專利名稱：：用于治療癌癥的治療劑的組合的制作方法用于治療癌癥的治療劑的組合本發(fā)明涉及包含微管活性劑和一種或多種藥物活性劑的組合；包含所述組合的藥物組合物；包含所述組合的治療方法；制備所述組合的方法；以及包含所述組合的商業(yè)包裝。
背景技術：
：癌癥仍然代表了重要的未滿足的醫(yī)療需求。該疾病的初始治療通常是外科手術、放射治療或其組合，但是常會復發(fā)(轉移)疾病?；瘜W療法對于多數癌癥來說通常是不可治愈的，只能延緩疾病進程。埃博霉素(Epothilone)具有廣泛的生物活性，尤其是用作微管活性劑。還已知活性成分的不同組合可以增強抗腫瘤行為。因此，一直需要埃博霉素衍生物、特別是埃博霉素B的新組合。發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含下列物質的組合(aM敫管活性劑；和(b)—種或多種藥物活性劑。本發(fā)明還涉及包含下列物質的藥物組合物(a)微管活性劑；(b)藥物活性劑；和(c)可藥用的載體。本發(fā)明還涉及包含下列物質的商業(yè)包裝或產品(a)微管活性劑的藥物制劑；和(b)用于同時、共同、分別或先后使用的藥物活性劑的藥物制劑。所述的組合成分(a)和(b)可以一起、先后或分別以一個組合的單位劑量形式或以兩個獨立的單位劑量形式給藥。單位劑量形式也可以是固定的組合。本發(fā)明還涉及使用包含下列物質的組合預防或治療哺乳動物、特別是人的增殖性疾病或與持續(xù)的血管生成有關或由其觸發(fā)的疾病的方法(a)^t管活性劑；和(b)—種或多種藥物活性劑。附圖簡述圖1:表示埃博霉素B和lH-吡唑并3，4-d嗜啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l,l-二甲基乙基)-(9CI)的組合在A549細胞中的81-點9x9劑量矩陣的抑制百分率。圖2:表示埃博霉素B和1H-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l,l-二甲基乙基)-(9CI)的組合與Loewe相加模型相比各劑量點在A549細月包中的協同作用。圖3:表示埃博霉素B和lH-吡唑并[3,4-dl嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l，l-二曱基乙基)-(9CI)的組合在A549細胞中30%抑制作用的等效線圖解。發(fā)明詳述I.微管活性劑術語"微管活性劑"涉及微管穩(wěn)定劑和微管去穩(wěn)定劑以及斷裂有絲分裂期和分裂間期細胞功能所必需的微管網絡的化合物。微管結合劑的實例包括但不限于硫酸長春堿、硫酸長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、多西紫杉醇、紫杉醇、長春瑞濱、Discodermolides、秋水仙堿和埃博霉素及其衍生物，例如埃博霉素B或其衍生物。埃博霉素，特別是埃博霉素A和B，代表了一類穩(wěn)定微管的細胞毒藥物(參見Gerth，K.等人，J.Antibiot.^￡，560-3(1996);或Hoefle等人，DE4138042),例如下式的化合物其中R是氫(埃博霉素A)或曱基(埃博霉素B)。II.藥物活性劑術語"藥物活性劑"是一種寬泛的定義，涵蓋多種具有不同的作用枳j理的藥物活性劑。一些藥物活性劑與微管活性劑的組合可以使癌癥治療改善。一般來il，藥物活性劑按照作用機理分類。多數可用的藥物是各種腫瘤發(fā)展途徑的抗代謝物，或與胂瘤細胞的DNA發(fā)生反應。還有抑制酶如拓樸異構酶I和拓樸異構酶II的藥物，或抗有絲分裂藥。術語"藥物活性劑"特別是指除微管活性劑外的任何藥物活性劑。它包括但不限于i.腺苷激酶抑制劑；ii.佐劑；iii.腎上腺皮質拮抗劑；iv.AKT通路抑制劑；v.烷化劑；vi.血管生成抑制劑；vii.抗雄激素；viii.抗雌激素；ix.抗高鉤血癥藥物；x.抗代謝藥；xi.凋亡誘導劑；xii.極光'激酶(aurorakinase)^p制劑；xiii.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；xiv.鈣神經素抑制劑；xv.CaM激酶II抑制劑；xvi.CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；xvii.CDC25磷酸酶抑制劑；xviii.CHK激酶抑制劑；xix.用于調節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；xx.環(huán)氧合酶抑制劑；xxi.cRAF激酶抑制劑；xxii.細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；xxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；xxiv.DNA嵌入劑；xxv.DNA鏈斷裂劑；xxvi.E3連接酶抑制劑；xxvii.內分泌激素；xxviii.耙向、降低或抑制表皮生長因子家族活性的化合物；xxix.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xxx.法尼基轉移酶抑制劑；xxxi.Flk-l、激酶才中制劑；乂乂乂化糖原合成酶激酶-3(081<:3)抑制劑；xxxiii.組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑；xxxiv.HSP卯抑制劑；xxxv.I-kB-cx激酶抑制劑(IKK);xxxvi.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；xxxvii.c-Jun氨基末端激酶(JNK)激酶抑制劑；xxxviii.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑；xxxix.MDM2抑制劑；xl.MEK抑制劑；xli.基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；xlii.NGFR酪氨酸激酶抑制劑；xliii.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；xliv.p56酪氨酸激酶抑制劑；xlv.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xlvi.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；xlvii.磷酸酶抑制劑；xlviii.4白劑；xlix.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑以及酪氨酸磷酸酶抑制劑；1.PKC抑制劑和PKC6激酶抑制劑；li.多胺合成抑制劑；lii.蛋白體抑制劑；liii.PTP1B抑制劑；liv.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；lv.類維生素A類；lvi.RNA聚合酶II延伸抑制劑；lvii.絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑；lviii.甾醇生物合成抑制劑；lix.拓樸異構酶抑制劑；lx.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑。本文所用的術語"腺苷激酶抑制劑"涉及靶向、減少或抑制核酸堿基、核苷、核苷酸及核酸代謝的化合物。腺苷激酶抑制劑的實例包括但不限于5-碘殺結核菌素，其也稱為7H-吡咯并[2，3-dl嘧啶-4-胺，5-碘-7-P-D-呋喃核糖基-(9CI)。本文所用的術語"佐劑"涉及增強5-FU-TS結合的化合物和耙向、減少或抑制堿性磷酸酶的化合物。佐劑的實例包括但不限于甲酰四氫葉酸和左旋咪唑。本文所用的術語"腎上腺皮質拮抗劑"涉及靶向、減少或抑制腎上腺皮質活性和改變皮質激素的外周代謝從而導致17-羥基皮質激素減少的化合物。腎上腺皮質拮抗劑的實例包括但不限于米托坦。本文所用的術語"AKT通路抑制劑"涉及粑向、減少或抑制細胞增殖的化合物。Akt也稱為蛋白激酶B(PKB)，是一種絲氨^/蘇氨酸激酶，它是參與糖尿病的一些信號轉導通路的關鍵酶。細胞中Akt的主要作用是促進生長因子介導的細胞存活和阻斷凋亡細胞死亡。AKT通路抑制劑的耙點包括但不限于磷脂酰肌醇3-激酶/AKT。AKT通路抑制劑的實例包括但不限于魚藤素，其也稱為3H-二[lj苯并吡喃基[3，4-b:6，，5，-e吡喃-7(7aH)-酮，13，13a-二氫-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基-，(7aS，13aS)-(9CI)，和曲西立濱，其也稱為1，4，5，6，8-五氮雜苊-3-胺，1，5-二氫-5-甲基-l-P-D-呋喃核糖基-(9CI)。本文所用的術語"烷化劑，，涉及引起DNA烷化反應并導致DNA分子斷裂及雙鏈交聯，從而千擾DNA復制和RNA轉錄的化合物。烷化劑的實例包括但不限于苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、達卡巴嚷、洛莫司汀、丙卡巴肼、塞替派、美法侖、替莫唑胺(TEMODAR)、卡莫司汀、異環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、六甲蜜胺、白消安、鹽酸氮芥、亞硝基脲(BCNU或Gliadel)、鏈佐星和雌莫司汀。環(huán)磷酰胺可以例如以其市售的制劑進行給藥，例如商標為CYCLOSTIN的環(huán)磷酰胺和商標為HOLOXAN的異環(huán)磷酰胺。本文所用的術語"血管生成抑制劑"涉及靶向、減少或抑制新血管生成的化合物。血管生成抑制劑的靶點包括但不限于蛋氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨噬細胞炎性蛋白-l(MIP-la)、CCL5、TGF-卩、脂氧合酶、環(huán)氧合酶和拓樸異構酶。血管生成抑制劑的間接靶點包括但不限于p21、p53、CDK2和膠原合成。血管生成抑制劑的實例包括但不限于夫馬潔林，其稱為2，4，6，8-癸四烯二酸，單[(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-曱基畫3-(3-曱基-2-丁烯基)環(huán)氧乙基卜l-氧雜螺[2.5辛-6-基酯，(2E，4E，6E，8E)曙(9CI);紫草素，也稱為1，4-萘二酮，5，8-二羥基-2-[(lR)-l-羥基-4-甲基-3-戊烯基H9CI);曲尼司特，也稱為苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基氨基卜(9CI);熊果酸；舒拉明和沙利度胺。術語"抗雄激素"，如本文所用，涉及阻斷源于腎上腺和睪丸的刺激正常和惡性前列腺組織生長的雄激素的化合物?？剐奂に氐膶嵗ǖ幌抻谀狒斆滋?；比卡魯胺(CASODEX)，其可以按照例如美國專利號4,636,505中所公開的方法進行配制。術語"抗雌激素"，如本文所用，涉及拮抗在雌激素受體水平的雌激素效應的化合物?？勾萍に氐膶嵗ǖ幌抻谕腥鹈追摇砬?、睪內酯、阿那曲唑、比卡魯胺、氟他胺、枸櫞酸他莫昔芬、依西美坦、氟維司群、他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以以其市售的形式進行給藥，例如NOLVADEX,而市售的鹽酸雷洛昔芬為EVISTA。氟維司群可以按照例如美國專利號4,659,516所公開的方法制備，市售的商品名為FASLODEX。包含藥物活性劑為抗雌激素的本發(fā)明組合特別是對雌激素受體陽性腫瘤如乳腺瘤的治療有益。術語"抗高釣血癥藥物"，如本文所用，涉及用于治療高釣血癥的化合物?？垢咩^血癥藥物的實例包括但不限于硝酸鎵(III)水合物和帕米膦酸二鈉。術語"抗代謝藥"，如本文所用，涉及抑制或中斷DNA合成導致細胞死亡的化合物?？勾x藥的實例包括但不限于6-巰嘌呤、阿糖胞苷、氟達拉濱、氟尿苷、氟尿嘧啶、卡培他濱、雷替曲塞、甲氨蝶呤、克拉屈濱、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、硫烏嘌呤、羥基脲、DNA脫甲基化劑，例如5-阿扎胞苷和地西他濱；依達曲沙；以及葉酸拮抗物例如但不限于培美曲塞?？ㄅ嗨麨I可以例如以其市售制劑如商標為XELODA的形式進行給藥；以及施用商標為GEMZAR的吉西他濱。術語"凋亡誘導劑"，如本文所用，涉及誘導細胞中導致其死亡的正常類型事件的化合物。本發(fā)明的凋亡誘導劑可以選擇性地誘導X染色體連鎖的哺乳動物凋亡抑制蛋白XIAP。本發(fā)明的凋亡誘導劑可以下調BCL-xL。凋亡誘導劑的實例包括但不限于乙醇，2-[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基氨基-(9CI);藤黃酸；酸藤子酴，也稱為2，5-環(huán)己二烯-1，4-二酮，2，5-二羥基-3-十一烷基-(9CI);和三氧化二砷。術語"極光激酶抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制從G2/M檢查點的所有途徑到有絲分裂檢查點的細胞周期后期和有絲分裂晚期的化合物。激光激酶抑制劑的實例包括但不限于Binucleine2，也稱為甲脒，N'-[l-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-lH-吡唑-5-基卜N，N-二甲基-(9CI)。術語"Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，，，如本文所用，涉及耙向、減少或抑制人和鼠B細胞發(fā)育的化合物。BTK抑制劑的實例包括但不限于土曲霉酸。術語"4丐神經素抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制T細胞活化途徑的化合物。鉤神經素抑制劑的作用耙點包括蛋白磷酸酶2B。鉤神經素抑制劑的實例包括但不限于氯氰菊酯，也稱為環(huán)丙烷曱酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯(9CI);溴氰菊酯，也稱為環(huán)丙烷羧酸，3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯，(1R，3R)-(9CI);氰戊菊酯，也稱為苯乙酸，4-氯-a-(l-甲基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)曱基酯(9CI);和酪氨酸磷酸化抑制劑8。