一種多西他賽注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥生產(chǎn)領(lǐng)域，尤其涉及一種多西他賽注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見疾病之一。在我國，由惡性腫瘤疾病引起的 死亡率在所有病因中居第二位，達(dá)17. 9%，僅次于心血管疾病。發(fā)病率較高的胃癌、肺癌、腸 癌、肝癌和乳腺癌等近年呈明顯的上升趨勢。因此，研究和開發(fā)抗腫瘤新藥仍是我國藥學(xué)界 的重要任務(wù)之一。
[0003] 多西他賽（docetaxel，DT，多西紫杉醇，泰索帝，daxotere)是由法國 Rhone-Poulenc Rorer，即現(xiàn)Sanofi Aventis公司開發(fā)的一個半合成抗腫瘤藥物。是在天 然抗腫瘤藥物紫杉醇的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后獲得的一種新的抗腫瘤藥物，主要用于 先期化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，使用以順鉬為主的化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì) 胞肺癌等的治療。多西他賽療效確切，安全性、耐受性較好，患者易于接受。近年來用于治 療多種惡性腫瘤，多西他賽注射液被認(rèn)為是迄今療效最顯著的抗癌藥物之一。開發(fā)多西他 賽注射液具有良好的市場前景，必將帶來良好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。相關(guān)技術(shù)中制備的 多西他賽注射液不僅運(yùn)輸、儲存不方便，而且使用不安全，穩(wěn)定性差，不具有實用性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種多西他賽注射液及其制備方法，以克服目前現(xiàn)有技術(shù)存 在的不足。
[0005] 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：
[0006] -種多西他賽注射液，包括以下質(zhì)量百分含量的成分：1 %的多西他賽、〇. 4%的枸 櫞酸、26%的聚山梨酯80、17. 225%的無水乙醇、55. 35%的聚乙二醇400、0. 025%的藥用 炭。
[0007] -種多西他賽注射液的制備方法，該制備方法包括以下步驟：
[0008] (1)稱取枸櫞酸，并將其加入至無水乙醇中，經(jīng)攪拌后溶解；
[0009] (2)在攪拌的同時加入多西他賽，使多西他賽溶解在溶液中；
[0010] ⑶聚山梨酯80加入到溶液中，不斷攪拌溶液，并使聚山梨酯80在溶液中分散均 勻；
[0011] (4)將聚乙二醇400加入到溶液中，不斷攪拌溶液，并使聚乙二醇400在溶液中分 散均勻；
[0012] (5)加入活性炭，室溫下攪拌20分鐘；
[0013] (6)采用0. 45 μ m非水系微孔濾芯粗濾脫炭，再用0. 22 μ m非水系微孔濾芯除菌過 濾，經(jīng)檢驗合格后，完成制備。
[0014] 進(jìn)一步的，所述該方法還包括以下步驟：
[0015] (7)檢驗溶液是否達(dá)標(biāo)，并根據(jù)檢驗結(jié)果，將藥液定量灌裝于管制注射劑瓶中，力口 蓋月父塞和錯蓋；
[0016] (8)成品檢驗，包裝入庫。
[0017] 優(yōu)選的，步驟（7)中，所述溶液達(dá)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)為：二次過濾后溶液pH值為3.4?4.0， 每Iml藥液中含多西他賽應(yīng)為9. 50?10. 50mg。
[0018] 本發(fā)明的有益效果為：本方法生產(chǎn)的多西他賽注射液穩(wěn)定性強(qiáng)，且生產(chǎn)工藝過程 簡單，成本低，節(jié)省了經(jīng)濟(jì)成本，具有鮮明的創(chuàng)造性和實用性，在臨床使用上有良好的應(yīng)用 前景。
【具體實施方式】
[0019] 實施例1，本發(fā)明實施例提供了一種多西他賽注射液，包括以下質(zhì)量百分含量的成 分：1%的多西他賽、0.4%的枸櫞酸、26 %的聚山梨酯80、17. 225%的無水乙醇、55. 35% 的聚乙二醇400、0. 025%的藥用炭。
[0020] 枸櫞酸在此為抗氧增效劑，有利于制劑的化學(xué)穩(wěn)定性，市售的無水枸櫞酸是由粗 糖和黑曲霉菌種經(jīng)真菌發(fā)酵制造而成，也可以從檸檬果實和菠蘿廢料中提取，還可以用淀 粉水解，發(fā)酵而制得。本品為無色、半透明結(jié)晶，或白色顆粒到細(xì)微結(jié)晶性粉末，無臭，味極 酸，在干燥空氣中微有風(fēng)化性。在制劑中主要用作矯味劑、緩沖劑、抗氧增效劑、酸性泡騰 齊U，常用量為0.3%?2.0%。極易溶于水，易溶于乙醇，略溶于乙醚。
[0021] 聚山梨酯80在此為增溶劑，有利于臨床使用的配伍穩(wěn)定性。本品是用山梨醇及其 它的失水，雙失水化合物的單油酸酯與約20摩爾的環(huán)氧乙烷在堿性條件下縮合而制得。本 品為澄明的淡黃色或琥珀色粘稠的油狀液體，低溫時呈凝膠狀，受熱時復(fù)原。與水、乙醇、甲 醇、氯仿、乙醚和乙酸乙脂混溶。在制劑中主要用作乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、增溶劑。
