專利名稱：哌啶基gpcr激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)激動(dòng)劑。特別地，本發(fā)明涉及GPR119激動(dòng)劑， 其用于治療肥胖，例如作為飽腹感、代謝綜合征的調(diào)節(jié)劑，以及用于治療糖尿病。
背景技術(shù)：
肥胖的特征在于相對(duì)于身體大小的過(guò)度的脂肪組織量。臨床上，通過(guò)身體質(zhì)量指 數(shù)(BMI ；重量(kg)/高度(m)2)，或腰圍來(lái)評(píng)估身體脂肪量。當(dāng)BMI在30以上時(shí)則認(rèn)為個(gè) 體是肥胖的，并且被確定為是超重的醫(yī)學(xué)結(jié)果。醫(yī)學(xué)界已接受如下觀點(diǎn)有一段時(shí)間增加的 體重，特別是作為腹部身體脂肪的結(jié)果，其與產(chǎn)生糖尿病、高血壓、心臟病，以及許多其他健 康并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，所述其他健康并發(fā)癥為例如，關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、膽囊疾病、肌肉和呼 吸系統(tǒng)疾病、背痛以及甚至某種癌癥。用于治療肥胖的藥理學(xué)方法主要涉及到通過(guò)改變能量攝取和消耗的平衡來(lái)降低 脂肪量。許多研究已經(jīng)明確肥胖與涉及能量體內(nèi)平衡調(diào)節(jié)的腦神經(jīng)元回路之間的關(guān)系。直 接和間接的證據(jù)提示血清素激活的、多巴胺能的、腎上腺素的、類膽堿的、內(nèi)源性大麻素的、 阿片樣和釋出組胺的通路，除了許多神經(jīng)肽通路(例如神經(jīng)肽Y和黑素皮質(zhì)素)，均涉及到 能量攝取和消耗的集中控制。下丘腦中心也能感受到涉及體重維持和肥胖程度的外周激 素，例如胰島素和瘦素，以及脂肪組織衍生的多肽。針對(duì)與胰島素依賴I型糖尿病和非胰島素依賴II型糖尿病有關(guān)的病理生理學(xué)的 藥物具有許多潛在的副作用，并且在高比例的患者中其不能夠充分的治療脂代謝紊亂和高 血糖癥。通常治療集中于個(gè)體患者的需要，使用規(guī)定飲食、鍛煉、降糖劑和胰島素，但是始終 需要新型的抗糖尿病試劑，特別是可能具有更好的耐受性和更少的副作用的試劑。同樣的，代謝綜合征(綜合征X)將人們置于冠狀動(dòng)脈疾病的高風(fēng)險(xiǎn)，其特征在于 一連串的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括向心性肥胖(在腹部區(qū)域的過(guò)量脂肪組織)、葡萄糖耐受性不良、 高血脂和低HDL(高密度脂蛋白)膽固醇，以及高血壓。心肌缺血和微血管疾病是與未治療 或不充分控制的代謝綜合征有關(guān)的確定的病癥。始終需要新型的抗肥胖和抗糖尿病試劑，特別是具有好的耐受性和更少的副作用 的試劑。GPRl 19 (以前被稱為 GPR116)是 GPCR，其在 W000/50562 中被稱為 SN0RF25，該專 利公開了人類和大鼠受體，US 6，468，756也公開了小鼠受體(登錄號(hào):AAN95194(人類)， AAN95195(大鼠)和 ANN95196 (小鼠))。在人類中，GPRl 19表達(dá)于胰腺、小腸、結(jié)腸和脂肪組織。人類GPR119受體表達(dá)譜 顯示了其作為治療肥胖和糖尿病靶點(diǎn)的潛在效用。國(guó)際專利申請(qǐng) W02005/061489、W02006/070208 和 W02006/067532 公開了雜 環(huán)衍生物作為GPRl 19受體激動(dòng)劑。國(guó)際專利申請(qǐng)W02006/067531、W02007/003960、 W02007/00396UW02007/003962 和 W02007/003964、W02007/116230 以及 W02007/1162^ 公 開了 GPRl 19受體激動(dòng)劑。
本發(fā)明涉及GPR119激動(dòng)劑，其用于治療糖尿病和作為飽腹感的外周調(diào)節(jié)劑，例如 用于治療肥胖和代謝綜合征。

發(fā)明內(nèi)容
通式⑴的化合物
權(quán)利要求
1. 一種通式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽:(I)其中Q是CH或N;W、X和Y之一是N或CH，并且其它是CH其中當(dāng)存在時(shí)H可以被R5代替；R1 是-SAMe 或-CONHR6 ；R2、R3和R4獨(dú)立地選自氫或甲基；η是0、1或2 ；R5獨(dú)立地是CV4烷基、Cy烷氧基、氟、氯、C1^3氟烷基或芐基；R6是氫、3-氮雜環(huán)丁烷基、3-吡咯烷基、3-哌啶基或4-哌啶基，其中所述氮雜環(huán)丁烷 基、吡咯烷基和哌啶基環(huán)可以任選地被0H、CH20H或CH3取代；CV3烷基、被-N(R7)2和/或一 個(gè)或兩個(gè)羥基取代的C2_4烷基，或被4至6元含氮雜環(huán)取代的Cy烷基；并且R7獨(dú)立地為氫或甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中Q是CH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中Q是N。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中W和X是CH。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中W、X和Y是CH。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中R1是-S02Me。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中R1是-C0NHR6。