專利名稱：青蒿素類衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及青蒿素類衍生物及其應(yīng)用，具體涉及 青蒿素類衍生物(包括其光學(xué)活性體)和以該衍生物為活性成分的藥物組 合物，及其用于治療和/或預(yù)防各種癌癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
癌癥，又稱為惡性腫瘤，是嚴(yán)重威脅人類健康的一類常見病，據(jù)統(tǒng)計(jì), 2007年全球新發(fā)癌癥患者約1200萬，因癌癥死亡760萬人，每天約有2 萬人死于癌癥。此外，癌癥的發(fā)病率還在持續(xù)上升，預(yù)計(jì)2020年全球新發(fā) 癌癥患者將達(dá)1500萬。藥物治療是腫瘤的主要療法之一，特別是對出現(xiàn)腫 瘤轉(zhuǎn)移的患者，藥物治療尤其重要?，F(xiàn)有的化療藥物大多通過干擾細(xì)胞分 裂過程的某些環(huán)節(jié)殺死癌細(xì)胞，其作用靶點(diǎn)在癌細(xì)胞和正常細(xì)胞中并無本 質(zhì)區(qū)別，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生毒副作用。因此,研究開發(fā)新型的 抗腫瘤藥物成為迫切的需要。
菊科植物黃花蒿("r/e柳'w'a朋"w"/)為我國民間傳統(tǒng)抗疰中藥。青蒿素是 從黃花蒿中提取的有效抗瘧藥物，為含有內(nèi)過氧化基團(tuán)的倍半路內(nèi)酯化合 物。青蒿素作為抗惡性瘧疾的藥物已經(jīng)廣泛地得到使用，特別是對奎寧類 藥物產(chǎn)生了耐藥的癥疾有效。各種臨床結(jié)果顯示青蒿素(Artemisinin ， ART)、 青蒿琥酯(Artesunate)和二氫青蒿素(Dihydroartemisinin, DHA)是相對安全 的藥物，毒副作用較小。
經(jīng)長期研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物還具有其他藥理活性，特別是其 抗腫瘤作用受到了廣泛關(guān)注。 一些文獻(xiàn)先后報(bào)道了青蒿素類衍生物對白血 病細(xì)胞、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及腎 癌細(xì)胞等都有很好的抑制活性。特別是二氫青蒿素對正常人乳腺細(xì)胞沒有 明顯的細(xì)胞毒作用，但對人乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出了很強(qiáng)的殺傷能力。在體內(nèi) 抗腫瘤研究方面，二氫青蒿素可顯著抑制移植性小鼠纖維肉瘤的生長。對 青蒿素類衍生物的抗腫瘤作用機(jī)理研究表明，二氫青蒿素抑制腫瘤細(xì)胞增 殖可能與其促進(jìn)凋亡有關(guān)，將它作用于MCF27乳腺癌細(xì)胞24h，可觀察到細(xì) 胞出現(xiàn)明顯凋亡形態(tài)。細(xì)胞膜通透性變化是決定這種死亡方式的關(guān)鍵。線 粒體在許多生理和病理情況下，可作為凋亡的感受器和效應(yīng)器，對細(xì)胞的 存活起重要的調(diào)控作用，線粒體跨膜電位降低時(shí)，促凋亡物質(zhì)釋放、caspase 激活導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，青蒿素可降低細(xì)胞線粒體跨膜電位，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋 亡。
本發(fā)明人設(shè)計(jì)并合成了一系列的青蒿素類衍生物，體外抗腫瘤活性篩 選結(jié)果表明，合成的化合物具有較好的抗腫瘤活性，其作用機(jī)制為誘導(dǎo)腫 瘤細(xì)胞凋亡。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一系列青蒿素類衍生物，并提供了其在抗腫瘤 藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及定義如下的通式I的衍生物，及其光學(xué)活性體和臨床上可 以接受的片劑、膠嚢、注射劑、軟膏等。
其中
X為O、 0(CH2)nO、 0(CH2)n、 OCO(CH2)nO或OCO(CH2)n， n為l-5 之間的整數(shù)。
R, R9為任選取代。
本發(fā)明優(yōu)選X為O、0(CH2)nO或OCO(CH2)nO, n為1 - 5之間的整數(shù);
Ro R9為任選取代。
o
本發(fā)明特別優(yōu)選X為O， Y為^^,并且~119分別獨(dú)立地優(yōu)選
氫、鹵素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、C,-C4烷基、C廣C4烷氧
基甲基、M,二C廣C4烷基氨基、QrC7環(huán)烷基的通式I衍生物，及其光學(xué) 活性體和臨床上可以接受的片劑、膠囊、注射劑、軟膏等；
o
本發(fā)明特別優(yōu)選X為O， Y為^^,并且R, R9分別獨(dú)立地優(yōu)選
氫、卣素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、C廣C4烷基、C廣C4烷氧 基曱基、iV，A^二C廣C4烷基氨基、C3-C7環(huán)烷基的通式I衍生物，及其光學(xué)
活性體和臨床上可以接受的片劑、膠嚢、注射劑、軟膏等；
5本發(fā)明特別優(yōu)選X為O, Y為^^，并且R廣R9分別獨(dú)立地優(yōu)選 氫、鹵素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、C廣C4烷基、C廣Q烷氧
基曱基、W，W-二d-C4烷基氨基、C3-C7環(huán)烷基的通式I衍生物，及其光學(xué)
活性體和臨床上可以接受的片劑、膠嚢、注射劑、軟膏等；
本發(fā)明特別優(yōu)選X為0, Y為/^^，并且R, R9分別獨(dú)立地優(yōu)選 氫、鹵素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、C廣C4烷基、C廣C4烷氧 基曱基、iV,7V-二d-C4烷基氨基、C3-C7環(huán)烷基的通式I衍生物，及其光學(xué)
活性體和臨床上可以接受的片劑、膠嚢、注射劑、軟膏等；
o
本發(fā)明特別優(yōu)選X為0, Y為^V^、，并且R, R9分別獨(dú)立地優(yōu)選
氫、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、C廣C4烷基、C廣C4烷氧
基曱基、7V，7V-二CrC4烷基氨基、C3-C7環(huán)烷基的通式I衍生物，及其光學(xué) 活性體和臨床上可以接受的片劑、膠嚢、注射劑、軟膏等；
o
N_N尺
本發(fā)明特別優(yōu)選X為O， Y為入、，并且R4 R9分別獨(dú)立地優(yōu)選
氫、面素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、d-C4烷基、C廣C4烷氧 基曱基、7V，iV-二C廣C4烷基氨基、CVC7環(huán)烷基的通式I衍生物，及其光學(xué)
活性體和臨床上可以接受的片劑、膠嚢、注射劑、軟膏等；
<formula>formula see original document page 6</formula>
本發(fā)明特別優(yōu)選X為0(CH2)nO, n為1 _ 5之間的整數(shù)，Y為, 并且R廣R9分別獨(dú)立地優(yōu)選氫、^素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧 基、C廣Ct烷基、d-Q烷氧基曱基、iV，7V-二C,-C4烷基氨基、CrC7環(huán)烷基 的通式I衍生物，及其光學(xué)活性體和臨床上可以接受的片劑、膠嚢、注射 劑、軟膏等；
<formula>formula see original document page 6</formula>
本發(fā)明特別優(yōu)選X為0(CH2)nO， n為1 - 5之間的整數(shù)，Y為^11^^, 并且R廣R9分別獨(dú)立地優(yōu)選氫、鹵素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧
基、C,-C4烷基、C「C4烷氧基曱基、iV，iV-二C,-C4烷基氨基、C3-C7環(huán)烷基
的通式I衍生物，及其光學(xué)活性體和臨床上可以接受的片劑、膠嚢、注射 劑、軟膏等；
本發(fā)明特別優(yōu)選X為0(CH2)nO， n為1 - 5之間的整數(shù),Y為, 并且R, R9分別獨(dú)立地優(yōu)選氫、卣素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧 基、CrCt烷基、C,-C4烷氧基曱基、yV，7V-二C廣Cv烷基氨基、<^3-<:7環(huán)烷基 的通式I衍生物，及其光學(xué)活性體和臨床上可以接受的片劑、膠嚢、注射 劑、軟膏等；
本發(fā)明特別優(yōu)選X為0(CH2)nO， n為1 - 5之間的整凄t，Y為, 并且R, R9分別獨(dú)立地優(yōu)選氫、卣素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、c廣C4烷基、c廣C4烷氧基甲基、vV,yv-二c廣C4烷基氨基、cvc7環(huán)烷基 的通式l衍生物，及其光學(xué)活性體和臨床上可以接受的片劑、膠嚢、注射
劑、軟膏等；
本發(fā)明特別優(yōu)選X為0(CH2)nO, n為1 - 5之間的整數(shù)，Y為^^、， 并且R廣R9分別獨(dú)立地優(yōu)選氫、卣素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧 基、C廣C4烷基、C,-C4烷氧基曱基、W,7V-二d-C4烷基氨基、CrC7環(huán)烷基 的通式I衍生物，及其光學(xué)活性體和臨床上可以接受的片劑、膠嚢、注射 劑、軟膏等；
本發(fā)明特別優(yōu)選X為0(CH2)nO， n為1 - 5之間的整數(shù)，Y為力、， 并且R廣R9分別獨(dú)立地優(yōu)選氫、卣素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧
基、C廣C4烷基、C-C4烷氧基曱基、7V,7V-二d-C4烷基氨基、CVC7環(huán)烷基
的通式I衍生物，及其光學(xué)活性體和臨床上可以接受的片劑、膠嚢、注射 劑、軟膏等；
本發(fā)明特別優(yōu)選X為OCO(CH2)nO, n為1 - 5之間的整數(shù)，Y為, 并且R廣R9分別獨(dú)立地優(yōu)選氫、囟素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧 基、C廣C4烷基、C，-C4烷氧基曱基、vV,A^二C,-C4烷基氨基、(VC7環(huán)烷基 的通式I衍生物，及其光學(xué)活性體和臨床上可以接受的片劑、膠嚢、注射 劑、軟膏等；
本發(fā)明特別優(yōu)選X為OCO(CH2)。0，n為1 -5之間的整數(shù)，丫為/"^\, 并且R廣R9分別獨(dú)立地優(yōu)選氫、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、C廣d烷基、d-C4烷氧基曱基、iV,W-二C,-C4烷基氨基、CVC7環(huán)烷基 的通式I衍生物，及其光學(xué)活性體和臨床上可以接受的片劑、膠囊、注射 劑、軟膏等；
本發(fā)明特別優(yōu)選X為OCO(CH2、0,n為1 - 5之間的整數(shù)，Y為^^, 并且R廣R9分別獨(dú)立地優(yōu)選氫、卣素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧 基、C,-d烷基、C廣Q烷氧基曱基、A^,7V-二d-C4烷基氨基、C3-C7環(huán)烷基 的通式I衍生物，及其光學(xué)活性體和臨床上可以接受的片劑、膠嚢、注射 劑、軟膏等；
本發(fā)明特別優(yōu)選X為OCO(CH2)nO,n為1 -5之間的整數(shù)，丫為/"/\, 并且R廣R9分別獨(dú)立地優(yōu)選氫、囟素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧
基、C廣C4烷基、C廣C4烷氧基曱基、iV，7V-二C廣C4垸基氨基、C3-C7環(huán)烷基
的通式I衍生物，及其光學(xué)活性體和臨床上可以接受的片劑、膠嚢、注射 劑、軟膏等；
7本發(fā)明特別優(yōu)選X為OCO(CH2)nO, n為1 - 5之間的整數(shù)，Y為， 并且R, R9分別獨(dú)立地優(yōu)選氫、面素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧 基、C「C4烷基、C廣Ct烷氧基甲基、A^,7V-二CrC4烷基氨基、CVC7環(huán)烷基 的通式I衍生物，及其光學(xué)活性體和臨床上可以接受的片劑、膠嚢、注射 劑、軟膏等；
本發(fā)明特別優(yōu)選X為OCO(CH2)nO， n為1 - 5之間的整數(shù)，Y為 o
N—N尺
力、，并且R, R9分別獨(dú)立地優(yōu)選氫、卣素、硝基、氰基、三氟甲基、 三氟甲氧基、C廣C4烷基、C,-C4烷氧基曱基、iV，iV-二 C廣C4烷基氨基、C3-C7 環(huán)烷基的通式I衍生物，及其光學(xué)活性體和臨床上可以接受的片劑、膠嚢、 注射劑、軟膏等；
本發(fā)明衍生物可以以立體異構(gòu)體形式存在，這些立體異構(gòu)形式可以是 對映體或非對映體。本發(fā)明既涉及對映體或非對映體，也涉及它們各自的 混合物，象非對映體一樣，可按照自身已知的方法將外消旋形式分離成為 立體異構(gòu)的單一組分。
此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明衍生物的前藥。依據(jù)本發(fā)明，前藥是通式 I的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性或甚至沒有活性，但是在給藥 后，在生理?xiàng)l件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng) 的生物活性形式。
除非另外指出，本發(fā)明所用的術(shù)語"卣代"是指氟、氯、溴或跌代；"烷 基"是指直鏈或支鏈的烷基；"烷氧基"是指直鏈或支鏈的烷氧基。
本發(fā)明的特定衍生物可具有不對稱中心，因此以不同的對映體和非對 映體的形式存在。本發(fā)明涉及本發(fā)明衍生物的所有旋光異構(gòu)體、消旋體及 其混合物。"消旋體"是指含有等量的一對對映異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明包括藥物組合物，該組合物含有上式I的青蒿素類衍生物，及 其光學(xué)活性體和藥物上可接受的賦型劑。所述藥物上可接受的賦型劑是指 任何可用于藥物領(lǐng)域的稀釋劑、輔助劑和/或載體。本發(fā)明的衍生物可以與 其他活性成分組合使用，只要它們不產(chǎn)生其他不利的作用，例如過敏反應(yīng)。
本發(fā)明的藥物組合物可配制成若干種劑型，其中含有藥物領(lǐng)域中常用 的一些賦形劑；例如，口服制劑(如片劑，膠嚢劑，溶液或混懸液)；可注 射的制劑(如可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前 加入注射用水可立即使用)；局部制劑(例如軟膏或溶液)。
用于本發(fā)明藥物組合物的載體是藥物領(lǐng)域中可得到的常見類型，包括 口服制劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、懸浮 劑、色素、矯味劑等；可注射制劑用的防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑等；局部 制劑用的基質(zhì)、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經(jīng)口服或胃腸
8外方式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條 件下是不穩(wěn)定的，可將其配制成腸衣片劑。
通過體外活性篩選及體內(nèi)藥效學(xué)研究，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有抗 胂瘤活性，因此本發(fā)明化合物可以用于制備治療和/或預(yù)防各種癌癥的藥 物，如乳腺、肺、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、胰腺和卵巢的 癌。
根據(jù)本發(fā)明的衍生物可作為活性成分用于制備治療和/或預(yù)防各種癌 癥，本發(fā)明也提供治療或預(yù)防上述疾病的方法，包括給予患有或易患有此 病的病人有效治療量的根據(jù)本發(fā)明的衍生物。上式I的青蒿素類衍生物用 于患者的臨床劑量必需依賴被治療的主體、給藥的具體途徑、被治療疾病 的嚴(yán)重性而變化，而最佳劑量由治療具體患者的醫(yī)生確定。
本發(fā)明活性化合物可作為唯一的抗癌藥物使用，或者可以與一種或多 種其它抗肺瘤藥物聯(lián)合使用。聯(lián)合治療通過將各個(gè)治療組分同時(shí)、順序或 隔開給藥來實(shí)現(xiàn)。
下文中提供的實(shí)施例和制備例進(jìn)一 步闡明和舉例說明本發(fā)明化合物及 其制備方法。應(yīng)當(dāng)理解，下述實(shí)施例和制備例的范圍并不以任何方式限制 本發(fā)明的范圍。在下述實(shí)施例中，除非另有說明，否則具有一個(gè)手性中心 的分子以卓一對應(yīng)體的形式存在，如果不經(jīng)拆分也可以以外消旋混合物存 在。單獨(dú)的對映體/非對映體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得。
