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)活性的化合物；iv)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體1(IGF-1R)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-1R受體的化合物。此類化合物包括但不限于在WO02/09259933中所公開的化合物及其衍生物，4-tJ^5-苯基-7-環(huán)丁基-吡咯并[2，3-dl嘧咬f斤生物；v)靶向、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；vi)耙向、降低或抑制Axl受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；vii)靶向、降低或抑制c-Met受體活性的化合物；viii)靶向、降低或抑制Ret受體酪氨酸激酶活性的化合物；ix)耙向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪氨酸激酶活性的化合物；x)耙向、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受體的化合物，例如伊馬替尼；xi)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員和它們的基因融合產(chǎn)物例如BCR-Abl激酶活性的化合物，如靼向、降低或抑制c-Abl家族成員和它們的基因融合產(chǎn)物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧咬-胺衍生物，例如4尹馬替尼、PD180970、AG957、NSC680410或PD173955(來自ParkeDavis);BMS354825;xii)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和絲氨酸-蘇氨酸激酶的Raf家族的成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK成員以及Ras/MAPK家族成員，或PI(3)激酶家族，或PI(3)-激酶-相關(guān)激酶家族的成員，和/或周期蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員的活性的化合物，且其尤其是在U.S.專利5,093,330中所公開的那些星孢素衍生物，例如米咮妥林；另外的化合物的實(shí)例包括，例如UCN-01;沙芬戈；BAY43-9006;苔蘚抑素1;哌立福辛；伊莫福新；RO318220和RO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196;異奮啉化合物，如在WO00/09495中公開的那些；FTIs;PD184352或QAN697(—種P13K抑制劑)；xiii)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，如伊馬替尼甲磺酸鹽(GLEEVEC);酪氨酸磷酸化抑制劑或嘧^&氨基苯甲酰胺及其衍生物。酪氨酸磷酸化抑制劑優(yōu)選地是低分子量的(Mr<1500)化合物，或其可藥用鹽，尤其是選自苯亞甲基丙二腈類或theS-芳基苯丙二腈或雙底物壹啉類化合物的化合物，更尤其是4壬何選自以下的化合物酪氨酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810、AG99、酪氨酸磷酸化抑制劑AG213、酪氨酸磷酸化抑制劑AG1748、酪氨酸磷酸化抑制劑AG4卯、酪氨酸磷酸化抑制劑B44、酪氨酸磷酸化抑制劑B44(+)對(duì)映異構(gòu)體、酪氨酸磷酸化抑制劑AG555、AG494、酪氨酸磷酸化抑制劑AG556;AG957和Adaphostin(4-{[(2，5-二羥基苯基)甲基氨基卜苯甲酸金剛烷酯，NSC680410，Adaphostin);xiv)耙向、降低或抑制受體酪氨酸激酶的表皮生長因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，為均或雜二聚物)活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性的化合物，尤其是抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員例如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4或結(jié)合于EGF或EGF-相關(guān)的配體的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，且特別是概括地和具體地在下列文獻(xiàn)中公開的那些化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體類WO97/02266中例如實(shí)施例39的化合物，或EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、U.S.專利5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983、尤其是WO96/30347(例如被稱為CP358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD1839);和WO95/03283中例如化合物ZM105180，例如曲妥單抗(HERCEPTIN"、西妥昔單抗、易瑞沙、OSI-774、CI-1033、EKB-569、拉帕替尼(Lapatinib)、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3或E7.6.3,及在WO03/013541中所公開的7H-吡咯并[2，3-d嘧咬衍生物，厄洛替尼和吉非替尼。厄洛替尼可以市售形式施用，例如TARCEVA，且吉非替尼可以市售形式施用，例如IRESSA,包括ABX-EGFR的對(duì)表皮生長因子受體的人類單克隆抗體；和xv)靶向、降低或抑制絲氨i^/蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物，尤其是乾向/抑制mTOR激酶家族成員的蛋白質(zhì)或抗體，例如RAD、RAD001、CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕霉素和其衍生物/類似物、來自Ariad的AP23573和AP23841、依維莫司(CERTICAN)和西羅莫司。CERTICAN(依維莫司，RAD)是一種防止T-細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞增殖的研究中的新型增殖信號(hào)抑制劑。當(dāng)提及抗體，其包括完整的單克隆抗體、納米抗體、多克隆抗體、由至少兩個(gè)完整的抗體形成的多特異性抗體，以及抗體片斷，只要它們顯示所需生物學(xué)活性即可。本文所使用的術(shù)語"靶向、降低或抑制蛋白質(zhì)或脂質(zhì)磷酸酶的化合物"包括但不限于磷酸酶l、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制劑，例如，黑海綿酸或其衍生物。術(shù)語"其他的抗血管生成化合物"包括但不限于具有另一種機(jī)制具有其他活性機(jī)理的化合物，例如與蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶抑制無關(guān)的機(jī)理，例如沙立度胺(THALOMID)、來那度胺(REVLIMID)和TNP-470。本文所使用的術(shù)語"誘導(dǎo)細(xì)胞分化進(jìn)程的化合物"包括但不限于視黃酸、a-、Y-或S-生育酚或a-、Y-或S-生育三烯酚。"用于調(diào)節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑"的實(shí)例包括但不限于大豆黃素，其也稱為4H-l-笨并呋喃-4-酮，7-羥基-3-(4-羥基苯基)-(9Cl);異-奧羅莫星和酪氨酸磷酸化抑制劑1。本文所用的術(shù)語"環(huán)加氧酶抑制劑"包括但不限于例如Cox-2抑制劑。本文所用的術(shù)語"COX-2抑制劑"涉及靶向、降低或抑制cox-2酶(環(huán)加氧酶-2)的化合物。COX-2抑制劑的實(shí)例包括但不限于111-吲味-3-乙酰胺，1-(4-氯苯曱?；?-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-(9Cl);5-烷基取代的2-芳基^J^苯基乙酸及f汙生物，如塞來昔布(CELEBREX)、洛芬昔布(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯胺基)苯基乙酸、魯米考昔和塞來昔布。本文所用的術(shù)語"cRAF激酶抑制劑，，涉及靶向、降低或抑制TNF誘導(dǎo)的E-選擇蛋白和血管粘附分子-l的上調(diào)的化合物。Raf激酶作為細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶在細(xì)胞分化、增殖和細(xì)胞調(diào)亡中起重要作用。cRAF激酶抑制劑的乾點(diǎn)包括但不限于RAF1。cRAF激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于3-(3，5-二溴-4-羥基苯亞甲基)-5-碘-l，3-二氫吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲?；?絲-4-甲基苯基-(9Cl)。本文所用的術(shù)語"細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑"涉及靶向、降低合物。細(xì)胞周期*通過一系列的連續(xù)事件調(diào)節(jié)，這包括活化和隨后滅活細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(Cdk)和細(xì)胞周期蛋白。Cdk是一族通過結(jié)合于它們調(diào)節(jié)性亞單位細(xì)胞周期蛋白而形成活性異二聚體復(fù)合物的絲氨酸/蘇氨酸激酶。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK鄧和ERK。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于N9-異丙基-奧羅莫星；奧羅莫星；PurvalanolB，其也稱為苯甲酸，2-氯-4-[[2-[[(lR)-l-(羥曱基)-2-甲基丙基氨基-9-(l-曱基乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基-(9CI);Roascovitine;靛玉紅，其也稱為2H-P引咮-2-酮，3-(l，3-二氫-3-氧代-2H-P引哚-2-亞基)-l，3-二氫-(9CI);Kenpaullone，其也稱為吲哚并[3，2-司1苯并氮雜萆-6(511)-酮，9-溴-7，12-二氫-(9CI);purvalanolA，其也稱為l-丁醇,2-[6-[(3-氯苯基)氨基-9-(l-曱基乙基)-9H-嘌呤-2-基氨基卜3-甲基-，(2R)-(9CI);和靛玉紅-3，-單肟。本文所用的術(shù)語"半胱氨酸蛋白酶抑制劑"涉及耙向、降低或抑制在哺乳動(dòng)物細(xì)胞周轉(zhuǎn)和細(xì)胞調(diào)亡中起關(guān)鍵作用的半胱氨酸蛋白酶的化合物。半胱氨酸蛋白酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于4-嗎啉甲酰胺，N-[(lS)-3-氟-2-氧代-l-(2-苯乙基)丙基氨基I-2-氧代-l-(苯甲基)乙基-(9Cl)。本文所用的術(shù)語"DNA嵌入劑"涉及結(jié)合DNA且抑制DNA、RNA和蛋白合成的化合物。DNA嵌入劑的實(shí)例包括但不限于普卡霉素和更生霉素。本文所用的術(shù)語"DNA鏈斷裂劑"涉及引起DNA鏈切斷、導(dǎo)致DNA合成抑制、RNA和蛋白合成抑制的化合物。DNA鏈斷裂劑的實(shí)例包括但不限于博來霉素。本文所用的術(shù)語"E3連接酶抑制劑"涉及靶向、降低或抑制E3連接酶的化合物，所述E3連接酶抑制泛素鏈轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)，標(biāo)記它們?cè)诘鞍左w中降解。E3連接酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于]\-((3,3，3-三氟-2-三氟甲基)丙?；?磺胺。本文所4吏用的術(shù)語"EDG結(jié)合劑"包括但不限于調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞再循環(huán)的免疫抑制劑類，如FTY720。本文所用的術(shù)語"內(nèi)分泌激素"涉及通過主要作用于垂體而引起雄性激素抑制的化合物，凈效應(yīng)是減少睪酮至去雄(castration)水平。在雌性中，卵巢雌激素和雄激素合成均被抑制。內(nèi)分泌激素的實(shí)例包括但不限于亮丙瑞林(亮丙立德)和醋酸甲地孕酮。本文所用的術(shù)語"靶向、降低或抑制表皮生長因子家族活性的化合物"涉及耙向、降低或抑制受體酪氨酸激酶的表皮生長因子家族(以均-或雜二聚體形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，如粑向、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性的化合物，尤其是抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員、例如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者結(jié)合于EGF或EGF相關(guān)配體的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，且特別是概括地和具體地在WO97/02266中公開的那些化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體類，例如EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、U.S.專利5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983且尤其WO96/30347中的化合物，例如^皮稱為CP358774的化合物，WO96/33980,例如化合物ZD1839;和WO95/03283，例如化合物ZM105180,例如曲妥單抗(HERCEPTIN)、西妥昔單抗、易瑞沙、OSI-774、CI-1033、EKB-569、拉帕替尼、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3或E7.6.3，和WO03/013541中公開的7H-吡咯并2，3-d嘧咬衍生物，厄洛替尼和吉非替尼。厄洛替尼可以以市售形式施用，例如TARCEVA,吉非替尼可以市售形式施用，例如IRESSA，包括ABX-EGFR的表皮生長因子受體的人單克隆抗體。EGFR激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于鳥苷酸環(huán)化酶(GC-C)和HER2。EGFR激酶抑制劑的其它實(shí)例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制劑23、酪氨酸磷酸化抑制劑25、酪氨酸磷酸化抑制劑47、酪氨酸磷酸化抑制劑51和酪氨酸磷酸化抑制劑AG825。EGFR酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括EGFR、PTK和微管蛋白。EGFR酪氨酸激酶抑制劑的其它實(shí)例包括但不限于2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-苯基-(2E)-(9Cl);酪氨酸磷酸化抑制劑Ag1478;薰草菌素A;和3-吡啶乙腈，a-[(3，5-二氯苯基)亞甲基HaZ)-(9a)。劑46。本文所用的術(shù)語"法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑"涉及靶向、降低或抑制在癌中通常具有異?；钚缘腞as蛋白的化合物。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于RAS。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于a-幾基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-絲-3-巰丙基氨基-3-甲基戊基氧基-l-氧代-3-苯丙基]氨基-4-(甲基磺?；?-l-甲基乙酯，(2S)-(9Cl);手霉素A。本文所用的術(shù)語"Flk-l激酶抑制劑"涉及靶向、降低或抑制Flk-l酪氨酸激酶活性的化合物。Flk-l激酶抑制劑的乾點(diǎn)包括但不限于KDR。Flk-l激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羥基-3，5-二(l-甲基乙基)苯基-N-(3-苯基丙基)-(2E)-(9Cl)。本文所用的術(shù)語"靶向、降低或抑制Flk-3活性的化合物，，包括但不限于抑制Flt-3的化合物、蛋白質(zhì)和抗體，例如N-苯甲?；?星孢素、米咮妥林、星孢素衍生物、SU11248、也被稱為舒尼替尼且以SUTENT市售，和MLN518。