術語"CaM激酶II抑制劑"，如本文所用，涉及耙向、減少或抑制CaM激酶的化合物。CaM激酶由一類結構相關的酶家族構成，包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白輕鏈激酶和CaM激酶I-IV。CaM激酶II,是研究最深入的一種多功能的酶，在高濃度下發(fā)現于神經元突觸中，在腦的部分區(qū)域中它可以占到高達總蛋白含量的2%。在脊椎動物神經系統(tǒng)中CaM激酶II的活化與記憶和學習過程相關。CaM激酶II抑制劑的作用耙點包括CaM激酶II。CaM激酶II抑制劑的實例包括但不限于5-異奮啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-異喹啉基磺酰基)曱基氨基-3-氧代-3-(4-苯基-l-哌嗪基)丙基l苯基酯(9CI);和苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基l甲基l氨基甲基]苯基-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-(9CI)。術語"CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制Src-家族蛋白酪氨酸激酶上pTyr殘基的去磷酸化調控的化合物，其輔助治療多種炎性和免疫紊亂。CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑的實例包括但不限于膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基I羥基甲基-(9CI)。本文所用的術語"CDC25磷酸酶抑制劑"涉及靶向、減少或抑制腫瘤中過表達的細胞周期蛋白依賴性激酶去磷酸作用的化合物。CDC25磷酸酶抑制劑的實例包括1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羥基乙基)硫基H9CI)。本文所用的術語"CHK激酶抑制劑，，涉及靶向、減少或抑制抗細胞凋亡蛋白Bcl-2過表達的化合物。CHK激酶抑制劑的靶點是CHK1和/或CHK2。CHK激酶抑制劑的實例包括但不限于Debromohymenialdisine。"用于調節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑"的實例包括但不限于黃豆苷元，也稱為4H-l-苯并p比喃-4-酮，7-羥基-3-(4-羥基苯基)-(9<:1);異-奧羅莫星，和酪氨酸磷酸化抑制劑1。本文所用的術語"環(huán)氧合酶抑制劑"包括但不限于例如COX-2抑制劑。術語"COX-2抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制cox-2(環(huán)氧合酶-2)的化合物。COX-2抑制劑的實例包括但不限于1H-P引咮-3-乙酰胺，l-(4-氯苯甲?；?-5-曱氧基-2-曱基-N-(2-苯基乙基)-(9CI);5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物，例如塞來昔布(CELEBREX)、羅非昔布(VIOXX)、依托考昔、伐地考昔，或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，例如5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯胺基)苯乙酸，蘆米考昔和塞來昔布。本文所用的術語"cRAF激酶抑制劑"，涉及靶向、減少或抑制TNF誘導的E-選擇素和血管粘附分子-l上調的化合物。Raf激酶作為細胞外信號-調節(jié)激酶在細胞分化、增殖和凋亡中起著重要作用。cRAF激酶抑制劑的靶點包括但不限于RAF1。cRAF激酶抑制劑的實例包括但不限于3-(3,5-二溴-4-羥基苯亞甲基)-5-碘-l，3-二氫吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3_[(4-羥基苯甲?；?氨基]-4-甲基苯基卜(9CI)。本文所用的術語"細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑"，涉及靶向、減化合物。細胞周期進程受到包括細胞周期蛋白依賴性激酶(Cdk)和細胞周期蛋白的活化和后續(xù)的失活在內的一系列順序性事件調節(jié)。Cdk是一組通過與其調控性亞單位即細胞周期蛋白結合而形成有活性的異二聚體復合物的絲氨^/蘇氨酸激酶。細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑作用靶點的實例包括但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3p和ERK。細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的實例包括但不限于N9-異丙基-奧羅莫星；奧羅莫星；PurvalanolB,也稱為苯曱酸，2-氯-4-[[2-[[(lR)-l-(羥基甲基)-2-甲基丙基氨基-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基H9CI)、Roascovitine;靛玉紅，也稱為2H-叼l咮-2-酮，3-(l，3-二氫-3-氧代-2H-。引咮—2-亞基)-l，3-二氫-(9CI)、Kenpaullone,也稱為吲哚并3，2-dl[ll苯并氮雜革國6(5H)-酮，9-溴-7,12-二氫-(9CI);PurvalanolA，也稱為l-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基-9-(l-曱基乙基)-9H-嘌呤-2-基氨基-3-甲基-，(2R)-(9CI);和靛玉紅_3，-單將。本文所用的術語"半胱氨酸蛋白酶抑制劑"，涉及靶向、減少或抑制在哺乳動物細胞的周轉與凋亡中起極其重要作用的半胱氨酸蛋白酶的化合物。半胱氨酸蛋白酶抑制劑的實例包括但不限于4-嗎啉甲酰胺，N-(lS)-3-氟-:2-氧代-i-p-苯基乙基)丙基l氨基I:氧代-i-(苯基曱基)乙基H9Ci)。本文所用的術語"DNA嵌入劑"，涉及與DNA結合并抑制DNA、RNA和蛋白合成的化合物。DNA嵌入劑的實例包括但不限于普卡霉素和i丈線菌素D。本文所用的術語"DNA鏈斷裂劑"，涉及引起DNA鏈斷裂并導致DNA合成抑制、RNA和蛋白合成抑制的化合物。DNA鏈斷裂劑的實例包括但不限于博來霉素。術語"E3連接酶抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制E3連接酶的化合物，所述的E3連接酶抑制泛素鏈向蛋白質轉移，造成蛋白質在蛋白酶體中的降解。E3連接酶抑制劑的實例包括但不限于N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙?；?對氨基苯磺酰胺。術語"內分泌激素，，，如本文所用，涉及主要作用于腦垂體從而引起抑制男性激素的化合物，其凈效應是使睪酮降至去雄水平。在女性中，卵巢雌激素和雄激素的合成都被抑制。內分泌激素的實例包括但不限于亮丙瑞林和醋酸甲地孕酮。術語"靶向、減少或抑制表皮生長因子家族活性的化合物"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制受體酪氨酸激酶的表皮生長因子家族(同源或異源二聚體的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，例如耙向、減少或抑制表皮生長因子受體家族活性的化合物，特別是抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4，或與EGF或EGF-相關配體結合的化合物、蛋白質或抗體，特別是那些在WO97/02266中一般地和特別地公開的化合物、蛋白或單克隆抗體，例如EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、美國專利號5，747，498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983中的化合物，以及尤其是WO96/30347，例如稱為CP358774的化合物，WO96/33980，例如化合物ZD1839;以及WO95/03283，例如化合物ZM105180，例如曲妥珠單抗(HERCEPTIN⑧)、西妥昔單抗、易瑞沙、OSI畫774、CI畫1033、EKB-569、GW-2016、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，和在WO03/013541中公開的7H-吡咯并-[2，3-d嘧啶衍生物，厄洛替尼和吉非替尼。厄洛替尼可以以其市售的形式進行給藥，例如特羅凱，和稱為易瑞沙的吉非替尼，包括ABX-EGFR在內的人抗表皮生長因子受體的單克隆抗體。EGFR激酶抑制劑的作用耙點包括但不限于鳥苷酰環(huán)化酶(GC-C)和HER2。其它EGFR激酶抑制劑的實例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制劑23、酪氨酸磷酸化抑制劑25、酪氨酸磷酸化抑制劑47、酪氨酸磷酸化抑制劑51和酪氨酸磷酸化抑制劑AG825。EGFR酪氨酸激酶抑制劑的作用耙點包括EGFR、PTK和微管蛋白。EGFR酪氨酸激酶抑制劑的其它實例包括但不限于2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-苯基-，(2E)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑Ag1478;茺草菌素A和3-吡啶乙腈，a-[(3，5-二氯苯基)亞甲基I-,(aZ)-(9CI)。EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制劑46。術語"法尼基轉移酶抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制Ras蛋白的化合物，該蛋白通常在腫瘤中被異?；罨７峄D移酶抑制劑的作用靶點包括但不限于RAS。法尼基轉移酶抑制劑的實例包括但不限于a-羥基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巰基丙基]氨基-3-甲基戊基]氧基-l-氧代-3-苯基丙基I氨基-4-(曱基磺酰基)-，l-甲基乙基酯，(2S)-(9CI);和手霉素A。術語"Flk-l激酶抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制Flk-l酪氨酸激酶活性的化合物。Flk-l激酶抑制劑的作用靶點包括但不限于KDR。Flk-l激酶抑制劑的實例包括但不限于2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羥基-3，5-二(l-甲基乙基)苯基-N-(3-苯基丙基)-，(2E)-(9CI)。術語"糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑"，如本文所用，涉及耙向、減少或抑制糖原合成酶激酶-3(GSK3)的化合物。糖原合成酶激酶-3(GSK-3;tau蛋白激酶I)是一種高度保守的、廣泛表達的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與多種細胞過程的信號轉導級聯反應，其是一種已顯示為參與調節(jié)不同的細胞功能的蛋白激酶，包括蛋白合成、細胞增殖、細胞分化、微管裝配/解裝配和細胞凋亡。GSK3抑制劑的實例包括但不限于靛玉紅-3，-單肟。術語"組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑"，如本文所用，涉及抑制組蛋白脫乙?；覆⒕哂锌乖鲋郴钚缘幕衔铩Ｆ浒ǖ幌抻赪O02/22577中所公開的化合物，特別是N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(lH-叼l哚-3-基)乙基]-氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺和]\-羥基-3-4-12-(2-甲基-111-吲哚-3-基)-乙基-氨基曱基1苯基-2￡-2-丙烯酰胺及其可藥用的鹽。它還包括辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA);[4-(2-氨基-苯基氨基曱?；?-苯曱基-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯及其衍生物；酪酸、pyroxamide、曲古抑菌素A、Oxamflatin、apicidin、縮酚酸肽、depudecin和trapoxin。其它實例包括depudecin;HC毒素，也稱為環(huán)[1^-丙氨?；?0-丙氨酰基-(0^，28)-01-氨基-11-氧代環(huán)氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰(9CI);苯丁酸鈉；辛二酰二-異羥肟酸；和曲古抑菌素A。術語"HSP90抑制劑，，，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制HSP90原有的ATP酶活性，通過泛素蛋白酶體途徑降解、耙向、減少或抑制HSP90的伴侶蛋白的化合物。HSP90抑制劑潛在的間接作用耙點包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5*3和/或NQ01*2。革巴向、減少或抑制HSP90原有的ATP酶活性的化合物，特別是抑制HSP卯的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗體例如17-烯丙基氨基，17-去曱氧基格爾德霉素(17AAG)，其是一種格爾德霉素衍生物；其它格爾德霉素-相關化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。其它HSP卯抑制劑的實例包括格爾德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9CI);和格爾德霉素。