下面的合成路線描述了本發(fā)明的式I衍生物的制備，所有的原料都是 通過這些示意圖中描述的方法、通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方 法制備的或者可商購。本發(fā)明的全部最終衍生物都是通過這些示意圖中描 述的方法或通過與其類似的方法制備的，這些方法是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技 術(shù)人員熟知的。這些示意圖中應(yīng)用的全部可變因^t如下文的定義或如^L利 要求中的定義。
<image>image see original document page 9</image>
按照本發(fā)明的式I衍生物，在路線1中，各取代基如發(fā)明內(nèi)容部分所 定義。該路線所制備的產(chǎn)品純度高，原料易得，收率穩(wěn)定，制備的式I衍生 物具有較好的抗癌活性。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例旨在闡述而不是限制本發(fā)明的范圍。衍生物的核磁共振氫譜用 BrukerARX-300/ARX-600測定，質(zhì)譜用Agilent 1100 LC/MSD測定；所用 試劑均為分析純或化學(xué)純。
實(shí)施例1: (105>0-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(^)-丙烯?；鵠苯基}二氫青蒿 素的制備
步驟A: l-(4-羥基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-l-酮的制備
<formula>formula see original document page 10</formula>
將1.54g (O.Ollmol)對氯苯甲醛和1.36g (O.Olmol)對羥基苯乙酮溶于 60mL無水甲醇中，冷如至5。C以下，攪拌下加入固體NaOH4g(0.1mo1)。 加入后升溫至25°C,攪拌反應(yīng)2hr。加入30mLH2O，冰洛下滴加5mol/L鹽 酸，調(diào)pH-8，抽濾，用95%乙醇重結(jié)晶得針狀黃色晶體。 步驟B:青蒿素-l(XS-O-三氟乙酸酯的制備
<formula>formula see original document page 10</formula>
將2.84g (O.Olmol)DHA、 1.52g (0.015mol)三乙胺、50mL精制CH2Cl2 于冰鹽洛下攪拌30分鐘，滴加3.15g (0.015mol)三氟乙酸酐(TFAA)，攪拌 反應(yīng)至TLC監(jiān)測無二氫青蒿素原料存在，無須進(jìn)行處理，備用。
步驟C: (10^-0-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}二氫青蒿素 的制備
將1.29g(0.005mo1) l-(4-羥基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-l-酮，加入到
已制備好的青蒿素活性酯反應(yīng)液中，室溫下?lián)璋璺磻?yīng)24hr。用5%NaOH 溶液(30mLx3)洗，50mLH2O洗，CH2C12層用無水Na2S04干燥過夜?；厥?溶劑，用硅膠柱色譜分離(石油醚乙酸乙酯=15 : 1),乙醇-水重結(jié)晶得貢色粉末狀固體，收率2.3%,熔點(diǎn)145 147'C。 EI-MS(w/z): 477(1.28)， 286(1.6), 267(10.88).
iH-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.90(d, 3H)， 1.04(d， 3H), 1.45(s, 3H), 2.39(m, 1H)， 2.86(m， 1H), 5.46(s， 1H), 5.62(d, 1H), 7.20(d， 2H)， 7.40(d， 2H)， 7.50(d， 1H)， 7.58(d， 2H), 7.74(d,lH), 8.02(d， 1H)。
按照實(shí)施例1的制備方法，選擇適當(dāng)?shù)脑?，制得?shí)施例2-實(shí)施例32 的化合物。
實(shí)施例2: (105)-0-{4-[3-(3-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯基}二氫青蒿素 的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料間氯苯甲醛代替實(shí)施例1中的原料
對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
EI-MS(—: 477(1.28)， 286(1.6), 267(10.88)， 258(39.41)。
'H誦NMR (CDC13, 3 (ppm)): 0.98(d，3H), 1.06(d， 3H)， 1.47(s, 3H)， 2.41(m,
1H)， 2.88(m，lH), 5.48(s， 1H), 5.64(d, 1H)， 7.23(d， 2H)， 7.38(m, 2H)， 7.53(d,
1H)， 7.54(d， 1H)， 7.57(s， 1H)， 7.74(d, 1H)， 8,04(d， 2H)。
實(shí)施例3: (105>0-{4-[3-(4-溴代苯基)-2-(五)-丙烯?；鵠苯基}二氫青蒿 素的牽'j備
、按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對溴苯甲醛代替實(shí)施例1中的原料 對氯苯甲酸而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+H) 569.4， (M+K+) 607.6, (2M+Na+) 1161.6。
"H-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.97(d,3H)， 1.04(d, 3H)， 1.45(s， 3H)， 2.37(m， 1H)， 2.86(m，lH), 5.46(s， 1H), 5.62(d， 1H), 7.21(d, 2H)， 7.53(d， 2H), 7.54(d， 1H), 7.56(d, 2H), 7.66(d， 1H)， 8.01(d, 2H)。
實(shí)施例4: (105>0-{4-[3-(3-溴代苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯基}二氫青蒿 素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料間溴苯甲醛代替實(shí)施例1中的原料 對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+H) 569.5。
NMR (CDC13, S (ppm)): 0.97(d,3H), 1.04(d， 3H)， 1.44(s， 3H), 2.37(m, 1H)， 2.86(m,lH)， 5.46(s， 1H)， 5.63(d， 1H), 7.21(d， 2H)， 7.30(d， 1H)， 7.38(m, 2H), 7.50(d, 1H)， 7.70(d， 1H), 7.79(s, 1H)， 8.02(d， 2H)。
實(shí)施例5: (105>0{4-[3-苯基-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料苯甲醛代替實(shí)施例1中的原料對氯 苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+H) 491.4, (M+Na+) 513.5, (2M+H) 981.7， (2M+Na+) 1003.8。
^畫NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.97(d，3H), 1.04(d, 3H), 1.45(s， 3H)， 2.39(m, 1H)， 2.85(m,lH), 5.46(s， 1H)， 5.62(d, 1H), 7.21(d， 2H)， 7.41(m, 2H)， 7.42(m, 1H)， 7.53(d， 1H), 7.64(m, 2H), 7.80(d， 1H)， 8.02(d, 2H)。
實(shí)施例6: (105>0-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-2-(五)-丙烯酰基]苯基}二氫青 蒿素的制備按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例1中的 原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+H) 521.4， (M+Na+) 543.4， (2M+Na+) 1063.8。
iH-NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.97(d,3H)， 1.04(d， 3H), 1.45(s， 3H), 2.37(m， 1H)， 2.86(m，lH), 3.86(s, 3H)， 5.46(s， 1H)， 5.61(d， 1H), 6.94(d， 2H), 7.20(d， 2H;, 7.41(d, 1H), 7.60(d, 2H)， 7.77(d, 1H), 8.01(d， 2H)。
實(shí)施例7: (105>(9-{4-[3-(4-乙氧基苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯基}二氫青 蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對乙氧基苯甲醛代替實(shí)施例1中的 原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+Na+) 557.4, (M+K+) 573.5, (2M+Na+) 1091.9。
!H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.97(d,3H), 1.04(d， 3H)， 1.45(s, 3H), 1.48(m, 3H)， 2.38(m， 1H)， 2.85(m,lH), 4.09(m， 2H), 5.46(s， 1H), 5.61(d, 1H)， 6.92(d， 2H), 7.19(d, 2H), 7.40(d， 1H), 7.59(d， 2H), 7.77(d， 1H)， 8.01(d， 2H)。
實(shí)施例8:(105>(9-{4-[3-(2,3-二甲氧基苯基)-2-(巧-丙烯?；鵠苯基}二氫 青蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料2，3-二甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例1 中的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。 MS: (M+Na+) 573.4, (2M+Na+) 1124.9。
iH-畫R (CDC13， 5 (ppm)): 0,97(d,3H), 1.04(d， 3H), 1.44(s， 3H), 2.39(m， 1H)， 2.85(m,lH)， 3.89(s，3H)， 3.89(s，3H)， 5.46(s, 1H)， 5.65(d, 1H), 6.94(d, 1H)， 7.09(m， 1H),7.20(d， 2H)， 7.27(d, 1H), 7.60(d， 1H), 8.00(d, 2H), 8.07 (d， 1H)。
實(shí)施例9:(105)-0-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯基}二氫 青蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料3，4-二甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例1 中的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。 MS: CM+Na+) 573.4。
iH-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.97(d，3H)， 1.04(d， 3H)， 1.44(s, 3H)， 2.39(m, 1H)， 2.85(m，lH)， 3.93(s,3H), 3.96(s，3H), 5.46(s, 1H), 5.61(d， 1H)， 6.90(d， 1H)， 7.16(s, 1H),7.19(d, 2H)， 7.22(d， 1H)， 7.38(d， 1H)， 7.75 (d， 1H)， 8.01(d, 2H)。
實(shí)施例10: (105>0-{4-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基} 二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料3，4,5-三甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例1 中的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
!H-畫R (CDC13, 5 (ppm)): 0.97(d,3H)， 1.04(d， 3H)， 1.44(s， 3H)， 2.39(m， 1H)， 2.85(m,lH)， 3.90(s，3H)， 3.93(s,6H)， 5.46(s， 1H)， 5.63(d, 1H), 6.87(s， 2H，)， 7.21(d， 2H), 7.39(d, 1H), 7.70 (d， 1H)， 8.02(d， 2H)。
實(shí)施例11: (106>6>-{4-[3-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯基} 二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料3，4-亞甲二氧基苯甲醛代替實(shí)施例1
12中的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+K+) 573.6。
^-NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.97(d,3H)， 1.04(d, 3H)， 1.44(s， 3H)， 2.39(m, 1H)， 2.85(m，lH), 5.46(s, 1H)， 5.62(d, 1H), 6.03(s， 2H，)， 6.85(d， 1H)， 6.92(d, 1H), 7.12(d, 2H), 7.15(s， 1H), 7.38 (d， 1H)， 7.73 (d， 1H)， 8.01(d， 2H)。
實(shí)施例12: (105)-(9-{4-[3-(2，4-二氯代苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯基}二氫
青蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料2，4-二氯苯甲醛代替實(shí)施例1中的 原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
'H畫NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.97(d,3H)， 1.04(d, 3H)， 1.44(s， 3H), 2.39(m, 1H), 2.86(m，lH), 5.46(s， 1H), 5.62(d， 1H)， 7.12(d, 2H)， 7.28(d， 1H)， 7.47(s， 1H)， 7.47(d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.09(d， 1H)。
實(shí)施例n: (105>0-(4-[3-(4-甲砜基苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯基}二氫青 蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對甲砜基苯甲醛代替實(shí)施例1中的 原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
iH-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.97(d,3H), 1.04(d， 3H), 1.45(s， 3H), 2.39(m， 1H), 2.89(m，lH), 3.09(s， 3H)， 5,46(s， 1H)， 5.63(d， 1H), 7.23(d, 2H), 7.63(d, 1H)， 7.79(d， 2H), 7.83(d， 2H), 8.00(d， 1H)， 8.04(d， 2H)。
實(shí)施例14: (105>(9-{4-[3-(4-乙基苯基)-2-(巧-丙烯?；鵠苯基}二氫青蒿 素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對乙基苯甲醛代替實(shí)施例1中的原 料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
^-NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.97(d，3H)， 1.04(d, 3H), 1.45(s， 3H), 2.28(m， 2H), 2.39(m, 1H), 2.89(m，lH), 5.46(s, 1H), 5.63(d， 1H、 7.23(d， 2H), 7.63(d， 1H), 7.79(d, 2H), 7.83(d, 2H), 8.00(d, 1H)， 8.04(d， 2H)。
實(shí)施例15: (105)-6>-{2-甲氧基-4-[3-(3-溴代苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯基} 二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料間溴苯甲醛和3-甲氧基-4-羥基苯乙 酮代替實(shí)施例1中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合物。