[0022] 無水乙醇在此為溶劑，制劑制備時可快速溶解主藥。用某些碳?xì)浠锘蚋缓矸邸?糖類的物質(zhì)，經(jīng)酶水解，控制發(fā)酵，獲得的發(fā)酵液經(jīng)分餾可得；也可由乙烯、乙炔化學(xué)合成。 本品為無色澄明易流動的液體。與水、甘油、丙酮、氯仿、乙醚能完全混溶。在藥劑制造中用 作溶劑、防腐劑和消毒殺菌劑。
[0023] 聚乙二醇400在此為溶劑，有利于臨床使用的配伍穩(wěn)定性。將乙烯乙醇與環(huán)氧乙 烷在氫氧化鈉參與下，以大約4個大氣壓及溫度120°C?135°C中反應(yīng)綜合而得的聚合物的 混合物。本品為澄明、無色或幾乎無色，輕微吸濕性，并具有輕微特臭味的粘稠性液體。在藥 劑中用作乳化劑、增溶劑、分散劑等，與其它表面活性劑聯(lián)合使用，其作用增強(qiáng)，效果更佳。
[0024] 實施例2,本發(fā)明實施例還提供了一種多西他賽注射液的制備方法，該制備方法包 括以下步驟：
[0025] (1)稱取枸櫞酸，并將其加入至無水乙醇中，經(jīng)攪拌后溶解；
[0026] (2)在攪拌的同時加入多西他賽，使多西他賽溶解在溶液中；
[0027] (3)聚山梨酯80加入到溶液中，不斷攪拌溶液，并使聚山梨酯80在溶液中分散均 勻；
[0028] (4)將聚乙二醇400加入到溶液中，不斷攪拌溶液，并使聚乙二醇400在溶液中分 散均勻；
[0029] (5)加入活性炭，室溫下攪拌20分鐘；
[0030] (6)采用0. 45 μ m非水系微孔濾芯粗濾脫炭，再用0. 22 μ m非水系微孔濾芯除菌過 濾，經(jīng)檢驗合格后，完成制備。
[0031] 本方法生產(chǎn)的多西他賽注射液穩(wěn)定性強(qiáng)，且生產(chǎn)工藝過程簡單，成本低，節(jié)省了經(jīng) 濟(jì)成本，具有鮮明的創(chuàng)造性和實用性，在臨床使用上有良好的應(yīng)用前景。
[0032] 進(jìn)一步的，所述該方法還包括以下步驟：
[0033] (7)檢驗溶液是否達(dá)標(biāo)，并根據(jù)檢驗結(jié)果，將藥液定量灌裝于管制注射劑瓶中，力口 蓋月父塞和錯蓋；
[0034] (8)成品檢驗，包裝入庫。
[0035] 優(yōu)選的，步驟（7)中，所述溶液達(dá)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)為：二次過濾后溶液pH值為3.4?4.0， 每Iml藥液中含多西他賽應(yīng)為9. 50?10. 50mg。
[0036] 實驗1 :分別取適量的多西他賽原料藥，分別用無水乙醇和23%無水乙醇的聚乙 二醇400溶液進(jìn)行溶解試驗，實驗結(jié)果如下表所示：
[0037] 表1多西他賽溶解試驗
[0038]
【主權(quán)項】
1. 一種多西他賽注射液，其特征在于：包括以下質(zhì)量百分含量的成分：1 %的多西他 賽、0. 4 %的枸櫞酸、26 %的聚山梨酯80、17. 225 %的無水乙醇、55. 35 %的聚乙二醇400、 0.025 %的藥用炭。
2. -種多西他賽注射液的制備方法，其特征在于：該制備方法包括以下步驟： (1) 稱取枸櫞酸，并將其加入至無水乙醇中，經(jīng)攪拌后溶解； (2) 在攪拌的同時加入多西他賽，使多西他賽溶解在溶液中； (3) 聚山梨酯80加入到溶液中，不斷攪拌溶液，并使聚山梨酯80在溶液中分散均勻； (4) 將聚乙二醇400加入到溶液中，不斷攪拌溶液，并使聚乙二醇400在溶液中分散均 勻； (5) 加入活性炭，室溫下攪拌20分鐘； (6) 采用0. 45 μ m非水系微孔濾芯粗濾脫炭，再用0. 22 μ m非水系微孔濾芯除菌再次過 濾，經(jīng)檢驗合格后，完成制備。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西他賽注射液的制備方法，其特征在于：所述該方法還包 括以下步驟： (7) 檢驗溶液是否達(dá)標(biāo)，并根據(jù)檢驗結(jié)果，將藥液定量灌裝于管制注射劑瓶中，加蓋膠 塞和錯蓋； (8) 成品檢驗，包裝入庫。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的多西他賽注射液的制備方法，其特征在于：步驟（7)中，所 述溶液達(dá)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)為：二次過濾后溶液PH值為3. 4?4. 0,每Iml藥液中含多西他賽應(yīng)為 9. 50 ?10. 50mg。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種多西他賽注射液及其制備方法，包括以下質(zhì)量百分含量的成分：1％的多西他賽、0.4％的枸櫞酸、26％的聚山梨酯80、17.225％的無水乙醇、55.35％的聚乙二醇400、0.025％的藥用炭。本發(fā)明的有益效果為：本方法生產(chǎn)的多西他賽注射液穩(wěn)定性強(qiáng)，且生產(chǎn)工藝過程簡單，成本低，節(jié)省了經(jīng)濟(jì)成本，具有鮮明的創(chuàng)造性和實用性，在臨床使用上有良好的應(yīng)用前景。
【IPC分類】A61K47-12, A61P35-00, A61K47-34, A61K9-08, A61K31-337, A61P35-04
【公開號】CN104546694
【申請?zhí)枴緾N201310480186
【發(fā)明人】楊磊
【申請人】悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月15日