術語"I-kb-a激酶抑制劑(IKK)"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制NF-kB的化合物。IKK抑制劑的實例包括但不限于2-丙烯腈，3-(4-甲基苯基)磺?；鵌-，(2E)-(9CI)。術語"胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑"，如本文所用，涉及調節(jié)磚脂酰肌醇3-激酶、微管相關蛋白和S6激酶活性的化合物。胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于羥基-2-萘基甲基膦酸。術語"c-Jun氨基末端激酶(JNK)激酶抑制劑"，如本文所用，涉及耙向、減少或抑制Jun氨基末端激酶的化合物。Jun氨基末端激酶(JNK)是一種指向絲氨酸的蛋白激酶，參與c-Jrni和ATF2的磷酸化和活化并在代謝、生長、細胞分化和凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制劑的作用耙點包括但不限于DNMT。JNK激酶抑制劑的實例包括但不限于吡唑蒽酮和/或表沒食子兒茶素沒食子酸酯。術語"促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑"，如本文所用，涉及耙向、減少或抑制促分裂原活化蛋白的化合物。促分裂原活化蛋白(MAP)激酶是一組響應于多種細胞外刺激而活化并介導從細胞表面到核的信號轉導的蛋白絲氨^/蘇氨酸激酶。它們調節(jié)一些生理學的和病理學的細胞現象，包括炎癥、凋亡性細胞死亡、致癌性轉化、腫瘤細胞侵襲和瘤轉移。MAP激酶抑制劑的實例包括但不限于苯磺酰胺，N-2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基l曱基I氨基曱基I苯基I-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-(9CI)。術語"MDM2抑制劑"，如本文所用，涉及乾向、減少或抑制MDM2和p53肺瘤抑制基因間相互作用的化合物。MDM2抑制劑的實例包括但不限于反式-4-碘，4，-硼烷基-查耳酮。術語"MEK抑制劑"，如本文所用，涉及靼向、減少或抑制MAP激酶即MEK的激酶活性的化合物。MEK抑制劑的作用耙點包括但不限于ERK。MEK抑制劑的間接靶點包括但不限于細胞周期蛋白Dl。MEK抑制劑實例包括但不限于丁二腈，二氨基[2-氨基苯基)硫基]亞甲基H9CI)。術語"MMP抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制選擇性地催化多肽鍵水解的一類蛋白酶的化合物，此類蛋白酶包括參與促進腫瘤周圍組織結構丟失和幫助腫瘤生長、血管發(fā)生和轉移的MMP-2和MMP-9酶。MMP抑制劑的作用靶點包括但不限于多肽脫甲?；?。MMP抑制劑的實例包括但不限于放線酰胺素，也稱為丁二酰胺，N4-羥基-Nl-(lS)-l-[[(2S)-2-(羥基曱基)-l-吡咯烷基羰基I-2-甲基丙基卜2-戊基-，(2R)-(9CI);表沒食子兒茶素沒食子酸酯；膠原的素擬肽及非-素擬肽抑制劑；四環(huán)素衍生物，例如異羥肟酸素擬肽抑制劑巴馬司他，及其口服-生物可用的類似物馬立馬司他、普啉司他、美他司他、新伐司他、坦諾司他、TAA211、MMI270B或AAJ996。術語"NGFR酪氨酸激酶抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制神經生長因子依賴的pl4(T^酪氨酸磷酸化作用的化合物。NGFR酪氨酸激酶抑制劑的作用耙點包括但不限于HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。間接靶點抑制RAF1表達。NGFR酪氨酸-激酶抑制劑的實例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制劑AG879。術語"p38MAP激酶抑制劑"，如本文所用，涉及靼向、減少或抑制p38-MAPK的化合物，p38-MAPK是MAPK家族成員。MAPK家族成員于多種細胞應激和炎性刺激而磷酸化和活化，其被認為參與調節(jié)重要的細胞反應，例如細胞凋亡和炎癥反應。p38MAP激酶抑制劑的實例包括但不限于苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-lH-咪唑-2-基H9CI)。SAPK2/p38激酶抑制劑的實例包括但不限于苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲酰基)氨基H-甲基苯基H9Ci)。術語"p56酪氨酸激酶抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制p56酪氨酸激酶的化合物，該激酶是一種對T-細胞發(fā)育和活化關鍵的淋巴-特異的src家族酪氨酸激酶。p56酪氨酸激酶抑制劑的作用靶點包括但不限于Lck。Lck與CD4、CD8的胞內結構域和IL-2受體的卩-鏈有關，并被認為參與TCR-介導的T-細胞活化的早期步驟。p56酪氨酸激酶抑制劑實例包括但不限于虎刺醛，也稱為2-蒽醛，9，10-二氫-3-羥基-1-甲氧基-9,10-二氧代-(9CI),和/或酪氨酸磷酸化抑制劑46。術語"PDGFR酪氨酸激酶抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向、減少或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族活性的化合物，特別是抑制c-Kit受體的化合物，PDGF在調節(jié)正常細胞和各種疾病狀態(tài)如癌、動脈粥樣硬化和纖維變性疾病的細胞增殖、趨化和存活中起中心作用。PDGF家族包括二聚化的亞型(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC和PDGF-DD)，其通過有區(qū)別地與兩種受體酪氨酸激酶結合而發(fā)揮它們的細胞效應。PDGFR-a和PDGFR-p的分子量分別為約170和180kDa。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑作用靶點的實例包括但不限于PDGFR、FLT3和/或c-KIT。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制劑AG1296;酪氨酸磷酸化抑制劑9;1,3-丁二烯-1，1，3-三甲腈，2-氨基-4-(111-吲哚-5-基)-(9CI);伊馬替尼和易瑞沙。術語"磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑"，如本文所用，涉及耙向、減少或抑制PI3-激酶的化合物。PI3-激酶響應于許多激素和生長因子包括胰島素、血小板衍生生長因子、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、集落刺激因子和肝細胞生長因子的刺激而表現出活性增加，并涉及有關細胞生長和轉化的過程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的實例包括但不限于磷脂酰肌醇3-激酶。磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的實例包括但不限于渥曼青霉素，也稱為3H-呋喃并4，3，2-del茚并4，5國h卜2-苯并吡喃-3,6,9-三酮，ll-(乙酰氧基)-l，6b，7,8，9a，10，ll，llb-八氫畫l-(甲氧基曱基)-9a，llb醒二甲基-,(1S，6bR，9aS，llR，llbR)-(9CI);8-苯基畫2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮；和/或槲皮素二水合物。術語"磷酸酶抑制劑，，，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制磷酸酶的化合物。磷酸酶除去磷?；⒌鞍踪|恢復至其最初的去磷酸化狀態(tài)。由此，磷酸化-去磷酸化循環(huán)可視為分子的"開-關"的開關。磷酸酶抑制劑的實例包括但不限于斑蝥酸；斑蝥素；和L-亮氨酰胺，N-[4-(2-甲酸基乙烯基)苯甲酰基甘氨?；?L-a-谷氨?；?，(E)-(9CI)。術語"鉑劑"，如本文所用，涉及包含鉑并通過形成DNA分子鏈間和鏈內交聯來抑制DNA合成的化合物。鉑劑的實例包括但不限于卡鉑；順鉑；奧沙利鉑；順鉑；沙鉑和鉑劑如ZD0473?？ㄣK可以例如以其市售的形式如CARBOPLAT進行給藥；和以樂沙定形式的奧沙利鉑進行給藥。術語"蛋白磷酸酶抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制蛋白磷酸酶的化合物。術語"PP1或PP2抑制劑"，如本文所用，涉及耙向、減少或抑制絲氨^/蘇氨酸蛋白磷酸酶的化合物。I型磷酸酶，包括PP1,可被兩種稱為抑制劑-1(I-l)和抑制劑-2(I-2)的熱穩(wěn)定的蛋白所抑制。它們優(yōu)選將磷酸化酶激酶的口-亞單位去磷酸。II型磷酸酶可再分為自發(fā)活化的(PP2A)、CA"-依賴的(PP2B)和]\^2+-依賴的(？？2<:)砩酸酶類型。PP1和PP2A抑制劑的實例包括但不限于斑蝥酸和/或斑蝥素。術語"酪氨酸磷酸酶抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)是礴酸酶家族中相對較新的加入者。它們從蛋白的磷酸化的酪氨酸殘基中除去磷酸基團。PTP顯示不同的結構特征并在調節(jié)細胞增殖、分化、細胞粘附和運動以及細胞骨架功能中起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制劑作用耙點的實例包括但不限于堿性磷酸酶(ALP)、類肝素酶、PTP酶和/或前列腺酸性磷酸酶。酪氨酸磷酸酶抑制劑的實例包括但不限于L-P-渙四咪唑草酸鹽；2(5H)-呋喃酮，4-羥基-5-(羥基甲基)-3-(l-氧代十六烷基)-，(5R)-(9CI);和芐基膦酸。術語"PKC抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制蛋白激酶C及其同工酶的化合物。蛋白激酶C(PKC)是一種廣泛存在的磷脂-依賴的酶，參與與細胞增殖、分化和凋亡相關的信號轉導。PKC抑制劑作用靶點的實例包括但不限于MAPK和/或NF-kB。PKC抑制劑的實例包括但不限于l-H-吡咯并-2，5-二酮，3-[l-[3-(二甲基氨基)丙基]-lH-吲哚-3-基l-4-(lH-吲咮-3-基)-(9CI);雙吲咮基順丁烯二酰亞胺IX;鞘氨醇，其已知為4-十八烯-l，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R，4E)-(9CI);星狀孢子素，其已知為9,13-環(huán)氧-111，911-二吲哚并[1，2，3-811:3',2'，1，-11111吡咯并3，4-)|[1，71苯并二氮雜卓-1-酮，2，3，10，U，12，13畫六氫-10-甲氧基-9-甲基-ll-(甲基氨基)-，(9S，10R，11R，13R)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑51;和金絲桃素，也稱為菲并l，10，9，8-opqraj二萘嵌苯-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羥基-10，11-二甲基-，立體異構體(6CI，7CI，8CI，9CI)。術語"PKCS激酶抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制PKC的S同工酶的化合物。S同工酶是一種常規(guī)的PKC同工酶并且是Ca"-依賴的。PKCS激酶抑制劑的實例包括但不限于粗糠柴毒素，也稱為2-丙烯畫l畫酮，1-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羥基-5-曱基苯基)甲基-5，7-二羥基-2，2-二曱基-2H-l-苯并吡喃-8-基l-3-苯基-，(2E)-(9CI)。術語"多胺合成抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制多胺類精脒的化合物。多胺類的精脒和精胺對細胞增殖非常重要，但還不清楚它們精確的作用機理。肺瘤細胞具有多胺動態(tài)平衡的改變，表現為生物合成酶活性的增加和多胺池的升高。多胺合成抑制劑的實例包括但不限于DMFO，也稱為(-)-2-二氟甲基鳥氨酸；Nl，N12-二乙基精胺4HC1。術語"蛋白體抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制蛋白酶體的化合物。蛋白體抑制劑作用靶點的實例包括但不限于生成0(2)(+的NADPH氧化酶、NF-kB和/或法尼基轉移酶、香葉基香葉基轉移酶I。蛋白體抑制劑的實例包括但不限于阿克拉霉素A;膠霉毒素；PS-341;MLN341;硼替佐米；或萬珂。術語"PTP1B抑制劑"，如本文所用，涉及靼向、減少或抑制PTP1B的化合物，其是蛋白酪氨酸激酶抑制劑。PTP1B抑制劑的實例包括但不限于L-亮氨酰胺，N-[4-(2-曱酸基乙烯基)苯曱?；鵠甘氨?；?L-a-谷氨酰基-，(E)陽(9CI)。術語"蛋白酪氨酸激酶抑制劑，，，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTK)在細胞增殖、分化、代謝、遷移和存活的調節(jié)中起重要作用。它們被分為受體PTK和非受體PTK。受體PTKs包含具有跨膜片段的單個多肽鏈。該片段的細胞外末端包含高親和力的配體結合域，而胞質末端包含催化中心和調控序列。酪氨酸激酶抑制劑作用耙點的實例包括但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR、和/或FLT3。間接耙點的實例包括但不限于TNFa、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-選擇素。酸磷酸化抑制劑Agl288;酪氨酸磷酸化抑制劑Agl295;格爾德霉素；和染料木黃酮。非受體酪氨酸激酶的成員包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk，和Syk家族。