本文所用的術(shù)語"戈那瑞林激動(dòng)劑"包括但不限于化合物如阿巴瑞克、性瑞林、醋酸性瑞林。性瑞林在U.S.專利4,100,274中^Hf且以ZOLADEX市售。阿巴瑞克例如可以依據(jù)U.S.專利5，843，卯1中所7>開的那樣制備。本文所用的術(shù)語"糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑"涉及靶向、降低或抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)的化合物。糖原合酶激酶-3(GSK-3;tau蛋白激酶I)是高度保守且廣泛表達(dá)的絲氨^/蘇氨酸蛋白激酶，其涉及于多種細(xì)胞過程的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)，其已顯示涉及于多種系列細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，包括蛋白合成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、微管裝配/解聚和細(xì)胞調(diào)亡。GSK3抑制劑的實(shí)例包括但不限于靛玉紅-3，-單肟。本文所用的術(shù)語術(shù)語"類肝素酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制硫酸乙酰肝素降解的化合物。本術(shù)語包括但不限于PI-88。本文所使用的術(shù)語"用于治療惡性血液病的活性劑"包括但不限于FMS樣酪氨酸激酶抑制劑，例如耙向、降低或抑制FMS樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物；干擾素，l-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和白消安(bisulfan);和ALK抑制劑，例如，耙向、降低或抑制退行發(fā)育淋巴瘤激酶的化合物。本文所用的術(shù)語"組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑"涉及抑制組蛋白脫乙酰酶且具有抗增殖活性的化合物。它包括但不限于WO02/22577中公開的化合物，特別是N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(lH-吲咪-3-基)乙基-J^甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺。它進(jìn)一步包括辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA);[4-(2-氨基-苯基氨基甲?；?-節(jié)基]-氨基甲酸吡咬-3-基甲酯及其衍生物；丁酸、Pyroxamide、制滴菌素A、Oxamflatin、Apicidin、縮肽；Depudecin和Trapoxin。其它實(shí)例包括Depudecin;HC毒素，其也凈皮稱為環(huán)[L-丙氨酰-D-丙氨酰-(aS，2S)-a-氨基-i]-氧代環(huán)氧乙烷辛?；?D-脯氨酰](9CI);苯丁酸鈉、辛二酰二異羥肟酸；和制滴菌素A。本文所用的術(shù)語"HSP90抑制劑"涉及靶向、降低或抑制HSP卯的固有ATP酶活性的化合物；以及通過泛素蛋白體通路降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白(clientprotein)的化合物。HSP90抑制劑的潛在間接耙點(diǎn)包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5*3和/或NQ01*2。耙向、酶活;的化合物、蛋白質(zhì)或抗體:例如格爾德霉素衍生物n-烯丙基氨基，17-去曱氧基格爾德霉素(17AAG);其他格爾德霉素相關(guān)化合物；根赤殼素和HDAC抑制劑。HSP90抑制劑的其它實(shí)例包括格爾德霉素,17-去甲氧基-17-(2-丙稀基氨基)-(9Cl);5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺；和格爾德霉素。本文所用的術(shù)語"含皮質(zhì)類固醇的植入物"包括但不限于活性劑，例如氟輕松和地塞米松。本文所用的術(shù)語"I-KB-a激酶抑制劑(IKK)"涉及靶向、降低或抑制NF-kB的化合物。IKK抑制劑的實(shí)例包括但不限于2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺?；?，(2E)-(9Cl)。本文所用的術(shù)語"胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑"涉及調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶、微管相關(guān)蛋白和S6激酶活性的化合物。胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于羥基-2-萘基甲基膦酸。本文所用的術(shù)語"c-JunN末端激酶(JNK)激酶抑制劑"涉及耙向、降低或抑制JNK的化合物。JNK，一種絲氨酸定向的蛋白激酶，涉及于c-Jun和ATF2的磷酸化和活化，且在代謝、生長、細(xì)胞分化或細(xì)胞調(diào)亡中起重要作用。JNK激酶抑制劑的耙點(diǎn)包括但不限于DNMT。JNK激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于吡唑蒽酮和/或表沒食子兒茶素沒食子酸酯。本文所用的術(shù)語"微管結(jié)合劑，，是指通過破壞對(duì)有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)來起作用的化合物。微管結(jié)合劑的實(shí)例包括但不限于硫酸長春喊；硫酸長春新堿；長春地辛；長春瑞濱；多西他賽；紫杉醇；長春瑞濱；淅皮海綿內(nèi)酯；秋水仙堿和埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或其矛汙生物。紫杉醇以TAXOL市售；多西他賽以TAXOTERE市售；石危酸長春堿以VINBLASTINR.P市售；石危酸長春新堿以FARMISTIN市售。還包括紫杉醇的通用形式和紫杉醇的各種劑型。紫杉醇的通用形式包括但不限于鹽酸倍他洛爾。各種劑型的紫杉醇包括但不限于以ABRAXANE市售的白蛋白納米顆豐立紫才-醇；ONXOL、CYTOTAX。淅皮海綿內(nèi)酯可以如U.S.專利5,010,099所7>開獲得。還包括U.S.專利6,194,181、WO98/10121、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO卵/22461和WO00A31247中公開的埃坡霉素衍生物。尤其優(yōu)選埃坡霉素A和/或B。本文所用的術(shù)語"促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑"涉及耙向、降低或抑制MAP的化合物。MAP激酶是一i它們調(diào)節(jié)數(shù)種生理和病理細(xì)胞現(xiàn)象，包括炎癥、細(xì)胞調(diào)亡性細(xì)胞死亡、致癌性轉(zhuǎn)化、腫瘤細(xì)胞侵入和轉(zhuǎn)移。MAP激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于苯磺酰胺，]\-2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙稀基甲基1氨基曱基苯基卜N-(1羥乙基)-4-甲氧基-(9Cl)。本文所用的術(shù)語"MDM2抑制劑"涉及靼向、降低或抑制MDM2和p53腫瘤抑制基因相互作用的化合物。MDM2抑制劑的實(shí)例包括但不限于反式-4-捵，4，-硼烷-查耳酮。本文所用的術(shù)語"MEK抑制劑"涉及靶向、降低或抑制MAP激酶即MEK的激酶活性的化合物。MEK抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于ERK。MEK抑制劑的間接靶點(diǎn)包括但不限于細(xì)胞周期蛋白Dl。MEK抑制劑的實(shí)例包括但不限于丁二腈，二[氨基2-IL^苯基)硫基亞甲基1-(9C1)。本文所用的術(shù)語"甲硫氨酸氨肽酶抑制劑"包括但不限于靶向、降低或抑制曱硫氨酸氨肽酶活性的化合物。耙向、降低或抑制曱硫氨酸氨肽酶活性的化合物是例如Bengamide或其衍生物。本文所用的術(shù)語"MMP抑制劑"涉及靶向、降低或抑制一類選擇性催化多肽鍵水解的蛋白酶的化合物，所述蛋白酶包括涉及于加速肺瘤周圍組織結(jié)構(gòu)損失和促進(jìn)肺瘤生長、血管生成和轉(zhuǎn)移的酶MMP-2和MMP-9。MMP抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于多肽脫甲酰酶。MMP抑制劑的實(shí)例包括但不限于放線酰胺素，其也稱為丁二酰胺，N4-羥基-Nl-[(lS)-l-[(2S)-2-(羥甲基)-l-吡咯烷基]羰基l-2-甲基丙基-2-戊基-(2R)-(9CI);表沒食子兒茶素沒食子酸酯；膠原擬肽和非擬肽抑制劑；四環(huán)素衍生物，例如異將酸鹽擬肽抑制劑巴馬司他；及其口服生物可利用類似物馬立馬司他、普啉司他、美他司他(metastat)、新伐司他(neovastat)、坦i若司他(tanomastat)、TAA211、MMI270B或AAJ996。本文所用的術(shù)語"單克隆抗體"包括但不限于帕尼單抗、貝伐單抗、42西妥昔單抗、曲妥單抗、替伊莫單抗，及托西莫單抗和硪I131。貝伐單抗可以以市售形式使用，例如AVASTIN;西妥昔單抗可以以市售形式使用，例如ERBITUX;曲妥單抗可以以市售形式使用，例如HERCEPTIN;利妥昔單抗可以以市售形式使用，例如MABTHERA;替伊莫單抗可以以市售形式使用，例如ZEVULIN;且托西莫單抗和碘1131可以以市售形式使用，例如BEXXAR。本文所用的術(shù)語"NGFR酪氨酸激酶抑制劑"涉及把向、降低或抑制神經(jīng)生長因子依賴性pl40""酪氨酸磷酸化的化合物。NGFR酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。間接靶點(diǎn)抑制RAF1的表達(dá)。NGFR酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制劑AG879。本文所用的術(shù)語"p38MAP激酶抑制劑，，涉及靶向、降低或抑制p38-MAPK的化合物，其是MAPK家族成員。MAPK家族成員是通過酪氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化活化的絲氨^/蘇氨酸激酶。該激酶被很多細(xì)胞應(yīng)激和炎性刺激磷酸化和活化，被認(rèn)為涉及于重要的細(xì)胞響應(yīng)的調(diào)節(jié)，如細(xì)胞調(diào)亡和炎性反應(yīng)。p38MAP激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡咬基)-lH-咪唑-2-基-(9Cl)。SAPK2/p38激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲?；?氨基-4-曱基苯基H9Cl)。本文所用的術(shù)語"p56酪氨酸激酶抑制劑"涉及耙向、降低或抑制p56酪氨酸激酶的化合物，其是對(duì)T細(xì)胞發(fā)育和活化關(guān)鍵的淋巴細(xì)胞特異性SRC家族酪氨酸激酶。p56酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于Lck。Lck與CD4、CD8和IL-2受體p鏈的胞質(zhì)域相關(guān)，被認(rèn)為涉及于TCR介導(dǎo)的T細(xì)胞活化的早期步驟。p56酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于虎刺醛，其也稱為2-蒽甲醛，9，10-二氫-3-羥基-l-甲氧基-9，10-二氧代-(9Cl)和/或酪氨酸磷酸化抑制劑46。本文所用的術(shù)語"PDGFR酪氨酸激酶抑制劑"涉及耙向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶(PDGFR家族的部分)活性的化合物，如耙向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族活性的化合物，特別是抑制c-Kit受體的化合物。PDGF在調(diào)節(jié)正常細(xì)胞以及各種疾病狀態(tài)如癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化和纖維化疾病中的細(xì)胞增殖、趨化作用和存活中起重要作用。PDGF家族由二聚亞型(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF畫CC和PDGF-DD)組成，其通過與兩種受體酪氨酸激酶有差別地結(jié)合來發(fā)揮它們的細(xì)胞效應(yīng)。PDGFR-a和PDGFR-P分別具有約170kDa和180kDa的分子量。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于PDGFR、FLT3和/或C-kit。1296;酪氨酸磷酸化抑制劑9;1，3-丁二烯-l，l，3-三腈，2-氨基-4-(lH-丐l咮曙5畫基)-(9Cl);寸尹馬替尼和IRESSA。本文所用的術(shù)語"磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑"涉及耙向、降低或抑制PI3-激酶的化合物。已顯示PI3-激酶活性響應(yīng)于多種激素和生長因子刺激而增加，包括胰島素、血小板衍生生長因子、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、集落刺激因子和肝細(xì)胞生長因子，并且已經(jīng)牽涉于細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)化相關(guān)過程中。磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于Pi3K。磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于渥曼青霉素，其也稱為3H-呋喃并[4，3，2-de]茚并[4，5-h-2-苯并吡喃-3，6，9_三酮，ll-(乙酰氧基)陽l，6b，7，8，9a，10，ll，llb-八氫曱氧基甲基)畫9a，llb-二甲基-，(lS，6bR，9aS，llR，llbR)-(9CI);8-苯基-2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮；和/或槲皮素二^C合物。本文所用的術(shù)語"磷酸酶抑制劑，，涉及靶向、降低或抑制磷酸酶的化合物。磷酸酶去除磷?；⒒謴?fù)蛋白至其最初去磷酸化狀態(tài)。因此，磷酸化-去磷酸化周期可以認(rèn)為是分子"通-斷"開關(guān)。磷酸酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于斑鰲酸；斑鰲素；和L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧乙烯基)苯甲?；拾滨；?L-a-谷氨酰基-(E)-(9Cl)。本文所用的術(shù)語"光動(dòng)力療法"是指4吏用稱為光敏感劑的某些化學(xué)劑治療或預(yù)防癌癥的治療。光動(dòng)力療法的實(shí)例包括但不限于用活性劑例如VISUDYNE和p卜汾姆鈉的治療。本文所用的術(shù)語"鉑活性劑"涉及包含鉑且通過形成DNA分子鏈間與鏈間交聯(lián)來抑制DNA合成的化合物。鉑活性劑的實(shí)例包括但不限于卡鉑；順鉑；奧沙利鉑；順鉑(cisplatinum);沙鉑和鉑活性劑如ZD0473?？ㄣK例如可以以其市售形式施用，例如CARBOPLAT;奧利沙鈿例如可以以其市售形式施用，例如ELOXATIN。本文所用的術(shù)語"蛋白磷酸酶抑制劑"涉及靶向、降低或抑制蛋白磷酸酶的化合物。本文所用的術(shù)語"PP1或PP2抑制劑"涉及耙向、降低或抑制絲氨i^/蘇氨酸蛋白磷酸酶的化合物。包括PP1的I型磷酸酶可被兩種稱為抑制劑-l(I-l)和抑制劑-2(I-2)的熱穩(wěn)定蛋白所抑制。它們優(yōu)先使磷酸化酶激酶的p-亞單位去磷酸化。II型磷酸酶再分成自發(fā)活性(PP2A)、CA2+-依賴性(PP2B)和Mg"-依賴性(PP2C)類的磷酸酶。PP1和PP2A抑制劑的實(shí)例包括但不限于斑鰲酸和/或斑鰲素。本文所用的術(shù)語"酪氨酸磷酸酶抑制劑"涉及靶向、減少和抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)最近新加入磷酸酶家族。它們從蛋白的磷酸化酪氨酸殘基去除磷酸基。PTP顯示多種結(jié)構(gòu)特征且在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞粘附和運(yùn)動(dòng)以及細(xì)胞支架功能中發(fā)揮重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制劑的耙點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于堿性磷酸酶(ALP)、類肝素酶、PTP酶和/或前列腺酸性磷酸酶。