專利名稱：一種用于制備7,10-甲氧基多西他賽的中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備7，10-甲氧基多西他賽的中間體的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
7，10-甲氧基多西他賽是一種具有極其重要應(yīng)用價(jià)值的醫(yī)藥工業(yè)中間體，該化合物可以用于多種二甲基紫杉烷類化合物的合成，特別適用于治療晚期前列腺癌藥物卡巴他賽(Cabazitaxel)的合成?？ò退悓儆谧仙纪轭惪鼓[瘤藥物，是繼紫杉醇、多西他賽后上市的又一個(gè)紫杉烷類抗腫瘤藥物，它通過(guò)與微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)其組裝成微管，同時(shí)可阻止這些已組裝好了的微管解體，使微管穩(wěn)定，進(jìn)而抑制細(xì)胞的有絲分裂，和間期細(xì)胞功能(interphaseceIlularfunctions)的發(fā)揮。 現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了多種7，10-甲氧基多西他賽的制備方法，如中國(guó)申請(qǐng)201110293499. 6公開(kāi)了一種7，10-甲氧基多西他賽的制備方法，包括(I)將化合物I通過(guò)脫保護(hù)，將7，10位的羥基釋放出來(lái)；(2)在紫杉烷13位已接上側(cè)鏈，再在7，10位雙甲基化；(3)再將13位上的側(cè)鏈開(kāi)環(huán)，得到目標(biāo)化合物。中國(guó)申請(qǐng)201110298014. 2 一種7，10-甲氧基多西他賽的制備方法，包括如下步驟步驟I :在醚類溶劑或DMS0、DMF、DMA中，式II所示化合物與過(guò)量的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿混合后，與過(guò)量的甲基化試劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)；步驟2 :在醚類溶劑或DMS0、DMF、DMA中，將上述反應(yīng)產(chǎn)物與過(guò)量的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿混合，在過(guò)量NaH的作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)；步驟3 :將上述反應(yīng)產(chǎn)物在酸性條件下進(jìn)行水解，得到目標(biāo)化合物。中國(guó)申請(qǐng)201110339593. O公開(kāi)了一種以10-去乙?；涂ㄍII為原料制備7，10-甲氧基多西他賽的方法，其先將10-去乙?；涂ㄍII與氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯反應(yīng)，所得產(chǎn)物與DMAP、DCC和(4S，5R)-2, 2- 二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基_3，5-氧氮雜環(huán)戊烷甲酸反應(yīng)，得到的物質(zhì)與醋酸和鋅粉反應(yīng)，然后將其甲基化，最后加入對(duì)甲基苯磺酸反應(yīng)即得目標(biāo)化合物。專利CN 1270586A中公開(kāi)了一種通過(guò)7，10位二甲硫醚紫杉烷化合物在雷尼鎳、氫氣作用下直接還原得到7，10-甲氧基紫杉烷化合物的制備方法。
權(quán)利要求
1.一種用于制備7，10-甲氧基多西他賽的中間體的合成方法，其特征在于7，10-二甲硫醚-13-硅氧基-10-去乙?；涂ㄍII在雷尼鎳和甲酸銨的作用下，在反應(yīng)溶劑中反應(yīng)得到7，10-甲氧基-13-娃氧基-10-去乙酸基巴卡爭(zhēng)III ；
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的R基為三乙基硅基或叔丁基二甲基娃基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的合金為雷尼鎳RTH-2110、RTH-2124、RTH-2146、RTH-2161、RTH-3110、RTH-3124、RTH-3146、RTH-3161、RTH-4110 或RTH-5110中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、二苯基醚、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯或乙酸甲酯中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的合金為雷尼鎳RTH-3110;所述的反應(yīng)溶劑為乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于7，10_二甲硫醚-13-硅氧基-10-去乙?；涂ㄍII與的合金的摩爾比為1:1-1:500。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于7，10-二甲硫醚-13-硅氧基-10-去乙?；涂ㄍII與甲酸銨的摩爾比為1:10-1:800。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)溫度為25°C_150°C，反應(yīng)時(shí)間為6-20小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的方法為將1.2mmol.7，10-二甲硫醚-13-叔丁基二甲基硅氧基-10-去乙?；涂ㄍII加入20毫升無(wú)水乙醇中充分溶解后，加入120 mmol雷尼鎳RTH-3110，加入240 mmol甲酸銨，反應(yīng)密閉加熱至.80°C反應(yīng)12小時(shí)后，小心傾出反應(yīng)液，雷尼鎳以少量乙醇洗后，合并有機(jī)相，濃縮，柱層析得7，10-甲氧基-13-叔丁基二甲基娃氧基-10-去乙酸基巴卡亨III。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的方法為將I.2 mmol.7，10-二甲硫醚-13-三乙基硅氧基-10-去乙?；涂ㄍII加入20毫升無(wú)水乙醇中充分溶解后，加入120 mmol雷尼鎳RTH-3110，加入240 mmol甲酸銨，反應(yīng)密閉加熱至80°C反應(yīng)12小時(shí)后，小心傾出反應(yīng)液，雷尼鎳以少量乙醇洗后，合并有機(jī)相，濃縮，柱層析得7，10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙?；涂ㄍII。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于制備7，10-甲氧基多西他賽的中間體的合成方法，所述方法以13位硅烷基保護(hù)的7,10-MeSCH2O-10-DAB為起始原料，通過(guò)以甲酸銨為氫源在合金的作用下氫化還原制備得到13位硅烷基保護(hù)的7,10-甲氧基紫杉烷化合物的合成方法，該方法反應(yīng)條件簡(jiǎn)便溫和，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F7/18GK102775435SQ20121029870
公開(kāi)日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2012年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月21日
發(fā)明者喻瓊林, 王瓊, 趙洪濤, 陳磊 申請(qǐng)人:江蘇紅豆杉生物科技有限公司