專利名稱：多西他賽靜脈注射組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥劑領(lǐng)域，尤其涉及多西他賽靜脈注射組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
多西他賽(俗稱多西紫杉醇)是以微管為靶點的抗腫瘤藥物，它的前體是從歐洲紫杉的針葉中提取，經(jīng)半合成而獲得，屬于細胞周期特異性藥，作用于M期，能促進微管異常聚合并保持其穩(wěn)定，從而抑制細胞有絲分裂時紡錘體形成以及微管的其他功能，導(dǎo)致腫瘤細胞死亡，具有較高的抗腫瘤活性。與紫杉醇相比，其具有更強的微管蛋白親和力和更長的細胞內(nèi)停留時間(是紫杉醇的2倍)，因此對腫瘤細胞的破壞力更強。多西他賽對乳腺癌、 前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌和頭頸癌等都有良好的臨床療效，而且對一部分高表達P-糖蛋白和其它多藥耐藥蛋白的多藥耐藥細胞株亦具有敏感性，是目前腫瘤化療研究的熱點藥物之一，具有廣泛的應(yīng)用前景.目前多西他賽上市劑型僅為注射液，商品名為泰索帝(Taxotere)。該注射液由安萬特公司生產(chǎn)，于1995年4月在墨西哥首次上市，現(xiàn)已在我國獲準(zhǔn)上市。此注射液是將藥物溶解于吐溫80中(40g/L)分裝。臨床使用前，必須先用13%乙醇水溶液稀釋至IOg/ L，在給藥時進一步用0. 9 %的生理鹽水或5 %葡萄糖注射液稀釋，使最終藥物濃度達到 0. 3-0. 7%ig/mL，稀釋后的注射液應(yīng)在4小時內(nèi)使用。但由于吐溫80具有溶血性且黏性大， 臨床I期實驗中大多數(shù)患者產(chǎn)生了明顯的過敏反應(yīng)。另外，吐溫80可以干擾P-糖蛋白表達，會與一些聯(lián)合使用的藥物發(fā)生瞬間相互作用。因此，在使用多西他賽注射液治療的同時，需要使用皮質(zhì)激素和HI、H2受體拮抗劑(如口服地塞米松和H2受體拮抗劑西咪替丁、 苯海拉明)，以消除不良反應(yīng)的發(fā)生，因此其臨床使用非常不方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服了現(xiàn)有的多西他賽注射液中大量共溶劑會導(dǎo)致過敏反應(yīng)和毒副作用，且使用前必須經(jīng)過兩步稀釋的缺陷，針對多西他賽的性質(zhì)和臨床使用的需要，提供了一種多西他賽靜脈注射組合物及其制備方法，在臨床使用前不需要經(jīng)過繁瑣的兩步稀釋過程，安全性實驗結(jié)果表明該組合物靜脈注射后無血管刺激性、過敏反應(yīng)小，溶血性實驗表明其不產(chǎn)生溶血，為開發(fā)安全有效的多西他賽靜脈注射劑提供了新的思路，具有重要的意義。本發(fā)明提供了一種多西他賽(多西紫杉醇)的靜脈注射組合物，其為一種微乳液， 其包括多西他賽0. 05-5份，油相0. 140份，表面活性劑5-30份，助表面活性劑5_40份，親水相5-85份和抗氧化劑0-5份，所述微乳液的平均粒徑為IO-SOnm ；所述份數(shù)皆為重量份。其中，所述的多西他賽的靜脈注射組合物中多西他賽較佳的為用于抗腫瘤的唯一活性成分。在本發(fā)明一較佳的實施方式中，所述的多西他賽的靜脈注射組合物包括多西他賽 0. 1-5份，油相2-25份，表面活性劑8-25份，助表面活性劑10-25份，親水相40-80份和抗氧化劑0-2份，所述微乳液的平均粒徑為20-40nm ；所述份數(shù)皆為重量份。其中，所述的油相較佳的為亞油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、大豆油、油酸乙酯、 肉豆蔻酸異丙酯、油酸和油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil WL1944)中的一種或多種，更佳的為辛酸/癸酸甘油酯、大豆油、油酸乙酯和亞油酸甘油酯中的一種或多種。所述的亞油酸甘油酯可選用各種市售的亞油酸甘油酯，較佳的為MaisineTM35-l。其中，所述的表面活性劑較佳的為非離子型表面活性劑。