酪氨酸磷酸酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于L-P-溴四咪唑(bromotetramisole)草酸鹽；2(5H)-呋喃酮，4-羥基-5-(羥曱基)-3-(l-氧代十六基)-，(5R)-(9Cl);和千基膦酸。本文所用的術(shù)語"PKC抑制劑"涉及靶向、降低或抑制PKC及其同工酶的化合物。PKC是一種遍在磷脂依賴性酶，其涉及于與細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞調(diào)亡有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。PKC抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于MAPK和/或NF-kB。PKC抑制劑的實(shí)例包括但不限于l-H-吡s^2，5-二酮，3-[l-[3-(二曱氨基)丙基卜lH-吲哚-3-基-4-(lH-吲哚-3-基)-(9Cl);二丐l咪基馬來酰亞胺IX;鞘氨醇，其稱為4-十八烯-l，3-二醇，2-氨基曙，(2S，3R，4E)-(9C1);星孢素，其稱為9,13-環(huán)氧-1H，9H-二丐|哚并[1，2，3畫gh:3'，2'，l'-lm]吡咯并[3，4漏j[1，7苯并二氮雜環(huán)壬四烯45(benzodiazoniii)-l-酮，2，3，10，11，12，13-六氫-lO-甲氧基-9-甲基-ll-(甲氨基)-，(9S，10R，llR，13R)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑51;和金絲桃素，其也稱為菲并[l，10，9，8-opqra芘-7,14-二酮，l，3，4，6，8，13-六羥基-10,ll-二甲基-，立體異構(gòu)體(6CI，7CI，8CI，9CI)。本文所用的術(shù)語"PKCS激酶抑制劑"涉及靶向、降低或抑制PKCS同工酶的化合物。3同工酶是常規(guī)的PKC同工酶且是Ca"-依賴性的。PKC8激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于粗糠柴苦素，其也稱為2-丙烯-1-酮，l-[6-[(3-乙?；?2，4，6-三羥基-5-甲基苯基)甲基-5，7-二羥基-2，2-二甲基畫2H-l-苯并吡喃-8-基卜3-苯基-(2E)-(9CI)。本文所用的術(shù)語"多胺合成抑制劑"涉及靶向、降低或抑制多胺亞精胺的化合物。多胺亞精胺和精胺對(duì)細(xì)胞增殖極其重要，盡管它們精確的作用機(jī)理尚不清楚。腫瘤細(xì)胞具有改變的多胺內(nèi)穩(wěn)態(tài)，反映為生物合成酶的活性增加和多胺類(polyaminepool)升高。多胺合成抑制劑的實(shí)例包括但不限于DMFO，其也稱為(-)-2-二氟甲基鳥氨酸，Nl，N12-二乙基精胺4HC1。本文所用的術(shù)語"蛋白體抑制劑"涉及乾向、降低或抑制蛋白體的化合物。蛋白體抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于產(chǎn)生0(2)(-)的NADPH氧化酶、NF-kB和/或法尼基轉(zhuǎn)移酶、雄牛兒基雜牛兒基轉(zhuǎn)移酶I。蛋白體抑制劑的實(shí)例包括但不限于阿克拉霉素A;膠霉毒素；PS-341;MLN341;硼替佐米(bortezomib);或Velcade。本文所用的術(shù)語"PTP1B抑制劑"涉及耙向、降^(氐或抑制PTP1B即蛋白酪氨酸激酶抑制劑的化合物。PTP1B抑制劑的實(shí)例包括但不限于L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧乙烯基)苯甲?；拾滨；?L-a-谷氨?；?，(E)-(9Cl)。本文所用的術(shù)語"蛋白酪氨酸激酶抑制劑"涉及靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白氨酸激酶(PTK)在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、代謝、遷移和存活中起關(guān)鍵作用。它們分為受體PTK和非受體PTK。受體PTK包含具有跨膜片段的單個(gè)多肽鏈。此片段的細(xì)胞外末端包含高親和性配體結(jié)合域，而胞質(zhì)末端包含催化核心和調(diào)節(jié)序列。酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR和/或FLT3。間接耙點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于TNFa、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-選擇蛋白。酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制劑AG126;酪氨酸磷酸化抑制劑Ag1288;酪氨酸磷酸化抑制劑Ag1295;格爾德霉素；和染料木黃酮。非受體酪氨酸激酶包括SRC、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk家族成員。它們位于胞質(zhì)以及細(xì)胞核中。它們顯示不同的激酶調(diào)節(jié)、底物磷酸化和功能。這些激酶的失調(diào)也與數(shù)種人類疾病相聯(lián)系。本文所用的術(shù)語"SRC家族酪氨酸激酶抑制劑"涉及耙向、降低或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于PP1，其也稱為lH-吡唑并[3，4-d嘧咬4-胺，l-(l，l-二曱基乙基)-3-(l-萘基)-(9CI);和PP2,其也稱為lH-吡唑并[3,4-d嘧咬-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l，l-二甲基乙基)誦(9CI)。本文所用的術(shù)語"Syk酪氨酸激酶抑制劑"涉及耙向、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于四羥反式芪(Piceatannol)，其也稱為1,2-苯二酚，4-[(lE)-2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基1-(9CI)。本文所用的術(shù)語"Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制劑，，涉及靶向、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。Jaims酪氨酸激酶抑制劑顯示為具有抗血栓形成、抗過敏和免疫抑制特性的抗白血病劑。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的間接耙點(diǎn)包括但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制劑AG490;和2-萘基乙烯基酮。本文所用的術(shù)語"Ras致癌亞型抑制劑"包括但不限于H-Ras、K-Ras或N-Ras，如在本文所用，是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTI)，例如L-744832、DK8G557或R115777(ZARNESTRA)。47本文所用的術(shù)語"類視黃醇"是指靶向、降低或抑制類視黃醇依賴性受體的化合物。實(shí)例包括但不限于異維甲酸、維甲酸。本文所用的術(shù)語"核糖核苷酸還原酶抑制劑"包括但不限于嘧啶或嘌呤核苷類似物，所述類似物包括但不限于氟達(dá)拉濱和/或阿糖胞苷；6-硫鳥嘌呤；5-FU;克拉屈濱；6-巰嘌呤，尤其與阿糖胞苷組合治療ALL;和/或噴托他丁。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其是羥基脲或2-羥基-lH-異吲味-1，3畫二酮衍生物，如PL-1、PL國2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL畫8。參見Nandy等人，/i"flO"a^g/c"，第33巻，第8期，第953-961頁(1994)。本文所用的術(shù)語"RNA聚合酶II延伸抑制劑"涉及耙向、降低或抑制CHO細(xì)胞中胰島素刺激的核和胞漿p70S6激酶；靶向、降低或抑制可能依賴于酪蛋白激酶II的RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄；和靶向、降低或抑制牛卵母細(xì)胞中胚泡破裂的化合物。RNA聚合酶II延伸抑制劑的實(shí)例包括但不限于5，6-二氯-l-l5-D-呋喃核糖基苯并咪唑。本文所用的術(shù)語"S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑"包括但不限于在U.S.專利5,461,076中所公開的化合物。本文所用的術(shù)語"絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑"涉及抑制絲氨l蘇氨酸激酶的化合物。絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于dsRNA-依賴性蛋白激酶(PKR)。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑的間接靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于MCP-1、NF-kB、elF2a、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF陽1、促紅細(xì)胞生成素和/或CYP1A1。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于索拉非尼和2-氨基嘌呤，其也稱為lH-嘌呤-2-胺(9Cl)。索拉非尼以NEXAVAR的形式市售。本文所用的術(shù)語"靶向、降低或抑制絲氨^/蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物"包括但不限于靶向/抑制mTOR激酶家族成員的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如RAD、RAD001、CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕霉素及其衍生物/類似物、來自Ariad的AP23573和AP23841、依維莫司(CERTICAN)和西羅莫司(RAPAMUNE)、CCI-779和ABT578。CERTICAN(依維莫司，RAD)是一種防止T-細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞增殖的研究中的新型增殖信號(hào)抑制劑。本文所用的術(shù)語"生長抑素受體拮抗劑"包括但不限于靶向、治療或抑制生長抑素受體的藥物，例如奧曲肽和SOM230。本文所用的術(shù)語"甾醇生物合成抑制劑"涉及抑制甾醇如膽固醇生物合成的化合物。甾醇生物合成抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于角蓳烯環(huán)氧酶和CYP2D6。甾醇生物合成抑制劑的實(shí)例包括但不限于特比萘定(terbinadine)。本文所用的術(shù)語"端粒酶抑制劑"包括但不限于靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受體的化合物，例如端粒抑素。本文所用的術(shù)語"拓樸異構(gòu)酶抑制劑"包括拓樸異構(gòu)酶I抑制劑和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑。拓樸異構(gòu)酶I抑制劑的實(shí)例包括但不限于托泊替康、稱為LBQ707的吉馬替康、依立替康、喜樹堿及其類似物、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿共軛物PNU-166148(WO99/17804中的化合物Al);10-羥基喜樹堿乙酸鹽；依托泊苷；鹽酸伊達(dá)比星；鹽酸依立替康；替尼泊苷；鹽酸托泊替康；多柔比星；鹽^柔比星；鹽酸米托蒽醌；和鹽酸柔紅霉素。依立替康例如可以以其市售形式施用、例如以商標(biāo)CAMPTOSAR。托泊替康例如可以以其市售形式施用、例如以商標(biāo)HYCAMTIN。本文所用的術(shù)語"拓樸異構(gòu)酶II抑制劑"包括但不限于蒽環(huán)類，如多柔比星，包括脂質(zhì)體制劑，如CAELYX;柔紅霉素，包括脂質(zhì)體制劑，例如DAUNOSOME;表柔比星、伊達(dá)比星和奈莫柔比星；蒽醌類的米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素類的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊普以ETOPOPHOS市售；替尼泊苷以VM26-BRISTOL市售；多柔比星以ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售；表柔比星以FARMORUBICIN市售；伊達(dá)比星以ZAVEDOS市售；米托蒽醌以NOVANTRON市售。術(shù)語"腫瘤細(xì)胞損傷方法"是指如電離輻射的方法。在上下文中提及的術(shù)語"電離輻射"是指作為電磁射線如X射線和Y射線或粒子如a、p49和Y粒子而發(fā)生的電離輻射。在放射療法中但不限于此提供電離輻射，且為本領(lǐng)域所知。參見Hellman,Grnc^，第4版，第1巻，Devita等人編，第248-275頁(1993)。本文所用的術(shù)語"VEGF或VEGFR單克隆抗體"包括但不限于那些在WO98/35958中所公開的化合物，例如l-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡咬基甲基)2，3-二氮雜萘或其可藥用鹽，例如琥珀酸鹽，或在WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0769947中所公開的化合物；在Prewett等人，Omcw/^s,第59巻，第5209-5218頁(1999);Yuan等人，P^wTV^/^cw/Sa't/&4，第93巻，第14765-14770頁(1996);Zhu等人，Omcer/M，第58巻，第3209-3214頁(1998);和Mordenti等人，7iw,VW尸"^0/，第27巻，第1巻，第14-21頁(1999)中所述的那些，在WO00/37502和WO94/10202中所述的那些；血管生長抑素，由O'Reilly等人，CW/，第79巻，第315-328頁(1994)所描述；內(nèi)皮生長抑素，由O'Reilly等人，CW/，第88巻，第277-285頁(1997)所描述；鄰氨基苯曱酸酰胺；ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;貝伐單抗；或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例如rhuMAb和RHUFab;VEGF適體，例如Macugon;FLT-4抑制劑；FLT-3抑制劑；VEGFR-2IgGl抗體；Angiozyme(RPI4610);和Avastan。本文所用的術(shù)語"VEGFR酪氨酸激酶抑制劑"涉及靶向、降低和/或抑制已知的牽涉于正常和病理血管生成調(diào)節(jié)的血管源性生長因子和細(xì)胞因子的4匕合物。VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)和它們相應(yīng)的受體酪氨酸激酶[VEGFR-l(Flt-l)，VEGFR-2(Flk-l、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)l在調(diào)節(jié)血管生成和淋巴管生成過程的多個(gè)方面中起最重要且必不可少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于3-(4-二甲氨基苯亞甲基)-2-二氫吲味酮。本文所用的術(shù)語"RANKL抑制劑"是指靶向、降低或抑制RANK/RANKL通路的化合物。RANK抑制劑在包括骨質(zhì)疏松、治療誘導(dǎo)的骨丟失(由糖皮質(zhì)激素治療和免疫抑制導(dǎo)致的骨丟失)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨轉(zhuǎn)移瘤和多發(fā)性骨髓瘤的一系列病癥中預(yù)防由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨丟失。RANKL抑制劑的實(shí)例包括但不限于地舒單抗。在給出專利申請(qǐng)或科學(xué)出版物引用的每一種情況下，尤其關(guān)于其中各個(gè)化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例的最終產(chǎn)物，終產(chǎn)物、藥物制劑和權(quán)利要求的主題物通過參考這些公開物在此引入本申請(qǐng)。同樣還包括其中公開的相應(yīng)的立體異構(gòu)體和相應(yīng)的晶體變型，例如溶劑化物和多晶型物。在本文備和施用。通過代碼、通用名或商品名確定的活性劑的結(jié)構(gòu)可得自現(xiàn)行版的標(biāo)準(zhǔn)綱要"默克索引"或得自數(shù)據(jù)庫，例如PatentsInternational,例如IMSWorldPublications,或上下文提及的出版物。因此其相應(yīng)的內(nèi)容引用在此作為參考。應(yīng)該理解在涉及組分(a)和(b)時(shí)還意指包括任何活性成分的可藥用的鹽。