iH曙NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.96(d，3H), 1.08(d， 3H)， 1.47(s， 3H)， 2.38(m， iH), 2.87(m，lH)， 3.93(s， 3H), 5.55(s， 1H)， 5.64(d， 1H)， 7.31(m， 3H), 7.54(m, 3H;, 7.63(m， 2H)， 7.67(d, 1H)。
實(shí)施例16: (105>0-{2-甲氧基-4-[3-(4-溴代苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯基} 二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對溴苯甲醛和3-甲氧基-4-羥基苯乙 酮代替實(shí)施例1中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合物。
'H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.97(d,3H)， 1.06(d, 3H), 1.47(s， 3H)， 2.36(m, 1H)， 2.89(m,lH)， 3.95(s, 3H), 5.50(s, 1H)， 5.63(d, 1H)， 7.21(d， 2H), 7.46(d， 1H)， 7.64(d, 2H), 7.81(s, 1H)， 7,90(d， 1H)， 8.03(d, 1H)， 8.10(d， 1H)。
13實(shí)施例1 (10》-0-{2-甲氧基-4-[3-(2-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯基} 二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料鄰氯苯甲醛和3-甲氧基-4-羥基苯乙 酮代替實(shí)施例1中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合物。
H誦畫R (CDC13, S (ppm)): 0.94(d,3H), 1.03(d， 3H), 1.45(s, 3H)， 2.36(m, 1H)， 2.85(m,lH)， 3.90(s， 3H), 5.48(s, 1H), 5.61(d, 1H)， 7.44(m, 4H), 7.69(m， 2H、 7.79(m, 2H)， 7.91(d, 1H)。
實(shí)施例18: (105)-0-{2-甲氧基-4-[3-(4-氯代苯基)-2-(^)-丙烯?；鵠苯基} 二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對氯苯甲醛和3-甲氧基-4-羥基苯乙 酮代替實(shí)施例1中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合物。
H-畫R (CDC13, S (ppm)): 0.99(d，3H)， 1.08(d, 3H), 1.46(s， 3H)， 2.39(m， 1H), 2.88(m，lH)， 3.98(s, 3H)， 5.53(s， 1H), 5.64(d， 1H)， 7.23(d, 2H)， 7.45(d， 1H)， 7.68(d, 2H)， 7.78(s， 1H), 7.91(d， 1H), 8.00(d, 1H), 8.07(d， 1H)。
實(shí)施例I9: (105>0-{2-甲氧基-4-[3-苯基-2-(￡)-丙烯?；鵠苯基}二氫青 蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料苯甲醛和3-甲氧基-4-羥基苯乙酮代 替實(shí)施例1中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合物。
^-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.90(d，3H), 1.04(d， 3H)， 1.45(s， 3H), 2.38(m， 1H), 2.88(m，lH)， 3.90(s， 3H), 5.49(s， 1H)， 5.62(d， 1H)， 7.24(m， 3H)， 7.47(m， 3H)， 7.65(m， 2H), 7.76", 2H)。
實(shí)施例20: (105>0-{2-甲氧基-4-[3-(2-甲氧基苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯 基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料鄰甲氧基苯甲醛和3-甲氧基-4-羥基 苯乙酮代替實(shí)施例1中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合 物。
力國NMR (CDC13， S (ppm)): 0.88(d，3H), l.Ol(d， 3H)， 1.47(s， 3H), 2.37(m， 1H), 2.86(m,lH), 3.85(s， 3H)， 3.96(s， 3H), 5.53(s， 1H)， 5.64(d, 1H), 7.42(m， 4H)， 7.71(m, 2H)， 7.83(m, 2H), 7.96(d, 1H)。
實(shí)施例21: (105>(9-{2-甲氧基-4-[3-(4-甲基苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯基}
二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對甲氧基苯甲醛和3-甲氧基-4-羥基 苯乙酮代替實(shí)施例1中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合 物。
!H國NMR (CDC13， S (ppm)): 0.91(d，3H), 1.03(d， 3H)， 1.47(s, 3H)， 2.38(m, 1H)， 2.46(s， 3H), 2.87(m,lH)， 3.98(s， 3H), 5.52(s, 1H)， 5.64(d， 1H)， 7.19(d， 2H) 7.43(d, 1H), 7.66(d, 2H)， 7.80(s, 1H)， 7.92(d, 1H), 8.00(d， 1H), 8.05(d, 1H)。
實(shí)施例22: (105)-0-口-甲氧基-4-[3-(2，3-甲氧基苯基)-2_(￡)-丙烯酰基]
苯基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料2，3-甲氧基苯甲醛和3-甲氧基-4-羥
14基苯乙酮代替實(shí)施例1中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化 合物。
'H-NMR (CDC13, 3 (ppm)): 0.93(d，3H), 1.04(d, 3H)， 1.47(s, 3H), 2.38(m, 1H)， 2.89(m，lH)， 3.86(s, 3H)， 3.95(s， 3H)， 5.49(s， 1H)， 5.62(d, 1H)， 7.42(m, 3H、 7.81 (m, 2H), 7.98(m, 3H)。
實(shí)施例23: (105>0-{2-甲氧基-4-[3-(4-甲砜基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯
基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對甲砜基苯甲醛和3-甲氧基-4-羥基 苯乙酮代替實(shí)施例1中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合 物。
'H-畫R (CDC13, 8 (ppm)): 0.89(d,3H), 1.04(d, 3H)， 1.46(s, 3H)， 2.38(m, 1H), 2.88(m,lH)， 3.10(s， 3H)， 3.97(s， 3H)， 5.49(s, 1H), 5.61(d， 1H), 7.32(m， 3H), 7.72(m, 3H), 7.85(d, 1H)， 7.93(m, 2H)。
實(shí)施例24 (105)-0-{4-[1-苯基-2-(^)-丙烯?；鵠苯基}二氫青蒿素的制
備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對羥基苯甲醛和苯乙酮代替實(shí)施例1
中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+H) 491.4, (M+Na+) 513.5, (M+K+) 529.3， (2M+Na+) 1003.6。 ，H-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.97(d，3H), 1.04(d， 3H)， 1.45(s, 3H)， 2.39(m,
1H)， 2.84(m，lH), 5.47(s， 1H)， 5.57(d， 1H)， 7.16(d， 2H), 7,42(d， 1H), 7.43(m,
2H;， 7.50(m， 1H), 7.54(m, 2H)， 7.78(d， 1H), 8.01(d, 2H)。
實(shí)施例25: (105>0-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯基}二氫青
蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對羥基苯甲醛和對甲氧基苯乙酮代替 實(shí)施例1中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合物。
!H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.97(d,3H)， 1.03(d, 3H)， 1.44(s, 3H), 2.36(m, 1H)， 2.84(m，lH)， 3.86(s， 3H)， 5.45(s， 1H)， 5.57(d, 1H), 6.99(d， 2H), 7.15(d, 2H)， 7.44(d， 1H)， 7.60(d， 2H)， 7.98(d, 1H)， 8.05(d， 2H)。
實(shí)施例26: (10^-0-{4-[1-(4-氟代苯基)-2-0￡)-丙烯?；鵠苯基}二氫青蒿 素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對羥基苯甲醛和對氟苯乙酮代替實(shí) 施例1中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合物。
iH-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.98(d,3H)， 1.05(d, 3H), 1.40(s, 3H)， 2.38(m, 1H)， 2.84(m,lH)， 5.46(s, 1H)， 5.60(d， 1H)， 7.20(m， 4H)， 7.42(d, 1H), 7.61(d, 2H)， 7.80(d, 1H)， 8.07(d, 2H)。
實(shí)施例27: (105>0-{4-[1-(4-溴代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}二氫青蒿 素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對羥基苯甲醛和對溴苯乙酮代替實(shí) 施例1中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合物。
iH-NMR (CDC13， S (ppm)): 0.83(d，3H)， 0.88(d， 3H)， 1.47(s， 3H), 2.36(m，1H)， 2.84(m,lH), 5.46(s, 1H), 5.67(d, 1H)， 7.16(d, 2H)， 7.41(d， 1H)， 7.62(m, 4H), 7.79(d， 1H), 7.88(d， 2H)。
實(shí)施例2S: (105>0-{4-[1-(3-溴代苯基)-2-(巧-丙烯酰基]苯基}二氫青蒿 素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對羥基苯甲醛和間溴苯乙酮代替實(shí) 施例1中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合物。
tH-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.96(d,3H)， 1.02(d， 3H), 1.47(s, 3H)， 2.36(m, 1H), 2.83(m,lH)， 5.45(s， 1H), 5.57(d， 1H)， 7.15(d， 2H)， 7.37(m， 2H)， 7.60(d, 4H), 7.69(d， 1H), 7.79(d, 1H), 7.92(d， 1H)， 8,12(s, 1H)。
實(shí)施例29: (l(XS)-0-{4-[1-(2,4-二氯代苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯基}二氫 青蒿素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對羥基苯甲醛和2，4-二氯苯乙酮代 替實(shí)施例1中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合物。
'H-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.96(d，3H), 1.02(d， 3H)， 1.48(s, 3H)， 2.36(m， 1H)， 2.83(m,lH), 5.44(s， 1H)， 5.56(d， 1H), 6.99(d， 1H)， 7.14(d， 2H)， 7.35(m， 4H)， 7.51(m, 2H)。
實(shí)施例30: (106>0{4-[1-(2-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯基}二氫青蒿 素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對羥基苯甲醛和鄰氯苯乙酮代替實(shí) 施例1中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合物。
H-NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.96(d,3H)， l.Ol(d, 3H), 1.47(s， 3H), 2.37(m, 1H)， 2.83(m，lH), 5.44(s, 1H), 5.55(d, 1H), 7.01(d， 1H)， 7.13(d, 2H), 7.36(d, 2H、 7.44(m， 3H)， 7.51(d, 2H)。
實(shí)施例31: (105)-6>-{4-[1-(4-甲基苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯基}二氫青蒿 素的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對羥基苯甲醛和對甲基苯乙酮代替 實(shí)施例1中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合物。
'H曙應(yīng)R (CDC13, S (ppm)): 0.95(d，3H), 1.03(d, 3H)， 1.47(s， 3H)， 2.35(m, 1H)， 2.44(s， 3H)， 2.83(m,lH), 5,45(s， 1H)， 5.56(d， 1H)， 7.19(d， 2H)， 7.50(d, 1H), 7.68(m, 4H), 7.84(d, 1H), 7.97(d, 2H)。
實(shí)施例32: (10。-0-{4-[1-(3-甲氧基苯基)-2-(五)-丙烯?；寤鶀二氫青蒿素 的制備
按照實(shí)施例1的制備方法，用原料對羥基苯甲醛和間甲氧基苯乙酮代替實(shí) 施例1中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合物。
iH隱雇R (CDC13, S (ppm)): 0.94(d,3H), l,Ol(d， 3H)， 1.47(s， 3H), 2.36(m, 1H), 2.84(m，lH)， 3.88(s, 3H)， 5.45(s， 1H), 5.58(d， 1H), 7.13(d, 2H), 7.39(m, 2H), 7.58(d, 4H)， 7.67(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.95(d, 1H), 8.14(s, 1H)。
實(shí)施例3上(105>0-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯氧乙基}二氫青蒿 素的制備
步驟A: 1-(4-(2-羥基乙氧基沐基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-1-酮的制備
16將0.01mo1 l-(4-羥基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-l-酮、4.14g (0.03mol) K2C03、 50mL4-甲基-2-戊酮(MIBK)于50。C下攪砵30分如。將5mL 2-溴乙 醇加入45mL的MIBK溶液中稀釋備用。滴加1.16g (0.009mol) 2-溴乙醇的 MIBK稀釋液，再加入催化量的KI，升溫至12(TC回流反應(yīng)12hr。自然冷 卻至室溫，加入等體積的水?dāng)嚢?，MIBK層用5%NaOH (30mLx3)洗至無 l-(4-羥基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-l-酮原料殘留，再用H20 (30mLx3) 洗，MIBK層用無水MgS04干燥，蒸干溶劑，經(jīng)環(huán)己烷-丙酮重結(jié)晶得棕色 片狀晶體。