所述的非離子型表面活性劑較佳的為聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯和山梨醇酐單油酸酯中的一種或多種，更佳的為聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油和山梨醇酐單油酸酯中的一種或多種。其中，所述的聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯可選用各種市售的聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯，較佳的為Labrasol。所述的聚氧乙烯蓖麻油可選用各種市售的聚氧乙烯蓖麻油，較佳的為Cremophor EL0所述的聚氧乙烯氫化蓖麻油可選用各種市售的聚氧乙烯氫化蓖麻油，較佳的為Cremophor RH-40。所述的泊洛沙姆可選用各種市售的泊洛沙姆，較佳的為泊洛沙姆188和/或泊洛沙姆407。所述的聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯可選用各種市售的聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，較佳的為Solutol HS-15。所述的山梨醇酐單油酸酯可選用各種市售的山梨醇酐單油酸酯，較佳的為司盤80。在本發(fā)明一較佳的實施方式中，所述的表面活性劑還包括磷脂。其中，所述的磷脂較佳的為大豆卵磷脂、多烯磷脂酰膽堿、蛋黃卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰甘油酯(DPPG)、二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)或聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂乙醇胺(mPEG2000-DSPE)，更佳的為多烯磷脂酰膽堿、蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂。其中，所述的非離子型表面活性劑與磷脂的質(zhì)量比較佳的為1 2 2 1。其中，所述的助表面活性劑較佳的為乙醇、異丙醇、甘油、PEG200、PEG400和1， 2-丙二醇中的一種或多種，更佳的為1，2_丙二醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種。其中，所述的親水相較佳的為注射用水、0. 9%的生理鹽水溶液、pH5 9的緩沖液或5%的葡萄糖注射液；所述緩沖液為本領(lǐng)域注射劑中可接受的各種緩沖液，較佳的為磷酸鹽緩沖液。其中，所述磷酸鹽緩沖液的PH較佳的為6. 3。其中，所述的抗氧化劑可選用本領(lǐng)域中常用的各種抗氧化劑，較佳的為維生素C 和/或維生素E，更佳的為維生素E。在本發(fā)明一較佳的實施方式中，所述的多西他賽的靜脈注射組合物由多西他賽 0. 1-5份、油相2-25份、表面活性劑8-25份、助表面活性劑10-25份、抗氧化劑0_2份和親水相40-80份組成；所述份數(shù)為重量份數(shù)；其中，所述表面活性劑為非離子型表面活性劑或非離子型表面活性劑和磷脂的混合物；所述的油相為辛酸/癸酸甘油酯、大豆油、油酸乙酯和亞油酸甘油酯中的一種或多種；所述的非離子型表面活性劑為聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、司盤80或泊洛沙姆188;所述的磷脂為大豆卵磷脂、多烯磷脂酰膽堿或蛋黃卵磷脂；所述的助表面活性劑為1，2_丙二醇、異丙醇或乙醇；所述的親水相為注射用水、5%的葡萄糖注射液、0. 9%的生理鹽水或pH為6. 3的磷酸鹽緩沖液；所述的抗氧化劑為維生素E。本發(fā)明的多西他賽的靜脈注射組合在使用前，直接用0.9%的生理鹽水或5%的葡萄糖注射液稀釋至多西他賽濃度為0. 3-0. 74mg/ml后即可注射。
