專利名稱：：一種含有輔酶Q₁₀納米顆粒的水溶液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包合物及其制備
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別是提供了一種含有輔酶Qw納米顆粒的水溶液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：輔酶Q,。又名癸烯醌、泛醌(ubiquinone),化學(xué)名稱為2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸異戊烯基苯醌，分子式為Cs9H9。04，相對(duì)分子質(zhì)量為863.36，是一種廣泛存在于動(dòng)物肝臟、植物細(xì)胞及除革蘭氏陽性菌以外的微生物中的醌類化合物。在動(dòng)植物、微生物等細(xì)胞內(nèi)CoQw與線粒體內(nèi)膜結(jié)合，是一種在呼吸鏈中與蛋白質(zhì)結(jié)合不緊密的輔酶,在黃素蛋白類和細(xì)胞色素之間作為特別靈活的載體而起作用，是電子傳遞鏈中的遞氫體,為線粒體合成ATP的必要成分。輔酶Q,。室溫下為黃色至橙黃色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)較低(49-52'C)，無臭無味，在三氯甲垸、苯、丙酮、乙醚或石油醚中溶解，在乙醇中極微溶解，在水與甲醇中不溶。在人體內(nèi)不容易吸收，生物利用度很差；輔酶Qw對(duì)光線敏感，遇光分解成紅色物質(zhì)，溫度和濕度對(duì)其影響較小。輔酶Q,。具有廣泛的臨床應(yīng)用，最初被日本批準(zhǔn)作為治療缺血性心臟病和心力衰竭等的輔助藥物，在臨床應(yīng)用過程中，醫(yī)生陸續(xù)發(fā)現(xiàn)輔酶Q,。還可以輔助治療高血壓患者體內(nèi)代謝異常、牙周炎、牙齦炎、慢性疲勞綜合癥、神經(jīng)病變疾病(帕金森癥)以及抑郁癥等。輔酶Q,。在延緩衰老，抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力方面有不可替代的作用和廣闊的應(yīng)用前景，今年來等功效近年來輔酶Qu)常備加入到保健食品中，用于改善機(jī)體疲勞狀況，提高人精力和腦力。隨著自由基理論日漸成熟，輔酶Qu)作為自由基清除劑，被廣泛應(yīng)用于化妝品領(lǐng)域。輔酶Qu)為水不溶性大分子物質(zhì)，在腸道吸收率小，口服吸收率很低。因此如何安全的提高輔酶Qu)在體內(nèi)生物利用度已成為近期研究的熱點(diǎn)。近年來已經(jīng)有多項(xiàng)專利報(bào)道，涉及多種提高口服給藥生物利用的方法，如包合技術(shù)、微囊技術(shù)、自乳化技術(shù)、脂質(zhì)體等。但仍存在一些問題，如在以往專利中采用Y環(huán)糊精和e環(huán)糊精進(jìn)行包合，使輔酶Q,。的溶解度得到較大的提高。但是由于Y環(huán)糊精價(jià)格較高，包合率較低，產(chǎn)品溶解后仍有主藥游離存在，不方便工業(yè)化生產(chǎn)。e環(huán)糊精價(jià)格便宜，但是包合物溶液較易沉淀，限制了在飲料等液體制劑中的應(yīng)用。納米顆粒是指指藥物與藥用材料一起形成的粒徑為1-1000nm的納米級(jí)藥物輸送系統(tǒng)，通常由天然或合成高分子材料制成。納米顆粒的突出優(yōu)點(diǎn)在于①控制藥物進(jìn)入3特定的耙器官或靶細(xì)胞，靶向輸送藥物；②延長藥物作用時(shí)間，緩釋藥物；③提高制劑的穩(wěn)定性及口服生物利用度；載體材料可生物降解，無毒或毒性較低。輔酶Qw理化性質(zhì)不穩(wěn)定，存在氧化還原兩重性，導(dǎo)致輔酶Q。的制劑很不穩(wěn)定。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種含有輔酶Q,。納米顆粒的水溶液及其制備方法，解決了輔酶Qw理化性質(zhì)不穩(wěn)定，存在氧化還原兩重性，導(dǎo)致輔酶Qw的制劑很不穩(wěn)定。大大增加了輔酶Qu)的溶解性，提高了溶液的穩(wěn)定性，同時(shí)具有便于服用，利于分劑量，減少藥物的剌激性，易于吸收，提高藥物的生物利用度和穩(wěn)定性；并適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明納米級(jí)輔酶Qw顆粒水溶液，由下述原料按重量比組成輔酶Qw:HP-e環(huán)糊精Y環(huán)糊精:乳化劑=1:1-跳1-100:0.5-2。