專利名稱：作為trpa1調(diào)節(jié)劑的呋喃并嘧啶二酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專利申請涉及作為TRPA1調(diào)節(jié)劑的具有瞬時(shí)受體電位錨蛋白1 (transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1)活性的呋喃并嘧啶二酮衍生物。
背景技術(shù)：
瞬時(shí)受體電位(TRP)通道或受體是疼痛受體。它們被分為7個亞族TRPC(經(jīng)典， canonical)、TRPV( ##: , vanilloid)、TRPM(melastatin)、TRPP ( ^ , polycystin)、 TRPML(粘脂蛋白，mucolipin)、TRPA(錨蛋白，ANKTM1)和 TRPN(NOMPC)家族。TRPC 家族基于序列功能相似性可以分為4個亞族(i)TRPCl、(ii)TRPC2、(iii)TRPC3、TRPC6、TRPC7以及(iv)TRPC4、TRPC5。目前 TRPV 家族具有 6 個成員。與 TRPVl、TRPV2、TRPV3 或 TRPV4 相比，TRPV5和TRPV6彼此更密切相關(guān)。TRPAl與TRPV3最密切相關(guān)，并且與TRPV5和TRPV6 相比，與TRPVl和TRPV2更密切相關(guān)。TRPM家族具有8個成員。組成包括以下成員創(chuàng)始成員 TRPMl (melastatin 或 LTRPC1)、TRPM3 (KIAA1616 或 LTRPC3)、TRPM7 (TRP-PLIK、 ChaK(I)、LTRPC7)、TRPM6 (ChaK2)、TRPM2 (TRPC7 或 LTRPC2)、TRPM8 (TRP-p8 或 CMR1)、 TRPM5 (MTR1 或 LTRPC5)和 TRPM4 (FLJ20041 或 LTRPC4)。TRPML 家族由粘脂蛋白構(gòu)成，其包括 TRPMLl (mucolipin 1)、TRPML2 (mucolipin 2)和 TRPML3 (mucolipin 3)。TRPP 家族由兩組通道構(gòu)成被預(yù)測具有6次跨膜結(jié)構(gòu)域的通道和具有11次跨膜結(jié)構(gòu)域的通道。 TRPP2 (PKD2)、TRPP3 (PKD2L1)、TRPP5 (PKD2L2)都被預(yù)測具有 6 次跨膜結(jié)構(gòu)域。TRPPl (PKD1, PCI)、PKD-REJ和PKD-ILl都被認(rèn)為具有11次跨膜結(jié)構(gòu)域。TRPA家族的唯一哺乳動物成員是 ANKTMl。據(jù)認(rèn)為，TRPAl在傷害感受性神經(jīng)元中表達(dá)。神經(jīng)系統(tǒng)的傷害感受性神經(jīng)元感測外周損傷并傳輸疼痛信號。TRPAl是膜結(jié)合的并且最有可能作為異源二聚體電壓門控通道。 據(jù)認(rèn)為，其具有特定的二級結(jié)構(gòu)，其N-末端裝填有大量的錨蛋白重復(fù)序列，并被認(rèn)為形成彈簧樣的結(jié)構(gòu)。TRPAl被各種有害刺激激活，包括冷的溫度(在17°C下激活)、刺激性天然化合物(如，芥末、肉桂和大蒜)以及環(huán)境刺激物(MacPherson L. J.等人，Nature, 2007, 445 ；541-545)。有害化合物通過共價(jià)修飾半胱氨酸，形成共價(jià)連接的加成物而激活TRPAl 離子通道。在組織炎癥/損傷期間產(chǎn)生的各種內(nèi)源性分子已被確定為TRPAl受體的病理激活體。這些包括由于在炎癥期間造成的氧化應(yīng)激而產(chǎn)生的過氧化氫、烯醛4-HNE (—種細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物)和環(huán)戊烯酮前列腺素15dPGJ2 (在炎癥/過敏性反應(yīng)中從PGD2產(chǎn)生)。TRPAl也以受體依賴性方式由在組織損傷期間在外周末梢釋放的舒緩激肽(BK)激活。TRPAl和其他TRP受體之間的區(qū)別在于，TRPAl配體結(jié)合持續(xù)數(shù)小時(shí)，因而生理反應(yīng)(例如，疼痛)大大延長。因此，為使親電子試劑解離，需要有效的拮抗劑。WO 2009/158719、WO 2009/002933、WO 2008/0949099、W02007/073505、WO 2004/055054和WO 2005/089206記載了 TRP通道作為治療疼痛和相關(guān)病癥的標(biāo)靶。在努力發(fā)現(xiàn)用于治療急性和慢性疼痛的更好鎮(zhèn)痛劑以及研發(fā)各種神經(jīng)性和傷害感受性疼痛狀態(tài)的治療時(shí)，需要對于TRPAl調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙的更有效和更安全的治療性治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)的化合物
權(quán)利要求
1. 一種式(I)的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z1是氧和Z2是CRa。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z2是氧和Z1是CRa。
4.如權(quán)利要求2或3所述的化合物，其中Ra是氫。
5.如權(quán)利要求2或3所述的化合物，其中Ra是甲基。
6.如權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L是CH2。
7.如權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
9.如權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫。
10.如權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中U是雜芳基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中雜芳基是噻唑、咪唑、異噁唑、吡唑、噻二唑或嘧啶。
12.如權(quán)利要求1 11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中V是取代或未取代的芳基。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中芳基是苯基。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有式(Ia)
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
17.如權(quán)利要求14 16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra是氫或(C1-C4)烷基。
18.如權(quán)利要求14 17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中U是雜芳基。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中雜芳基是噻唑、咪唑、異噁唑、吡唑、噻二唑或嘧啶。
20.如權(quán)利要求14 19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中V是取代或未取代的芳基。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中芳基是苯基。
22.—種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中Ra是氫。
24.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中Ra是(C1-C4)烷基。
25.如權(quán)利要求22 M中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
26.如權(quán)利要求M或25所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
27.如權(quán)利要求22 沈中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地選自氫、氟、三氟甲基或三氟甲氧基
28.如權(quán)利要求22 27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、氟、三氟甲基或三氟甲氧基。
29.如權(quán)利要求22 28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是氫。
30.如權(quán)利要求22 四中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是氫。
31.如權(quán)利要求22 四中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是甲基。