步驟B: (105>0-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯氧乙基}二氫青蒿 素的制備
將1.51g (0.005mol) 1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-1-酮，加入到已制備好的青蒿素活性酯反應(yīng)液中，室溫下攪拌反應(yīng)24hr。加 入等體積的水?dāng)嚢?，CH2Cl2層用5MNaOH溶液(30mLx3)洗，用lmol/L鹽 酸(30mLx3), H2O(30mLx3)洗，無水Na2S04干燥過夜。蒸干溶劑，用硅 膠柱色譜分離(石油醚乙酸乙酯=15 : 1),乙醇-水重結(jié)晶得黃色粉末狀 固體，經(jīng)此法得到卩型青蒿醚類化合物。收率10.3%,熔點(diǎn)45 -48°C。 EI畫MS(w/z): 521(1.35), 345(1.63)， 303(9.24)， 258(14.86)。 ^-NMR (CDC13， 3 (ppm)): 0.88(d. 3H), 0.93(d， 3H)， 1.45(s， 3H)， 2.37(m， 1H)， 2.65(m, 1H), 3.83(m， 1H)， 4.22(m, 3H)， 4.90(d， 1H), 5.47(s， 1H)， 6.98(d, 2H、 7.39(d， 2H), 7.50(d，H), 7.58(d, 2H)， 7.75(d， 1H)， 8.02(d, 2H)。
按照實(shí)施例33的制備方法，選擇適當(dāng)?shù)脑?，制得?shí)施例34-實(shí)施例 58的化合物。
實(shí)施例34: (10 $>0"{4-[3-(3-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯氧乙基}二氫
青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料間氯苯甲醛代替實(shí)施例33中的原料 對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
EI-MS(m/z): 521(1.99), 303(19.24)， 285(7.12)， 258(09.57)。 iH-N魔(CDC13， 5 (ppm)): 0.88(d, 3H), 0.93(d, 3H), 1.45(s， 3H), 2.36(m, 1H), 2.65(m， 1H), 3.82(m， 1H)， 4.19(m， 3H), 4.89(d, 1H)， 5.47(s， 1H)， 6.98(d， 2H;, 7.34(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.53(d， 1H), 7.63(s， 1H)， 7.71(d， 1H), 8.03(d，
172H)。
實(shí)施例35: (105>0-{4-[3_(4-溴代苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯氧乙基}二氫
青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料對溴苯甲醛代替實(shí)施例33中的原料 對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
EI-MS(w/z): 565(1.41), 348(19.63), 301 (10.30)， 267(5.03)。 'H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.88(d, 3H)， 0.95(d， 3H)， 1.47(s， 3H)， 2.40(m, 1H)， 2.67(m， 1H)， 3.84(m, 1H)， 4.23(m, 3H), 4.92(d, 1H)， 5.49(s， 1H), 7.00(d, 2H), 7.54(d， 1H), 7.53(d， 2H)， 7.58(d， 2H)， 7.75(d, 1H)， 8.04(d， 2H)。
實(shí)施例3& (10^-0-{4-[3-(4-甲氧基苯基)_2-(^)-丙烯?；鵠苯氧乙基} 二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料對甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例33中的 原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
EI-MS(w/z): 516(17.95)， 339(99.17), 254(100.00)。
lH-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.90(d, 3H), 0.93(d， 3H)， L45(s， 3H), 2.38(m, 1H)， 2.65(m， 1H)， 3.82(m， 1H)， 3.86(s, 3H)， 4.20(m， 3H)， 4.90(d, 1H)， 5.47(s， 1H)， 6.94(d， 2H)， 6.98(d, 2H)， 7.43(d, 1H), 7.60(d, 2H)， 7.79(d， 1H)， 8.02(d, 1H)。
實(shí)施例37: (105>(9-{4-[3-(2-甲氧基苯基)-2-(^)-丙烯?；鵠苯氧乙基) 二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料鄰甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例33中的 原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
EI國MS(w/z): 516(0.79), 298(7.27)， 267(100.00)。
!H-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.89(d， 3H)， 0.92(d, 3H)， 1.45(s, 3H), 2.36(m, 1H), 2.65(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.91(s， 3H)， 4.18(m， 3H)， 4.90(d, 1H)， 5.47(s, 1H)， 6.94(d, 2H)， 6.98(d， 2H)， 7.00(d, 1H), 7.37(m, 1H)， 7.62(d, 1H), 7.63(d, lH)，8.03(d， 2H), 8.10(d, 1H)。
實(shí)施例3& (105>0-{4-[3-(4-乙氧基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙基}二 氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料對乙氧基苯甲醛代替實(shí)施例33中的
原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
EI-MS(Wz): 530(18.30)， 353(100.00)， 313(91.10)， 268(99.77)。
iH-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.90(d, 3H), 0.92(d, 3H), 1.42(s， 3H)， 1.44(s,
3H)， 2,36(m, 1H)， 2.64(m， 1H)， 3.81(m, 1H)， 4.05(m， 2H), 4.21(m, 3H), 4.卯(d,
1H), 5.47(s, 1H), 6.90(d, 2H)， 6.97(d， 2H), 7.42(d， 1H)， 7.58(d， 2H)， 7.77(d,
1H), 8.02(d, 2H)。
實(shí)施例39: (105)-0-{4-[3-苯基-2-(￡)-丙烯?；鵠苯氧乙基}二氫青蒿素的 制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料苯甲醛代替實(shí)施例33中的原料對氯 苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。EI-MS(m/z): 486(20.19), 309(76.40)， 269(74.11)。
^-麗R (CDC13, S (ppm)): 0.90(d, 3H), 0.92(d， 3H)， 1.45(s， 1H), 2.38(m, 1H)， 2.65(m， 1H)， 3.82(m, 1H), 4.21(m, 3H)， 4.90(d， 1H)， 5.47(s， 1H)， 6.98(d， 2H), 7.40(m, 3H)， 7.56(d, 1H)， 7.78(m， 2H), 7.80(d， 2H), 8.04(d， 2H)。
實(shí)施例40: (105)-644-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯氧乙基} 二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料3，4-二甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例33 中的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。 MS: (M+Na+) 617.7。
'H-畫R (CDC13， 5 (ppm)): 0.89(d， 3H)， 0.92(d， 3H)， 1.46(s， 3H)， 2.05(d, 1H), 2.36(m, 1H)， 2,38(d， 1H)， 2.65(m， 1H)， 3.83(m， 1H)， 3.94(m， 3H), 3.96(s, 3H), 4.22(s, 3H)， 4.91(d, 1H), 5.48(s， 1H)， 6.91(d, 1H)， 6.98(d， 2H;, 7.17(s, 1H)， 7.24(d， 1H), 7.41(d, 1H)， 7.77(d, 1H), 8.03(d， 2H)。
實(shí)施例41: (105>(9-{4-[3-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯氧乙 基)二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料3,4-亞甲二氧基苯甲醛代替實(shí)施例 33中的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。 MS: (M十Na+) 601.6。
'H誦NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.90(d， 3H), 0.92(d， 3H), 1.45(s， 3H)， 2.05(d, 1H, J=5.7), 2.36(m， 1H)， 2.37(d， 1H)， 2.65(m， 1H)， 3.83(m， ]H), 3.94(m， 3H), 4.90(d, 1H), 5.47(s, 1H)， 6.03(s, 2H)， 6.85(d, 1H), 6.98(d, 2H), 7.12(d， 1H;， 7.17(s， 1H)， 7.38(d， 1H)， 7.73(d, 1H)， 8.02(d， 2H)。
實(shí)施例42: (10Q-O-H-[3-(KS-三甲氧基苯基)-2-(f)-丙烯?；鵠苯氧乙 基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料3，4,5-三甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例 33中的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+H) 625.6, (M+Na十)647.6， (M+K+) 663.7。
^-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.90(d， 3H)， 0.92(d， 3H)， 1.45(s, 3H)， 2.05(d， 1H)， 2.36(m, 1H), 2.37(d, 1H), 2.65(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3"0(s, 3H), 3.93(s, 6H), 4.22(m， 3H), 4.90(d， 1H)， 5.47(s, 1H), 6.87(s， 2H)， 6.99(d， 2H)， 7.41(d, 1H)， 7.72(d，lH)， 8.03(d， 2H)。
實(shí)施例43: (105>(9-{4-[3-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(^)-丙烯?；鵠苯氧乙基} 二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料2,4-二甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例33 中的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+H) 595.7， (M+Na+) 617.7, (M+K+) 633.5。
'H陽NMR (CDC13, 5 (ppm)): t).90(d， 3H), 0.92(d, 3H)， 1.45(s, 3H), 2.05(d, 1H)， 2.36(m， 1H)， 2.37(d， 1H)， 2.65(m， 1H)， 3.83(m, 1H)， 3.89(s， 3H)， 3.90(s, 3H), 4.22(m， 3H)， 4.90(d， 1H), 5.47(s， 1H)， 6.97(d， 2H)， 6.99(d, 1H)， 7.10(m， 1H), 7.28(d, 1H), 7.61(d， 2H), 8.03(d， 2H), 8.08(d, 1H)。
19實(shí)施例44: (105)-(9-{4-[3-(2,4-二氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙基}
二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料2，4-二氯苯甲醛代替實(shí)施例33中 的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
^誦NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.90(d, 3H)， 0.92(d， 3H), 1.45(s， 3H), 2.04(d, 1H)， 2.37(m， 1H), 2.65(m, 1H)， 3.83(m, 1H)， 4.21(m, 3H), 4.91(d, 1H), 5.46(s, 1H、 7.01(d, 2H)， 7.60(d, 1H)， 7.64(d， 2H)， 7.82(d， 2H)， 8.03(d， 2H)， 8.08(d， 1H)。
實(shí)施例45: (105>(9-{4-[3-(4-甲砜基苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯氧乙基}二
氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料對甲砜基苯甲醛代替實(shí)施例33中 的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。 MS: (M+Na+) 635.3。
!H-畫R (CDC13, 5 (ppm)): 0.90(d， 3H), 0.92(d， 3H), 1.45(s， 3H)， 2.05(d， 1H)， 2.36(m, 1H)， 2.37(d， 1H), 2.65(m， 1H), 3.01(s, 3H)， 3.82(m， 1H), 4.21(m, 3H), 4.91(d, 1H)， 5.47(s, 1H), 6.99(d， 2H)， 7.30(d， 1H)， 7.45(s， 1H), 7.49(d, 1H)， 7.68(d, 1H)， 8.03(d， 2H), 8.08(d, 1H)。
實(shí)施例46: (105)-(9-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧丙基}二氫 青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料3-溴乙醇代替實(shí)施例33中的原料 2-溴乙醇而制備標(biāo)題化合物。
力-NMR (CDC13, 3 (ppm)): 0.86(d. 3H), 0.89(d， 3H), 1.43(s， 3H)， 2.08(m， 2H), 2.32(m， 1H)， 2.61(m, 1H)， 3.52(m， 1H), 4.13(m， 3H)， 4.81(d， 1H)， 5.29(s， 1H)， 6.98(d, 2H)， 7.38(d, 2H)， 7.52(d， 1H)， 7.57(d， 2H), 7.75(d， 1H), 8.03(d， 2H)。
實(shí)施例47: (105>(9-{4-[3-(3-溴代苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯氧丙基}二氫 青嵩素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料間溴苯甲醛和3-溴乙醇代替實(shí)施例 33中的原料對氯苯甲醛和2-溴乙醇而制備標(biāo)題化合物。
H-NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.85(d,3H), 0.88(d， 3H)， 1.41(s， 3H)， 2.08(m， 2H)， 2.33(m， 1H)， 2.65(m,lH), 3.54(m， 1H), 4,16(m， 3H)， 4.83(d， 1H), 5.31(s, 1H)， 7.00(d, 2H), 7.30(m, 1H), 7.55(m, 3H), 7.72(d， 1H;, 7.80(s， 1H)， 8.05(d， 2H)。