它們位于細胞質及核中。它們具有不同的激酶調控、底物磷酸化和功能。這些激酶的失控也與一些人類疾病有關。術語"SRC家族酪氨酸激酶抑制劑"，如本文所用，涉及耙向、減少或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于PP1，也稱為lH-吡唑并3，4-d嘧啶-4-胺，1-(1，1-二曱基乙基)-3-(1-萘基)-(9CI);和PP2，也稱為1H-吡唑并[3，4-dl嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l，l-二甲基乙基)-(9CI)。術語"Syk酪氨酸激酶抑制劑"，如本文所用，涉及耙向、減少或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制劑作用靶點的實例包括但不限于Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于四羥反式芪，也稱為1，2-苯二醇，4-[(lE)-2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基-(9CI)。術語"Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制劑，，，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制Janus酪氨酸激酶的化合物。Janus酪氨酸激酶抑制劑表現為具有抗凝血、抗過敏和免疫抑制性質的抗白血病藥物。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的作用靶點包括但不限于JAK2、JAK3、4劑AG126;酪氨STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的間接靶點包括但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制劑AG490;和2-萘基乙烯基酮。術語"類維生素A，，，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制類維生素A依賴的受體的化合物。其實例包括但不限于異維A酸和維A酸。術語"RNA聚合酶II延伸抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少或抑制CHO細胞中胰島素-刺激的細胞核和細胞質的p70S6激酶的化合物；靶向、減少或抑制可能依賴于酪蛋白激酶H的RNA聚合酶II的轉錄；和靶向、減少或抑制牛卵母細胞中的胚泡破裂。RNA聚合酶II延伸抑制劑的實例包括但不限于5，6-二氯-l-p-D-呋喃核糖基苯并咪唑。術語"絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑"，如本文所用，涉及抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶的化合物。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑作用耙點的實例包括但不限于依賴雙鏈RNA的蛋白激酶(PKR)。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑的間接作用靶點的實例包括但不限于MCP-1、NF-kB、elF2a、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS曙1、HIF畫1、促紅細胞生成素和/或CYP1A1。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于2-氨基嘌呤，也稱為1H-噤呤-2-胺(9CI)。術語"甾醇生物合成抑制劑"，如本文所用，涉及抑制甾醇如膽固醇的生物合成的化合物。甾醇生物合成抑制劑作用耙點的實例包括但不限于鯊烯環(huán)氧酶和CYP2D6。甾醇生物合成抑制劑的實例包括但不限于特比萘芬。術語"拓樸異構酶抑制劑"，包括拓樸異構酶I抑制劑和拓樸異構酶II抑制劑。拓樸異構酶I抑制劑的實例包括但不限于托泊替康、吉馬替康、伊立替康、喜樹堿及其類似物、9-硝基喜樹堿和高分子喜樹堿偶聯物PNU-166148(WO99/17804中的化合物Al)、10-羥基喜樹堿醋酸鹽、依托泊苷、鹽酸伊達比星、鹽酸伊立替康、替尼泊苷、鹽酸托泊替康、多柔比星、鹽酸表柔比星、鹽酸米托蒽醌和鹽酸柔紅霉素。伊立替康可以例如以其市售形式如商標為CAMPTOSAR的形式進行給藥。托泊替康可以例如以其市售形式如商標為HYCAMTIN的形式進行給藥。術語"拓樸異構酶II抑制劑"，如本文所用，包括但不限于蒽環(huán)類，例如多柔比星，包括脂質體劑型如CAELYX;柔紅霉素，包括脂質體劑型如DAUNOSOME;表柔比星、伊達比星和奈莫柔比星；蒽醌類，米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素類，依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷的市售形式為ETOPOPHOS;替尼泊苷為VM26-BRISTOL;多柔比星為ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN;表柔比星為FARMORUBICIN;伊達比星為ZAVEDOS;和米托蒽醌為NOVANTRON。術語"VEGFR酪氨酸激酶抑制劑"，如本文所用，涉及靶向、減少和/或抑制已知的涉及正常和病理條件下血管發(fā)生調控的血管生成生長因子和細胞因子的4^合物。VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)及它們相應的受體酪氨酸激酶[VEGFR-l(Flt-l)、VEGFR-2(Flk-l，KDR)和VEGFR-3(Flt-4)I在調節(jié)血管生成和淋巴管生成過程的多方面起到首要的和必不可少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于3-(4-二甲基氨基亞節(jié)基)-2-P引咮酮。在任何給出了引用專利申請或科技出版物的情況下，尤其是關于^f匕合物的權利要求及其操作實施例的最終產物的情況下，最終產物、藥物制劑和權利要求的主題通過參考這些出版物引入本申請。同樣包含其相應的立體異構體和相應的晶體變體，例如其中所公開的溶劑化物和多晶型物。本文所公開的在組合中用作活性成分的化合物可以按照所引用的文獻分別進行制備和給藥。通過代號、通用或商品名稱來鑒定的活性劑的結構，可以取自標準一覽表"默克索引"的當前版本或取自數據庫，例如PatentsInternational,如IMSWorldPublications,或上下文提及的出版物。其相應的內容引入本文作為參考。應當理解，成分(a)和(b)的含義還包括任何有效成分的可藥用的鹽。如果成分(a)和/或(b)所包含的有效成分具有例如至少一個堿性中心，它們可形成酸加成鹽。如果需要的話，也可以形成具有另外存在的堿性中心的相應的酸加成鹽。具有酸性基團如COOH的有效成分可以與堿成鹽。成分(a)和/或(b)所包含的有效成分或其可藥用鹽可以以水合物或包含用于結晶的其它溶劑的形式而應用。埃博霉素B是最優(yōu)選的組合伙伴(a)。III.組合本發(fā)明涉及包括下述成分的組合(a)微管活性劑；和(b)藥物活性劑。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供包含下述成分的組合(a)微管活性劑；和(b)—種或多種選自下迷的藥物活性劑腺苦激酶抑制劑；佐劑；腎上腺皮質拮抗劑；AKT通路抑制劑；烷化劑；血管生成抑制劑；抗雄激素；抗雌激素；抗高鈣血癥藥物；抗代謝藥；凋亡誘導劑；極光激酶抑制劑；Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；鈣神經素抑制劑；CaM激酶II抑制劑；CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；CDC25磷酸酶抑制劑；CHK激酶抑制劑；調節(jié)染料木黃酮的控制劑；奧羅莫星和/或酪氨酸砩酸化抑制劑；環(huán)氧合酶抑制劑；cRAF激酶抑制劑；細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；半胱氨酸蛋白酶抑制劑；DNA嵌入劑；DNA鏈斷裂劑；E3連接酶抑制劑；內分泌激素，靶向、減少或抑制表皮生長因子家族活性的化合物；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；法尼基轉移酶抑制劑；Flk-l激酶抑制劑；糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑；HSP90抑制劑；I-KB-a激酶抑制劑(IKK);胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；c-Jun氨基末端激酶(JNK)激酶抑制劑；微管結合劑；促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑；MDM2抑制劑；MEK抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；NGFR酪氨酸-激酶抑制劑；包括SAPK2/p38激酶抑制劑在內的p38MAP激酶抑制劑；p56酪氨酸激酶抑制劑；PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；磚脂酰肌醇3-激酶抑制劑；磷酸酶抑制劑；鉑劑；包括PP1和PP2抑制劑及酪氨酸磷酸酶抑制劑在內的蛋白磷酸酶抑制劑；PKC抑制劑和PKCS激酶抑制劑；多胺合成抑制劑；蛋白體抑制劑；PTP1B抑制劑；蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑、Syk酪氨酸激酶抑制劑及AK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；類維生素A;RNA聚合酶II延伸抑制劑；絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑；甾醇生物合成抑制劑；拓樸異構酶抑制劑和VEGFR酪氨酸激酶抑制劑。在另一項優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供包含下述成分的組合(a);錄管活性劑；和(b)—種或多種選自下述的藥物活性劑5-碘殺結核菌素；甲酰四氫葉酸；左旋咪唑；米托坦；魚藤素；曲西立濱；苯丁酸氮芥；環(huán)磷酰胺；達卡巴嗪；洛莫司汀；丙卡巴肼；塞替派；美法侖；替莫唑胺；卡莫司??；異磷酰胺；絲裂霉素；六曱蜜胺；白消安；鹽酸氮芥；亞硝脲；鏈佐星；雌莫司汀；夫馬潔林；紫草素；曲尼司特；熊果酸；舒拉明；沙利度胺；尼魯米特；比卡魯胺；托瑞米芬；來曲唑；睪內酯；阿那曲唑；比卡魯胺；氟他胺；枸櫞酸他莫昔芬；依西美坦；Fulestrant;氟維司群；雷洛昔芬；鹽酸雷洛昔芬；硝酸鎵(III)水合物；帕米膦酸二鈉；6-巰噤呤；阿糖胞苷；氟達拉濱；氟尿苷；氟尿嘧啶；卡培他濱；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈濱；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；硫鳥嘌呤；羥基脲；5-阿扎胞苷；地西他濱；依達曲沙；培美曲塞；乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧)丙基I氨基l-(9CI);藤黃酸；酸藤子酚；三氧化二砷；Binucleine2;土曲霉酸；氯氰菊酯；溴氰菊酯；氰戊菊酯；酪氨酸磷酸化抑制劑8;5-異喹#>璜酸，4-[(2S)-2-[(5-異喹啉基磺酰基)甲基氨基1-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌*基)丙基苯基酯(9CI);和苯磺酰胺，N-[2-p-(4-氯苯基)-2-丙烯基I甲基氨基甲基I苯基l-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-(9CI);膦酸，[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基1羥基甲基H9CI);1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羥基乙基)疏基卜(9CI);Debromohymenialdisine;黃豆苷元；1H-p引味-3-乙酰胺，l-(4-氯苯曱?；?-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-(9CI);5-烷基取代的2-芳基氨基笨乙酸及衍生物，例如塞來昔布(西樂葆)；羅非昔布(萬絡)；艾托考昔；伐地考昔；5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯胺基)苯基乙酸，蘆米考昔；塞來昔布；3-(3，5-二溴-4-羥基苯亞曱基)-5-碘-l，3-二氫吲哚-2-酮；和苯曱酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-(4-羥基苯甲?；?氨基H-甲基苯基H9CI);N9-異丙基-奧羅莫星；奧羅莫星；PurvalanolB;Roascovitine;欷玉紅；Kenpaullone;PurvalanolA;欷玉紅-3，-單肝；4-嗎啉曱酰胺，N-[(lS)-3-氟-2-氧代-l-(l苯基乙基)丙基I絲I-2-氧代-l-(苯基甲基)乙基H9CI);普卡霉素；放線菌素D;博來霉素；N-((3，3，3-三氟-2-三氟曱基)丙?；?