32.選自以下的化合物^-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；^-[2-(2,4- 二氯苯基)乙基]-2-(l，3- 二甲基-2,4- 二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并 [2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-(4，6- 二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(1, 3- 二甲基-2,4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-W-G-異丁基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(l，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1,2,3, 4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1， 2,3,4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1， 2,3,4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-[4-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1,2, 3,4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-[4- (3-三氟甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1,2, 3,4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-[4- (3-溴-4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1,2,3, 4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；^-[4-(3,4- 二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基 1-2-(1,3- 二甲基-2，4- 二氧代-1,2,3, 4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；^-[4-(2,4- 二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基 1-2-(1,3- 二甲基-2，4- 二氧代-1,2,3, 4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；^-[4-(3,4- 二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基 1-2-(1,3- 二甲基-2，4- 二氧代-1,2,3, 4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4- [4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4- [4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；^-[4-(3-氟-4- 二氟甲氧基苯基)-1，3_噻唑-2-基]-2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；^-[4-(3-氯-4- 二氟甲氧基苯基)-1，3_噻唑-2-基]-2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；和^-[4-(3-溴-4- 二氟甲氧基苯基)-1，3_噻唑-2-基]-2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
33.選自以下的化合物N1-{4-[4-(2，2- 二甲基丙氧基)-3-氟苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4- [3-氯-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4- [3-溴-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-[4-(3-溴-4-異丁氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1， 2，3，4_四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4- [3-氟-4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} 2- (1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3- it "4-(2,2, 2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} 2- (1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4- [3-溴-4- (2，2，2-三氣乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} 2- (1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-[4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1,2,3, 4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；^-[4-(2,3,4-三氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3- 二甲基-2,4- 二氧代-1,2,3, 4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4- [2，4- 二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} 2- (1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3，5- 二氟-4-( 二氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3，5- 二氯-4-( 二氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[4-(環(huán)丙基甲氧基)-3,5- 二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基]-2-(1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-(3，5- 二氟-4-異丁氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基} 2-(1，3- 二甲基-2,4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-[4-(3，5- 二氯-4-異丁氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4- [3，5- 二氟-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} 2- (1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N1-{4- [3，5- 二氯-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]_1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N1-{4- [3-氯-5-氟-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]_1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N1-{4- [3，5- 二氟-4- (3-甲基丁氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3，5- 二氟-4- (2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；&-{4-[3，5-二氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} 2_(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N1-{4-[3-氯-5-氟-4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；和N1-{4-[3，5- 二氟-4- (3,3,3-三氟丙氧基)苯基]_1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙酰胺； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.