實(shí)施例48: (105)-0-H-[3-(3,4-二甲氧基苯基)_2-(￡)-丙烯?；鵠苯氧丙 基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料3,4-二甲氧基苯甲醛和3-溴乙醇代 替實(shí)施例33中的原料對氯苯甲醛和2-溴乙醇而制備標(biāo)題化合物。
H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.83(d,3H), 0.86(d， 3H), 1.42(s, 3H), 2.13(m， 2H)， 2.32(m， 1H)， 2.60(m,lH)， 3.51(m， 1H)， 3.92(s，3H), 3.94(s， 3H), 4.12(m, 3H), 4.81(d, 1H), 5.28(s, 1H), 6.88(d, 1H), 6.97(d, 2H)， 7.22(d， 2H)， 7.40(d,
201H)， 7.75(d, 1H), 8.02(d, 2H)。
實(shí)施例49: (10。-0書-[3-苯基-2-(￡)-丙烯?；逖醣鶀二氫青蒿素 &制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料苯甲醛和3-溴乙醇代替實(shí)施例33 中的原料對氯苯甲醛和2 -溴乙醇而制備標(biāo)題化合物。
'H-NMR (CDC13， S (ppm)): 0.86(d，3H), 0.90(d， 3H)， 1.48(s, 3H), 2.12(m， 2H), 2.33(m， 1H)， 2.63(m,lH), 3.53(m， 1H)， 4.15(m， 3H)， 4.83(d, 1H)， 5.31(s， 1H)， 7.00(d， 2H)， 7.43(m, 3H), 7.58(d, 1H), 7.66(d, 2H), 7.83(d, 1H), 8.06(d, 2H)。
實(shí)施例50: (105>(9-{4-[3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(巧-丙烯?；鵠苯氧 丙基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料3，4-亞甲二氧基苯甲醛和3-溴乙醇 代替實(shí)施例33中的原料對氯苯甲醛和2-溴乙醇而制備標(biāo)題化合物。
'H-畫R (CDC13, 5 (ppm)): 0.84(d,3H)， 0.87(d, 3H)， 1.47(s， 3H), 2.12(m, 2H)， 2.32(m， 1H), 2.64(m,lH), 3.51(m， 1H), 4.14(m， 3H), 4.83(d， 1H)， 5.39(s, 1H、 6.06(s, 2H), 6.85(d， 1H), 6.98(d, 2H), 7.12(d， 1H)， 7.18(d， 1H)， 7.40(d， 1H)， 7.74(d, 1H),8.03(d， 2H)。
實(shí)施例51: (106>0-{4-[3-(2，4-二甲氧基苯基)-2_(￡)-丙烯?；鵠苯氧丙 基)二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料2，4-二甲氧基苯甲醛和3-溴乙醇代 替實(shí)施例33中的原料對氯苯甲醛和2-溴乙醇而制備標(biāo)題化合物。
丄H-畫R (CDC13， 5 (ppm)): 0.86(d,3H)， 0.88(d， 3H)， 1.48(s， 3H), 2.07(m， 2H)， 2.32(m， 1H)， 2.66(m，lH)， 3.52(m， 1H)， 3.84(s,3H)， 3.91(s, 3H)， 4.13(m， 3H)， 4.81(d， IH), 5.30(s, 1H), 6.48(d， 1H)， 6.53(m， 1H)， 6.97(d， 2H)， 7.56(m， 2H), 8.03(m， 3H)。
實(shí)施例52: (105>0-{4-[3-(2-甲氧基苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯氧丙基} 二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料鄰甲氧基苯甲醛和3-溴乙醇代替實(shí) 施例33中的原料對氯苯甲醛和2-溴乙醇而制備標(biāo)題化合物。
'H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.85(d,3H)， 0.87(d， 3H), 1.43(s， 3H), 2.08(m, 2H)， 2.33(m， 1H)， 2.67(m，lH)， 3.53(m, 1H)， 3.92(s, 3H)， 4.14(m, 3H)， 4.82(d, 1H;, 5.29(s, IH), 6.96(m, 4H), 7.37(m, 1H)， 7.64(m, 2H), 8.11(d, 2H、 8.17(d， 1H)。
實(shí)施例51 (106>0-{4-[3-(4-溴代苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯氧丙基}二氫 青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料對溴苯甲醛和3-溴乙醇代替實(shí)施例 33中的原料對氯苯甲醛和2-溴乙醇而制備標(biāo)題化合物。
'H-NMR (CDC13, 5 (卯m)): 0.83(d,3H), 0.86(d， 3H), 1.47(s， 3H)， 2.13(m, 2H)， 2,34(m, 1H)， 2.66(m，lH)， 3.53(m, 1H), 3.92(s, 3H), 4.14(m， 3H)， 4.82(d， 1H、 5.30(s, 1H)， 6.99(d， 2H), 7.50(d， 2H), 7.56(m， 3H)， 7.74(d, 1H), 8.04(d，2H)。
實(shí)施例54: (105>0-{4-[3-(2-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧丙基)二氫 青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料鄰氯苯甲醛和3-溴乙醇代替實(shí)施例 33中的原料對氯苯甲醛和2-溴乙醇而制備標(biāo)題化合物。
'H陽NMR (CDC13， S (ppm)): 0.84(d,3H), 0.89(d， 3H), 1.48(s， 3H)， 2.11(m, 2H), 2.35(m, 1H)， 2.67(m，lH)， 3.53(m， 1H), 4,15(m， 3H)， 4.82(d， 1H), 5.30(s， 1H)， 6.99(d， 2H)， 7.37(m， 2H), 7.48(m, 2H)， 7.75(m, 1H), 8.04(d, 2H)， 8.17(d， 1H)。
實(shí)施例5& (105>0-{4-[3-(4-甲基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧丙基}二氫 青嵩素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料對甲基苯甲醛和3-溴乙醇代替實(shí)施 例33中的原料對氯苯甲醛和2-溴乙醇而制備標(biāo)題化合物。
^-NMR (CDC13， S (ppm)): 0.84(d，3H)， 0.89(d， 3H)， L48(s, 3H)， 2.12(m， 2H), 2.36(m, 1H)， 2.45(s， 3H)， 2.67(m,lH), 3.54(m， 1H), 4.16(m， 3H), 4.82(d， 1H), 5.29(s， 1H), 6.98(d, 2H)， 7.22(d, 2H)， 7.53(m， 3H)， 7.78(d， 1H義8.03(d， 2H)。
實(shí)施例56: (10。-0-{4_[3-(4-甲氧基苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯氧丙基} 二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料對甲氧基苯甲醛和3-溴乙醇代替實(shí) 施例33中的原料對氯苯甲醛和2-溴乙醇而制備標(biāo)題化合物。
iH-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.84(d，3H)， 0.88(d, 3H)， 1.47(s， 3H)， 2.13(m, 2H)， 2.35(m, 1H), 2.62(m,H)， 3.55(m, 1H)， 3.83(s, 3H), 4.14(m, 3H), 4.81(d, 1H)， 5.29(s, 1H), 6.92(d， 2H)， 6.97(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.59(d， 2H;, 7.78(d， 1H)， 8.03(d, 2H)。
實(shí)施例57: (105>(9-{4-[3-(3，4,5-三甲氧基苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯氧丙 基}二氫青蒿素的制備
化麗R (CDC13， S (ppm)): 0.88(d,3H)， 0.95(d, 3H), 1.47(s， 3H)， 2.12(m， 2H)， 2.33(m， 1H)， 2.62(m，lH), 3.53(m， 1H)， 3.90(s, 3H), 3.92(s, 6H;， 4.5(m， 3H)， 4.81(d, 1H)， 5.30(s， 1H)， 6.86(s, 2H)， 6,99(d, 2H)， 7.42(d, 1H), 7.72(d， 1H), 8.04(d， 2H)。
實(shí)施例5& (105)-0-{4-[1-苯基-2-(￡)-丙烯?；鵠苯氧乙基}二氫青蒿素 的制備
按照實(shí)施例33的制備方法，用原料苯乙酮和對羥基苯甲醛代替實(shí)施例 33中的原料對氯苯甲醛和對羥基苯乙酮而制備標(biāo)題化合物。 EI-MS(w/z): 486(8.95), 309(35.01), 269(53.03)。
'H-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.90(d， 3H)， 0.92(d, 3H)， 1.41(s， 1H), 2.35(m, 1H)， 2.64(m， 1H), 3.80(m， 1H)， 4.17(m， 3H)， 4.89(d,lH), 5.46(s, 1H), 6.93(d， 2H)， 7.43(d， 1H)， 7.5(m, 3H), 7.58(m， 2H), 7.78(d, 1H), 8.00(d， 2H)。
實(shí)施例59: (1070-6>-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯?；鵠苯氧乙酰基}
22.氫骨蒿素的制備
步驟A: 2-{4-[3-(4-氯代苯基)-2，)-丙烯-1-氧代沐氧基}乙酸的制備
、人
將2.48g (O.Olmol) 1-(4-羥基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-1-酮、4.14g (0.03mol) K2C03溶于MIBK中，于50°C下攪拌30分鐘，滴加氯乙酸乙酯 (0.009mol),再加入催化量的KI,升溫至120。C回流反應(yīng)3~6hr。加入等體 積的水?dāng)嚢?，MIBK層用5%NaOH溶液(30mLx3)洗至無]-(4-羥基苯 基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-l-酮原料殘留，再用H7O(30mLx3)洗，MIBK層 用無水MgS04干燥，回收溶劑，經(jīng)MIBK重結(jié)晶得黃色片狀晶體。
將上述產(chǎn)物加入30mL 25。/。NaOH溶液中，回流反應(yīng)lhr，加入100mL H20攪拌，抽濾。濾液用30mL3mol/L鹽酸酸化，抽濾，得白色固體，經(jīng) 乙醇-水重結(jié)晶得白色固體粉末。
步驟B: 2-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯-1-氧代沐氧基}乙酰氯的制備
HO'
SOCI2, Et3N CH,Ci，
將3.16g (O.Olmol) 2-[4-[3-(4-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯-1-氧代]苯氧基]乙酸 溶解于30mL CH2Cl2溶液中，然后滴加1 .Olg (O.Olmol)三乙胺，攪拌直至 溶液澄清，冰鹽洛下滴加1.43g(0.012mol)SOCl2。加熱攪拌回流，反應(yīng)4hr, 冰浴下冷卻至室溫，將反應(yīng)液蒸干，備用。
步驟C: (10"-0-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(五)-丙烯酰基]苯氧乙?；鶀二氫青 蒿素的制備
Et3N
OH
將上步反應(yīng)制得的2-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯-1-氧代沐氧基}乙酰 氯，在冰鹽浴下加入到2.84g(0.01mol)DHA和1.21g(0.012mol)三乙胺的精 制CH2Cl2溶液中，攪拌反應(yīng)45min。加入30mL飽和NaHC03攪拌，CH2C12
層用lmol/L鹽酸溶液(30mLx3)洗，H2O(30mLx3"i, CH2Cl2層用無水 Na2S04干燥過夜。蒸干溶劑，用硅膠柱色譜分離(石油醚i酸乙酯=15: 1),無水乙醇重結(jié)晶得淺黃色粉末狀固體，經(jīng)此法得到a型青蒿酯類化合 物。收率12.3%，熔點(diǎn)98 10rC。 EI-MS(附/z): 315(37.51)， 257(45.17)。
'H陽NMR (CDC13， S (ppm)): 0.84(d, 3H), 0.97(d, 3H), 1.45(s, 3H)， 2.38(m，
231H), 2.62(m, 1H), 4.80(d, 2H), 5.47(s, IH)， 5.91(d， IH), 7.00(d, 2H), 7.40(d, 2H)， 7.50(d, IH), 7.57(d, 2H), 7.75(d, IH), 8.04(d， 2H)。
按照實(shí)施例59的制備方法，選擇適當(dāng)?shù)脑希频脤?shí)施例60-實(shí)施例 63的化合物。
實(shí)施例60:(0^)-0-{4-[3-(3-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙?；鶀二 氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例59的制備方法，用原料間氯苯甲醛代替實(shí)施例59中的原料 對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
EI掘(Wz): 315(47.66), 258(7.94)。
'H-畫R (CDC13, 5 (ppm)): 0.83(d， 3H), 0.95(d， 3H)， 1.43(s， 3H), 2.35(m, 1H)， 2.59(m, 1H), 4.78(d, 2H)， 5.45(s， 1H)， 5.89(d， 1H)， 7.00(d, 2H)， 7.35(m, 2H)， 7.49(m， 1H)， 7.53(d， 1H)， 7.62(s， 1H)， 7.70(d， 1H)， 8.04(d， 2H)。
實(shí)施例61: (107 )-0-{4-[3-(4-溴代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙?；鶀二
氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例59的制備方法，用原料間溴苯甲醛代替實(shí)施例59中的原料 對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
EI-MS(w/z): 360(47.92), 303(35.55), 257(2.39)。
'H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.86(d, 3H)， 0.97(d， 3H), 1.45(s, 3H)， 2.38(m， 1H)， 2.59(m, 1H), 4.79(d, 2H), 5.47(s， 1H), 5.90(d, 1H), 7.00(d， 2H)， 7.51(d, 1H)， 7.53(m， 4H)， 7.73(d， 1H)， 8.04(d， 2H)。
實(shí)施例62: (10/ )-0-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-2-(^)-丙烯?；鵠苯氧乙?；鶀
二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例59的制備方法，用原料對甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例59中的 原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。 EI-MS(m/z): 312(10.43), 257(3.37)。
'H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.83(d， 3H), 0.97(d， 3H)， 1.45(s, 3H), 2.39(m, 1H)， 2,61(m， 1H)， 3.86(s, 3H), 4.79(d, 2H)， 5.46(s， 1H), 5.90(d, 1H)， 6.93(d, 2H)， 7.00(d, 2H)， 7.41(d， 1H)， 7.60(d， 2H), 7.78(d， 1H)， 8.03(d， 2H)。
實(shí)施例63: (10W)-CM4-[3-(4-乙氧基苯基)-2-(E)-丙烯?；鵠苯氧乙?；?