對氨基苯磺酰胺；亮丙瑞林；醋酸甲地孕酮；曲妥珠單抗；西妥昔單抗；易瑞沙；OSI-774;CI-1033;EKB-569;GW-2016;厄洛替尼；吉非替尼；酪氨酸磷酸化抑制劑23;酪氨酸磷酸化抑制劑25;酪氨酸磷酸化抑制劑47;酪氨酸磷酸化抑制劑51;酪氨酸磷酸化抑制劑AG825;2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-苯基-，(2E)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑Ag1478;薰草菌素A;3-吡啶乙腈，a-[(3，5-二氯苯基)亞甲基-，(aZ)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑46;a-羥基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-l(2R)-2-氨基-3-巰基丙基]氨基-3-甲基戊基氧基-l-氧代-3-苯基丙基氨基-4-(曱基磺酰基)-，l-甲基乙基酯，(2S)-(9CI);手霉素A;2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羥基-3，5-二(l-曱基乙基)苯基l-N-(3-苯基丙基)-，(2E)-(9CI);靛玉紅-3，-單肟；N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)2-(lH-吲哚-3-基)乙基j-氨基j甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺；N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-111-吲哚-3-基)-乙基1-氨基1曱基苯基-2￡-2-丙烯酰胺；辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA);[4-(2-氨基-苯基氨基甲?；?-苯甲基-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯及其衍生物；酪酸；pyroxamide;曲古抑菌素A;Oxamflatin;apicidin;縮酚酸肽；depudecin;trapoxin;環(huán)[L國丙氨酰基畫D曙丙氨酰基-(aS，2S)-a-氨基-ti-氧代環(huán)氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰](9CI);苯丁酸鈉，辛二酰二-異羥肟酸；曲古抑菌素A;17-烯丙基氨基，17-去曱氧基格爾德霉素(17AAG);根赤殼菌素；格爾德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9CI);格爾德霉素；2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺?；鵌-，(2E)-(9CI);羥基-2-萘基甲基磷酸；吡唑蒽酮；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；硫酸長春堿；硫酸長春新堿；長春地辛；長春瑞濱；多西紫杉醇；紫杉醇；長春瑞濱；discodermolides;矛大水仙堿和埃博霉素及其衍生物；埃博霉素B或其衍生物；苯磺酰胺，！^12-[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基甲基]氨基甲基苯基1-1\-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-(9CI);反式-4-碘，4，-硼烷基-查耳酮；丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫基亞曱基-(9CI);放線酰胺素；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；巴馬司他；馬立馬司他；普啉司他；美他司他；BMS-2792511;BAY12-9566;TAA211;MMI270B;AAJ996;酪氨酸磷酸化抑制劑AG879;苯酚，4-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡咬基)-lH-咪唑-2-基-(9CI);苯曱酰胺，3-(二曱基氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲?；?氨基卜4-甲基苯基-(9CI);2-蒽醛，9，10-二氫-3-羥基-l-甲氧基-9，10-二氧代-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑46;酪氨酸磷酸化抑制劑AG1296;酪氨酸磷酸化抑制劑9;1，3-丁二烯-1，1，3-三甲腈，2-氨基-4-(lH-吲哚-5-基)-(9CI);伊馬替尼；易瑞沙；渥曼青霉素；槲皮素二水合物；斑蝥酸；斑蝥素；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-甲酸基乙烯基)苯甲?；拾滨；?L-a-谷氨酰基-，(E)-(9CI);卡鉑；順鉑；奧沙利鉑；順鉑；沙鉑，ZD0473;L-P-溴四咪唑草酸鹽；2(5H)-呋喃酮，4-羥基-5-(羥基曱基)-3-(l-氧代十六烷基)-，(5R)-(9CI);苯甲基膦酸，l-H-吡咯并-2，5-二酮，3-[l-[3-(二曱基氨基)丙基I-lH-吲哚-3-基j-4-(lH-吲哚-3-基)-(9CI);雙吲哚基順丁烯二酰亞胺IX;鞘氨醇；星狀孢子素；酪氨酸磷酸化抑制劑51;金絲桃素；粗糠柴毒素；DMFO;阿克拉霉素A;膠霉毒素；PS-341;MLN341;硼替佐米；萬珂；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-甲酸基乙烯基)苯甲酰基l甘氨?；?L-a-谷氨酰基-，(E)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑AG126;酪氨酸磷酸化抑制劑Agl288;酪氨酸磷酸化抑制劑Agl295;格爾德霉素；染料木黃酮；PP1;PP2;1，2-苯二醇，4-(lE)-2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基卜(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑AG490;2-萘基乙烯基酮；異維A酸；維A酸；5，6-二氯-l-p-D-呋喃核糖基苯并咪唑；2-氨基嘌呤；特比萘芬；托泊替康；吉馬替康；伊立替康；9-硝基喜樹堿；10-羥基喜樹堿醋酸鹽；依托泊苷；鹽酸伊達比星；鹽酸伊立替康；替尼泊苷；鹽酸托泊替康；多柔比星；鹽酸表柔比星；鹽酸米托蒽醌；鹽酸柔紅霉素；多柔比星；表柔比星；伊達比星；奈莫柔比星；米托蒽醌；洛索蒽醌；依托泊苷；替尼泊苷；和3-(4-二甲基氨基亞千基)-2-吲咪酮。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供包含下述成分的組合(a)埃博霉素B;和(b)—種或多種選自下述的藥物活性劑腺苷激酶抑制劑；佐劑；腎上腺皮質拮抗劑；AKT通路抑制劑；烷化劑；血管生成抑制劑；抗雄激素；抗雌激素；抗高鈣血癥藥物；抗代謝藥；凋亡誘導劑；極光激酶抑制劑；Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；鉤神經素抑制劑；CaM激酶II抑制劑；CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；CDC25磷酸酶抑制劑；CHK激酶抑制劑；調節(jié)染料木黃酮的控制劑；奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑；環(huán)氧合酶抑制劑；cRAF激酶抑制劑；細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；半胱氨酸蛋白酶抑制劑；DNA嵌入劑；DNA鏈斷裂劑；E3連接酶抑制劑；內分泌激素，靶向、減少或抑制表皮生長因子家族活性的化合物；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；法尼基轉移酶抑制劑；Flk-l激酶抑制劑；糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑；HSP90抑制劑；I-KB-a激酶抑制劑(IKK);胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；c-Jun氨基末端激酶(JNK)激酶抑制劑；微管結合劑；促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑；MDM2抑制劑；MEK抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；NGFR酪氨酸-激酶抑制劑；包括SAPK2/p38激酶抑制劑在內的p38MAP激酶抑制劑；p56酪氨酸激酶抑制劑；PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；磷酸酶抑制劑；柏劑；包括PP1和PP2抑制劑及酪氨酸磷酸酶抑制劑在內的蛋白磷酸酶抑制劑；PKC抑制劑和PKC8激酶抑制劑；多胺合成抑制劑；蛋白體抑制劑；PTP1B抑制劑；蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑、Syk酪氨酸激酶抑制劑及AK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；類維生素A;RNA聚合酶II延伸抑制劑；絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑；甾醇生物合成抑制劑；拓樸異構酶抑制劑和VEGFR酪氨酸激酶抑制劑。在另一項優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供包含下述成分的組合(a)埃博霉素B;和(b)—種或多種選自下述的藥物活性劑5-碘殺結核菌素；甲酰四氫葉酸；左旋咪唑；米托坦；魚藤素；曲西立濱；苯丁酸氮芥；環(huán)磷酰胺；達卡巴嗪；洛莫司汀；丙卡巴肼；塞替派；美法侖；替莫唑胺；卡莫司?。划惲柞０?；絲裂霉素；六甲蜜胺；白消安；鹽酸氮芥；亞硝脲；鏈佐星；雌莫司汀；夫馬潔林；紫草素；曲尼司特；熊果酸；舒拉明；沙利度胺；尼魯米特；比卡魯胺；托瑞米芬；來曲唑；睪內酯；阿那曲唑；比卡魯胺；氟他胺；枸櫞酸他莫昔芬；依西美坦；Fulestrant;氟維司群；雷洛昔芬；鹽酸雷洛昔芬；硝酸鎵(III)水合物；帕米膦酸二鈉；6-巰嘌呤；阿糖胞苷；氟達拉濱；氟尿苷；氟尿嘧啶；卡培他濱；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈濱；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；硫鳥嘌呤；羥基脲；5-阿扎胞苷；地西他濱；依達曲沙；培美曲塞；乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧)丙基氨基H9CI);藤黃酸；酸藤子酚；三氧化二砷；Binucleine2;土曲霉酸；氯氰菊酯；溴氰菊酯；氰戊菊酯；酪氨酸磷酸化抑制劑8;5-異喹體璜酸，4-[(2S)-2-[(5-異喹啉基磺?；?甲基氨基-3-氧代-3-(4-苯基-l-哌"秦基)丙基苯基酯(9CI);和苯磺酰胺，N-2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基甲基氨基l甲基苯基卜N-(2-羥基乙基)4-曱氧基-(9CI);膦酸，[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基1羥基甲基-(9CI);1,4-萘二酮，2，3-二(2-羥基乙基)硫基-(9CI);Debromohymenialdisine;黃豆香元；111-丐|咪-3-乙酰胺，l-(4畫氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-(9CI);5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸及衍生物，例如塞來昔布(西樂葆)；羅非昔布(萬絡)；艾托考昔；伐地考昔；5-曱基-2-(2，-氯-6，-氟苯胺基)苯基乙酸，,米考昔；塞來昔布；3-(3，5-二溴-4-羥基苯亞甲基)-5-碘-l，3-二氫吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基H9CI);N9-異丙基-奧羅莫星；奧羅莫星；PurvalanolB;Roascovitine;鈹玉紅；Kenpaullone;PurvalanolA;靛玉紅-3，-單肟；4-嗎啉甲酰胺，N-[(lS)-3-氟-2-氧代-l-(2-苯基乙基)丙基氨基氧代-l-(苯基甲基)乙基H9CI);普卡霉素；放線菌素D;博來霉素；N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)對氨基苯磺酰胺；亮丙瑞林；醋酸甲地孕酮；曲妥珠單抗；西妥昔單抗；易瑞沙；OSI-774;CI-1033;EKB-569;GWJOl6;厄洛替尼；吉非替尼；酪氨酸磷酸化抑制劑23;酪氨酸磷酸化抑制劑25;酪氨酸磷酸化抑制劑47;酪氨酸磷酸化抑制劑51;酪氨酸磷酸化抑制劑AG825;2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-苯基-，(2E)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑Ag1478;薰草菌素A;3-吡啶乙腈，a-[(3，5-二氯苯基)亞甲基-,(aZ)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑46;a-羥基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巰基丙基l氨基-3-甲基戊基l氧基卜l-氧代-3-苯基丙基氨基l-4-(甲基磺酰基)-，l-甲基乙基酯，(2S)-(9CI);手霉素A;2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羥基-3，5-二(l-甲基乙基)苯基I-N-(3-苯基丙基)-，(2E)-(9CI);靛玉紅-3，-單肟；N-羥基-3-4-[[(2-羥基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基卜氨基I甲基j苯基-2E-2-丙烯酰胺；N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基l甲基l苯基卜2E-2-丙烯酰胺；辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA);[4-(2-氨基-苯基氨基甲?