專利名稱：喹唑啉芳基脲衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及喹唑啉芳基脲衍生物及其制備方法，含有這些衍生物的藥物組合物和它們?cè)诳鼓[瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是一系列以異常細(xì)胞失控增生和擴(kuò)散為特征的疾病，是嚴(yán)重威脅人類生命健康的重大疾病。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)于腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子作用機(jī)制取得了重大的進(jìn)展，使得基于靶標(biāo)的療法被認(rèn)為是未來(lái)癌癥治療的發(fā)展方向。含脲結(jié)構(gòu)的小分子激酶抑制劑從九十年代早期開(kāi)始就被寄予厚望，用于治療癌癥和炎癥。芳基脲類化合物于1996 年的專利中首見(jiàn)報(bào)道，因其具有獨(dú)特的激酶結(jié)合模式和激酶抑制構(gòu)象，在文獻(xiàn)和專利中大量出現(xiàn)，包括Raf激酶抑制劑、FLT3 (FMS-like Tyrosine Kinase 3)激酶抑制劑、作用于 PII/Akt信號(hào)通路抑制劑以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)又稱血管通透因子(vascular permeability factor, VPF)或促血管因子(vasculotropin，VAS)，是一高度特異作用于內(nèi)皮細(xì)胞的糖蛋白，是目前發(fā)現(xiàn)的重要的腫瘤血管生長(zhǎng)因子之一，VEGF家族的受體有三種VEGFR-1 (Flt-I)、VEGFR-2 (KDR-Flk 1)和 VEGFR-3 (Flk-4)，它們同屬于酪氨酸激酶受體(RTKs)第III亞型，都含有1個(gè)單鏈跨膜區(qū)域，7個(gè)免疫球蛋白樣的細(xì)胞外區(qū)域和一個(gè)含有酪氨酸激酶的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域。VEGF通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)其主要的生物學(xué)功能是促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、促進(jìn)血管生長(zhǎng)和增加血管通透性。Bayer公司在2005年合成了一系列吡唑基脲類衍生物，發(fā)現(xiàn)當(dāng)中某些化合物具有特殊功能結(jié)構(gòu)的“尾巴基團(tuán)”(如(4-氨基苯氧基)吡啶結(jié)構(gòu))，可作用于VEGFR-2， PDGFR和Trk-A等激酶，具有開(kāi)發(fā)成蛋白激酶抑制劑的潛力(Lee. w. ；Ladouceur, G.； Dumas, J. ；et al :substitutedPyrazolyl urea Derivatives Useful in the Treatment of Cancer. PCT PatApp1. WO 05110994, Nov 24,2005. Smith, R. ；Nagarathnam，D :Urea compounds Useful in the Treatment of Cancer. PCT Pat App1. US0645976, Jan 12, 2006. Smith.R. ；Nagarathnam, D :4-{4-[({3-tert-Buty1-1-[3-(hydroxymethy1) phenyl]-lH-pyrazol-5-yl}carbamoy-1)amino]-3-fluorophenoxy}-N-methylpyridine -2-carboxamide aswe II as Prodrugs and salts there of for the Treatment of Cancer. PCT PatAppl. W008079968, Jul 03,2008) Novartis 公司報(bào)道了一系列嘧啶脲類化合物作為蛋白激酶抑制劑，不僅對(duì)VEGF受體VEGFR-2，并且對(duì)其它激酶也有抑制活性 (Ding, Qiang. ；Gray. N. S. ；Li. Bing. ；et al :Pyrimidine Urea Derivatives as Kinase Inhibitors. PCT Pat Appl. W 0 0600420，Jan 05，2006)。Schering 公司對(duì) VEGF 受體激酶抑制劑進(jìn)行了深入的研究，開(kāi)發(fā)了一系列吡啶脲類化合物作為抑制VEGFR-I和VEGFR-2 的候選化合物(Huth.A. ；Kruger, M. ；Zorn, L. ；et al :VEGFR_2 and VEGFR-3 Inhibitory Anthranylamindopyridines.PCT PatAppl. W004013102, Feb 12,2004. Bohlmarm. R.； Haberey. Μ. ；Hess—stumpp, H. ；et al :Novel Anthranylaminde Pyridinureas asVascularEndothelial Growth Factor. PCT Pat Appl. W006048248,May 11，2006)。Alcon公司報(bào)道了一系列吲哚脲類化合物作為酪氨酸受體激酶(RTKs)或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF) 抑制劑，并進(jìn)行了藥理動(dòng)物模型試驗(yàn)。(Bingaman，D.P. ；Collier. JR.，Robert J. ；Landers. R. Α. ；et al :Methods for Treating Macular edema and PathologicocularAngiogenesis Using a Neuroprrotective Agent and a Receptor. PCTPat Appl. W008080110. Jul 03, 2008)。CGI制藥公司公布了一系列雙芳基脲類化合物，能夠抑制VEGFR2，EphB4, PDGFR^ 和c-Kit等生長(zhǎng)因子的活性，用于治療血管激酶調(diào)節(jié)相關(guān)的某些疾病(Mitchell，S. Α.； Danca,M. D. ；Blomgren,P. ；et al :Centain Substituted Ureas,as Modulators of Kinase Activity. PCT Pat Appl. W007024294, Mar 01,2007)?；谑д{(diào)的受體激酶在癌癥病理中所起的重要作用，特異性的PTK抑制劑作為潛在抗癌治療劑的開(kāi)發(fā)是目前抗癌劑的研究熱點(diǎn)。因此目前許多合成的化合物都具有抑制表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉類化合物研究的最深入，其中ZD1839于2003年被FDA批準(zhǔn)上市用于治療非小細(xì)胞肺癌(Ranson，Μ. Epideraml growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. British J. Cancer 2004,90, 2250-2255.)。