二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例59的制備方法，用原料間乙氧基苯甲醛代替實(shí)施例59中的 原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
EI-MS(m/z): 326(100.00), 267(81.12)。
^-薩R (CDC13, 8 (ppm)): 0.84(d， 3H)， 0.97(d, 3H)， 1.44(s， 3H)， 1.46(s， 3H)， 2.38(m, 1H), 2.61(m, 1H), 4.08(m， 2H),4.80(d, 2H), 5.47(s, 1H), 5.90(d, 1H)， 6.92(d， 2H)， 6.99(d， 2H)， 7.41(d， 1H)， 7.59(d， 2H)， 7.78(d， 1H), 8.03(d, 2H)。
實(shí)施例(105>O-{4-[3_(4-氯代苯基)-1-丙?；鵠苯基}二氫青蒿素的
制備
步驟A: l-(4-羥苯基)-3-(4-氯代苯基)-l-丙酮的制備O O ""^N ^yf^1 Pd/c, H2 、 f^"iT^"^Y^
將2.58g (O.Olmol) l-(4-羥基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-l-酮，溶于 50mL四氫呋喃中，攪拌下加入10% Pd/C 0.26g。水泵抽真空后通入H2, 攪拌反應(yīng)2hr， TLC檢測無原料點(diǎn)后，停止反應(yīng)。將Pd/C過濾后，蒸干溶 劑得到i_(4-羥苯基)-3-(4-氯代苯基)-1 -丙酮。
步驟B: (105)-0-{4-[3-(4-氯代苯基)-1-丙?；寤鶀二氫青蒿素的制備
H 7
O
將1.30g(0.005mo1) l-(4-羥苯基)-3-(4-氯代苯基)-l-丙酮，加入到已制備 好的青蒿素活性酯反應(yīng)液中，室溫下攪拌反應(yīng)24hr。用5%NaOH溶液 (30mLx3)洗，50mLH2O洗，012<:12層用無水Na2S04干燥過夜。回收溶劑， 用硅膠柱色譜分離(石油醚乙酸乙酯=10:1)，乙醇-水重結(jié)晶得黃色粉 末狀固體，收率12.3%,熔點(diǎn)50 51。C。
ifl-NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.90(d， 3H)， 1.04(d, 3H), 1.29(s, 3H)， 1.63(m， 1H)， 1.65(m, 1H), 1.84(m, 2H)， 1.91(m， 1H), 1.97(m, 1H)， 2.19(m， 1H), 2.62(m 1H)， 2.92(m， 2H), 3.32(m, 2H), 5.38(s, 1H), 5.72(d， 1H)， 7.15(d, 2H;， 7.32(d， 2H;， 7.35(d, 2H), 7.97(d, 2H)。
按照實(shí)施例64的制備方法，選擇適當(dāng)?shù)脑?，制得?shí)施例65-實(shí)施例 68的化合物。
實(shí)施例65: (105>(9-[4-(3-苯基-1-丙?；?苯基]二氫青蒿素的制備 按照實(shí)施例64的制備方法，用原料苯甲醛代替實(shí)施例64中的原料對氯 苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+Na+) 515.3， (M+K十)531.3。
iH-NMR(DMSO， S (ppm)): 0.87(d, 3H), 1.03(d, 3H), 1.40(s, 3H), 1.69(m， 1H), 1.73(m, IH), 1.83(m, 2H), 1.91(m, 1H)， 1.97(m, 1H)， 2.38(m, 1H)， 2.84(m 1H), 3.05(m， 2H), 3.25(m, 2H)， 5.43(s， 1H)， 5.59(d， 1H)， 7.14(d， 2H)， 7.20(m, 1H)， 7.26(d， 2H)， 7.30(d, 2H), 7.93(d， 2H)。
實(shí)施例6& (1(IS)-(9-H-[L(W-二甲氧基苯基)-l-丙?；鵠苯基》二氫青蒿 素的制備
按照實(shí)施例64的制備方法，用原料2，3-二甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例64 中的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
iH-NMR(DMSO， S (ppm)): 0.87(d, 3H), 0.97(d， 3H), 1.21(s， 3H), 1.54(m,1H)， 1.64(m， 1H)， 1.84(m， 2H)， 1.95(m， 1H), 2.20(m， 1H), 2.56(m， 1H), 2.89(m 2H)， 3.22(m, 2H)， 3.74(s, 3H)， 3.79(s, 3H)， 5.39(s， 1H), 5.72(d, 1H), 6.83(d, 1H)， 6.92(m, 1H), 6.99(d， 1H)， 7.16(d， 2H), 7.98(d, 2H)。
實(shí)施例61 (105>0-(4-[3-(4-溴代苯基)-1-丙酰基]苯基}二氫青蒿素的制
備
按照實(shí)施例64的制備方法，用原料對溴苯甲醛代替實(shí)施例64中的原料 對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
^-麗R (DMSO, 5 (ppm)): 0.93(d， 3H), 0.96(d， 3H)， 1.29(s， 3H)， 1.62(m， 1H)， 1.66(m， 1H), 1.84(m, 2H), 1.91(m， 1H), 1.97(m, 1H)， 2.19(m， 1H), 2.62(m: 1H)， 2.卯(m， 2H), 3.31(m, 2H), 5.39(s， 1H), 5.72(d, 1H)， 7.15(d, 2H), 7.25(d, 2H)， 7.46(d， 2H)， 7.97(d, 2H)。
實(shí)施例68: (105>0-{4-[3-(4-甲基苯基)-1-丙?；鵠苯基}二氫青蒿素的制
備
按照實(shí)施例64的制備方法，用原料對甲基苯甲醛代替實(shí)施例64中的原 料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
^-NMR (DMSO， S (ppm)): 0.93(d, 3H)， 0.97(d， 3H)， 1.29(s， 3H), 1.55(m, 1H)， 1.64(m， 1H)， 1.85(m， 2H)， 1.92(m, 1H), 1.97(m, 1H)， 2.19(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.63(m, 1H), 2.88(m, 2H)， 3.27(m， 2H), 5.39(s， 1H), 5.72(d， 1H), 7.07(d, 2H)， 7.14(d， 2H), 7.17(d， 2H), 7.97(d， 2H)。
實(shí)施例6義(105>0-{4-[3-(4-溴代苯基)-1-丙?；鵠苯氧乙基}二氫青蒿 素的制備
步驟A: 1 -[4-(2-羥基乙氧基沐基]-3_(4-溴代苯基)-l-丙酮的制備
將3.47g (O.Olmol) l-(4-(2-羥基苯乙基)苯基)-3-(4-溴代苯基)-2-丙烯-l-酮， 溶于50mL四氫呋喃+ ,攪拌下加入10% Pd/C 0.35g。水泵抽真空后 通入H2，攪拌反應(yīng)2hr, TLC檢測無原料點(diǎn)后，停止反應(yīng)。將Pd/C過濾后， 蒸干溶劑得到1 -[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3-溴代苯基-1 -丙酮。
步驟B: (105>0-{4-[3-(4-溴代苯基)-1-丙?；鵠苯氧乙基}二氫青蒿素的
將1.75g (0.00511101)1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-1-
酮，加入到已制備好的青蒿素活性酯反應(yīng)液中，室溫下攪拌反應(yīng)24hr。加
26入等體積的水?dāng)嚢?，CH2Cl2層用5y。NaOH溶液(30mLx3)洗，用lmol/L鹽 酸(30mLx3)， H20 (30mLx3)洗，無水Na2S04干燥過夜。蒸干溶劑，用硅 膠柱色譜分離(石油醚乙酸乙酯=12 : 1)，乙醇-水重結(jié)晶得黃色粉末狀 固體，經(jīng)此法得到卩型青蒿醚類化合物。收率20.5%,熔點(diǎn)96 98。C。
'H-NMR (DMSO， S (ppm)): 0.88(d. 3H)， 0.93(d， 3H), 1.45(s， 3H), 1.98(m， 1H)， 2.13(m, 1H), 2.19(m, 1H)， 2.39(m， 1H), 2.89(m， 2H), 3.17(m， 1H)， 3.70(m, 2H)， 3.98(m, 1H), 4.13(m, 2H)， 4.77(d， 1H), 5.33(s， 1H)， 7.02(d, 2H), 7.24(d， 2H), 7.45(d, 2H), 7.95(d, 2H)。
按照實(shí)施例69的制備方法，選擇適當(dāng)?shù)脑?，制得?shí)施例70-實(shí)施例 71的化合物。
實(shí)施例70: (105>0-[4-(3-苯基-1-丙?；?苯氧乙基]二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例69的制備方法，用原料苯甲醛代替實(shí)施例69中的原料對 溴苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
'H-NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.88(d. 3H)， 0.93(d， 3H), 1.46(s， 3H)， 1.85(m， 1H)， 2.06(m， 1H)， 2.33(m， 1H), 2.62(m, 1H), 3.03(m, 2H), 3.23(m， 2H)， 3.78(m, 1H)， 4.17(m， 3H), 4.87(d， 1H)， 5.43(s， 1H)， 6.90(d， 2H), 7.18(m， 1H), 7.28(d, 2H), 7.30(d， 2H), 7.91(d, 2H)。
實(shí)施例71: (105>0{4-[3-(2,3-二甲氧基苯基)-1-丙?；鵠苯氧乙基}二氫 青蒿素的制備
按照實(shí)施例69的制備方法，用原料2，3-二甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例69 中的原料對溴苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
iH-NMR (CDC13， S (ppm)): 0.87(d， 3H)， 0.97(d， 3H)， 1.48(s， 3H)， 1.85(m， 1H)， 2.04(m, 1H), 2.37(m, 1H)， 2.64(m， 1H), 3.03(m, 2H), 3,22(m， 2H)， 3.79(m, 1H), 3.85(s， 3H), 3.87(s, 3H), 4.19(m， 3H)， 4.89(s， 1H)， 5.46(d, 1H)， 6.82(d， 1H)， 6.91(m, 1H), 6.99(d, 1H), 7.16(d, 2H), 7.96(d， 2H)。
實(shí)施例72: (105>0-{4-[3-(2，3-二甲氧基苯基)丙基]苯基}二氫青蒿素的
制備
步驟A: 4-[3-(2,3-二甲氧基苯基)丙基沐酚的制備
0 OCH3 OCH3
將2.84g (O.Olmol) 1-(4-羥基苯基)-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-丙烯-l-酮， 溶于50mL無水甲醇中，攪拌下加入10。/。Pd/C 0.57g。水泵抽真空后通入 H2，回流狀態(tài)下攪拌反應(yīng)6hr, TLC檢測無原料點(diǎn)后，停止反應(yīng)。將Pd/C 過濾后，蒸干溶劑得到4-[3-(2,3-二甲氧基苯基)丙基]苯酚。
步驟B: (105>6>-{4-[3-(2，3-二甲氧基苯基)丙基]苯基}二氫青蒿素的制
備
27將1.36g (0.005mol) 4-[3-(2,3-二甲氧基苯基)丙基]苯酚，加入到已制備 好的青蒿素活性酯反應(yīng)液中，室溫下攪拌反應(yīng)24hr。用5%NaOH溶液 (30mLx3)洗，50mLH2O洗，CH2C12層用無水Na2S04干燥過夜?；厥杖軇?用硅膠柱色譜分離(石油醚乙酸乙酯-12:l),乙醇-水重結(jié)晶得黃色粉 末狀固體，收率30.6%,熔點(diǎn)65 66。C。
!H-醒R (CDC13， S (ppm)): 0.87(d， 3H), 0.97(d, 3H), 1.42(s， 3H)， 1.86(m, 1H)， 1.89(m, 2H)， 2.06(m, 1H)， 2.38(m, 1H)， 2.61(m, 4H), 2.76(m， 1H), 3.76(s, 3H、 3.84(s， 3H)， 5.44(d， 1H)， 5.49(s， 1H), 6.75(d， 2H)， 6.94(d， 1H)， 6.99(m， 1H、 7.05(d, 1H), 7.17(d， 2H)。
實(shí)施例73: (10》-0-{4-[3-(4-氯代苯基)丙基]苯氧乙基}二氫青蒿素的制
備
步驟A: 2-{4-[3-(4-氯代苯基)丙基沐氧基}乙醇的制備
將3.02g (O.Olmol) 1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-1-酮，溶于50mL無水甲醇中，攪拌下加入10a/。Pd/C 0.61g。水泵抽真空后 通入H2，回流狀態(tài)下攪拌反應(yīng)6hr, TLC檢測無原料點(diǎn)后，停止反應(yīng)。將 Pd/C過濾后，蒸干溶劑得到2-{4-[3-(4-氯代苯基)]苯氧基}乙醇。
步驟B: (10。-0-{4-[3-(4-氯代苯基)丙基]苯氧乙基}二氫青蒿素的制備
將1.45g ((X005mo1) 2-{4-[3-(4-氯代苯基)丙基]苯氧基}乙醇，加入到已 制備好的青蒿素活性酯反應(yīng)液中，室溫下攪拌反應(yīng)24hr。加入等體積的水 攪拌，CEbCl2層用5y。NaOH溶液(30mLx3)洗，用lmol/L鹽酸(30mLx3)， H2O(30mLx3)洗，無水Na2S04干燥過夜。蒸干溶劑，用硅膠柱色譜分離(石 油醚乙酸乙酯=12:1),乙醇-水重結(jié)晶得黃色粉末狀固體，經(jīng)此法得到 卩型青蒿醚類化合物。收率35.5%,熔點(diǎn)114 116。C。
iH畫N證(DMSO， 5 (ppm)): 0.88(d. 3H), 0.93(d， 3H)， 1.32(s， 3H), 1.85(m，2H), 1.96(m， 1H)， 2.20(m, 1H)， 2.42(m， 1H)， 2.56(m, 4H), 3.67(m， 1H)， 3.95(m 1H)， 4.13(m， 2H), 4.77(d, 1H), 5.34(s, 1H), 6.84(d， 2H)， 7.10(d, 2H)， 7.18(d, 2H)， 7.28(d, 2H)。
實(shí)施例(105>0-{4_[3-(2，3-二甲氧基苯基)丙基]苯氧乙基}二氫青蒿 素的制備
按照實(shí)施例73的制備方法，用原料2，3-二甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例73 中的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
'H-畫R (CDC13， S (ppm)): 0.84(d, 3H), 0.86(d, 3H)， 1.28(s, 3H), 1.78(m, 1H)， 1.80(m, 2H)， 1.98(m， 1H), 2.20(m， 1H), 2.38(m， 1H), 2.56(m， 4H), 3.60(m: 1H)， 3.62(s, 3H), 3.78(s, 3H)， 3.96(m, 1H), 4.13(m, 3H), 4.77(d, 1H), 5.34(s, 1H), 6.74(d, 1H)， 6.83(d, 2H)， 6.87(d, 1H)， 6.96(m， 1H)， 7.10(d, 2H)。
實(shí)施例75: (105>(9-{4-{3-[4，5-二氫-1-乙酰基-5-(4-氯代苯基)]吡唑}苯 基)二氫青蒿素的制備
步驟A: [1-乙?；?4, 5-二氫-3-(4-羥基苯基)-5-(4-氯代苯基)]吡唑的制備