如果組分(a)和/或(b)包含的活性物質(zhì)具有例如至少一個(gè)堿性中心，它們可以形成酸加成鹽。如果需要的話，還可以形成具有另外存在的堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)例如COOH的活性物質(zhì)可以與堿形成鹽。組分(a)和/或(b)中所包含的活性物質(zhì)或其可藥用的鹽還可以以7jC合物的形式進(jìn)行應(yīng)用或包含其它結(jié)晶用溶劑。I.敏本發(fā)明涉及組合(a)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺；和(b)藥學(xué)活性劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供組合，其包含(a)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基l-氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺；和(b)—種或多種選自以下的藥學(xué)活性劑ACE抑制劑；腺苷激酶抑制劑；佐劑；腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；AKT通路抑制劑；烷化劑；血管生成抑51制劑；血管生成抑制類固醇；抗雄激素劑；抗雌激素劑；抗高鈣血癥劑；抗白血病化合物；抗代謝物；抗增殖的抗體；細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑；ATI受體拮抗劑；極光激酶抑制劑；芳香酶抑制劑；生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑；雙膦酸鹽；Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；鈣調(diào)磷酸酶抑制劑；CaM激酶II抑制劑；CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；CDC25磷酸酶抑制劑；CHK激酶抑制劑；靶向/降低蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶活性或蛋白質(zhì)或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物、其他的抗血管生成的化合物或誘導(dǎo)細(xì)胞分化進(jìn)程的化合物；用于調(diào)節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；環(huán)加氧酶抑制劑；cRAF激酶抑制劑；細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；半胱氨酸蛋白酶抑制劑；DNA嵌入劑；DNA鏈斷裂劑；E3連接酶抑制劑；EDG結(jié)合劑；內(nèi)分泌激素；靶向、降低或抑制表皮生長因子家族活性的化合物；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；Flk-l激酶抑制劑；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；戈那瑞林激動(dòng)劑；糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；類肝素酶抑制劑；用于治療惡性血液病的活性劑；組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑；HSP90抑制劑；含皮質(zhì)類固醇的植入物；I-KB-a激酶抑制劑(IKK);胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；c-JunN末端激酶(JNK)激酶抑制劑；孩i管結(jié)合劑；MAP激酶抑制劑；MDM2抑制劑；MEK抑制劑；曱石克氨酸氨肽酶抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；單克隆抗體；NGFR酪氨酸激酶抑制劑；p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；p56酪氨酸激酶抑制劑；PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；磷酸酶抑制劑；光動(dòng)力療法；鉑活性劑；蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑和酪氨酸磷酸酶抑制劑；PKC抑制劑和PKCS激酶抑制劑；多胺合成抑制劑；蛋白體抑制劑；PTP1B抑制劑；包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的蛋白酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；Ras致癌亞型抑制劑；類視黃醇；核糖核苷酸還原酶抑制劑；RNA聚合酶II延伸抑制劑；S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；絲氨i^/蘇氨酸激酶抑制劑；耙向、降低或抑制絲氨^/蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；生長抑素受體拮抗劑；甾醇生物合成抑制劑；端粒酶抑制劑；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；腫瘤細(xì)胞損傷方法；VEGF或VEGFR單克隆抗體；VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；和RANKL抑制劑。在另一個(gè)優(yōu)選地實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了組合，其包含(a)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基I曱基l苯基卜2E-2-丙烯酰胺；和(b)—種或多種選自以下的藥學(xué)活性劑CIBACEN;貝那普利；艾那普利；卡托普利；依那普利；福辛普利；賴諾普利；莫昔普利；喹那普利；雷米普利；培咮普利；群多普利；5-碘殺結(jié)核菌素；甲酰四氫葉酸；左旋咪唑；米托坦；魚藤素；曲西立濱；苯丁酸氮芥；環(huán)磷酰胺；達(dá)卡巴嗪；洛莫司汀；丙卡巴肼；塞替派；美法侖；替莫唑胺；卡莫司??；異環(huán)磷酰胺；絲裂霉素；六甲蜜胺；白消安；Machlorethamine鹽酸鹽；亞硝基脲；鏈佐星；雌莫司??；夫馬潔林；紫草素；曲尼司特；熊果酸；蘇拉明；沙立度胺；來那度胺；阿奈可他；曲安西龍；氬化可的松；ll-a-表氫化可的松；去氧可的松；17a-羥基孕酮；皮質(zhì)酮；去氧皮質(zhì)酮；睪酮；雌酮；地塞米爭(zhēng)〉；尼魯米特；比卡魯胺；托瑞米芬；來曲唑；睪內(nèi)酯；阿那曲唑；比卡魯胺；氟他胺；枸櫞酸他莫昔芬；依西美坦；Fulestrant;他莫昔芬；氟維司群；雷洛昔芬；鹽酸雷洛昔芬；硝酸鎵(m)水合物；帕米膦酸二鈉；阿糖胞苷；次黃嘌呤；6-巰嘌呤(6-MP);磷酸氟達(dá)拉濱；阿糖胞苷；氟達(dá)拉濱；Flexuridine;氟尿嘧啶；卡培他濱；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈濱；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；硫鳥噤呤；羥基脲；5-氮胞苷；地西他濱；依達(dá)曲沙；培美曲塞；曲妥單抗；曲妥單抗-DMl、厄洛替尼；帕尼單抗、貝伐單抗；利妥昔單抗；PR064553;乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基氨基-(9Cl);藤黃酸；恩貝酸；三氧化二砷；DIOVAN;Binucleine2;阿他美坦；依西美坦；福美司坦；氨魯米特；羅谷亞胺；吡多米特；曲洛司坦；睪內(nèi)酯；酮康唑；伏氯唑；法倔唑；阿那曲唑；來曲唑；淋巴因子；干擾素y;依替膦酸；氯屈膦酸；替魯膦酸；帕米膦酸；阿侖膦酸；伊班膦酸；利塞膦酸；唑來膦酸；土曲霉酸；氯氰菊酯；溴氰菊酯；氰戊菊酯；酪氨酸磷酸化抑制劑8;5-異壹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-異會(huì)啉基磺?；?甲基氨基-3-氧代-3-(4-苯基-l-哌嗪基)丙基]苯基酯(9CI);苯磺酰胺，N-[2-[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基甲基氨基甲基I苯基l-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-(9Cl);膦酸,[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基羥基甲基]-(9Cl);1，4-萘二酮，2，3曙二[(2畫羥基乙基)石?；鵋9C1);Debromohymenialdisine;7H-p比咯并[2，3-d嘧啶衍生物，包括(6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧咬-4-基H(R)-l-苯基陽乙基)-胺；BAY43-9006;(4陽叔丁基-苯基)隱(4需吡梵-4-基甲基-異會(huì)啉-l-基)-胺；伊馬替尼；SU101;SU6668;GFB-111;4-氨基-5-苯基-7-環(huán)丁基-吡咯并2，3-d嘧啶衍生物；PD180970;AG957;NSC680410;PD173955;BMS354825;米咪妥林；UCN隱01;沙芬戈；BAY43-卯06;吝蘚抑素1;哌立福辛；伊莫福新；RO318220;RO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196;PD184352;QAN697;伊馬替尼曱磺酸鹽(GLEEVEC);酪氨酸磷酸化抑制劑或嘧咬基氨基苯甲酰胺及其衍生物；酪氨酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810;AG99;酪氨酸磷酸化抑制劑AG213;酪氨酸磷酸化抑制劑AG1748;酪氨酸磷酸化抑制劑AG4卯；酪氨酸磷酸化抑制劑B";酪氨酸磷酸化抑制劑B44(+)對(duì)映異構(gòu)體；酪氨酸磷酸化抑制劑AG555;AG494;酪氨酸磷酸化抑制劑AG556;AG957和Adaphostin(4-{[(2，5-二羥基苯基)甲基1氨基}-苯甲酸金剛烷酯、NSC680410，Adaphostin);曲妥單抗(HERCEPTIN);西妥昔單抗；易瑞沙；OSI-774;CI-1033;EKB國569;拉帕替尼；El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6,3或E7.6.3;RAD;RAD001;CCI-779;ABT578;SAR543;雷帕霉素；AP23573;AP23841;依維莫司；西羅莫司；磷酸酶l;磷酸酶2A;PTEN;黑海綿酸；TNP-470;視黃酸、a-、y-或S-生育酚或a-、y-或5-生育三烯酚；大豆黃素；異-奧羅莫星；酪氨酸磷酸化抑制劑1;IH-巧I哚-3-乙酰胺,l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-曱基-N-(2-苯基乙基)-(9Cl);5國烷基取代的2-芳基M苯基乙酸；塞來考昔；羅非考昔；艾托考昔；伐地考昔；5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯胺基)苯基乙酸，蘆米考昔；3-(3，5-二溴-4-羥基苯亞甲基)-5-碘-l，3-二氫吲哚-2-酮；苯甲酰胺，3-(二甲基氨54基)-N-[3-[(4-羥基苯甲?；?絲]-4-曱基苯基-(9Cl);N9-異丙基-奧羅莫星；奧羅莫星；PurvalanolB;Roascovitine;貧玉紅；Kenpaullone;PurvalanolA;靛玉紅-3，-單肟；4-嗎啉曱酰胺，N-[(lS)-3-氟-2-氧代-l-(2-苯基乙基)丙基]氨基-2-氧代-l-(苯基甲基)乙基-(9Cl);普卡霉素；更生霉素；博來霉素；N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙?；?磺胺；FTY720;亮丙立德；醋酸甲地孕酮；OSI-774、CI-1033、EKB國569、拉帕替尼、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.34E7.6.3;厄洛替尼；吉非替尼；酪氨酸磷酸化抑制劑23;酪氨酸磷酸化抑制劑25;酪氨酸磷酸化抑制劑47;酪氨酸磷酸化抑制劑51;酪氨酸磷酸化抑制劑AG825;2-丙烯酰胺，2-^J^3-(3，4-二羥基苯基)-N-苯基-，(2E)-(9Cl);酪氨酸磷酸化抑制劑Ag1478;薰草菌素A;3-吡啶乙腈，a-[(3，5-二氯苯基)亞甲基-，(aZ)-(9Cl);酪氨酸磷酸化抑制劑46;a-羥基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巰基丙基氨基-3-曱基戊基氧基-l-氧代-3-苯基丙基氨基]-4-(甲基磺?；?-，l-甲基乙基酯，(2S)-(9cl);手霉素A;2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羥基-3，5-二(l-甲基乙基)苯基-N-(3-苯基丙基)-,(2E)-(9Cl);N-苯甲?；?星孢素；米咪妥林；SU11248;MLN518;阿巴瑞克；性瑞林；醋酸性瑞林；餽玉紅-3，-單將；PI-88;5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異悉唑-3-甲酸乙酰胺；l-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶；白消安；N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基l-猛甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺；辛二酰苯胺異羥肟酸；[4-(2-IL^-苯基氨基甲?；?-芐基]-氨基甲酸吡咬-3-基甲基酯和其f斤生物；丁酸；Pyroxamide;制滴菌素A;Oxamflatin;Apicidin;縮肽；Depudecin;Trapoxin;Depudecin;HC毒素；苯丁酸鈉；辛二酰二異羥肟酸；制滴菌素A;17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG);格爾德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9Cl);格爾德霉素；氟輕松；地塞米松；2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-，(2E)-(9C1);羥基-2-萘基甲基膦酸；吡唑蒽酮；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；硫酸長泉減；硫酸長春新堿；長春地辛；長春瑞濱；多西他賽；紫杉醇；長春瑞濱；淅皮海綿內(nèi)酯；秋7jc仙堿；埃坡霉素衍生物；埃坡霉素B;埃坡霉素A;苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基l甲基氨基]甲基苯基-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-(9Cl);反式-4-碘，4，-硼烷基-查耳酮；丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫基亞曱基-(9Cl);Bengamide或其衍生物；放線酰胺素；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；馬立馬司他；普啉司他；美他司他；BMS-279251;BAY12-9566;TAA211;MMI270B;AAJ996;帕尼單抗、貝伐單抗；西妥昔單抗；曲妥單抗；替伊莫單抗；托西莫單抗；碘I131;酪氨酸磷酸化抑制劑AG879;苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡^&)-lH-咪唑-2-基H9Cl);苯甲酰胺，3-(二甲基絲)-N-[3-[(4-羥基苯甲?；?絲-4-甲基苯基卜(9C1);虎刺素；酪氨酸磷酸化抑制劑46;酪氨酸磷酸化抑制劑AG1296;酪氨酸磷酸化抑制劑9;1，3-丁二烯-l,l，3-三腈，2-氨基-4-(lH-吲哚-5-基)-(9CI);渥曼青霉素；槲皮素二7jC合物；斑蝥酸；斑蝥素；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲?；拾滨；?L-a-谷氨酰基-，(E)-(9Cl);VISUDYNE;吟吩姆鈉；卡鉑；順鉑；奧沙利鉑；順鉑；沙鉑；如ZD0473;斑蝥酸；斑蝥素；L-P-溴四咪唑草酸鹽；2(5H)-呋喃酮，4-羥基-5-(羥基甲基)-3-(l-氧代十六烷基)-，(5R)-(9Cl);芐基膦酸；1H-吡咯并-2，5-二酮，3-l-[3-(二甲基氨基)丙基-lH-吲咮-3-基]-4-(lH-吲哚-3-基)-(9Cl);二吲咮基馬來酰亞胺IX;鞘氨醇；星孢素；酪氨酸磷酸化抑制劑51;金絲桃素；粗糠柴苦素；DMFO;阿克拉霉素A;膠霉毒素；PS-341;MLN341;硼替佐米；萬珂(Velcade);L-亮氨酰胺，N-4-(2-羧基乙烯基)苯甲?；拾滨；?L-a-谷氨酰基-，(E)-(9C1);酪氨酸磷酸化抑制劑AG126;酪氨酸磷酸化抑制劑Ag1288;酪氨酸礴酸化抑制劑Ag1295;格爾德霉素；染料木素；PP1;PP2;1，2-苯二醇，4-[(lE)-2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑AG490;2-萘基乙烯基酮;L-744832;DK8G557;R115777;異維甲酸；維甲酸；氟達(dá)拉濱；阿糖胞苷；6-硫鳥嘌呤；5-FU;克拉屈濱；6-巰噤呤；噴托他??