本發(fā)明制備方法包括以下步驟(1)按上述重量比稱取HP-e環(huán)糊精和Y環(huán)糊精，溶于相當(dāng)于環(huán)糊精3-IO倍重量的水中，加熱至40-8CTC，形成水相。(2)將輔酶Q'。油相基質(zhì)熔融完全，在剪切狀態(tài)下以lml/min的速度滴加入到溶解好的水相中，以5000-20000轉(zhuǎn)/分鐘進(jìn)行剪切5-30分鐘，得到溶液。(3)將剪切后的溶液入高壓均質(zhì)機(jī)，以50-200Mpa循環(huán)2-IO次；(4)在剪切條件下將液體稀釋至所需濃度，繼續(xù)以50-220Mpa均質(zhì)循環(huán)1-IO次；得最終產(chǎn)品。本發(fā)明最終產(chǎn)品也可為干燥粉末，步驟(3)均質(zhì)后的液體可直接進(jìn)行噴霧干燥或真空干燥，得到含有輔酶Qw的納米級(jí)粉末。噴霧干燥進(jìn)風(fēng)溫度控制在13(TC-22(TC，出風(fēng)溫度控制在75。C-115°C。本發(fā)明得到的輔酶Qw包合物具有如下特征淡黃色水溶液，具有較高的水溶性(IOOrag/ml)和穩(wěn)定性(室溫下可穩(wěn)定放置6個(gè)月)，可經(jīng)熱壓滅菌(12rC，97kPa,20分鐘)后仍保持穩(wěn)定。本發(fā)明采用高效液相色譜法測定得到的口服液中輔酶Qu)的含量，方法是取含有輔酶Qw的溶液適量，用甲醇定容到規(guī)定的濃度后，過濾，取濾液為供試溶液,進(jìn)樣。色譜條件C18,4.6X150ram;流動(dòng)相甲醇乙醇^50:50;流速1.Oml/min;檢測波長275nm;溫度35。C;進(jìn)樣20uL;外標(biāo)法定量，既得。本發(fā)明的穩(wěn)定性試驗(yàn)如下-1.光照影響取適量輔酶Q,。水溶液成品，裝入密封小瓶中，置4000Lx條件下照射10天，于0、1、3、5、IO天取樣，用高效液相法考察輔酶Q,。含量和溶液穩(wěn)定性，結(jié)果見表l。表l.光照對(duì)輔酶Q^水溶液的影響\^間o天l天3天5天10天4溶液外觀性狀淡黃色均勻水溶液淡黃色均勻水溶液淡黃色均勻水溶液淡黃色均勻水溶液淡黃色均勻水溶液輔酶Qi。標(biāo)示含量(％)10099999898表1結(jié)果顯示光照對(duì)輔酶Qu)水溶液影響不大，說明輔酶Qw水溶液大大提高了輔酶Qw的光穩(wěn)定性。2.溫度影響取適量輔酶Qi。水溶液成品，裝于密閉小瓶中，分別置于25、45、6(TC的恒溫箱中放置10天，在第O、1、3、5、IO天取樣，用高效液相法考察輔酶Q,。含量和溶液穩(wěn)定性，結(jié)果見表2。表2.125'C環(huán)境對(duì)輔酶Q,。水溶液的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2.245'C環(huán)境對(duì)輔酶Qw水溶液的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2.36(TC環(huán)境對(duì)輔酶Qw水溶液的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2結(jié)果顯示高溫環(huán)境對(duì)輔酶Qw水溶液穩(wěn)定性與輔酶Qw含量影響不大(3.熱壓滅菌穩(wěn)定性試驗(yàn)取適量輔酶Qw水溶液成品，裝于密閉小瓶中，經(jīng)熱壓滅菌(121°C，20min)后，觀察其分層現(xiàn)象。置于25'C的恒溫箱中放置10天，在第O、1、3、5、IO天取樣，考察溶液分層情況，結(jié)果見表3。表3.熱壓滅菌對(duì)輔酶Gh。水溶液的影響\^間o天l天3天5天10天溶液外觀性狀淡黃色均勻水溶液淡黃色均勻水溶液淡黃色均勻水溶液淡黃色均勻水溶液淡黃色均勻水溶液表3結(jié)果顯示熱壓滅菌對(duì)輔酶Q,。水溶液穩(wěn)定性影響不大，說明輔酶Q,。水溶液可經(jīng)熱壓滅菌。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l:輔酶Q!。