專利名稱：放射性標(biāo)記的試劑和方法
放射性標(biāo)記的試劑和方法本發(fā)明涉及用于生物分子、特別是肽的[18F]-氟化的試劑和方法。得到的18F-標(biāo)記化合物可用作放射性藥物，具體地說用于正電子發(fā)射斷層攝影(PET)中。放射性標(biāo)記生物活性肽用于診斷成像的應(yīng)用在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中日益受到重視。與特定細(xì)胞類型選擇性地相互作用的生物活性分子可用于向靶組織遞送放射性。例如，放射性標(biāo)記肽具有向腫瘤、梗塞和感染組織遞送放射性核素的用于診斷成像和放射療法的重大潛力。半衰期為約110分鐘的18F為選擇用于許多受體成像研究的正電子發(fā)射核素。因此， 18F-標(biāo)記生物活性肽因其在PET中的效用而在定量檢測(cè)和表征多種疾病中具有巨大的臨床潛力。制備18F-標(biāo)記肽的一個(gè)困難是現(xiàn)有的18F-標(biāo)記試劑的制備很耗時(shí)。用18F對(duì)肽和蛋白質(zhì)的有效標(biāo)記只有通過使用合適的輔基才能完成。在文獻(xiàn)中提供了多種這樣的輔基， 包括4-[18F]氟苯甲酸N-琥珀酰亞氨基酯、間馬來酰亞氨基-N-(對(duì)-[18F]氟芐基)-苯甲酰胺、N-(對(duì)-[18F]氟苯基)馬來酰亞胺和4-[18F]氟苯甲酰甲基溴。現(xiàn)在用18F標(biāo)記肽和蛋白質(zhì)的普遍使用的幾乎所有方法都利用活性酯。最常用的18F-標(biāo)記試劑為4-[18F]氟苯甲酸N-琥珀酰亞氨基酯(SFB)。SFB受如下缺點(diǎn)所困其需要3個(gè)合成步驟來制備(氟化、 水解和產(chǎn)生活性酯)，接著是耗時(shí)的HPLC純化步驟，因此SFB的制備難以自動(dòng)化。此外，在標(biāo)記試劑中苯環(huán)的存在增加了 18F-標(biāo)記產(chǎn)物的顯著疏水性，這可不利地影響其生物分布特性。因此，仍然需要允許在溫和條件下將18F迅速地化學(xué)選擇性地引入特別是肽中以得到 18F-標(biāo)記產(chǎn)物的供選的18F-標(biāo)記試劑和方法。另外，還存在對(duì)能夠在臨床條件下自動(dòng)操作以便利放射性藥物制備的這類方法的需求。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其具有式(Ia)
3.式(II)化合物或其鹽
4.權(quán)利要求3的式(II)化合物或其鹽，其中L為三((V6烷基)銨(合適地為三甲基銨)。
5.權(quán)利要求3或4的式(II)化合物，其為
6. 18F-氟化的方法，其包括使權(quán)利要求1或2的式⑴或(Ia)的化合物與式(III)化合物反應(yīng)
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述生物分子為肽。
8.權(quán)利要求6或7的方法，其中所述生物分子為選自促生長素抑制素類似物的肽，諸如抑生長肽、鈴蟾肽、血管活性腸肽、趨化肽類似物、a -促黑激素、神經(jīng)降壓肽、Arg-Gly-Asp肽及其類似物、人胰島素原連接肽、內(nèi)皮縮血管肽、血管緊張肽和甲酰基-正亮氨?；?亮氨?；?苯丙氨?；?正亮氨?；?酪氨?；?賴氨酸。
9.權(quán)利要求6-8中任ー項(xiàng)的方法，其中所述生物分子包含以下片段
10.權(quán)利要求6-9中任ー項(xiàng)的方法，其中所述生物分子為式(A)的肽
全文摘要
本發(fā)明涉及用于生物分子、特別是肽的[18F]-氟化的試劑和方法。得到的18F-標(biāo)記化合物可用作放射性藥物，具體地說用于正電子發(fā)射斷層攝影(PET)中。
文檔編號(hào)A61K51/04GK102356069SQ201080013540
公開日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2010年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月30日
發(fā)明者D·E·奧爾伯格, J·M·阿魯克維 申請(qǐng)人:通用電氣健康護(hù)理有限公司