本發(fā)明的多西他賽的靜脈注射組合物的制備方法可采用本領(lǐng)域中常規(guī)的微乳液制備方法，本發(fā)明中優(yōu)選下述方法，其包括下述步驟將油相、表面活性劑助表面活性劑、抗氧化劑與多西他賽混合均勻；緩慢加入親水相，邊加邊攪拌，除去游離的多西他賽，即得； 其中，所述的多西他賽、油相、表面活性劑、助表面活性劑和親水相的含量同前述。其中，若選用的表面活性劑和/或助表面活性劑在室溫下為固體或半固體時，將表面活性劑和/或助表面活性劑在30-50°C加熱溶解后，再加入多西他賽，混合均勻。本發(fā)明還提供了一種多西他賽的靜脈注射組合物，其為直接用0.9%的生理鹽水或5%的葡萄糖注射液稀釋上述多西他賽的靜脈注射組合物得到的多西他賽的靜脈注射組合物稀釋液，該稀釋液中多西他賽的濃度為0. 3-0. 74mg/mL·本發(fā)明的多西他賽的靜脈注射組合物為一種水包油結(jié)構(gòu)的、透明的、呈乳光的微乳液。該微乳液流動性好，且該微乳液的粒子粒徑分布均勻，平均粒徑在30nm左右，100% 的粒子在IOOnm以下，表明難溶性的多西他賽能夠很好地分散在微乳液中。該微乳液過敏反應(yīng)小，無溶血現(xiàn)象，能夠提高臨床使用的安全性。本發(fā)明中，上述優(yōu)選條件在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。本發(fā)明中使用的原料和試劑均市售可得。本發(fā)明的積極進步效果在于1本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定性良好的多西他賽的靜脈注射組合物，該組合物為一種微乳液，平均粒徑在20-80·，使得難溶性的多西他賽能夠很好地分散在乳液中，達到較高的載藥量。2、本發(fā)明的靜脈注射組合物還克服了現(xiàn)有多西他賽注射液會產(chǎn)生溶血現(xiàn)象和過敏反應(yīng)等缺陷，大幅降低了過敏反應(yīng)，沒有產(chǎn)生溶血。由此在用藥的同時減少甚至不再需要服用受體抗結(jié)劑。此外，本發(fā)明的靜脈注射組合物在使用前不再需要經(jīng)過兩步稀釋，直指用生理鹽水或葡萄糖注射液稀釋后即可使用，使臨床應(yīng)用更加方便高效。


圖1為多西他賽靜脈注射組合物粒徑分布圖。圖2為體內(nèi)血藥濃度分布圖。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步說明，但本發(fā)明并不受其限制。下述實施例中所提到的普通多西他賽豬舍液的制備方法為將20mg多西他賽溶于0. 5ml吐溫80中，得濃度為40g/L的多西他賽吐溫溶液。普通多西他賽注射液的使用方法為用13%的乙醇水溶液稀釋至10g/L，再用5% 的葡萄糖注射液稀釋，除另有說明的以外使注射液中多西他賽的最終濃度0. 7mg/mL即可， 稀釋后的注射液在4小時內(nèi)使用。表 權(quán)利要求
1.一種多西他賽的靜脈注射組合物，其特征在于其為一種微乳液，其包括多西他賽 0. 05-5份，油相0. 1-40份，表面活性劑5-30份，助表面活性劑5_40份和親水相5_85份和抗氧化劑0-5份，所述微乳液的平均粒徑為10-80nm，所述份數(shù)為重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的多西他賽的靜脈注射組合物，其特征在于其包括多西他賽 0. 1-5份，油相2-25份，表面活性劑8-25份，助表面活性劑10-25份和親水相40-80份和抗氧化劑0-2份，所述微乳液的平均粒徑為20-40nm，所述份數(shù)為重量份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的多西他賽的靜脈注射組合物，其特征在于所述的油相為亞油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、 油酸和油酸聚乙二醇甘油酯中的一種或多種；所述的表面活性劑為非離子型表面活性劑；所述的非離子型表面活性劑較佳的為聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯和山梨醇酐單油酸酯中的一種或多種；所述的泊洛沙姆較佳的為泊洛沙姆188和/或407 ；所述的山梨醇酐單油酸酯較佳的為司盤80 ；所述的助表面活性劑為乙醇、異丙醇、甘油、PEG200、PEG400和1，2-丙二醇中的一種或多種；所述的親水相為注射用水、0. 9%的生理鹽水溶液、pH 5 9的緩沖液或5%的葡萄糖注射液；所述緩沖液為本領(lǐng)域注射劑中可接受的緩沖液；所述的抗氧化劑為維生素C和/或維生素E。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項所述的多西他賽的靜脈注射組合物，其特征在于所述的緩沖液為磷酸鹽緩沖液。