；5，6-二氯-l-p-D-呋喃核糖基苯并咪唑；索拉非尼，2-氨基嘌呤；CCI-779;ABT578;SAR543;雷帕霉素和其衍生物；AP23573;AP23841;西羅莫司；CCI-779;ABT578;奧曲肽；SOM230;角鯊烯環(huán)氧酶；CYP2D6;特比萘定；端粒抑素；拓樸替康；吉馬替康；伊立替康；喜樹堿；9-硝基喜樹堿；PNU-166148;10-羥基喜樹堿乙酸鹽；依托泊苷；鹽酸伊達(dá)比星；鹽酸伊立替康；替尼泊苷；鹽酸拓樸替康；多柔比星；鹽酸表柔比星；鹽酸米托蒽醌；鹽酸柔紅霉素；多柔比星；表柔比星；伊達(dá)比星；奈莫柔比星；洛索蒽醌；替尼泊苷；依托泊苷；米托蒽醌；l-(4-氯苯胺基)-4-(4-p比t基甲基)2，3-二氮雜萘或其可藥用鹽；ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;中白尼單抗、貝4戈單抗；rhuMAb;RHUFab;Macugon;Angiozyme;Avastan;3-(4-二甲基絲亞千基)-2-二氫吲味酮；地舒單抗。如上面所述或所定義的組分(a)和(b)的4壬何組合、包括給予這兩種組分的治療溫血?jiǎng)游锏姆椒?、包含這兩種組分的用于同時(shí)、獨(dú)立或相繼應(yīng)用的藥物組合物、所述組合用于延遲增殖性疾病的進(jìn)程或用于治療增殖性疾病或用于制備用于這些目的的藥物制劑的應(yīng)用或包含組分(a)和(b)的該類組合的商品隨后也將被稱為本發(fā)明的組合(從而，該術(shù)語指這些實(shí)施方案中的各方案，因此這些實(shí)施方案在適宜的情況中可以替代該術(shù)語)。同時(shí)施用例如可以以具有兩種或更多種活性成分的固定組合的形式進(jìn)行，或者可以通過同時(shí)施用兩種或更多種獨(dú)立配制的活性成分來進(jìn)行。相繼應(yīng)用(施用)優(yōu)選地是指在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)施用聯(lián)合的一種(或多種)組分，在不同的時(shí)間點(diǎn)施用其它組分，即，以時(shí)間上交錯(cuò)的方式施用，優(yōu)選以使得該組合表現(xiàn)出比獨(dú)立施用的單一化合物更有效(尤其是表現(xiàn)出協(xié)同作用)的方式進(jìn)行施用。獨(dú)立應(yīng)用(施用)是指彼此獨(dú)立地在不同的時(shí)間點(diǎn)施用所述組合的組分，優(yōu)選是指組分(a)和(b)以兩種化合物可測(cè)量的血液水平不以重疊方式(不同時(shí))存在的方式進(jìn)行施用。兩種或多種相繼、獨(dú)立和同時(shí)施用的組合也是可能的，優(yōu)選使得組合的組分藥表現(xiàn)出超出當(dāng)將該組合的組分藥以一定時(shí)間間隔(其足夠大，從而使得沒有發(fā)現(xiàn)其治療效力相互影響)獨(dú)立使用時(shí)發(fā)現(xiàn)的作用的聯(lián)合治療作用，尤其優(yōu)選協(xié)同作用。本文所用的術(shù)語"進(jìn)程的延遲，，是指給第一次出現(xiàn)疾病或者疾病復(fù)發(fā)的處于疾病前期或早期的患者施用所述組合，其中患者例如被診斷為位于相應(yīng)疾病早期形式或者患者處于一種可能將形成相應(yīng)疾病的情況中例如在醫(yī)學(xué)治療過程中或者處于由事故導(dǎo)致的情況中。"聯(lián)合治療活性，，或"聯(lián)合治療作用"是指化合物可以以優(yōu)選在所治療的溫血?jiǎng)游?尤其是人)體內(nèi)仍然表現(xiàn)出(優(yōu)選協(xié)同的)相互作用(聯(lián)合治療作用)的時(shí)間間隔被獨(dú)立(以時(shí)間上交錯(cuò)的方式，尤其是有特定順序的方式)施用。特別是可以通過檢測(cè)血液水平來確定其是否是這種情況，表明至少在某些時(shí)間間隔內(nèi)，在所治療人的血液中存在兩種化合物。"藥學(xué)有效的"優(yōu)選地是指對(duì)抑制增殖性疾病進(jìn)程的治療有效的量或廣義上來說預(yù)防有效的量。本文所用的術(shù)語"商業(yè)包裝"或"產(chǎn)品"尤其是定義了一種"成套的藥盒"，它是指上面所定義的組分(a)和(b)可以被獨(dú)立施用或者可以通過使用具有不同量的組分(a)和(b)的不同固定組合來進(jìn)行進(jìn)施用，即同時(shí)或在不同的時(shí)間點(diǎn)施用。此外，這些術(shù)語還包括包含作為活性成分的組分(a)和(b)以及用于將其同時(shí)、相繼(時(shí)間上交錯(cuò)地，以特定的時(shí)間順序進(jìn)行，優(yōu)選)或獨(dú)立(較不優(yōu)選)用于延遲增殖性疾病進(jìn)程或治療增殖性疾病的說明的商業(yè)包裝。然后，例如可以將該成套的藥盒的各部分同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)施用，即將成套的藥盒的任何部分在不同的時(shí)間點(diǎn)以相等或不同的時(shí)間間隔進(jìn)行施用。所選擇的時(shí)間間隔十分優(yōu)選能使得各部分的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)所治療疾病的作用高于僅使用組合伴侶(a)和(b)中的任何一種時(shí)獲得的作用(可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法來測(cè)定)?？梢愿淖兟?lián)合制劑中被施用的組合伴侶(a)與組合伴侶(b)的總量的比例，例如以符合所治療患者亞群的需要或可能由于患者的特定疾病、年齡、性別、體重等而有不同需要的單個(gè)患者的需要。優(yōu)選有至少一種有益作用例如組合伴侶(a)和(b)的作用相互增強(qiáng)，特別是高于加和作用，因此，其可以用各聯(lián)合藥物比不組合時(shí)僅用各藥物治療的情況中可耐受劑量低的劑量來實(shí)現(xiàn)；產(chǎn)生一些另外的有利作用例如副作用較低或以組合伴侶(組分)(a)和(b)中之一或二者的非有效劑量獲得聯(lián)合治療作用，并且十分優(yōu)選組合伴侶(a)和(b)具有強(qiáng)烈的協(xié)同作用。在使用組分(a)和(b)的組合和商業(yè)包裝的情況中，同時(shí)、相繼和獨(dú)立應(yīng)用的任何組合也是可能的，即組分(a)和(b)可以在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)被同時(shí)施58用，然后在隨后的時(shí)間點(diǎn)長期地僅施用一種具有較低的主體毒性的組分(例如3-4周以上每天施用)，隨后在更晚的時(shí)間點(diǎn)給予另一種組分或兩種組分的組合(在隨后的藥物組合治療過程中，為了達(dá)到最佳的抗腫瘤作用)等。本發(fā)明的組合還可以與其它治療例如手術(shù)干預(yù)、高溫和/或放療聯(lián)合應(yīng)用。本發(fā)明的藥物組合物可以用常規(guī)方法來進(jìn)行制備并且是適于腸道施用如口服和直腸施用和胃腸外施用于哺乳動(dòng)物(包括人)的那些組合物，其僅包含治療有效量的VEGF抑制劑和至少一種藥學(xué)活性劑，或者還包含一種或多種可藥用的載體，尤其是那些適于腸道或胃腸外應(yīng)用的栽體。該藥物組合物包含約0.00002%至約100%的活性成分，例如在可直接應(yīng)用的輸注稀釋物的情況中尤其是包含例如0.0001-0.02%所述活性成分，或者例如在注射或輸注濃縮物或者尤其是胃腸外制劑中，包含約0.1%至約95%，優(yōu)選約1%至約90%，更優(yōu)選約20%至約60%的活性成分。在本發(fā)明制劑中所用的各組合伴侶的有效劑量可以根據(jù)所用的特定化合物或藥物組合物、施用方式、所治療的情況和所治療情況的嚴(yán)重程度來進(jìn)行變化。普通4支能的主治醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定預(yù)防、治療或抑制所述病癥的進(jìn)程所需的各活性成分的有效量。用于聯(lián)合治療的腸道或胃腸外施用的藥物制劑例如是那些單位劑型形式的制劑，如糖衣片、膠嚢或栓劑，并且還可以是安瓿劑。如果沒有特別說明，則這些制劑是用常規(guī)方法制備的，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥法制備的。將意識(shí)到各劑型的各劑量中所包含組合物伴侶的單位含量本身不需要構(gòu)成有效量，這是因?yàn)榭梢酝ㄟ^給予多個(gè)劑量單位來獲得所需的有效量。本領(lǐng)域技術(shù)人員能確定組合組分適宜的藥學(xué)有效量。所述化合物或其可藥用鹽優(yōu)選以片劑、膠嚢或糖漿形式的口服藥物制劑形式施用；或者如果適宜的話可以以胃腸外注射形式進(jìn)行施用。在制備用于口服施用的組合物時(shí)，可以使用任何可藥用的介質(zhì)，如水、二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑。可藥用的載體包括淀粉類、糖類、孩￡晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑?？捎没钚猿煞值娜芤阂约盎鞈乙海绕涫堑葷B的水溶液或混懸液來進(jìn)行活性成分的胃腸外施用，例如在僅包含活性成分或者還包含可藥用載體例如甘露醇的冷凍千燥組合物的情況中，可以在使用前制備該類溶液或混懸液。該藥物組合物可以被滅菌和/或可以包含賦形劑例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，并且是以本身已知的方式例如通過常規(guī)溶解或冷凍干燥法來制備的。該溶液或混懸液可包含增加粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。位于油中的混懸液包含常用于注射目的的植物油、合成或半合成油類作為油性組分。等滲劑可以選自現(xiàn)有技術(shù)中任何已知那些等滲劑例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化鈉。可以用水性介質(zhì)對(duì)輸液制劑進(jìn)行稀釋。用作稀釋劑的水性介質(zhì)的量是根據(jù)輸注溶液中所需的活性成分濃度來進(jìn)行選擇的。輸注溶液可包舍靜脈內(nèi)施用制劑中常用的其它賦形劑如抗氧化劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及"聯(lián)合制劑"，本文所用的"聯(lián)合制劑"尤其是定義了一種"成套的藥盒"，它是指上面所定義的組合伴侶(a)和(b)可以被獨(dú)立給藥或者可以通過使用具有不同量的組合伴侶(a)和(b)的不同固定組合來進(jìn)4亍進(jìn)給藥，即同時(shí)或在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥。然后，例如可以將該成套的藥盒的各部分同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)施用，即將成套的藥盒的任何部分在不同的時(shí)間點(diǎn)以相等或不同的時(shí)間間隔進(jìn)行施用。可以改變聯(lián)合制劑中被給予的組合伴倡(a)與組合伴倡(b)的總量的比例，例如以符合所治療患者亞群的需要或以基于患者所經(jīng)歷的任何副作用的嚴(yán)重程度符合單一患者的需要。本發(fā)明尤其是涉及聯(lián)合制劑，其包含(a)—種或多種]\-羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-1&吲哚-3-基)-乙基-氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的單位劑型；和(b)—種或多種藥學(xué)活性劑的單位劑型。本發(fā)明的組合物可用于治療增殖性疾病或與持續(xù)的血管發(fā)生有關(guān)或由持續(xù)的血管發(fā)生觸發(fā)的疾病。增殖性疾病主要是腫瘤疾病(或癌癥)(和/或任何轉(zhuǎn)移瘤)。本發(fā)明的組合物特別是可用于治療以下腫瘤乳腺癌、肺癌、包括非小細(xì)胞肺癌、腎癌、結(jié)腸癌、骨髓增生異常綜合征、泌尿生殖癌、胃腸癌、表皮樣癌、黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卵巢癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、結(jié)直腸癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、頭和/或頸癌或膀胱癌、或廣義上的腦或胃癌。在本發(fā)明廣義上，增殖性疾病還可以是過增生病癥，如白血病、增生、纖維變性(尤其是肺部的，還有其它類型纖維變性，如腎纖維化)、血管生成、4艮屑病、動(dòng)脈粥樣硬化和血管平滑肌增生如血管成形術(shù)后的狹窄或再狹窄。在提及腫瘤、肺瘤疾病、癌或癌癥的情況中，不管腫瘤和/或轉(zhuǎn)移瘤的位置如何，作為選擇地是指或者還包括在最初器官或組織和/或任何其它位置中的轉(zhuǎn)移瘤。毒性更高，特別是對(duì)人的癌細(xì)胞如癌性腫瘤的毒性更高，所述化合物具有顯著的抗增殖作用并且促進(jìn)了分化例如細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。附圖簡(jiǎn)述圖1:用所示劑量的AUY922和/或LBH589將MV4-11細(xì)胞處理48小時(shí)。隨后通過流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定膜聯(lián)蛋白V-陽性凋亡細(xì)胞的百分比。數(shù)值表示三個(gè)試驗(yàn)的平均值士S.E.M.。圖2:依據(jù)Chou和Talalay的中效原理分析接觸48小時(shí)后的AUY922和LBH589對(duì)凋亡效應(yīng)的劑量效應(yīng)關(guān)系。然后計(jì)算聯(lián)合指數(shù)值。CI值小于1.0反映兩種活性劑的協(xié)同效應(yīng)。用下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行闡述。實(shí)施例1方法細(xì)胞培養(yǎng)依據(jù)已確立的條件培養(yǎng)源自人類腫瘤的細(xì)胞系，例如乳腺癌(BT474、SKBR3、MDA-MB-453、MCF7)、胃癌(N-87)、前列腺癌(CWR22Rvl)、肺癌(A549)、黑素瘤(SKMEL28)、卵巢癌(SKOV3)。細(xì)胞通常保持在人工溶媒中，如達(dá)爾伯克改良伊格爾培養(yǎng)基(DMEM)或RPMI且其中補(bǔ)充有多至15%的各種水平的胎牛血清。加入抗生素青霉素(100單位/mL)和鏈霉素(100照/mL)以防止細(xì)菌污染并維持在37。C和5%<:02環(huán)境的無菌培養(yǎng)箱中。單層細(xì)胞生長抑制試驗(yàn)通常使用三種細(xì)胞生長抑制試驗(yàn)方法。它們是1)CellTiterGlo檢測(cè)，2)AlamarBlue熒光檢測(cè)和3)MTT法細(xì)胞增殖試驗(yàn)。使用孵育特定小時(shí)后抑制25%、50%、75%或90%細(xì)胞的化合物濃度即IC25、IC5。、1(:75或IC9。來作為抗增殖效力的度量。CellTiter-Glo螢光細(xì)胞存活檢測(cè)是根據(jù)定量測(cè)定所存在的ATP數(shù)量來確定培養(yǎng)物中活性細(xì)胞數(shù)目的一種均質(zhì)的方法，ATP是新陳代謝的活性細(xì)胞存在的指標(biāo)。CellTiter-Glo⑧檢測(cè)產(chǎn)生"輝光型"的螢光信號(hào)，由螢光素酶反應(yīng)產(chǎn)生。螢光信號(hào)與存在的ATP量成比例，而ATP量直接與培養(yǎng)物中存在的細(xì)胞數(shù)量成比例。AlamarBlueTM通過利用藍(lán)的、非熒光的染料刃天青檢測(cè)細(xì)胞存活，該染料相應(yīng)于細(xì)胞生長引起生長培養(yǎng)基的化學(xué)還原而轉(zhuǎn)化為粉色的、熒光的染料試卣靈。與生長有關(guān)的還原使氧化還原指示劑(REDOX)由氧化(非熒光的、藍(lán)色)形式變?yōu)檫€原(熒光的、紅色)形式。試驗(yàn)產(chǎn)生的焚光和比色信號(hào)與樣品中活細(xì)胞的數(shù)量成比例。MTT是測(cè)定細(xì)胞增殖速率的比色試驗(yàn)。黃色的四唑MTT(3-(4，5-二甲基噻唑基-2)-2，5-二苯基四唑鎗溴化物)被代謝活性細(xì)胞、某種程度上被脫氫酶的作用所還原，而產(chǎn)生還原當(dāng)量，如NADH和NADPH。所得到細(xì)胞內(nèi)的紫色甲膽可以#1溶解并通過分光光度法定量測(cè)量。所產(chǎn)生的信號(hào)直接與細(xì)胞數(shù)目成比例。詳細(xì)描述該MTT試驗(yàn)，用6-點(diǎn)或9-點(diǎn)藥物滴定在多孔62組織培養(yǎng)盤中進(jìn)行試驗(yàn)，使外側(cè)各列保持空置。將細(xì)胞分別以103至104細(xì)胞/mL的密度懸浮于完全培養(yǎng)基中，并加入每孔中。然后加入適當(dāng)培養(yǎng)基(200nL)。24小時(shí)后，將10nLMTS溶液[5加入一個(gè)板中以測(cè)定加入化合物時(shí)(To)的活性。將該板在37°C孵育4小時(shí)并經(jīng)MolecularDevicesThermomax使用Softmax程序在4卯nm下測(cè)量光密度。