4g，HP-6-環(huán)糊精30g,Y環(huán)糊精6g，羥丙甲基纖維素3g,純凈水100ml。將處方中環(huán)糊精，吐溫80和羥丙甲基纖維素置于100ml純凈水中，攪拌至溶解，置于50t:水浴中。處方量輔酶Qw加熱溶解，緩緩加入高速攪拌中的6(TC水相溶液中，5000rpm攪拌5分鐘后，放料入高壓均質(zhì)機(jī)，100Mpa均質(zhì)3次。加入純凈水2000ml，再放料如高壓均質(zhì)機(jī)IOOMpa均質(zhì)2次，得到淡黃色均勻乳液為最終成品。實(shí)施例2輔酶Q,。3g,HP-3-環(huán)糊精10g,y環(huán)糊精20g,吐溫800.5g，羧甲基纖維素鈉3g,純凈水100ml。將處方中環(huán)糊精，吐溫80和羧甲基纖維素鈉置于100ml純凈水中，攪拌至溶解，置于7(TC水浴中。處方量輔酶Q:。加熱溶解，緩緩加入高速攪拌中的70。C水相溶液中，9000rpm攪拌10分鐘后，放料入高壓均質(zhì)機(jī)，100Mpa均質(zhì)3次。放料入噴霧干燥機(jī)，進(jìn)風(fēng)溫度為1220'C，出風(fēng)溫度控制在115'C，得到淡黃色粉末為最終成品。權(quán)利要求1、一種含有輔酶Q10納米顆粒的水溶液，其特征在于，由下述原料按重量比組成輔酶Q10HP-β環(huán)糊精γ環(huán)糊精乳化劑＝1∶1-100∶1-1000.5-2。2、按照權(quán)利要求l所述的水溶液，其特征在于，該水溶液為淡黃色，具有IOOmg/ml的水溶性和室溫下可穩(wěn)定放置6個(gè)月的穩(wěn)定性，經(jīng)121"C、97kPa、熱壓滅菌20分鐘后仍保持穩(wěn)定。3、一種制備權(quán)利要求l所述含有輔酶Qw納米顆粒的水溶液的方法，其特征在于，工藝步驟為(l)按輔酶QwHP-P環(huán)糊精:Y環(huán)糊精:乳化劑=1:1-100:1-100:0.5-2重量比稱取HP-P環(huán)糊精和Y環(huán)糊精，溶于相當(dāng)于環(huán)糊精3-IO倍重量的水中，加熱至40-80°C，形成水相；(2)將輔酶Qw油相基質(zhì)熔融完全，在剪切狀態(tài)下以lml/min的速度滴加入到溶解好的水相中，以5000-20000轉(zhuǎn)/分鐘進(jìn)行剪切5-30分鐘，得到溶液；(3)將剪切后的溶液放料入高壓均質(zhì)機(jī)，以50-200Mpa循環(huán)2-IO次；(4)在剪切條件下將液體稀釋至所需濃度，繼續(xù)以50-220Mpa高壓均質(zhì)循環(huán)1-IO次；得最終產(chǎn)品。4、按照權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(3)均質(zhì)后的液體可直接進(jìn)行噴霧干燥或真空干燥，得到含有輔酶Qw的納米級(jí)粉末；噴霧干燥進(jìn)風(fēng)溫度控制在130°C-220°C，出風(fēng)溫度控制在75°C-115°C。全文摘要一種含有輔酶Q₁₀納米顆粒的水溶液及其制備方法，屬于包合物及其制備
技術(shù)領(lǐng)域：
。水溶液由重量比輔酶Q₁₀∶HP-β環(huán)糊精∶γ環(huán)糊精∶乳化劑＝1∶1-100∶1-100∶0.5-2組成。工藝為按輔酶Q₁₀∶HP-β環(huán)糊精∶γ環(huán)糊精∶乳化劑＝1∶1-100∶1-100∶0.5-2重量比稱取HP-β環(huán)糊精和γ環(huán)糊精，溶于相當(dāng)于環(huán)糊精3-10倍重量的水中，加熱至40-80℃；將輔酶Q₁₀油相基質(zhì)熔融完全，在剪切狀態(tài)下加入到溶解好的水相中，以5000-20000轉(zhuǎn)/分鐘進(jìn)行剪切5-30分鐘；入高壓均質(zhì)機(jī)，以50-200MPa循環(huán)2-10次，得到液體；在剪切條件下將液體稀釋至所需濃度，繼續(xù)以50-220MPa高壓均質(zhì)循環(huán)1-10次；得最終產(chǎn)品。優(yōu)點(diǎn)在于大大增加了輔酶Q₁₀的溶解性，提高了溶液的穩(wěn)定性。文檔編號(hào)A61K9/08GK101485626SQ200910077428公開日2009年7月22日申請(qǐng)日期2009年2月11日優(yōu)先權(quán)日2009年2月11日發(fā)明者欣龐,張文龍,徐潔平,王小雪,石萌萌申請(qǐng)人:神舟天辰科技實(shí)業(yè)有限公司