將O.Olmol l-(4-羥基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-l-酮、50mL冰乙酸于 冰洛下攪拌20分鐘。將15g水合肼加入30mL的乙醇溶液中稀釋備用。滴 加水合肼的乙醇稀釋液，滴加完畢后升溫至80。C回流反應(yīng)24hr。自然冷卻 至室溫，有大量白色固體從反應(yīng)液中析出，抽濾，30mLH2O洗濾餅，紅外 燈下干燥，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得白色針狀晶體。
步驟B: (10^-0-{4-{3-[4,5-二氫-1-乙酰基-5-(4-氯代苯基)]吡唑}苯基} 二氫青蒿素的制備
將1.57g (0.005mol) [l-乙?；?4， 5-二氫-3-(4-羥基苯基)-5-(4-氯代苯基)]
吡唑，加入到已制備好的青蒿素活性酯反應(yīng)液中，室溫下攪拌反應(yīng)24hr。 加入等體積的水?dāng)嚢?，CH2Cb層用5%NaOH溶液(30mLx3)洗，用lmol/L 鹽酸(30mLx3), H20 (30mLx3)洗，無水Na2S04干燥過夜。蒸干溶劑，用 硅膠柱色譜分離(石油醚乙酸乙酯=6:1),乙醇-水重結(jié)晶得黃色粉末狀 固體,經(jīng)此法得到卩型青蒿醚類化合物。收率40.2%,熔點(diǎn)73 74t:。
29MS: (M+H) 581.2， (M+Na十)603.2, (M+K十)619.2。
H-NMR (DMSO， 5 (ppm)): 0.87(d, 3H)， 0.95(d， 3H)， 1.26(s, 3H)， 2.16(m， 1H), 2.26(s, 3H), 2.59(m, 1H)， 3.08(d， 1H)， 3.80(m， 1H)， 5.36(s， 1H)， 5.50(m, 1H)， 5.63(d, 1H)， 7.12(d, 2H)， 7,17(d, 2H)， 7.35(d, 2H)， 7.71(d, 2H)。
按照實(shí)施例75的制備方法，選擇適當(dāng)?shù)脑?，制得?shí)施例76-實(shí)施例 86的化合物。
實(shí)施例76: (105>0-{4-{3-[4,5-二氫-1-乙?；?5-(4-甲基苯基)]吡唑}苯
基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例75的制備方法，用原料對甲基苯甲醛代替實(shí)施例75中的 原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+H) 561.4， (M+Na+) 583.3。
!H-NMR (DMSO， S (ppm)): 0.91(d, 3H)， 0.97(d， 3H)， 1.25(s， 3H)， 2.17(m， 1H)， 2.26(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.62(m, 1H)， 3.08(d， 1H), 3.62(m， 1H), 5.40(s, 1H), 5.48(m， 1H)， 5.65(d, 1H)， 7,06(d， 2H)， 7.12(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.74(d, 2H)。
實(shí)施例77: (105>0-{4-{3-[4,5-二氫-1-乙酰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)]
吡唑}苯基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例75的制備方法，用原料3,4-亞甲二氧基苯甲醛代替實(shí)施例 75中的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+H) 591.4, (M+Na+) 613.3。
iH-NMR (DMSO， 5 (ppm)): 0.91(d， 3H), 0.97(d， 3H), 1.28(s, 3H), 2.19(m, 1H)， 2.28(s, 3H)， 2.62(m， 1H), 3.10(d, 1H), 3.78(m， 1H), 5.39(s， 1H), 5.44(m, 1H)， 5.66(d， 1H)， 5.97(s, 2H), 6.66(d, 1H)， 6.71(s， 1H), 6.84(d， 1H), 7.14(d, 2H)， 7.73(d, 2H)。
實(shí)施例78: (105>0-{4-{3-[4，5-二氫-1-乙?；?5-(4-溴代苯基)]吡唑}苯
基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例75的制備方法，用原料對溴苯甲醛代替實(shí)施例75中的原 料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+H) 625.4, (M+Na+) 647.3。
^-NMR (DMSO, 5 (ppm)): 0.84(d， 3H)， 0.91(d， 3H)， 1.22(s, 3H)， 2.11(m, 1H), 2.22(s， 3H)， 2-55(m, 1H)， 3.05(d, 1H), 3.76(m， 1H)， 5.32(s， 1H), 5.51(m, 1H), 5.69(d， 1H)， 7.08(d, 2H, 7=8.4)， 7.10(d, 2H), 7.45(d， 2H), 7.67(d， 2H)。
實(shí)施例79: (106>(9-{4-{3-[4，5-二氫-1-乙?；?5-(2，3-二甲氧基苯基)]吡
唑}苯基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例75的制備方法，用原料2，4-亞甲二氧基苯曱醛代替實(shí)施例 75中的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+H) 607.4, (M+Na+) 629.4， (M+K+) 645.4。
化NMR (DMSO, S (ppm)): 0.97(d, 3H)， l.ll(d， 3H)， 1.36(s， 3H), 2.17(m， 1H)， 2.29(s, 3H)， 2.62(m， 1H)， 3.00(d， 1H)， 3.77(s， 3H)， 3.80(s, 3H)， 3,85(m, 1H), 5.39(s, IH), 5.61(m, 1H), 5.74(d, 1H), 6.57(d， 1H), 6.96(m, 1H), 6.99(d,
30lH)，7.14(d,2H),7.73(d，2H)。
實(shí)施例80: (105>(9-{4-{3-[4，5-二氫-1-乙?；?5-(3，4,5-三甲氧基苯基)〗 吡唑}苯基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例75的制備方法，用原料3，4,5-三甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例 75中的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+H) 637.3, (M+Na+) 659.3, (M+K+) 675.3。
!H畫畫R (DMSO, 5 (ppm)): 0.86(d, 3H)， 0.95(d, 3H)， 1.40(s， 3H)， 2.18(m, 1H), 2.31(s， 3H)， 2.61(m, 1H), 3.13(d， 1H)， 3.35(s, 3H)， 3.62(s， 6H)， 3.77(m, 1H;， 5.38(s， 1H)， 5.46(m, 1H), 5.64(d， 1H)， 6.44(s， 2H), 7.14(d, 2H), 7.73(d, 2H)。
實(shí)施例81: (105>0-{4-{3-[4,5-二氫-1-乙?；?5-(2,4-二甲氧基苯基)]吡
唑}苯基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例75的制備方法，用原料2，4-二甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例75 中的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+H) 607.4， (M+Na+) 629.4, (M+K十)645.4。
^-NMR (DMSO， 5 (ppm)): 0.90(d， 3H)， 0.96(d, 3H), 1.28(s, 3H), 2.14(m, 1H)， 2.29(s， 3H)， 2.61 (m, 1H)， 2.94(d， 1H), 3.72(s， 3H), 3.78(s， 3H)， 3.79(m， 1H), 5.39(s, 1H)， 5.56(m, 1H)， 5.64(d， 1H)， 6.43(d， 1H)， 6.58(s， 1H), 6.79(d， 1H),7.12(d, 2H), 7.71(d， 2H)。
實(shí)施例82: (105>(9-{4-{3-[4，5-二氫-1-乙?；?5-(4-甲氧基苯基)]吡唑} 苯基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例75的制備方法，用原料對甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例75中 的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+H) 77.4， (M+Na十)599.4, (M+K+) 615.4。
^-NMR (DMSO, 3 (ppm)): 0.86(d， 3H), 0.93(d， 3H)， L25(s, 3H), 2.17(m, 1H)， 2.30(s, 3H)， 2.59(m， 1H), 2.92(d, 1H)， 3.77(m, 1H), 3.80(s， 3H), 5.37(s， 1H;, 5.62(m, 1H), 5.63(d， 1H), 6.85(d, 2H)， 7.02(d， 1H)， 7.10(d, 2H), 7.22(d, 1H), 7.70(d, 2H)。
實(shí)施例8上(105><9-{4-{3-[4,5-二氫-1-乙酰基-5_(2-甲氧基苯基)]吡唑}
苯基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例75的制備方法，用原料鄰甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例75中 的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
^-NMR (DMSO, S (ppm)): 0.86(d, 3H)， 0.93(d， 3H), 1.24(s, 3H), 2.23(m, 1H)， 2.46(s, 3H), 2.58(m, 1H), 3.07(d, 1H), 3.70(s， 3H)， 3.76(m, 1H)， 5.35(s, 1H), 5.44(m， 1H), 5.61(d, 1H)， 6.83(d, 2H)， 7.05(d， 2H)， 7.10(d， 2H)， 7.70(d， 2H)。
實(shí)施例84: (106><9-{4-{3-[4，5-二氫-1-乙?；?5-(3，4-二甲氧基苯基)]吡
唑}苯基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例75的制備方法，用原料3，4-二甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例75
中的原料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。'H-NMR (DMSO， 5 (ppm)): 0.90(d， 3H), 0.96(d， 3H), 1.28(s, 3H), 2.17(m, 1H)， 2.27(s, 3H), 2.60(m， 1H), 3.11(d, 1H)， 3.69(s， 3H)， 3.70(s， 3H), 3.76(m, 1H)， 5.38(s， 1H)， 5.45(m, 1H)， 5.64(d， 1H)， 6.63(d， 1H)， 6.77(s, 1H)， 6.85(d, 1H)， 7.13(d， 2H), 7.72(d， 2H)。
實(shí)施例85: (105KM4-[3-(4，5-二氫-l-乙?；?5-苯基)p比唑]苯基)二氫 青蒿素的制備
按照實(shí)施例75的制備方法，用原料苯甲醛代替實(shí)施例75中的原料對 氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
!H-NMR (DMSO, S (ppm)): 0.88(d， 3H)， 0.97(d， 3H)， 1.28(s， 3H)， 2.17(m， 1H)， 2.28(s， 3H)， 2.59(m, 1H)， 3,10(d， 1H)， 3.81(m, 1H), 5.37(s, 1H)， 5.50(m, 1H)， 5.64(d， 1H)， 6.63(d, 1H), 7.13(d， 2H)， 7.16(d， 2H)， 7.23(m， 1H)， 7.31(d， 2H;， 7.73(d， 2H)。
實(shí)施例86: (105>(9-{4-{3-[4，5-二氫-1-乙?；?5-(2-氯代苯基)]吡唑}苯
基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例75的制備方法，用原料鄰氯苯甲醛代替實(shí)施例75中的原
料對氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
iH-N證(DMSO， S (ppm)): 0.86(d， 3H)， 0.93(d， 3H)， 1.27(s， 3H)， 2.19(m， 1H)， 2.23(s， 3H)， 2.57(m， 1H), 3.02(d, 1H), 3.89(m， 1H)， 5.35(s， 1H), 5.61(d, 1H)， 5.71(m, 1H)， 7.01(d, 1H), 7.09(d, 2H), 7.26(m， 2H), 7.56(m, 1H)， 7.70(d， 2H)。
實(shí)施例87: (105>0-{4-{3-[4,5-二氫-1-乙?；?5-(2-氯代苯基)]吡唑}苯
氧乙基}二氫青蒿素的制備 ' 步驟A: {1-乙?；?4，5-二氫-3-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-5-(2-氯代苯基)} p比哇的制各
o
將O.Olmol l-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-丙烯-l-酮、50mL 冰乙酸于冰洛下攪拌20分鐘。將15g水合胼加入30mL的乙醇溶液中稀釋 備用。滴加水合肼的乙醇稀釋液，滴加完畢后升溫至8(TC回流反應(yīng)24hr。 自然冷卻至室溫，有大量白色固體從反應(yīng)液中析出，抽濾，再用30mLH2O 洗濾餅，紅外燈下干燥，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得白色針狀晶體。
步驟B: (105>0-{4-{3-[4，5-二氫-1-乙酰基-5-(2-氯代苯基)]吡唑}苯氧乙 基}二氫青蒿素的制備將1.45g (0.005mol) {1-乙?；?4,5-二氫-3-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-5-(2-
氯代苯基)}吡唑，加入到已制備好的青蒿素活性酯反應(yīng)液中，室溫下攪拌 反應(yīng)24hr。加入等體積的水?dāng)嚢瑁珻H2Cl2層用5。/。NaOH溶液(30mLx3)洗， 用lmol/L鹽酸(30mLx3)， H20 (30mLx3)洗，無水Na2S04干喊過夜。蒸干 溶劑，用硅膠柱色譜分離(石油醚乙酸乙酯=6:1)，乙醇-水重結(jié)晶得黃 色粉末狀固體，經(jīng)此法得到卩型青蒿醚類化合物。收率26.7%，熔點(diǎn)78~ 80°C。
iH誦畫R (畫SO, S (ppm)): 0.82(d， 3H), 0.88(d， 3H), 1.13(s, 3H), 2.14(m, 1H), 2.26(s， 3H), 2.48(m, 1H), 3.09(d， 1H)， 3.78(m， 1H)， 3.82(m， 1H)， 3.98(m, 1H)， 4.19(m, 2H)， 5.83(s, 1H)， 5.36(d, 1H)， 5.50(m， 1H)， 7.0G(d, 2H)， 7.18(d， 2H)， 7.36(d, 2H), 7.70(d， 2H)。
按照實(shí)施例87的制備方法，選擇適當(dāng)?shù)脑?，制得?shí)施例88-實(shí)施例 92的化合物。
實(shí)施例88: (105>0-{4-{3-[4，5-二氫-1-乙?；?5-(4-甲基苯基)]吡唑}苯 氧乙基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例87的制備方法，用原料對甲基苯甲醛代替實(shí)施例87中的 原料鄰氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