T。板作為在實(shí)驗(yàn)開始階段的初始活性參考。接種完24小時(shí)后，開始加入化合物，該時(shí)間與T。測(cè)定的時(shí)間相同。在96-孔板中加入各個(gè)化合物的預(yù)先測(cè)定的ICs。值的4-倍、2-倍、l-倍、0,5-倍、0.25-倍和0,125-倍系列稀釋物，最高濃度位于板邊緣。一式三份地加入6種稀釋物中的每一種，并將完全培養(yǎng)基加入沒有細(xì)胞的空的外側(cè)的各列中?；衔飭为?dú)加入或與N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-P引味-3-基)-乙基]-氨基曱基l苯基卜2E-2-丙烯酰胺組合加入。接種后將該板在37。C孵育72小時(shí)。加入MTS溶液(同T。板)并在4小時(shí)后讀取。為分析數(shù)據(jù)，從各實(shí)驗(yàn)孔中減去單獨(dú)溶媒(背景)的平均值，并計(jì)算化合物各個(gè)稀釋物的三個(gè)值的平均值。使用以下公式計(jì)算生長百分比。如果X>T。，％生長=100x((X-T。)/(GC-T0))如果X〈Tq，％生長=100x(X-TG)/T0)T。-T。減背景的平均值GC=未處理細(xì)胞(三份)減背景的平均值X=化合物處理的細(xì)胞(三份)減背景的平均值將"％生長"對(duì)化合物濃度作圖，并將其用于計(jì)算IC幼，4吏用用戶在MicrosoftExcel中所定義的樣條函數(shù)。該函數(shù)使用數(shù)據(jù)點(diǎn)之間的線性回歸來預(yù)測(cè)在50%抑制時(shí)的化合物濃度。IC知被用于測(cè)定各個(gè)化合物及得到的組合的劑量范圍。聯(lián)合指數(shù)(CI)為測(cè)定^[-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基]曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺與其它化合物一起是否具有加合作用、協(xié)同作用或拮抗作用，測(cè)定用于各組合所產(chǎn)生的抗增殖活性的、被稱為聯(lián)合指數(shù)的參數(shù)。CI通過等效線圖解法方程CI=(D)，/(D)2/(Dx)2來測(cè)定。組合中的藥物1(D)i和藥物2(D)2抑制X。/。且(Dx^和(Dx)2是也抑制X。/。的藥物1和藥物2單獨(dú)的劑量。對(duì)于各個(gè)化合物我們?cè)诟鱾€(gè)劑量使用在MTS試驗(yàn)中所測(cè)定的。/。生長值。CI值小于1表明了協(xié)同作用，等于1表明了加合作用，且大于l表明了拮抗作用。CI通常在ICso測(cè)定，然而，在其它情況下也可以在IC25、IC75和IC90測(cè)定。表1.N-羥基-3-[4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基甲基l苯基-2E-2-丙烯酰胺(也被稱為LBH589)與在臨床或?qū)嶒?yàn)中應(yīng)用的其它抗癌劑的組合的聯(lián)合指數(shù)，使用AlamarBlue熒光檢測(cè)。2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎^4-基-苯基^J^)-嗜咬-4-基M]-N-甲基-苯曱酰胺，也被稱為TAE226。7-羥基-8，8，10，ll，12，16-六曱基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-硫基-噻唑-4-基)-乙烯基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮也被稱為ABJ879。表l第一種化合物組合化合物細(xì)胞類型肺瘤類型CI(ic25)CI(ic50)CI(ic75)組合效應(yīng)LBH589萬珂MIAPaCa-2胰腺癌0.030.221.14協(xié)同LBH589AEE788PANC畫1胰腺癌0.080,330,54協(xié)同LBH589紫杉醇MIAPaCa誦2胰腺癌0.140.300.49協(xié)同LBH589LBQ707A549肺癌0.110.363.25協(xié)同LBH589AEE788A549肺癌0.180.391,42協(xié)同LBH589ABJ879MIAPaCa-2胰腺癌NA0.340.25協(xié)同LBH589AEW541RPMI8226骨髓瘤0.270.410.50協(xié)同LBH589LBQ707SW620結(jié)腸癌0.270.421.49協(xié)同LBH589ABJ879U266B1淋巴瘤0.08NANA協(xié)同LBH589萬珂U266B1淋巴瘤0.09NANA協(xié)同LBH589AEW541U266B1淋巴瘤0.11NANA協(xié)同LBH589LBQ707U266B1淋巴瘤0.12NANA協(xié)同64<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>表3.在表達(dá)Her2/neu、雌激素受體(ER)或兩者的乳腺癌細(xì)胞系中，N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基甲基I苯基卜2E-2-丙烯酰胺(也被稱為LBH589)與拉帕替尼(Her2/neu和EGFR抑制劑)、AEE788(Her2/neu和EGFR抑制劑)或吉非替尼(EGFR抑制劑)組合的組合效應(yīng)的聯(lián)合指數(shù)。這些研究使用CelltiterGlo檢測(cè)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>NVP-LBH589與EGFR/Her2或EGFR抑制劑對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的聯(lián)合治療作用用兩種系列稀釋的化合物處理細(xì)胞以研究化合物組合。使用CellTiter-Glo檢測(cè)在處理的第3天測(cè)量活細(xì)胞。與介質(zhì)對(duì)照相比50%生長抑制的聯(lián)合指數(shù)值(CI別)如下來計(jì)算CI50=(CV(Cmh+(C)2/(Cm)2(C),=組合中的化合物1的EC50(Cm)!=單獨(dú)的化合物1的EC50(C)2=組合中的化合物2的EC50(Cm)2=單獨(dú)的化合物2的ECS0通過聯(lián)合指數(shù)(CI)測(cè)定NVP-LBH589與EGFR/HER2雙重抑制劑或EFGR抑制劑吉非替尼的組合效應(yīng)。CI值等于1表示組合中的兩種化合物的加合性。CI值小于1表示協(xié)同性，反之CI值大于1表示拮抗性。如下表4所表示的，NVP-LBH589與拉帕替尼在Her2+BT474和SK-BR-3細(xì)胞顯示出顯著的協(xié)同作用，而在MDA-MB-453細(xì)胞中協(xié)同程度較低。當(dāng)與在He"+細(xì)胞系中活性較低的EGFR抑制劑吉非替尼組合測(cè)試時(shí)，NVP-LBH589在BT474和MDA-MB-453細(xì)胞顯示加合作用，且在SK-BR-3細(xì)胞中顯示一定的協(xié)同作用。在Her2-細(xì)胞系MCF-7中，NVP-LBH589與拉帕替尼或吉非替尼的組合作用為加合的，通過CI幼值為l表明了這一點(diǎn)。謹(jǐn)讓讓隱^^Mfcoi細(xì)胞系基因型NVP-LBH589+NVP-LBH589+拉帕替尼吉非替尼BT474ER+/Her2+0.40.9SK-BR-3ER-/Her2+0.380.6MDA-MB-453ER-/Her2+0.860.94MCF-7ER+/Her2-1_1_實(shí)施例2:熱休克蛋白卯抑制劑NVP-AUY922和組蛋白脫乙?；敢种苿㎜BH589(巾白比司他(panobinostat))組合對(duì)人類AML和CML細(xì)胞的有效的抗白血病活性NVP-AUY922是一種新型的4，5-二芳基異噁唑ATP-結(jié)合位點(diǎn)熱休克70蛋白90(hsp90)抑制劑，其顯示可抑制hsp90的伴侶蛋白功能并減少hsp90客戶蛋白的水平。已證明了用AUY922治療產(chǎn)生體外抗腫瘤活性的效力，以及抑制體內(nèi)腫瘤保持和生長抑制的作用。當(dāng)前研究表明AUY922劑量依賴性地謙導(dǎo)急性髓樣白血病MV4-11和表達(dá)Bcr-Abl的K562細(xì)胞在細(xì)胞周期Gl和G2/M期的累積，并伴隨有細(xì)胞周期S期的細(xì)胞百分比下降(表4)。在U937和MV4-11細(xì)胞中，AUY922劑量依賴性地(20至50nM)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(40-60%的細(xì)胞；圖1)。這與FLT-3、P-STAT5、AKT和CDK4水平的降低有關(guān)，并伴隨在MV4-11細(xì)胞誘導(dǎo)hsp70水平。在K562細(xì)胞，用50-100nM的AUY922處理可降4氐Bcr-Abl、p-STAT、p-CrkL和AKT水平并誘導(dǎo)凋亡(30-50%的細(xì)胞)。我們之前的研究表明，通過抑制組蛋白脫乙酰酶(HDAC)6，pan-HDAC抑制劑LBH589誘導(dǎo)乙酰化作用和hsp90伴侶蛋白功能的抑制，導(dǎo)致CML細(xì)胞中未突變或突變型Bcr-Abl以及c-Raf和AKT的減少。在^研究中，我們證明使用AUY922(10或20nM)和LBH589(5nM)共同治療引起FLT-3、p-STAT5和AKT減少更多并協(xié)同誘導(dǎo)MV4-11細(xì)胞的凋亡。類似地，使用AUY922(20至100nM)和LBH589(50nM)共同治療引起B(yǎng)cr-Abl、p-STAT5、p-CrkL和AKT減少更多并協(xié)同誘導(dǎo)K562細(xì)胞的凋亡(通過等效線圖解法分析；圖2)。重要地是，使用AUY922和LBH589共同治療還引起異常表達(dá)的未突變Bcr-AW、突變Bcr-AblE255K和Bcr-AblT315K、p-STAT5、p-CrkL、p陽AKT、c畫Raf的減少更多，并協(xié)同誘導(dǎo)具有未突變或突變型Bcr-Abl的BaF3細(xì)胞凋亡。最后，使用AUY922和LBH589共同治療與單獨(dú)使用任何一種活性劑相比，在四個(gè)初始AML樣本中和五個(gè)伊馬替尼抵抗的、初始CML樣本中引起更多細(xì)胞存活的損失(表5)。這些體外研究表明AUY922和LBH589的組合對(duì)人類AML和CML細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)同抗白血病活性。表4將MV4-11和K562細(xì)胞用AUY922處理24小時(shí)。隨后，用碘化丙咬將細(xì)胞染色，并通過流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定細(xì)胞周期狀態(tài)。數(shù)值代表在細(xì)胞周期的G0/G1、S和G2/M期的細(xì)胞的平均值十S.E.M.。7<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>權(quán)利要求1.用于同時(shí)、并行、獨(dú)立或相繼地使用以預(yù)防或治療增殖性疾病的組合，其包含(a)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺；和(b)一種或多種選自以下的藥學(xué)活性劑i.ACE抑制劑；ii.腺苷激酶抑制劑；iii.佐劑；iv.腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；v.AKT通路抑制劑；vi.烷化劑；vii.血管生成抑制劑；viii.血管生成抑制類固醇；ix.抗雄激素劑；x.抗雌激素劑；xi.抗高鈣血癥劑；xii.抗白血病化合物；xiii.抗代謝物；xiv.抗增殖的抗體；xv.細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑；xvi.AT1受體拮抗劑；xvii.極光激酶抑制劑；xviii.芳香酶抑制劑；xix.生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑；xx.雙膦酸鹽；xxi.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；xxii.鈣調(diào)磷酸酶抑制劑；xxiii.CaM激酶II抑制劑；xxiv.CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；xxv.CDC25磷酸酶抑制劑；xxvi.CYP3A4抑制劑；xxvii.CHK激酶抑制劑；xxviii.靶向/降低蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶活性或蛋白質(zhì)或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物、其他的抗血管生成的化合物或誘導(dǎo)細(xì)胞分化進(jìn)程的化合物；xxix.用于調(diào)節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；xxx.環(huán)加氧酶抑制劑；xxxi.cRAF激酶抑制劑；xxxii.細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；xxxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；xxxiv.DNA嵌入劑；xxxv.DNA鏈斷裂劑；xxxvi.E3連接酶抑制劑；xxxvii.EDG結(jié)合劑；xxxviii.內(nèi)分泌激素；xxxix.靶向、降低或抑制表皮生長因子家族活性的化合物；xl.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xli.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；xlii.Flk-1激酶抑制劑；xliii.靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；xliv.戈那瑞林激動(dòng)劑；xlv.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；xlvi.類肝素酶抑制劑；xlvii.用于治療惡性血液病的活性劑；xlviii.組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑；xlix.HSP90抑制劑；l.含皮質(zhì)類固醇的植入物；li.I-κB-α激酶抑制劑(IKK)；lii.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；liii.c-JunN末端激酶(JNK)激酶抑制劑；liv.微管結(jié)合劑；lv.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑；lvi.MDM2抑制劑；lvii.MEK抑制劑；lviii.甲硫氨酸氨肽酶抑制劑；lix.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；lx.單克隆抗體；lxi.NGFR酪氨酸激酶抑制劑；lxii.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；lxiii.p56酪氨酸激酶抑制劑；lxiv.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；lxv.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；lxvi.磷酸酶抑制劑；lxvii.光動(dòng)力療法；lxviii.鉑活性劑；lxix.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑和酪氨酸磷酸酶抑制劑；lxx.PKC抑制劑和PKCδ激酶抑制劑；lxxi.多胺合成抑制劑；lxxii.蛋白體抑制劑；lxxiii.PTP1B抑制劑；lxxiv.包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的蛋白酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；lxxv.Ras致癌亞型抑制劑；lxxvi.類視黃醇；lxxvii.核糖核苷酸還原酶抑制劑；lxxviii.RNA聚合酶II延伸抑制劑；lxxix.S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；lxxx.絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；lxxxi.靶向、降低或抑制絲氨酸/蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；lxxxii.生長抑素受體拮抗劑；lxxxiii.甾醇生物合成抑制劑；lxxxiv.端粒酶抑制劑；lxxxv.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；lxxxvi.腫瘤細(xì)胞損傷方法；lxxxvii.VEGF或VEGFR單克隆抗體；lxxxviii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；和lxxxix.RANKL抑制劑；以及其混合物。2.