5.如權(quán)利要求1 4中任一項所述的多西他賽的靜脈注射組合物，其特征在于所述的表面活性劑還包括磷脂。
6.如權(quán)利要求5所述的多西他賽的靜脈注射組合物，其特征在于所述的磷脂為大豆卵磷脂、多烯磷脂酰膽堿、蛋黃卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰甘油酯、二油酰磷脂酰膽堿或聚乙二醇2000- 二硬脂酰磷脂乙醇胺。
7.如權(quán)利要求5或6所述的多西他賽的靜脈注射組合物，其特征在于所述的非離子型表面活性劑與磷脂的質(zhì)量比為1 2 2 1。
8.如權(quán)利要求1 7中任一項所述的多西他賽的靜脈注射組合物，其特征在于所述的多西他賽的靜脈注射組合物由多西他賽0. 1-5份、油相2-25份、表面活性劑8-25份、助表面活性劑10-25份、抗氧化劑0-2份和親水相40-80份組成；所述份數(shù)為重量份；其中，所述的表面活性劑為非離子型表面活性劑或非離子表面活性劑和磷脂的混合物；所述的油相為辛酸/癸酸甘油酯、大豆油、亞油酸甘油酯和油酸乙酯中的一種或多種；所述的非離子型表面活性劑為聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、司盤 80或泊洛沙姆188 ；所述的磷脂為多烯磷脂酰膽堿、大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂；所述的助表面活性劑為1，2_丙二醇、異丙醇或乙醇；所述的親水相為注射用水、5%的葡萄糖注射液、 0. 9%的生理鹽水或pH為6. 3的磷酸鹽緩沖液；所述的抗氧化劑為維生素E。
9.一種多西他賽的靜脈注射組合物，其特征在于其為直接用0. 9%的生理鹽水或5% 的葡萄糖注射液稀釋權(quán)利要求1 8中任一項所述的多西他賽的靜脈注射組合物得到的多西他賽的靜脈注射組合物稀釋液，該稀釋液中多西他賽的濃度為0. 3-0. 74mg/mL·
10. 一種如權(quán)利要求1 8中任一項所述的多西他賽的靜脈注射組合物的制備方法， 其特征在于將油相、表面活性劑、助表面活性劑、抗氧化劑與多西他賽混合均勻；緩慢加入親水相，邊加邊攪拌，除去游離的多西他賽，即得；其中，所述的多西他賽、油相、表面活性劑、助表面活性劑、親水相和抗氧化劑同權(quán)利要求1 8中任一項所述。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多西他賽的靜脈注射組合物，其為一種微乳液，其包括多西他賽0.05-5份，油相0.1-40份，表面活性劑5-30份，助表面活性劑5-40份和親水相5-85份，抗氧化劑為0-5份，所述微乳液的平均粒徑為10-80nm。本發(fā)明克服了現(xiàn)有的多西他賽注射液中大量共溶劑導(dǎo)致過敏反應(yīng)和毒副作用，且使用前必須經(jīng)過兩步稀釋的缺陷，提供了一種多西他賽靜脈注射組合物及其制備方法。該組合物臨床使用前不需要經(jīng)過繁瑣的兩步稀釋過程，安全性實驗結(jié)果表明該組合物靜脈注射后無血管刺激性、過敏反應(yīng)小、不產(chǎn)生溶血，為開發(fā)安全有效的多西他賽靜脈注射劑提供了新的思路，具有重要的意義。
文檔編號A61K9/107GK102309445SQ201010220818
公開日2012年1月11日 申請日期2010年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月6日
發(fā)明者楊耀杰, 虞麗芳, 陸偉根, 陳亭亭, 陳莉 申請人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司