MS: (M+H) 605.4, (M+Na+) 627.4, (M+K+) 643.4。
^曙畫R (DMSO, S (ppm)): 0.79(d， 3H)， 0.81(d, 3H)， 1.40(s， 3H), 2.15(m， 1H)， 2.23(s， 3H)， 2.25(s, 3H)， 2.37(m， 1H)， 3.04(d, 1H)， 3.72(m， 1H)， 3.96(m, 1H)， 4.19(m, 2H)， 4.75(s, 1H), 5.30(d, 1H)， 5.45(m, 1H)， 6.99(d, 2H)， 7.02(d, 2H)， 7.09(d， 2H)， 7.69(d, 2H)。
實(shí)施例89: (105>0-{4-[3-(4,5-二氫-1-乙?；?5-苯基)吡唑]苯氧乙基} 二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例87的制備方法，用原料苯甲醛代替實(shí)施例87中的原料鄰 氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
!H-NMR (DMSO， S (ppm)): 0.80(d, 3H)， 0.81(d， 3H), 1.31(s， 3H)， 2.15(m， 1H), 2.27(s， 3H), 2.38(m， 1H), 3.07(d, 1H)， 3.77(m， 1H), 3.80(m, 1H)， 3.97(m， 1H)， 4.20(m， 2H), 4.76(s, 1H), 5.31(d, IH), 5.50(m， 1H), 6.99(d， 2H), 7.15(d, 2H)， 7.23(m， 1H), 7.30(d， 2H), 7.70(d, 2H)。
實(shí)施例90: (105>(9-{4-{3-[4，5-二氫-1-乙?；?5-(2,4-二甲氧基苯基)]吡 唑}苯氧乙基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例87的制備方法，用原料2,4-二甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例87 中的原料鄰氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
33'H-NMR(DMSO， S (ppm)): 0.80(d, 3H)， 0.87(d， 3H), 1.20(s, 3H), 2.16(m， 1H)， 2.26(s， 3H)， 2.36(m， 1H)， 2.88(d， 1H), 3.68(s， 3H)， 3.72(m， 1H), 3.76(s， 3H)， 3.78(m， 1H)， 3.96(m， 1H)， 4.17(m， 2H)， 4.81(s， 1H)， 5.35(d， 1H), 5.53(m， 1H), 6.39(d， 1H), 6.55(s， 1H), 6.74(d, 1H)， 6.96(d， 2H)， 7.66(d， 2H)。
實(shí)施例91: (105>(9-{4-{3-[4,5-二氫-1-乙?；?5-(4-甲氧基苯基)]吡唑} 苯氧乙基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例87的制備方法，用原料對甲氧基苯甲醛代替實(shí)施例87中 的原料鄰氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
H-畫R(DMSO， 5 (ppm)): 0.79(d, 3H), 0.81(d, 3H)， 1.27(s， 3H), 2.15(m, 1H)， 2.30(s， 3H), 2.38(m， 1H)， 2.90(d， 1H), 3.68(m, 1H), 3.75(m， 1H)， 3.81(s， 3H), 3.96(m， 1H), 4.18(m， 2H)， 4.75(d， 1H)， 5.31(s, 1H), 5,63(m, 1H)， 6.84(d, 2H)， 6.86(d， 2H)， 7.01(d, 1H), 7.21(d, 1H)， 7.67(d， 2H)。
實(shí)施例92: (105>(9-{4-{3-[4，5-二氫-1-乙酰基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)] 吡唑}苯氧乙基}二氫青蒿素的制備
按照實(shí)施例87的制備方法，用原料3，4-亞甲二氧基苯甲醛代替實(shí)施例 87中的原料鄰氯苯甲醛而制備標(biāo)題化合物。
'H陽NMR(DMSO， S (ppm)): 0.79(d， 3H)， 0.81(d， 3H)， 1.21(s， 3H)， 2.14(m， 1H)， 2.25(s, 3H), 2.37(m， 1H)， 3.05(d, 1H), 3.68(m， 1H), 3.74(m, 1H)， 3.97(s, 1H)， 4.19(m, 2H), 4.75(d， 1H), 5.30(s, 1H), 5.42(m， 1H)， 5.95(s, 2H)， 6.63(d， 1H), 6.67(s， 1H), 6.81(d, 1H), 6.99(d, 2H)， 7.68(d， 2H)。
實(shí)施例93:本發(fā)明產(chǎn)物的藥理研究
體外抗腫瘤活性測試
1)細(xì)胞復(fù)蘇
從液氮中小心取出細(xì)胞(凍存管)，于37 t水浴中迅速將細(xì)胞凍存液全部 融化，使細(xì)胞迅速越過極易受損的0-5 。C溫度范圍。在無菌條件下用移液 槍吸出細(xì)胞懸液放入離心管中，在1300r/min條件下離心3min,輕輕棄去 上清液后加入新鮮培養(yǎng)液，吹打混勻細(xì)胞，移入培養(yǎng)瓶中放入二氧化碳培 養(yǎng)箱中培養(yǎng)，24h后換液一次。
2)細(xì)胞培養(yǎng)
HL-60細(xì)胞培養(yǎng)于含有10% (v/v)胎牛血清、100U/mL青霉素、 100昭/mL鏈霉素的RPMI1640培養(yǎng)產(chǎn)中；P388細(xì)胞和P388/Adr細(xì)胞培養(yǎng) 于杏有10% (v/v)胎牛血清、100U/mL青霉素、100ng/mL鏈霉素的Eagle's minimum essential medium(MEM)培養(yǎng)液中。所有實(shí)驗(yàn)用細(xì)胞培養(yǎng)于37°C 、 5%C02、飽和濕度的培養(yǎng)箱中。
3) 細(xì)胞傳代
細(xì)胞復(fù)蘇后需培養(yǎng)傳代2-3次待其穩(wěn)定后方可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，每次傳代以 細(xì)胞貼滿培養(yǎng)瓶底部為準(zhǔn)。
4) 細(xì)胞計(jì)數(shù)法考察化合物的細(xì)胞生長抑制活性
將一定密度(5xl04個(gè)/mL)的細(xì)胞懸液接種于24孔培養(yǎng)板，2mL/孔，加 入不同濃度藥物共同孵育一定時(shí)間后于顯微鏡下計(jì)數(shù)，各孔細(xì)胞總數(shù)與對照孔細(xì)胞總數(shù)的比值即為該濃度條件下的細(xì)胞生長抑制率。經(jīng)藥物處理的 細(xì)胞懸液，用血球計(jì)數(shù)板計(jì)總細(xì)胞數(shù)。按下式計(jì)算抑制率
加藥孔細(xì)胞總數(shù)
生長抑制率(％)= (i--) xl00%
對照孔細(xì)胞總數(shù)
根據(jù)個(gè)濃度條件下的細(xì)胞生長抑制率求半數(shù)抑制濃度(IG5。,使細(xì)胞生 長抑制率達(dá)50%時(shí)的藥物濃度)。
5)化合物對人白血病細(xì)胞(HL-60)的生長抑制活性結(jié)果見表1。 __表1化合物抑制HL-60細(xì)胞生長的IGso值列表
實(shí)施例序號(hào)IG50 (jxmol/L)
實(shí)施例010.055
實(shí)施例020.043
實(shí)施例030.038
實(shí)施例040馬
實(shí)施例050.030
實(shí)施例060週
實(shí)施例070.051
實(shí)施例080.036
實(shí)施例090.023
實(shí)施例100.047
實(shí)施例110.031
實(shí)施例120.059
實(shí)施例130.043
實(shí)施例240.032
實(shí)施例330.106
實(shí)施例340.119
實(shí)施例350.08
實(shí)施例360.214
實(shí)施例370.165
實(shí)施例380.121
實(shí)施例390.208
實(shí)施例400.090
實(shí)施例410.059
實(shí)施例420.070
實(shí)施例430.079
實(shí)施例440.049
實(shí)施例450.101
實(shí)施例580.152
實(shí)施例590.276
實(shí)施例600.314
實(shí)施例610.174
實(shí)施例620.286
實(shí)施例630.295
實(shí)施例640.032
35買施例650.237
實(shí)施例660扁
實(shí)施例670.037
實(shí)施例680.079
實(shí)施例690.102
實(shí)施例700.064
實(shí)施例71>2
實(shí)施例720.042
實(shí)施例730.028
實(shí)施例740.032
實(shí)施例750.022
實(shí)施例760.025
實(shí)施例770.023
實(shí)施例780.025
實(shí)施例790.023
實(shí)施例800.029
實(shí)施例810.026
實(shí)施例820.034
實(shí)施例830.021
實(shí)施例840.029
實(shí)施例850.019
實(shí)施例860.016
實(shí)施例870.038
實(shí)施例880.072
實(shí)施例890.045
實(shí)施例900.050
實(shí)施例910.042
實(shí)施例920.021
6)化合物對小鼠白血病細(xì)胞(P388)和小鼠多藥耐藥白血病細(xì)胞
(P388/Adr)的生長抑制活性結(jié)果見表2。
表2化合物抑制P388和細(xì)胞生長的IGso值列表t施存il序號(hào)IG50 (闊
大刀tEi /丁 *7
P388P388/Adr
實(shí)施例110.03410.106
實(shí)施例120.2750.794
實(shí)施例130.2800.175
實(shí)施例350.0980.155
實(shí)施例420.0640.267
實(shí)施例430駕0.178
實(shí)施例440.1570.587
實(shí)施例450.1700.207
實(shí)施例640.05610.0599
實(shí)施例650.06510.0699
實(shí)施例660.06950細(xì)1
36買施例670.05810.128
實(shí)施例680.09220.0710
實(shí)施例690.1240.696
實(shí)施例700.1690.275
實(shí)施例71>4>4
實(shí)施例720.07850.144
實(shí)施例730.08180.145
實(shí)施例740.07660.284
實(shí)施例750.07100.0632
實(shí)施例760.06180.110
實(shí)施例770.03510.0769
實(shí)施例780.06100.0930
實(shí)施例790.05390.142
實(shí)施例800.1160.168
實(shí)施例810.07410.0697
實(shí)施例820.06380.0768
實(shí)施例830.05910駕6
實(shí)施例840.05130.0835
實(shí)施例850.04680.113
實(shí)施例860.04710細(xì)7
實(shí)施例870細(xì)80.337
實(shí)施例880.4541.57
實(shí)施例890.1280.177
實(shí)施例900.05880.139
實(shí)施例910.04770.191
實(shí)施例920.05130.09權(quán)利要求
1、青蒿素類衍生物，其特征在于該衍生物的結(jié)構(gòu)通式如I所示其中X為O、O(CH2)nO、O(CH2)n、OCO(CH2)nO或OCO(CH2)n，n為1-5之間的整數(shù)；Y為 id="icf0002" file="A2009100117530002C2.tif" wi="146" he="13" top= "112" left = "41" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>R1～R9為任選取代。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的青蒿素類衍生物，其特征在于其中X為 O、 0(CH2)nO或OCO(CH2)nO, n為1 - 5之間的整數(shù)；<formula>formula see original document page 2</formula>R廣R9為任選取代。
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的青蒿素類衍生物，其特征在于通式I中<formula>formula see original document page 2</formula>X為O, Y為^"^^、 z11^^、 ^^、 ^^\、 ^^\或^/^ ，開 且R廣R9分別獨(dú)立地優(yōu)選氫、卣素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、C廣C4烷基、C「C4烷氧基曱基、iV， iV-二 C廣C4烷基氨基、C3-C 環(huán)烷基。
4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的青蒿素類衍生物，其特征在于通式I中o oX為0(CH2)nO， n為1 - 5之間的整數(shù)，Y為^^、、/^^、 ^^或/1^^ ,并且R, ~R9分別獨(dú)立地優(yōu)選氫、卣素、硝 基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、d-C4烷基、C廣C4烷氧基曱基、tv，tv-二d-C4烷基氨基、Q-C7環(huán)烷基。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的青蒿素類衍生物，其特征在于通式I中o oX為OCO(CH2)nO， n為1 - 5之間的整數(shù)，Y為、 、 、o^^、 ^^^或/^1^ ,并且R廣R9分別獨(dú)立地優(yōu)選氫、卣素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、c廣C4烷基、c廣C4烷氧基曱基、；v,a^二d-C4烷基氨基、CVC7環(huán)烷基。
6、 一種藥用組合物，其特征在于該組合物包含權(quán)利要求1-5中任 何一項(xiàng)的青蒿素類衍生物及其光學(xué)活性體以及藥物上可接受的賦型劑。
7、 權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所述的青蒿素類衍生物及其光學(xué)活性體 在制備用于誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的腫瘤藥物中的用途及應(yīng)用。
8、 權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所述的青蒿素類衍生物及其光學(xué)活性體 在制備治療和/或預(yù)防各種癌癥疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及通式I所示的青蒿素類衍生物，具體涉及一系列青蒿芳香醚、青蒿脂肪醚及青蒿酯類衍生物及其光學(xué)活性體，其中取代基X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉具有在說明書中給出的含義。該衍生物及其組合物可制成臨床上可以接受的片劑、膠囊、注射劑、軟膏等，用于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，治療和/或預(yù)防癌癥。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101580510SQ20091001175
公開日2009年11月18日 申請日期2009年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者丹 劉, 宋丹丹, 景永奎, 明 李, 楊學(xué)林, 煒 王, 趙臨襄 申請人:沈陽藥科大學(xué)