選自以下的化合物N1-{4- W-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1， 2,3,4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4- [3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1， 2,3,4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；三氟甲氧基)苯基]-1，3_噻唑-2-基}-2-(1，3，6_三甲基_2，4_ 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1- {4- W-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3， 4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3， 4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3， 4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4- [4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4- [4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；和N1-{4-[3-氯-5-(三氟甲氧基苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
35.選自以下的化合物N1-{4-[3-氯-4-( 二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N1-{4-[3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N1-[4- (2,4,5-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1,2, 3,4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-[4- (3,4,5-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1,2, 3,4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；^-[4-(2,3,4-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2， 3,4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-W-(3-氯-2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1， 2，3，4_四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-W-(2，4-二氯-5-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1， 2，3，4_四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；&-{4-(2，2-二甲基丙氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N1-[4- (3，5- 二氟-4-異丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-[4- (3，5- 二氯-4-異丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1- {4-[2，4- 二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3，5- 二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3，6-三甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4- [3，5- 二氟-4- ( 二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3，5-二氯-4-( 二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[3，5- 二氟-4- (2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N1-{4-[3，5- 二氯-4- (2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N1-{4-[4-(環(huán)丙基甲氧基)-3,5- 二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3，6-三甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃并[2，3-d]啼啶_5_基)乙酰胺；和N1-B- (4-溴苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1,2,3, 4-四氫呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
36.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
37.一種藥物組合物，其含有選自權(quán)利要求1 35中任一項(xiàng)所述化合物的一種或多種化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、稀釋劑或它們的混合物。
38.一種在有需要的受試者中治療與TRPAl功能相關(guān)的疾病或病癥的方法，包括給予所述受試者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1 35或37中任一項(xiàng)所述的化合物。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中與TRPAl功能相關(guān)的疾病或病癥的癥狀選自疼痛、 慢性疼痛、復(fù)合性區(qū)域疼痛綜合征、神經(jīng)性疼痛、術(shù)后疼痛、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、背部疼痛、內(nèi)臟痛、癌癥疼痛、感覺過敏、神經(jīng)痛、偏頭痛、神經(jīng)病變、糖尿病神經(jīng)病變、坐骨神經(jīng)痛、HIV相關(guān)的神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、纖維肌痛、神經(jīng)損傷、缺血癥、神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、中風(fēng)后疼痛、多發(fā)性硬化癥、呼吸疾病、哮喘、咳嗽、C0PD、炎性障礙、食管炎、食管反流病(GERD)、腸易激綜合征、炎性腸病、盆腔過敏癥、尿失禁、膀胱炎、燒傷、牛皮癬、濕疹、 嘔吐、胃十二指腸潰瘍和瘙癢癥。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中疾病或病癥的癥狀與慢性疼痛相關(guān)。
41.如權(quán)利要求39所述的方法，其中疾病或病癥的癥狀與神經(jīng)性疼痛相關(guān)。
42.如權(quán)利要求39所述的方法，其中疾病或病癥的癥狀與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疼痛或骨關(guān)節(jié)炎疼痛相關(guān)。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為TRPA(瞬時(shí)受體電位亞族A)調(diào)節(jié)劑的新型呋喃并嘧啶二酮衍生物。特別地，本文描述的化合物適于治療或預(yù)防由TRPA1(瞬時(shí)受體電位亞族A，成員1)調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙。本發(fā)明還提供制備本文描述的化合物的方法、合成用的中間體、藥物組合物以及治療或預(yù)防由TRPA1調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙的方法。
文檔編號A61K31/519GK102361874SQ201080013470
公開日2012年2月22日 申請日期2010年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月23日
發(fā)明者亞伯拉罕·托馬斯, 因德拉尼爾·穆霍帕拉艾, 尼利馬·坎拉特卡-喬希, 尼沙·帕拉格·帕蒂爾, 薩欽·孫達(dá)爾拉·喬德阿里 申請人:格蘭馬克藥品股份有限公司