依據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中一種或多種藥學(xué)活性劑選自抗代謝物；CYP3A4抑制劑；抗增殖的抗體；用于調(diào)節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；另外的組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑；HPS90抑制劑；微管結(jié)合劑；多胺合成抑制劑；蛋白體抑制劑；包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的蛋白酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；Ras致癌亞型抑制劑；齒醇生物合成抑制劑；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；以及其混合物。3.預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，其包括依據(jù)權(quán)利要求1的組合。4.權(quán)利要求3的方法，其中增殖性疾病選自乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤、結(jié)直腸癌、腎癌、淋巴癌和結(jié)腸癌。5.用于同時(shí)、并行、獨(dú)立或相繼地使用以預(yù)防或治療增殖性疾病的組合，其包含(a)N-羥基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基甲基I苯基卜2E-2-丙烯酰胺；和(b)—種或多種選自以下的藥學(xué)活性劑泰索帝；鹽酸丙卡巴肼；拉帕替尼、NlN12-二乙基精胺4HC1、四羥反式芪；酮康唑；多柔比星；曲妥單抗、拉帕替尼、吉非替尼、多西他賽、吉西他濱、厄洛替尼、卡鉑、索拉非尼、達(dá)卡巴噪、阿扎胞苷、地西他濱、貝伐單抗、舒尼替尼、氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、奧沙利鉑、西妥昔單抗、帕尼單抗、伊立替康、利妥昔單抗、培美曲塞、多柔比星、替莫唑胺、依托泊苷；2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基卜1\-甲基-苯甲酰胺；7-羥基-8，8，10，11，12,16-六甲基-3-[l-甲基-2-(2-曱基-硫基-噻唑-4-基)-乙烯基卜4，17-二氧雜-二環(huán)[14丄01十七烷-5,9-二酮(ABJ879);吉西他濱；鹽酸吉西他濱；硫鳥噤呤；羥基脲；曲妥單抗；{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基卜711-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基卜((》)-1-苯基-乙基)-胺；(4-氯-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-酞嗪-l-基)-胺(PTK787)BAY43-9006;(4-叔丁基-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-異查啉-l-基)誦胺；伊馬替尼；4-氨基-5-苯基-7-環(huán)丁基-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；甲磺酸伊馬替尼；曲妥單抗；異-奧羅莫星；靛玉紅-3，-單將；吉非替尼；靛玉紅-3，-單肟；HC毒素；多西他賽；紫杉醇；埃坡霉素衍生物；埃坡霉素B;埃坡霉素A;曲妥單抗；硼替佐米；萬珂；L-744832;6-硫鳥噤呤；5-FU;5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉_4_基甲基_笨基)_異喁唑_3-甲酸乙酰胺；CYP2D6;吉馬替康；10-羥基喜樹堿乙酸鹽；依托泊苷；以及其混合物。6.預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，其包括依據(jù)權(quán)利要求5的組合。7.權(quán)利要求6的方法，其中增殖性疾病選自乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤、結(jié)直腸癌、腎癌、淋巴癌和結(jié)腸癌。8.藥物組合物，其包含(a)N-羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基I甲基I苯基]-2E-2-丙烯酰胺；和(b)—種或多種選自以下的藥學(xué)活性劑i.ACE抑制劑；ii.腺苷激酶抑制劑；iii.佐劑；iv.腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；v.AKT通路抑制劑；vi.烷化劑；vii.血管生成抑制劑；viii.血管生成抑制類固醇；ix.抗雄激素劑；x.抗雌激素劑；xi.抗高4丐血癥劑；xii.抗白血病m合物；xiii.抗代謝物；xiv.抗增殖的抗體；XV,細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑；xvi.ATI受體拮抗劑；xvii.極光激酶抑制劑；xviii.芳香酶抑制劑；xix,生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑；XX,雙膦酸鹽；xxi.BTK抑制劑；xxii.釣調(diào)磷酸酶抑制劑；xxiii.CaM激酶II抑制劑；xxiv,CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；XXV，CDC25磷酸酶抑制劑；xxvi.CHK激酶抑制劑；xxvii,CYP3A4抑制劑；xxviii.靶向/降低蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶活性或蛋白質(zhì)或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物、其他的抗血管生成的化合物或誘導(dǎo)細(xì)胞分化進(jìn)程的化合物；xxix.用于調(diào)節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；XXX,環(huán)加氧酶抑制劑；xxxi.cRAF激酶抑制劑；xxxii,細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；xxxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；xxxiv,DNA嵌入劑；XXXV,DNA鏈斷裂劑；xxxvi.E3連接酶抑制劑；xxxvii.EDG結(jié)合劑；xxxviii.內(nèi)分泌激素；xxxix，靶向、降低或抑制表皮生長因子家族活性的化合xl.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶柙制劑；xli.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；xlii.Flk-l激酶抑制劑；xliii.靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；xliv.戈那瑞林激動(dòng)劑；xlv.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；xlvi.類肝素酶抑制劑；xlvii.用于治療惡性血液病的活性劑；xlviii.組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑；xlix.HSP90抑制劑；1.含皮質(zhì)類固醇的植入物；li.I-KB-a激酶抑制劑(IKK);lii.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；liii.c-JunN末端激酶(JNK)激酶抑制劑；liv.微管結(jié)合劑；lv.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑；lvi.MDM2抑制劑；lvii.MEK抑制劑；lviii.甲硫氨酸氨肽酶抑制劑；lix.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；lx.單克隆抗體；lxii.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制lxiii.p56酪氨酸激酶抑制劑；lxiv.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；lxv.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；lxvi.磷酸酶抑制劑；lxvii.光動(dòng)力療法；lxviii.4自活寸生劑；lxix.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑和酪氨酸磚酸酶抑制劑；Ixx.PKC抑制劑和PKC3激酶抑制劑；lxxi.多胺合成抑制劑；lxxii.蛋白體抑制劑；lxxiii.PTP1B抑制劑；lxxiv.包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的蛋白酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；lxxv.Ras致癌亞型抑制劑；lxxvi.類視黃醇；lxxvii.核糖核苷酸還原酶抑制劑；lxxviii.RNA聚合酶II延伸抑制劑；lxxix.S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；lxxx.絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；lxxxi.靶向、降低或抑制絲氨酸/蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；lxxxii.生長抑素受體拮抗劑；lxxxiii.甾醇生物合成抑制劑；Ixxxiv.端粒酶抑制劑；lxxxv.拓樸異構(gòu)酶抑制劑；lxxxvi.腫瘤細(xì)胞損傷方法；Ixxxvii.VEGF或VEGFR單克隆抗體；lxxxviii.VEGFR酪氨酸'激酶抑制劑；和Ixxxix.RANKL抑制劑；以及其混合物。9.依據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中一種或多種藥學(xué)活性劑選自抗代謝物；CYP3A4抑制劑；抗增殖的抗體；用于調(diào)節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；另外的HDAC抑制劑；HPS90抑制劑；微管結(jié)合劑；多胺合成抑制劑；蛋白體抑制劑；包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的蛋白酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；Ras致癌亞型抑制劑；甾醇生物合成抑制劑；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；以及其混合物。10.預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，其包括依據(jù)8的組合。11.權(quán)利要求10的方法，其中增殖性疾病選自乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤、結(jié)直腸癌、腎癌、淋巴癌和結(jié)腸癌。12.藥物組合物，其包含(a)N-羥基-3-[4-[[2-(2畫甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基j甲基苯基卜2E-:2-丙烯酰胺；和(b)—種或多種選自以下的藥學(xué)活性劑泰索帝；鹽酸丙卡巴肼；拉帕替尼、NlN12-二乙基精胺4HC1、四羥反式芪；酮康唑；多柔比星；曲妥單抗、拉帕替尼、吉非替尼、多西他賽、吉西他濱、厄洛替尼、卡鉑、索拉非尼、達(dá)卡巴溱、阿扎胞苷、地西他濱、貝伐單抗、舒尼替尼、氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、奧沙利鉑、西妥昔單抗、帕尼單抗、伊立替康、利妥昔單抗、培美曲塞、多柔比星、替莫唑胺、依托泊苷；2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基-N-曱基-苯甲酰胺；7-羥基-8，8，10，11，12，16-六甲基-3-l-甲基-2-(2-甲基-硫基-噻唑-4-基)國乙烯基卜4,17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(ABJ879);吉西他濱；鹽酸吉西他濱；硫鳥噪呤；羥基脲；曲妥單抗；{6-4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基卜7H-吡咯并[2，3-d嘧啶-4-基卜((R)-l-苯基-乙基)-胺；5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酰胺；(4-氯-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-酞嗪-l-基)-胺(PTK787)BAY"^006;(4_叔丁基-苯基)-(4_吡咬-4-基甲基-異會(huì)啉-l-基)-胺；伊馬替尼；4-氨基-5-苯基-7-環(huán)丁基-吡咯并[2，3-d嘧啶衍生物；甲磺酸伊馬替尼；曲妥單抗；異-奧羅莫星；靛玉紅-3，-單肟；吉非替尼；靛玉紅-3，-單肟；HC毒素；多西他賽；紫杉醇；埃坡霉素衍生物；埃坡霉素B;埃坡霉素A;曲妥單抗；硼替佐米；萬珂；L-744832;6-硫鳥嘌呤；5-FU;CYP2D6;吉馬替康；10-羥基喜樹堿乙酸鹽；依托泊苷；以及其混合物。13.預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，其包括依據(jù)權(quán)利要求12的組合。14.權(quán)利要求13的方法，其中增殖性疾病選自乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤、結(jié)直腸癌、腎癌、淋巴癌和結(jié)腸癌。15.預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，其包括組合，該組合包含(a)N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基甲基苯基-2E-:2-丙烯酰胺；和(b)—種或多種選自以下的藥學(xué)活性劑ACE抑制劑；ii.腺苷激酶抑制劑；佐劑；iv.腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；V,AKT通路抑制劑；vi.烷化劑；vii.血管生成抑制劑；viii.血管生成抑制類固醇;ix.抗雄激素劑；X,抗雌激素劑；xi.抗高釣血癥劑；xii.抗白血病^匕合物；xiii.抗代謝物；xiv.抗增殖的抗體；XV,細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑；xvi，ATI受體拮抗劑；xvii.極光激酶抑制劑；xviii.芳香酶抑制劑；xix,生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑；效踏磁處XX,xxi.*^辦吸i，Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；xxii.鉀調(diào)磷酸酶抑制劑；xxiii.CaM激酶II抑制劑；xxiv,CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；XXV,CDC25磷酸酶抑制劑；xxvi.CHK激酶抑制劑；xxvii,CYP3A4抑制劑；xxviii.靶向/降低蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶活性或蛋白質(zhì)或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物、其他的抗血管生成的化合物或誘導(dǎo)細(xì)胞分化進(jìn)程的化合物；xxix.用于調(diào)節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；xxx.環(huán)加氧酶抑制劑；xxxi.cRAF激酶抑制劑；xxxii.細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；xxxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；xxxiv.DNA嵌入劑；xxxv.DNA鏈斷裂劑；E3連接酶抑制劑；EDG結(jié)合劑；內(nèi)分泌激素；靼向、降低或抑制表皮生長因子家族活性的化合EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；FIk-l激酶抑制劑；乾向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；戈那瑞林激動(dòng)劑；糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；類肝素酶抑制劑；用于治療惡性血液病的活性劑；組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑；HSP90抑制劑；含皮質(zhì)類固醇的植入物；I-KB-a激酶抑制劑(IKK);c-JunN末端激酶(JNK)激酶抑制劑；微管結(jié)合劑；促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑；MDM2抑制劑；MEK抑制劑；曱硫氨酸氨肽酶抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；單克隆抗體；NGFR酪氨酸激酶抑制劑；p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制XXXVI.xxxvii.xxxviii.xxxix.