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中R2和R3之一或 兩者為甲基。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中η是1。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中R5相對(duì)于連接于哌啶基的 氮的點(diǎn)是間位或?qū)ξ弧?br> 11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中R5相對(duì)于連接于哌啶基 的氮的點(diǎn)是對(duì)位。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中R4是氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至11任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中R4是甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中R4是甲基并且產(chǎn)生的立 體中心具有00-構(gòu)型。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中R5是CV3烷 基、氟、氯或Cp3氟烷基。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中R6是氫或 被-N(R7)2或一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的C2_3烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中R6是2-羥乙基、2-羥基-1-甲基乙基、2，3- 二羥基丙基或2-羥基-1-羥甲基乙基。
18.按照實(shí)施例1至162任意一項(xiàng)定義的通式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽。
19.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至18任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)可 接受鹽以及藥學(xué)可接受載體。
20.一種用于治療GPR119起作用的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予需要它的受 試者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至18任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽的步驟。
21.一種調(diào)節(jié)飽腹感的方法，所述方法包括給予需要它的受試者有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1至18任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽的步驟。
22.—種治療肥胖的方法，所述方法包括給予需要它的受試者有效量的根據(jù)權(quán)利要求 1至18任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽的步驟。
23.一種治療糖尿病的方法，所述方法包括給予需要它的受試者有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1至18任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽的步驟。
24.一種治療代謝綜合征(X綜合征)、葡萄糖耐受性不良、高血脂癥、高三酸甘油酯血 癥、高膽固醇血癥、低HDL水平或高血壓的方法，所述方法包括給予需要它的患者有效量的 根據(jù)權(quán)利要求1至18任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽的步驟。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至18任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，作為藥物的用途。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至18任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，在制備用于治療 或預(yù)防根據(jù)權(quán)利要求20至M任意一項(xiàng)定義的疾病或病癥的藥物中的用途。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至15任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，在治療或預(yù)防根 據(jù)權(quán)利要求20至M任意一項(xiàng)定義的疾病或病癥中的用途。
全文摘要
通式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，為GPCR激動(dòng)劑并且用于治療糖尿病和肥胖。
文檔編號(hào)A61P3/00GK102083813SQ200980126353
公開日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月10日
發(fā)明者C·M·拉斯米森, C·P·薩姆布魯克-史密斯, J·凱利, L·S·貝特倫, M·C·T·法伊夫, R·P·吉瓦蘭特納姆, S·A·斯溫, T·M·克魯拉 申請(qǐng)人:普洛希典有限公司