；?-苯甲基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯及其衍生物；酪酸；pyroxamide;曲古抑菌素A;Oxamflatin;apicidin;縮酚酸肽；depudecin;trapoxin;環(huán)[L-丙氨?；?D-丙氨酰基-(aS，2S)-a-氨基-ii-氧代環(huán)氧乙烷辛?；?D-脯氨酰I(9CI);苯丁酸鈉，辛二酰二-異羥肟酸；曲古抑菌素A;17-烯丙基氨基，17-去曱氧基格爾德霉素(HAAG);根赤殼菌素；格爾德霉素，17-去曱氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9<:1);格爾德霉素；2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺?；?，(2E)-(9CI);羥基_2_萘基甲基磷酸；吡唑蒽酮；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；疏酸長M;硫酸長春新堿；長春地辛；長春瑞濱；多西紫杉醇；紫杉醇；長春瑞濱；discodermolides;秋水仙堿和埃博霉素及其衍生物；埃博霉素B或其衍生物；苯磺酰胺，N-[2-[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基l曱基氨基I甲基]苯基I-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-(9CI);反式-4-碘，4，-硼烷基-查耳酮；丁二腈，二[氨基卩-氨基苯基)硫基l亞甲基]-(9CI);放線酰胺素；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；巴馬司他；馬立馬司他；普啉司他；美他司他；BMS-2792511;BAY12-9566;TAA211;MMI270B;AAJ996;酪氨酸磷酸化抑制劑AG879;苯酚，4-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡咬基)-111-咪唑-2-基-(9<:1);苯甲酰胺，3-(二曱基氨基)-N-3-[(4-羥基苯甲?；?氨基-4-甲基苯基-(9CI);2-蒽醛，9，10-二氫-3-羥基-1-甲氧基-9，10-二氧代-(9(:1);酪氨酸磷酸化抑制劑46;酪氨酸磷酸化抑制劑AG1296;酪氨酸磷酸化抑制劑9;1,3-丁二烯-1,1，3-三甲腈，2陽氨基-4-(lH-吲哚-5-基)-(9CI);伊馬替尼；易瑞沙；渥曼青霉素；槲皮素二水合物；斑蝥酸；斑螯素；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-曱酸基乙烯基)苯甲?；拾滨；?L-a-谷氨?；?，(E)-(9CI);卡鉑；順鉑；奧沙利鉑；順鉑；沙鉑，ZD0473;L-P-溴四咪唑草酸鹽；2(5H)-呋喃酮，4-羥基-5-(羥基甲基)-3-(l-氧代十六烷基)-，(SR)-(9CI);苯甲基膦酸，1-11-吡咯并-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基-1H-p引哚-3-基-4-(lH-巧l哚-3-基)-(9CI);雙吲哚基順丁烯二酰亞胺IX;鞘氨醇；星狀孢子素；酪氨酸磷酸化抑制劑51;金絲桃素；粗糠柴毒素；DMFO;阿克拉霉素A;膠霉毒素；PS-341;MLN341;硼替佐米；萬珂；L-亮氨酰胺，N-4-(2-曱酸基乙烯基)苯曱?；鵯甘氨?；?L-a-谷氨酰基-，(E)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑AG126;酪氨酸磷酸化抑制劑Agl288;酪氨酸磷酸化抑制劑Agl295;格爾德霉素；染料木黃酮；PP1;PP2;1，2-苯二醇，4-[(lE)-2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基H9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑AG490;2-萘基乙烯基酮；異維A酸；維A酸；5，6-二氯國l陽p畫D誦呋喃核糖基苯并咪唑；2-氨基嘌呤；特比萘芬；托泊替康；吉馬替康；伊立替康；9-硝基喜樹堿；10-羥基喜樹堿醋酸鹽；依托泊苷；鹽酸伊達比星；鹽酸伊立替康；替尼泊苷；鹽酸托泊替康；多柔比星；鹽酸表柔比星；鹽酸米托蒽醌；鹽酸柔紅霉素；多柔比星；表柔比星；伊達比星；奈莫柔比星；米托蒽醌；洛索蒽醌；依托泊苷；替尼泊苷；和3-(4-二曱基氨基亞千基)-2-吲咮酮。任何成分(a)和(b)的組合；包括施用這兩種成分來治療溫血動物的方法；包含用于同時、分別或先后應用的這兩種成分的藥物組合物；該組合物用于延緩增殖性疾病進程或治療增殖性疾病的用途，或在制備用于所述目的的藥物制劑或制備包含成分(a)和(b)的所有如上所述或所定義的這類組合的商品中的用途，還將在下文中以"本發(fā)明的組合"形式提及(因此該術語涉及每個能夠在適當情況下代替本術語的實施方案)。IV.給藥同時給藥可以例如，以一種包含兩種或多種活性成分的固定組合形式或通過同時地施用獨立配制的兩種或多種活性成分的形式進行。先后使用(給藥)優(yōu)選地表示組合的一種(或多種)成分在同一時間點給藥，其它成分在不同的時間點，即以長期交錯的方式進行給藥，優(yōu)選那些顯示出比獨立地施用單個化合物更好的功效(特別是表現為協同作用)的組合方式。分別使用(給藥)優(yōu)選地表示組合的各成分在不同的時間點相互獨立地給藥，優(yōu)選地表示成分(a)和(b)以這類形式進行給藥，即在互相重疊的方式下(在同一時間上)兩種化合物可測量的血藥濃度不重疊。兩種或多種先后、分別和同時給藥的組合也是可能的，優(yōu)選下述這類組合，即所述組合的成分-藥物顯示出的聯合療效超過了當本組合成分-藥物在很大的時間間隔中施用以致于它們的治療功效沒有發(fā)現相互作用的獨立給藥時的功效，特別優(yōu)選具有協同作用的組合。本文所用的術語"延緩進程"表示在需治療的疾病第一次出現或復發(fā)的前期或早期向病人施用本組合，在此期間病人例如械二珍斷為相應疾病的前期形式，或病人處于例如藥物治療或起因于意外事件的情況下，在所述情況下相應的疾病將會發(fā)展。"聯合治療活性"或"聯合療效"表示化合物可以以其優(yōu)選的時間間隔分別(以長期交錯的方式，特別是以順序-特異的方式)施用于所治療的溫血動物、特別是人類，仍顯示出(優(yōu)選的協同性的)相互作用(聯合療效)。無論何種情況，尤其是可以按照血藥濃度來確定，都顯示出兩種化合物在至少某種時間間隔內都存在于所治療的人的血液中。"藥物有效的"優(yōu)選地涉及對增殖性疾病進程治療有效的量或廣義上來說預防有效的量。V.商業(yè)包裝本文所用的術語"商業(yè)包裝"或"產品"定義了特別是"包含幾部分的藥盒"，它是指如上文所定義的成分(a)和(b)可獨立地施用或通過使用不同量的成分(a)和(b)的不同固定組合來施用，即同時或在不同的時間點施用。而且，這些術語包含這類商業(yè)包裝，其包含(特別是組合)作為活性成分的成分(a)和(b)及其說明書，用于在延緩增殖性疾病的進程或治療中同時、先后(長期交錯的、以時間-特異的順序、優(yōu)選的)使用或(次優(yōu)選的)分別使用。因此該藥盒的各部分可以例如同時施用或在不同的時間點上進行長期交錯地施用并且該藥盒的任何部分以相同或不同的時間間隔施用。特別優(yōu)選的時間間隔選擇其在所治療的疾病上組合使用的效應大于僅僅使用任何一種組合伙伴(a)和(b)所獲得的效應(按照標準方法進行確定)。在組合制劑中被施用的組合伙伴(a)與組合伙伴(b)的總量比例可以是不同的，例如，以適應所治療的病人亞群的需要或單個病人的需要，這種不同的需要可能源于病人的特定疾病、年齡、性別、體重等。優(yōu)選至少一種有益的效應，例如組合伙伴(a)和(b)的效應相互增強，尤其是更大的累加效應，因此分別使用各組合藥物的較低劑量即可獲得比僅用無組合的單個藥物的可耐受劑量治療更大的累加效應，產生額外的有益效應，例如副作用更少或在一種或兩種組合伙伴(成分)(a)和(b)的無效劑量下的聯合療效，特別優(yōu)選組合伙伴(a)和(b)的強協同作用。關于成分(a)和(b)的組合和其商業(yè)包裝的用途，任何同時、先后和分別地使用都是可能的，說明成分(a)和(b)可以在一個時間點同時施用，隨后在更晚的時間點長期地(例如3-4個星期以上每日施用)僅施用一種對宿主毒性較低的成分并隨后施用另一成分，或在更晚的時間點(在隨后的用于獲得最佳抗腫瘤效果的藥物組合治療療程中)施用兩種成分的組合等。本發(fā)明的組合還可以與其它治療例如外科介入、高熱和/或放射治療組合使用。IV.藥物組合物和制劑本發(fā)明的藥物組合物可通過常規(guī)方法制備，它們是那些適合于對哺乳動物包括人類進行胃腸內如口服或直腸給藥和胃腸外給藥的組合物，其包含單獨或與一種或多種可藥用的載體(特別是那些適合于胃腸內或胃腸外使用的栽體)混合的治療有效量的微管活性劑和至少一種藥物活性劑。所述藥物組合物包含約0.00002至約100%,特別是例如在可立即使用的輸注稀釋劑情況下為0.0001至0.02%，或者例如在注射或輸注濃縮液或特別是胃腸外劑型的情況下，約0.1%至約95%、優(yōu)選約1%至約90%、更加優(yōu)選地從約20%至約60%的所討論的活性成分(在各種情況下均為w/w)。本發(fā)明的藥物組合物可以是例如單位劑量形式，例如安瓿劑、小瓶、糖錠劑、片劑、輸液袋或膠嚢劑的形式。本發(fā)明的制劑中所用的各組合伙伴的有效劑量可以根據所用的具體化合物或藥物組合物、給藥方式、所治療的病癥及其嚴重性而變化。普通的內科醫(yī)生、臨床醫(yī)生或獸醫(yī)能容易地確定預防、治療或抑制病癥發(fā)展所必需的各活性成分的有效量。用于聯合治療的胃腸內或胃腸外給藥的藥物制劑是例如那些單位劑量形式，例如糖包衣片劑、膠嚢或栓劑，還有安瓿劑。如果沒有另外說明，這些劑型可通過常規(guī)方法例如常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍干的過程進行制備。應當理解，包含在各劑型的單個劑量中的組合伙伴的單位含量本身不需要構成有效量，因為所需的有效量可以通過多個單位劑量的給藥來達到。本領域的技術人員有能力確定合適的組合成分的藥用有效量。優(yōu)選所述化合物或其可藥用鹽以片劑、膠嚢劑或糖漿劑的口服藥物制劑形式進行給藥，或在合適的時候以胃腸外的注射劑給藥。在制備用于口服給藥的組合物中，可以使用任何可藥用的介質，例如水、乙二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑?？伤幱玫妮d體包括淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、顆粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑?；钚猿煞值娜芤汉突鞈乙?，特別是等滲的水溶液或混懸液，對活性成分的胃腸外給藥是有益的，其可以是例如包含單獨的或與可藥用的載體(例如甘露醇)混合的活性成分的凍干組合物，用于在使用前制備所述溶液或混懸液。藥物組合物可以滅菌和/或可以包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖液，并且可以用本身已知的方法制備，例如通過常規(guī)的溶解或凍干過程制備。所述溶液或混懸液可以包含增加粘度的物質，例如羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。在油中的混懸液包含常用于注射目的的植物油、合成或半合成油作為油類成分。等滲劑可以選自任何本領域已知的試劑，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化鈉。輸注制劑可以用水性介質稀釋。用作稀釋劑的水性介質的量依照輸液劑中活性成分的所需濃度進行選擇。輸液劑可以包括通常在靜脈內給藥的制劑中所用的其它輔料，例如抗氧化劑。本發(fā)明還涉及"組合制劑"，如本文所用，其特別定義為"包含幾部分的藥盒，，，它是指如上文所定義的組合伙伴(a)和(b)可以獨立地施用或通過使用不同量的組合伙伴(a)和(b)的不同固定組合來施用，即同時或在不同的時間點施用。該藥盒的各部分可以例如同時施用或在不同的時間點上長期交錯地施用并且該藥盒的任何部分以相同或不同的時間間隔進行施用。在組合制劑中進行給藥的組合伙伴(a)和組合伙伴(b)的總量比例可以是不同的，例如，以適應所治療的病人亞群的需要，或者根據該病人所經歷的任何副作用的嚴重性而適應單個病人的需要。本發(fā)明特別涉及組合制劑，其包含(a)—種或多種_抑制劑的單位劑量形式；和(b)—種或多種藥物活性劑的單位劑量形式。VII,所治療的疾病(臨床研究綜述)本發(fā)明的組合物用于治療增殖性疾病或與持續(xù)的血管生成有關或由其觸發(fā)的疾病。增殖性疾病主要是肺瘤疾病(或癌)(和/或任何瘤轉移)。本發(fā)明的組合物特別是用于治療下述的腫瘤乳腺癌、泌尿生殖器癌、肺癌、胃腸癌、表皮樣癌、黑素瘤、神經膠質瘤、卵巢癌、胰腺癌、神經母細胞瘤、頭和/或頸部癌或膀胱癌，或廣義上的腎、腦或胃癌。具體而言，本發(fā)明的組合物特別是用于治療(i)乳腺腫瘤；肺腫瘤，例如小細胞或非小細胞肺胂瘤；黑素瘤；或(ii)使用其他化療藥物難以治療的增殖性疾?。换?iii)由于多藥耐藥而使其它化療藥物難以治療的腫瘤。在提及腫瘤、腫瘤疾病、癌瘤或癌時，無論該腫瘤和/或轉移的位置如何，還另外包括最初的器官或組織和/或任何其它位置的瘤轉移。該組合物對快速增殖細胞比正常細胞有選擇性的毒性或更強的毒性，所述快速增殖細胞特別是人癌細胞，例如癌性腫瘤，所述化合物具有顯著的抗增殖效應并促進分化，例如細胞周期停滯和細胞凋亡。下述實施例舉例說明了顯示協同效應的與埃博霉素B的組合。作為這項共同研究的一部分，所有的組合在三種(3)不同的細胞系中進行了試驗A549，非-小細胞肺癌的模型；SKOV-3，卵巢癌的模型；和SKMEL-28，惡性黑素瘤的模型。一個實例是在A549細胞中觀察到的埃博霉素B和lH-吡唑并3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二曱基乙基)-(9CI)的協同作用。在這種組合中，觀察到比單獨使用任何單個藥物的最大效應增加。所有用于試驗的組合通過相同方法制備。