物；xliii.xliv.xlv,xlvi.xlvii.xlviii.xlix,lvi.lvii.lviii.lix.lx.lxi.iK."1>1、/劑；lxiii.p56酪氨酸激酶抑制劑；lxiv.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；lxv.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；lxvi.磷酸酶抑制劑；lxvii.光動(dòng)力療法；lxviii.柏活性劑；lxix.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑和酪氨酸磷酸酶抑制劑；lxx.PKC抑制劑和PKCS激酶抑制劑；lxxi.多胺合成抑制劑；lxxii.蛋白體抑制劑；lxxiii.PTP1B抑制劑；lxxiv.包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的蛋白酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；lxxv.Ras致癌亞型抑制劑；lxxvi.類浮見黃醇；lxxvii.核糖核苷酸還原酶抑制劑；lxxviii.RNA聚合酶II延伸抑制劑；lxxix.S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；lxxx.絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；lxxxi.靶向、降低或抑制絲氨酸/蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；lxxxii.生長抑素受體拮抗劑；lxxxiii.甾醇生物合成抑制劑；lxxxiv.端^立酶抑制劑；lxxxv.拓樸異構(gòu)酶抑制劑；lxxxvi.腫瘤細(xì)胞損傷方法；lxxxvii.VEGF或VEGFR單克隆抗體；lxxxviii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；和lxxxix.RANKL抑制劑；以及其混合物。16.依據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中一種或多種藥學(xué)活性劑選自抗代謝物；CYP3A4抑制劑；抗增殖的抗體；用于調(diào)節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；另外的HDAC抑制劑；微管結(jié)合劑；HPS90抑制劑；多胺合成抑制劑；酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；Ras致癌亞型抑制劑；笛醇生物合成抑制劑；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；以及其混合物。17.依據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中增殖性疾病選自乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤、結(jié)直腸癌、腎癌、淋巴癌和結(jié)腸癌。18.預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，其包括組合，該組合包含(a)N-羥基-3-[4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基I-氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺；和(b)—種或多種選自以下的藥學(xué)活性劑泰索帝；鹽酸丙卡巴肼；拉帕替尼、NlN12-二乙基精胺4HC1、四羥反式芪；酮康唑；多柔比星；曲妥單抗、拉帕替尼、吉非替尼、多西他賽、吉西他濱、厄洛替尼、卡鉑、索拉非尼、達(dá)卡巴溱、阿扎胞苷、地西他濱、貝伐單抗、舒尼替尼、氟尿嘧啶、甲酰四氬葉酸、奧沙利鉑、西妥昔單抗、帕尼單抗、伊立替康、利妥昔單抗、培美曲塞、多柔比星、替莫唑胺、依托泊苷；2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基卜N-甲基-苯甲酰胺；7-羥基-8，8，10，11，12，16-六甲基-3-[l-曱基-2-(2-甲基-硫基-噻唑-4-基)-乙烯基卜4，17-二氧雜-二環(huán)14.1.01十七烷-5，9-二酮(ABJ879);吉西他濱；鹽酸吉西他濱；硫鳥嘌呤；羥基脲；曲妥單抗；{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基國7H-吡咯并[2，3畫d嘧啶-4-基-((R)國l-苯基國乙基)-胺；(乒氯-苯基)-(乒吡啶4-基甲基-酞嗪-l-基)-胺(PTK787)BAY43-9006;(4-叔丁基-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-異喹啉-l-基)-胺；伊馬替尼；4-氨基-5-苯基-7-環(huán)丁基-吡咯并[2，3-d嘧啶衍生物；甲磺酸伊馬替尼；曲妥單抗；異-奧羅莫星；靛玉紅-3，-單肟；吉非替尼；靛玉紅-3，-單肟；HC毒素；多西他賽；紫杉醇；埃坡霉素衍生物；埃坡霉素B;埃坡霉素A;曲妥單抗；硼替佐米；萬珂；L陽744832;6-硫鳥嘌呤；5畫FU;5-(2，4畫二羥基-5-異丙基-苯基)國4-(4-嗎啉_4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酰胺；CYP2D6;吉馬替康；10-羥基喜樹堿乙酸鹽；依托泊苷；以及其混合物。19.依據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中增殖性疾病選自乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤、結(jié)直腸癌、腎癌、淋巴癌和結(jié)腸癌。20.商業(yè)包裝，其包含(a)N-羥基-3-[4-2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基甲基苯基卜2E-2-丙烯酰胺的藥物組合物；和(b)選自以下的藥學(xué)活性劑化合物的藥物組合物i.ACE抑制劑；ii.腺苷激酶抑制劑；佐劑；iv.腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；V，AKT通路抑制劑；vi.烷化劑；vii.血管生成抑制劑；viii.血管生成抑制類固醇;ix.抗雄激素劑；X,抗雌激素劑；xi.抗高鈞血癥劑；xii.抗白血病^f匕合物；xiii.抗代謝物；xiv.抗增殖的抗體；XV,細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑；xvi.ATI受體拮抗劑；xvii.極光激酶抑制劑；xviii.芳香酶抑制劑；xix,生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑；XX,雙膦酸鹽；xxi.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；xxii.4丐調(diào)磷酸酶抑制劑；xxiii.CaM激酶II抑制劑；xxiv,CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；XXV,CDC25磷酸酶抑制劑；xxvi.CHK激酶抑制劑；xxvii,CYP3A4抑制劑；xxviii.靶向/降低蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶活性或蛋白質(zhì)或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物、其他的抗血管生成的化合物或誘導(dǎo)細(xì)胞分化進(jìn)程的化合物；xxix.用于調(diào)節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；xxx.環(huán)加氧酶抑制劑；xxxi.cRAF激酶抑制劑；xxxii.細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；xxxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；xxxiv.DNA嵌入劑；xxxv.DNA鏈斷裂劑；xxxvi.E3連接酶抑制劑；xxxvii.EDG結(jié)合劑；xxxviii.內(nèi)分泌激素；xxxix.靶向、降低或抑制表皮生長因子家族活性的化合物；xl.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xli.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；xlii.Flk-l激酶抑制劑；xliii.耙向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；xliv.戈那瑞林激動(dòng)劑；xlv.糖原合酶激酶J(GSK3)抑制劑；xlvi.類肝素酶抑制劑；xlvii.用于治療惡性血液病的活性劑；xlviii.組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑；xlix.HSP90抑制劑；,1.含皮質(zhì)類固醇的植入物；li.I-KB-a激酶抑制劑(IKK);,1ii.胰烏素受體酪氦酸激酶抑制劑；liii.c-JunN末端激酶(JNK)激酶抑制劑；1W.微管結(jié)合劑；,1v.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑；lvi.MDM2抑制劑；lvii.MEK抑制劑；lviii.甲硫氨酸氨肽酶抑制劑；lix.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；lx.單克隆抗體；lxii.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；lxiii.p56酪氨酸激酶抑制劑；lxiv.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；lxv.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；lxvi.磷酸酶抑制劑；lxvii.光動(dòng)力療法；lxviii.4白活性劑；lxix.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑和酪氨酸磷酸酶抑制劑；lxx.PKC抑制劑和PKC3激酶抑制劑；lxxi.多胺合成抑制劑；lxxii.蛋白體抑制劑；lxxiii.PTP1B抑制劑；lxxiv.包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的蛋白酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；lxxv.Ras致癌亞型抑制劑；lxxvi.類視黃醇；lxxvii.核糖核苷酸還原酶抑制劑；lxxviii.RNA聚合酶II延伸抑制劑；lxxix.S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；lxxx.絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；lxxxi.靶向、降低或抑制絲氨酸/蘇氨酸mTOR激酶活性/的化合物；lxxxii.生長抑素受體拮抗劑；lxxxiii.甾醇生物合成抑制劑；lxxxiv.端粒酶抑制劑；lxxxv.拓樸異構(gòu)酶抑制劑；lxxxvi.腫瘤細(xì)胞損傷方法；lxxxvii.VEGF或VEGFR單克隆抗體；Ixxxviii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；和lxxxix.RANKL抑制劑；以及其混合物；其中(a)和(b)以一種組合的單位劑型或兩種獨(dú)立單位劑型一起、相繼或獨(dú)立地施用。21.依據(jù)權(quán)利要求20的商業(yè)包裝，其中所述單位劑型是固定組合。22.依據(jù)權(quán)利要求20的組合，其中一種或多種藥學(xué)活性劑選自抗代謝物；CYP3A4抑制劑；抗增殖的抗體；用于調(diào)節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；另外的HDAC抑制劑；HPS90抑制劑；微管結(jié)合劑；多胺合成抑制劑；蛋白體抑制劑；包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的蛋白酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；Ras致癌亞型抑制劑；甾醇生物合成抑制劑；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；以及其混合物。23.預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，其包括依據(jù)權(quán)利要求22的組合。24.權(quán)利要求23的方法，其中增殖性疾病選自乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤、結(jié)直腸癌、腎癌、淋巴癌和結(jié)腸癌。25.商業(yè)包裝，其包含(a)N-羥基-3-4-2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺的藥物組合物；和(b)選自以下的藥學(xué)活性劑化合物的藥物組合物泰索帝；鹽酸丙卡巴肼；拉帕替尼、NlN12-二乙基精胺4HC1、四羥反式芪；酮康唑；多柔比星；曲妥單抗、拉帕替尼、吉非替尼、多西他賽、吉西他濱、厄洛替尼、卡鉑、索拉非尼、達(dá)卡巴嗪、阿扎胞苷、地西他濱、貝伐單抗、舒尼替尼、氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、奧沙利鉑、西妥昔單抗、帕尼單抗、伊立替康、利妥昔單抗、培美曲塞、多柔比星、替莫唑胺、依托泊苷；2-[5-氯-2-(2-甲氧基一4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基-N-甲基-苯甲酰胺；7-羥基-8，8,10，11，12，16-六曱基國3-[l陽曱基畫2-(2國甲基-硫基-噻唑-4-基)陽乙烯基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0I十七烷-5，9-二酮(ABJ879);吉西他濱；鹽酸吉西他濱；硫鳥嘌呤；羥基脲；曲妥單抗；{6-4-(4-乙基-哌嗪-1-基曱基)-苯基-711-吡咯并[2，3-(1嘧啶-4-基1-((11)-1-苯基-乙基)-胺；(4-氯-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-酞嗪-l-基)-胺(PTK787)BAY43-9006;(4-叔丁基-苯基)-94-吡啶-4-基曱基-異喹啉-l-基)-胺；伊馬替尼；4-氨基-5-苯基-7-環(huán)丁基-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；甲磺酸伊馬替尼；曲妥單抗；異-奧羅莫星；靛玉紅-3，-單肟；吉非替尼；靛玉紅-3，-單肟；HC毒素；多西他賽；紫杉醇；埃坡霉素衍生物；埃坡霉素B;埃坡霉素A;曲妥單抗；硼替佐米；萬珂；L-744832;6-硫鳥嘌呤；5-FU;5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4畫嗎啉_4畫基甲基-苯基)-異悉唑-3畫甲酸乙酰胺；CYP2D6;吉馬替康；10-羥基喜樹堿乙酸鹽；依托泊苷；以及其混合物；其中(a)和(b)以一種組合單位劑型或兩種獨(dú)立單位劑型一起、相繼或獨(dú)立地施用。26.依據(jù)權(quán)利要求25的商業(yè)包裝，其中所述單位劑型是固定組合。27.預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，其包括依據(jù)權(quán)利要求25的組合。28.權(quán)利要求27的方法，其中增殖性疾病選自乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤、結(jié)直腸癌、腎癌、淋巴癌和結(jié)腸癌。全文摘要本發(fā)明涉及包含N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和一種或多種藥學(xué)活性劑的組合；包含所述組合的藥物組合物；包括所述組合的治療方法；制備所述組合的方法；以及包含所述組合的商業(yè)包裝。文檔編號(hào)A61K31/00GK101626758SQ200880005098公開日2010年1月13日申請(qǐng)日期2008年2月13日優(yōu)先權(quán)日2007年2月15日發(fā)明者K·N·巴拉,P·W·阿塔賈,W·紹申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司