ZD6474既具有抑制EGFR的活性，同時(shí)具有抑制VEGFR的活性，于2009年申報(bào)上市(Alessandro,M. Vandetanib (ZD6474) ,a Dual Inhibitor of Vascular Endothelial GrowthFactor Receptor (VEGFR) and Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Tyrosine Kinase :Current Status and Future DirectionsThe 0ncologist2009,14,378-390.)。傳統(tǒng)的喹唑啉衍生物在治療細(xì)胞過(guò)度增生導(dǎo)致的疾病中，需要一個(gè)很大的劑量才能達(dá)到有效的治療，這往往會(huì)加劇其產(chǎn)生的腹瀉和皮疹等副作用，為此需要進(jìn)行進(jìn)一步研究去尋找有效且低毒副作用的藥物。WO 97/30035公開(kāi)了喹唑啉類衍生物ZD6474以及其作為PTK抑制劑的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)證明，此類化合物對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)具有較好的抑制作用。ZD6474在體外、體內(nèi)表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，且副作用輕微，ZD6474作為藥物研究具有廣闊的應(yīng)用前景。綜合以上因素，通過(guò)對(duì)ZD6474進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，將其喹唑啉4_位修飾成芳基脲結(jié)構(gòu)，意外的得到了抑制VEGFR-2活性較高、毒性很低的化合物，此類衍生物具有較高的研究與實(shí)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新型喹唑啉芳基脲衍生物，以及該類化合物在抗腫瘤藥物中作為活性成分的用途。本發(fā)明即喹唑啉芳基脲衍生物如通式(I )所示
權(quán)利要求
1.一種通式(I)喹唑啉芳基脲衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1優(yōu)選自甲基、2-氟乙基和2，2-二氟乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于民優(yōu)選自氫、氟和氯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R3優(yōu)選自環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基、3-氟苯基、3，4- 二氟苯基、3-溴-4-甲基苯基、4-氯-3-(三氟甲基)苯基和5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其相應(yīng)的藥用鹽為式1化合物· Η,Χ，X代表鹵素，硫酸根，硝酸根，磷酸根，有機(jī)酸根，q為1，或2，或3。
6.權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽選自，1-(3，4-二氟苯基)-3-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲；1-(3-氟苯基)-3- (4- ((7- ((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲；1-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-苯脲； 1-環(huán)丙基-3-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲； 1-環(huán)己基-3-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲； 1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-((7-((1-甲基哌啶_4_基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-344-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲；1-(3-溴-4-甲基苯基)-3-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基) 胺基)苯基脲；1-4-((7((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲；1-4-((7 ((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-環(huán)己基脲；1-4-((7((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲；1-4-((7 ((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-環(huán)丙基脲；1-4-((7 ((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3， 4- 二氟苯基)脲；1-4-((7((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲；1-(2-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲；1-(2-氯-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲。
7.如權(quán)利要求1-6所述的任一化合物作為抗腫瘤藥物或作為抗腫瘤藥物組合物中的活性成分的用途。
8.—種藥物組合物，含有藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。
9.權(quán)利要求1-6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括各種固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及喹唑啉芳基脲衍生物通式I及其制備方法和用途，其中R1，R2和R3分別具有在說(shuō)明書中限定的含義。本發(fā)明還涉及這些衍生物的制備方法，其與無(wú)機(jī)或有機(jī)的酸所形成的生理上可接受的鹽，含有它們的藥物組合物。所述化合物具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)，特別是對(duì)因酪氨酸激酶所引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有抑制效果，特別是突變型VEGFR-2具有較高的抑制活性，且毒性較低。本發(fā)明還關(guān)于其在治療疾病，特別是腫瘤疾病上的用途及其制備方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102532103SQ20101059639
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月20日
發(fā)明者劉巍, 劉金雷, 商倩, 孟凡翠, 張士俊, 徐為人, 李洪明, 李祎亮, 林木森, 湯立達(dá), 石玉, 紀(jì)瀟朗, 范宗兄, 蔡志強(qiáng), 鄒美香 申請(qǐng)人:天津藥物研究院