試驗條件和方法第一天細胞制備細胞在37。C和5%C02下在T-175細胞培養(yǎng)瓶中的完全培養(yǎng)基(RPMI-1640,10%FBS，1%青霉素/鏈霉素)中培養(yǎng)。通過用0.25%胰蛋白酶短暫處理細胞而從培養(yǎng)瓶中移出。胰蛋白酶用培養(yǎng)基滅活，并適當地調節(jié)細胞計數。然后在添加用于普篩的化合物前16-24小時使用多道加樣器將細胞以1500(A549)或3，000(SKOV-3、SKMEL-28)細胞/孔接種在384-孔微孔板(35pL)中。將接種后的板孵育(37。C/5。/。C02)過夜以使細胞恢復和重新附著。第2天添加化合物用每孔lOOpL完全培養(yǎng)基在非-細胞培養(yǎng)處理的聚丙烯384-孔板中制備稀釋板。在稀釋板中以1:101稀釋度用Mini-Trak(加入IiliL)加入化合物后混合。對于單個藥物劑量效應曲線，將5jtL的等分試樣從稀釋板加入試'驗板中，以產生11個點的劑量效應曲線(終體積40pL)。最終稀釋度為約1:808，總溶劑濃度約0.1%。對于組合矩陣，將4.5|iiL等分試樣從正交滴定的母板的稀釋板加到相同的試驗板中，以產生劑量效應矩陣(終體積44juL)。各化合物最終稀釋度為約1:988，總溶劑濃度約0.2%。添加化合物后，板子在37°C/5%C02下孵育72小時。第5天測量細胞活力用多道加樣器或384-孔移液槍將完全培養(yǎng)基中的5。/。CdlTiter-Blue(普洛麥格公司)活力染料的溶液分配至分析板。加入合適的體積使最終染料濃度為2.5%?；盍Ψ磻鶕毎愋驮?7°C/5%C02下孵育4至6小時，以使活力染料還原。將板子冷卻到室溫1小時后，在WallacVictor-V讀板器中，在激發(fā)波長540nm后于590nm對熒光強度進行讀數。表III:細胞系、培養(yǎng)基和試劑<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>*基本培養(yǎng)基添加10。/。FBS、青霉素/鏈霉素(l:100)而得到完全培養(yǎng)基，如果ATCC培養(yǎng)基在收到后3個月之內使用，則不需要添加谷氨酰胺。QC標準原板質量控制情況cHTS板方法包括各組用于自動質量控制的陽性和陰性板內對照孔。在數據收集后通過LIM系統(tǒng)給所有的試驗板一個自動的質量控制值。自動質量控制的進行是根據板內對照所計算的Z-因子，Z=1-3(_V+—U)/(V-U)，其中V、U是賦形劑(處理的)和培養(yǎng)基(未處理的)控制水平的平均值，一V，一U是相應的標準偏差估計值。Z-因子閾值按照經驗將各組設定了三種級別自動接受(ZX).6)、自動拒絕(ZO,4)和需要通過視覺評價的未確定板(0.4<Z<0.6)。在需要時，接受板的QC狀態(tài)可以根據板質量的視覺檢查、轉移控制或其它后續(xù)的質量控制標準而被再分配到拒絕狀態(tài)。自動拒絕或通過視覺檢查被拒絕的板子被排除于進一步分析之外，并計劃進行重復。轉移控制在所有原始板上都包括陽性對照化合物(龍膽紫)。這為篩選科學家提供了驗證化合物從主行與主列轉移至試驗板的視覺檢查。后續(xù)的質量控制后續(xù)的質量控制包括數據質量的額外的手動檢查，其包括板質量的視覺檢查和轉移控制、標出數據異常值(spike)和檢查單個藥物對細胞系合適的行為。在初級質量控制中為接受狀態(tài)的板子在顯示不接受的板梯度后被調節(jié)至拒絕狀態(tài)并排隊等候重復。還通過視覺檢查板子中偶爾的壞孔，或非常不同于其鄰近的數據值(在相同的處理組內)的"異常值"。這些數據異常值被標記在數據庫中，并排除于后續(xù)分析中。最后，將包括與過去經驗不一致的單個藥物活性的劑量-效應矩陣標記為拒絕狀態(tài)并排隊等候重復。未達到截止閾值的數據區(qū)被標記在數據庫中、排除于后續(xù)分析并在必要時排隊等候重復。測量抗增殖活性效應的量度是用阿爾瑪藍活力試驗考察細胞活力相對于未處理的水平(只用賦形劑)的抑制。對于未處理的和處理的水平U和T，計算相對抑制I=1-T/U。抑制范圍從未處理的水平的0%至當T=0時的100%。各處理的水平T與中位未處理水平U±(tU相比，后者通過在被安排在所有板子中的未處理的對照孔中的中位阿爾瑪藍水平(及其有關的不確定性，如上文所描述)結果而確定。對I的表現應用標準誤的傳遞規(guī)則，所估計的標準誤ol約為(dU/U)sqrt(l-I)。誤差估計值進一步增加說明了在重復的組合區(qū)和—min為約3%的最小推測相對不確定性之間的變異。因此對于抑制作用而言，標準誤估計值變成ol約為sqrt((o麗)2(1-I)+crrep2+omin2。中位值和誤差估計使用中位值而不是平均值，以降低偶然的數據離群值。雖然中位值比離群值更穩(wěn)定，但它們對統(tǒng)計噪聲更敏感，得到約30。/。以上的偏差。標準偏差從平均絕對偏差(MAD)來估計，其中對于正態(tài)分布，樣本偏差crdat約為1.5MAD。那么中值本身的標準誤omed約為crdat/sqrt(N-l)，具有給定的N數據值。單個藥物劑量曲線單個藥物活性的特征在于利用下降的單純形算法使用最小二乘法來擬合S型函數I=Imax/[l+(C/EC50)°。此處C表示濃度，EC50表示50%抑制時的有效濃度，(t表示S型的特點。各個擬合參數的不確定性從以下變化范圍進行估計，該范圍在簡化卡方x2小于1，或者如果最低值超過l則小于最低的簡化X2，以達到低于估計的crl誤差。為了確保最適濃度，測定了EC50和各個所述增殖試驗中的最大效應水平。使用384-孔板，采用劑量比例f-2、3或4的12-步稀釋以覆蓋3-7個數量級，獲得二重復的劑量效應曲線。篩選最適濃度我們用單個藥物曲線數據來定義用于組合篩選的各化合物的稀釋系列。使用稀釋因子f為2、3或4，根據單個藥物曲線的S型特點，我們選擇中心濃度接近于所擬合的EC50的5個劑量水平。對于不可測定單個藥物活性的化合物，我們采用f-4，從最高的可獲得濃度開始。組合劑量矩陣和參考模型cHTS篩選產生了劑量矩陣，其包括一系列濃度包括零在內的兩種單個藥物的所有配對組合。每個劑量矩陣包含用作組合效應的參照值的單個藥物曲線的內部副本。重復劑量的矩陣可以通過取相應數據點的中位值進行合并，當濃度系列不同時用雙線性插值來找到相應值。按照上文所描述的公式對各個抑制值的標準誤用電腦進行計算。通過將各數據點的抑制作用與來自單個藥物曲線的組合參考模型相比較，最容易地體現組合效應的特征。有三種模型被廣泛應用(l)最高的單個藥物模型IHSA(CX，CY)=max(IX，IY)，它是一種簡單的參考模型，其中CX、Y表示X和Y化合物的濃度，而IX、Y表示單個藥物在CX、Y下的抑制作用；(2)Bliss獨立模型IBliss(CX，CY)=IX+IY-IXIY,表示獨立的竟爭性抑制劑的統(tǒng)計期望；和(3)Loewe相加模型，其中ILoewe(CX，CY)表示滿足(CX/ECX)+(CY/ECY)=1的抑制作用，并且ECX、Y表示單個藥物曲線在ILoewe時的有效濃度。Loewe相加模型是被廣泛接受的協同作用參考模型[4，因為它代表當X和Y是相同化合物時產生的聯合反應。IHSA和IBliss可以從IX、Y容易地計算，但是確定ILoewe需要內插法和數值求根。篩選用于9x9重復試驗的組合為了用高分辨9x9劑量矩陣篩選所需的腫瘤學組合用于重復試驗，評價了三種重要的考慮因素(l)在相加模型上顯著的協同作用；(2)出現協同作用時活性穩(wěn)定；和(3)足夠的效能變化。使用"協同作用打分"對所有非一單個藥物配對濃度進行累計，其中S=logfXlogfY_Idata(Idata-ILoewe)，并且其中l(wèi)ogfX、Y是每個單個藥物的稀釋因素的自然對數。這有效地計算了所測量的效應和對于高度抑制加權的和不同稀釋因素校正的Loewe相加效應表面之間的容積。這個容積打分突出了該組合全部的協同作用或拮抗作用，因此將離群的數據效應最小化，并在較寬的濃度范圍內和較高的效應水平上鑒定具有穩(wěn)定的協同作用的組合。S對于大部分協同作用的組合是正的，而對于拮抗作用是負的。當協同作用和拮抗作用在不同濃度下都存在時，加權因子產生了高抑制水平。對每個協同作用的打分根據Idata值的測量誤差和標準誤傳遞來計算不確定性oS。使用協同作用打分及其誤差來定義合適的選擇標準。例如假設在正態(tài)分布下，具有8>2_8的組合在~95%置信度下是顯著的。并且，為了確定足夠的效能變化，組合指數CI=(CX/ECX)+(CY/ECY)在所選擇的效應水平下應當足夠小，以表現有益的協同作用?？梢允褂卯斍八门R床組合的CI測量結果(CI0.5-0.7)的體外觀察的CI測量值作為調整標準的指導。下表列出了具有與埃博霉素b最佳協同作用的組合。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>權利要求1.一種用于同時、共同、分別或先后應用來預防或治療增殖性疾病的下列物質的組合(a)微管活性劑；和(b)一種或多種選自下述的藥物活性劑i.腺苷激酶抑制劑；ii.佐劑；iii.腎上腺皮質拮抗劑；iv.AKT通路抑制劑；v.烷化劑；vi.血管生成抑制劑；vii.抗雄激素；viii.抗雌激素；ix.抗高鈣血癥藥物；x.抗代謝藥；xi.凋亡誘導劑；xii.極光激酶抑制劑；xiii.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；xiv.鈣神經素抑制劑；xv.CaM激酶II抑制劑；xvi.CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；xvii.CDC25磷酸酶抑制劑；xviii.CHK激酶抑制劑；xix.用于調節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；xx.環(huán)氧合酶抑制劑；xxi.cRAF激酶抑制劑；xxii.細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；xxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；xxiv.DNA嵌入劑；xxv.DNA鏈斷裂劑；xxvi.E3連接酶抑制劑；xxvii.內分泌激素；xxviii.靶向、降低或抑制表皮生長因子家族活性的化合物；xxix.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xxx.法尼基轉移酶抑制劑；xxxi.Flk-1激酶抑制劑；xxxii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；xxxiii.組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑；xxxiv.HSP90抑制劑；xxxv.I-κB-α激酶抑制劑(IKK)；xxxvi.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；xxxvii.c-Jun氨基末端激酶(JNK)激酶抑制劑；xxxviii.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑；xxxix.MDM2抑制劑；xl.MEK抑制劑；xli.基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；xlii.NGFR酪氨酸激酶抑制劑；xliii.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；xliv.p56酪氨酸激酶抑制劑；xlv.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xlvi.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；xlvii.磷酸酶抑制劑；xlviii.鉑劑；xlix.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑以及酪氨酸磷酸酶抑制劑；l.PKC抑制劑和PKCδ激酶抑制劑；li.多胺合成抑制劑；lii.蛋白體抑制劑；liii.PTP1B抑制劑；liv.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；lv.類維生素A類；lvi.RNA聚合酶II延伸抑制劑；lvii.絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；lviii.甾醇生物合成抑制劑；lix.拓撲異構酶抑制劑；lx.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；以及它們的混合物。2.如權利要求l所述的組合，其中微管活性劑是埃博霉素B。3.如權利要求1所述的組合，其中所述一種或多種藥物活性劑是SRC家族酪氨酸激酶抑制劑。4.預防或治療增殖性疾病的方法，其包含如權利要求l所述的組合。5.如權利要求4所述的方法，其中增殖性疾病選自卵巢癌、肺癌和黑6.下列物質的組合(a)微管活性劑；和(b)1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二曱基乙基)-(9CI);所述組合用于同時、共同、分別或先后應用來預防或治療增殖性疾病。7.如權利要求6所述的方法，其中微管活性劑是埃博霉素B。8.預防或治療增殖性疾病的方法，其包含如權利要求6所述的組合。9.如權利要求8所述的方法，其中增殖性疾病選自卵巢癌、肺癌和黑10.藥物組合物，其包含(a)微管活性劑；和(b)—種或多種選自下述的藥物活性劑i.腺普激酶抑制劑；ii.佐劑；iii.腎上腺皮質拮抗劑；iv.AKT通路抑制劑；v.烷化劑；vi.血管生成抑制劑；vii.抗雄激素；viii.抗雌激素；ix.抗高鉤血癥藥物；x.抗代謝藥；xi.凋亡誘導劑；xii.極光激酶抑制劑；xiii.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；xiv.鈣神經素抑制劑；xv.CaM激酶II抑制劑；xvi.CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；xvii.CDC25磷酸酶抑制劑；xviii.CHK、激酶抑制劑；xix.用于調節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；xx.環(huán)氧合酶抑制劑；xxi.cRAF激酶抑制劑；xxii.細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；xxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；xxiv.DNA嵌入劑；xxv.DNA鏈斷裂劑；xxvi.E3連接酶抑制劑；xxvii.內分泌激素；xxviii.靶向、降低或抑制表皮生長因子家族活性的化合物；xxix.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xxx.法尼基轉移酶抑制劑；xxxi.Flk-l激酶抑制劑；xxxii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；xxxiii.組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑；xxxiv.HSP90抑制劑；xxxv.I-KB-a激酶抑制劑(IKK);xxxvi.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；xxxvii.c-Jun氨基末端激酶(JNK)激酶抑制劑；xxxviii.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑；xxxix.MDM2抑制劑；xl.MEK抑制劑；xli.基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；xlii.NGFR酪氨酸激酶抑制劑；xliii.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；xliv.p56酪氨酸激酶抑制劑；xlv.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xlvi.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；xlvii.磷酸酶抑制劑；xlviii.柏劑；xlix.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑以及酪氨酸磷酸酶抑制劑；l.PKC抑制劑和PKCS激酶抑制劑；li.多胺合成抑制劑；m.蛋白體抑制劑；liii.PTP1B抑制劑；liv.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；lv.類維生素A類；lvi.RNA聚合酶II延伸抑制劑；lvii.絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑；lviii.甾醇生物合成抑制劑；lix.拓樸異構酶抑制劑；lx.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；以及它們的混合物。11.如權利要求10所述的藥物組合物，其中微管活性劑是埃博霉素B。12.如權利要求10所述的藥物組合物，其中所述一種或多種藥物活性劑是SRC家族酪氨酸激酶抑制劑。13.預防或治療增殖性疾病的方法，其包含如權利要求10所述的組合。14.如權利要求13所述的方法，其中增殖性疾病選自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。15.藥物組合物，其包含(a)微管活性劑；和(b)lH-吡唑并3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)。16.如權利要求15所述的藥物組合物，其中微管活性劑是埃博霉素B。17.預防或治療增殖性疾病的方法，其包含如權利要求15所述的組合。18.如權利要求17所述的方法，其中增殖性疾病選自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。19.預防或治療增殖性疾病的方法，其包含下列物質的組合(a)微管活性劑；和(b)—種或多種選自下述的藥物活性劑i.腺苷激酶抑制劑；ii.佐劑；iii.腎上腺皮質拮抗劑；iv.AKT通路抑制劑；v.烷化劑；vi.血管生成抑制劑；vii.抗雄激素；viii.抗雌激素；ix.抗高《丐血癥藥物；x.抗代謝藥；xi.凋亡誘導劑；xii.極光激酶抑制劑；xiii.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；xiv.鉀神經素抑制劑；xv.CaM激酶II抑制劑；xvi.CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；xvii.CDC25磷酸酶抑制劑；xviii.CHK激酶抑制劑；xix.用于調節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；xx.環(huán)氧合酶抑制劑；xxi.cRAF、激酶抑制劑；xxii.細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；xxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；xxiv.DNA嵌入劑；xxv.DNA鏈斷裂劑；xxvi.E3連接酶抑制劑；xxvii.內分泌激素；xxviii.靶向、降低或抑制表皮生長因子家族活性的化合物；1.PKC抑制劑和PKC3激酶抑制劑；li.多胺合成抑制劑；lii.蛋白體抑制劑；liii.PTP1B抑制劑；liv.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；xxix.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xxx.法尼基轉移酶抑制劑；xxxi.Flk-l'激酶抑制劑；xxxii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；xxxiii.組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑；xxxiv.HSP90抑制劑；xxxv.I-KB-a激酶抑制劑(IKK);xxxvi.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；xxxvii.c-Jun氨基末端激酶(JNK)激酶抑制劑；xxxviii.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑；xxxix.MDM24中制劑；xl.MEK抑制劑；xli，基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；xlii.NGFR酪氨酸激酶抑制劑；xliii.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；xliv,p56酪氨酸激酶抑制劑；xlv.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xlvi.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；xlvii.磷酸酶抑制劑；xlviii.柏劑；xlix.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑以及酪氨酸磷酸酶抑制劑；lv.類維生素A類；lvi.RNA聚合酶II延伸抑制劑；lvii.絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑；lviii.甾醇生物合成抑制劑；lix.拓樸異構酶抑制劑；lx.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；以及它們的混合物。20.如權利要求19所述的方法，其中微管活性劑是埃博霉素B。21.如權利要求19所迷的方法，其中所述一種或多種藥物活性劑是SRC家族酪氨酸激酶抑制劑。22.如權利要求19所述的方法，其中增殖性疾病選自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。23.預防或治療增殖性疾病的方法，其包含下列物質的組合(a)^L管活性劑；和(b)1H-吡唑并[3，4-dl嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)。24.如權利要求23所述的方法，其中微管活性劑是埃博霉素B。25.如權利要求23所述的方法，其中增殖性疾病選自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。26.—種商業(yè)包裝，其包含(a)微管活性劑的藥物組合物；和(b)選自下述的藥物活性劑化合物的藥物組合物i.腺苷激酶抑制劑；ii.佐劑；iii.腎上腺皮質拮抗劑；iv.AKT通路抑制劑；v.烷化劑；vi.血管生成抑制劑；vii.抗雄激素；viii.抗雌激素；ix.抗高鉤血癥藥物；x，抗代謝藥；xi.凋亡誘導劑；xii.極光激酶抑制劑；xiii.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；xiv.鈣神經素抑制劑；xv.CaM激酶II抑制劑；xvi.CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；xvii.CDC25磷酸酶抑制劑；xviii.CHK激酶抑制劑；xix.用于調節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；xx.環(huán)氧合酶抑制劑；xxi.cRAF'激酶抑制劑；xxii.細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；xxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；xxiv.DNA嵌入劑；xxv.DNA鏈斷裂劑；xxvi.E3連接酶抑制劑；xxvii.內分泌激素；xxviii.靶向、降低或抑制表皮生長因子家族活性的化合物；xxix.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xxx.法尼基轉移酶抑制劑；xxxi.Flk-l激酶抑制劑；xxxii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；xxxiii.組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑；xxxiv.HSP90抑制劑;xxxv.I-KB-a激酶抑制劑(IKK);xxxvi.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；xxxvii.c-Jun氨基末端激酶(JNK)激酶抑制劑；xxxviii.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑；xxxix.MDM2抑制劑；xl.MEK抑制劑；xli.基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；xlii.NGFR酪氨酸激酶抑制劑；xliii.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；xliv.p56酪氨酸激酶抑制劑；xlv.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xlvi.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；xlvii.磷酸酶抑制劑；xlviii.4白齊寸；xlix.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑以及酪氨酸磷酸酶抑制劑；.1.PKC抑制劑和PKC8激酶抑制劑；li.多胺合成抑制劑；lii.蛋白體抑制劑；liii.PTP1B抑制劑；liv.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；lv.類維生素A類；lvi.RNA聚合酶II延伸抑制劑；lvii.絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑；hiii.甾醇生物合成抑制劑；lix.拓樸異構酶抑制劑；lx.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；以及它們的混合物；其中(a)和(b)以一個組合的單位劑量形式或以兩個單獨的單位劑量形式一同、先后或分別進行給藥。27.如權利要求26所述的商業(yè)包裝，其中單位劑量形式是固定組合。28.如權利要求26所述的商業(yè)包裝，其中微管活性劑是埃博霉素B。29.如權利要求26所述的組合，其中所述一種或多種藥物活性劑是SRC家族酪氨酸激酶抑制劑。30.預防或治療增殖性疾病的方法，其包含如權利要求28所述的組合。31.如權利要求30所述的方法，其中增殖性疾病選自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。32.—種商業(yè)包裝，其包含(a)微管活性劑的藥物組合物；(b)選自111-吡唑并[3，4-(1嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)的藥物活性劑化合物的藥物組合物；其中(a)和(b)以一個組合的單位劑量形式或以兩個單獨的單位劑量形式一同、先后或分別進行給藥。33.如權利要求32所述的商業(yè)包裝，其中單位劑量形式是固定組合。34.預防或治療增殖性疾病的方法，其包含如權利要求32所述的組合。35.如權利要求34所述的方法，其中增殖性疾病選自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。全文摘要本發(fā)明涉及包含微管活性劑和一種或多種藥物活性劑的組合；包含所述組合的藥物組合物；包含所述組合的治療方法；制備所述組合的方法；以及包含所述組合的商業(yè)包裝。文檔編號A61K31/425GK101415420SQ200780012235公開日2009年4月22日申請日期2007年4月4日優(yōu)先權日2006年4月5日發(fā)明者G·伯克,M·瓦特曼,P·M·J·麥克希伊,R·R·林納茲,R·W·弗塞斯申請人:諾瓦提斯公司