專利名稱：調節(jié)硬脂酰-coa去飽和酶的吡唑衍生物的制作方法
調節(jié)硬脂酰-COA去飽和酶的吡唑衍生物概括而言，本發(fā)明涉及硬脂酰-CoA去飽和酶抑制劑領域，例如雜環(huán)衍生物，涉及所述化合物在治療和/或預防多種人疾病中的用途，所述疾病包括由硬脂酰-CoA去飽和酶 (SCD)、優(yōu)選SCDl介導的疾病，尤其是與升高的脂質水平有關的疾病、心血管疾病、糖尿病、 肥胖、代謝綜合征、皮膚病學障礙等。?；ワ柡兔复呋醋燥嬍硜碓吹幕蛟诟沃袕念^合成的脂肪酸中的雙鍵的形成。 在哺乳動物中，存在至少三種脂肪酸去飽和酶，每一種具有不同的特異性S -9、δ -6和 δ _5，它們分別在9-10、6-7和5-6位上引入雙鍵。當與輔酶A(CoA)軛合時，硬脂酰-CoA去飽和酶(S⑶)與輔因子(其它物質)如 NADPH、細胞色素沾、細胞色素沾還原酶、Fe和分子O2 —起發(fā)揮作用以向飽和脂肪酸的 C9-C10位(δ 9)引入雙鍵。優(yōu)選的底物是棕櫚酰-CoA (16:0)和硬脂酰-CoA (18 0)，它們分別被轉化成棕櫚油酰-CoA(16:1)和油酰-CoA(18:l)。所得單不飽和脂肪酸是通過脂肪酸延長酶(elongase)進一步代謝或并入磷脂、甘油三酯和膽固醇酯的底物。已經(jīng)克隆了大量哺乳動物S⑶基因。例如，已經(jīng)在人中鑒定出了 2種基因(hS⑶1和hS⑶5)，已經(jīng)從小鼠中分離出了 4種S⑶基因(S⑶1、S⑶2、S⑶3和S⑶4)。盡管自從20世紀70年代以來已經(jīng)知曉了 SCD在大鼠和小鼠中的基本生物化學作用(Jeffcoat，R.等人，Eur. J. Biochem. (1979)，第 101 卷，第 2 期，第 439-445 頁；de Antueno, R.等人，Lipids (1993)，第沘卷，第 4期，第觀5-290頁)，但是只是近來才發(fā)現(xiàn)它在人疾病過程中有直接牽連。以前已經(jīng)描述了兩種人S⑶基因hS⑶1，由Brownlie等人在PCT公開專利申請WO 01/62954中描述；禾口 hSCD5,由Brownlie在PCT公開專利申請WO 02/26944中描述。本發(fā)明提供了雜環(huán)衍生物和含有所述衍生物的藥物組合物，它們可用于調節(jié)硬脂酰-CoA去飽和酶(SCD)活性和調控脂質水平，尤其是血漿脂質水平，它們可用于治療 SCD-介導的疾病，例如與血脂異常(dyslipidemia)有關的疾病和脂質代謝障礙，尤其是與升高的脂質水平有關的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代謝綜合征、皮膚病學障礙等。因此，在一個方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽
R3
N-NH⑴其中Q 是
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Q是
3.權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Q是
4.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Q是
5.權利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Q是§
6.權利要求1至5中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W是-N(Rs)c(0)-，且R1是氫、C1-C7烷基、任選被取代的C6-Cltl芳基、任選被取代的C6-Cltl芳基C1-C4烷基或任選被取代的C1-Cltl雜芳基C1-C4烷基。
7.權利要求6的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中C6-Cltl芳基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C1-C10雜芳基或C1-Cltl雜芳基C1-C4烷基中的芳基或雜芳基任選被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代=C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、氰基、硝基、芳基、C6-"C10方基C1-C4焼基、C3_C7環(huán)焼基、C3_C7環(huán)焼基C1-C4焼基、C2_C6雜環(huán)基、C2_C6雜環(huán)基 C1-C4 烷基、C1-Cltl 雜芳基、C1-Cltl 雜芳基 C1-C6 烷基、-R15-or14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N (R14)2, -R15-C (0) R14、-R15-C (0) OR14、-R15-C (0) N (R14)2, -R15-N (R14) C (0) OR16、-R15-N (R14) C (0)R16、-R15-N (R14) (S (0) tR16)、-R15-SR16、-R15-S (0) tR16 和-R15-S (0) tN (R14) 2，其中 Rw 各自獨立地是Si、C1-C6焼基、C1-C6 1 "代焼基、C3~C7環(huán)焼基、C3~C7環(huán)焼基焼基、Cg-C10方基、Cg-C10方基C1-C4烷基、C2-C6雜環(huán)基、C2-C6雜環(huán)基C1-C4烷基、C1-Cltl雜芳基或C1-Cltl雜芳基C1-C4烷基；R15各自獨立地是直連鍵或者直鏈或支鏈的C1-C6亞烷基或C1-C6亞烯基鏈；R16各自是C1-C6焼基、C1-C6 "代焼基、C3-C7環(huán)焼基、C3-C7環(huán)焼基C1-C4焼基、C6-C10芳基、C6-芳基C1-C4烷基、C2-C6雜環(huán)基、C2-C6雜環(huán)基c「c4烷基、C1-Cltl雜芳基或c「c1(1雜芳基烷基；其中t各自是1至2。
8.權利要求1至5中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W是直連鍵，且R1是任選被取代的C6-Cltl芳基或任選被取代的C1-Cltl雜芳基。
9.權利要求8的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1中的芳基或雜芳基任選被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代=C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、氰基、硝基、C6-C10芳基、C6-"C10方基C1-C4焼基、C3-C7環(huán)焼基、C3-C7環(huán)焼基C1-C4焼基、C2-C6雜環(huán)基、C2-C6雜環(huán)基CrC4烷基、C1-Cltl雜芳基、C1-Cltl雜芳基C1-C6烷基、-R15-OR14、-R15-OC (0) -R14、-R15-N (R14) 2、-R15-C (0) R14、-R15-C (0) OR14、-R15-C (0) N (R14) 2、-R15-N (R14) C (0)OR16、-R15-N (R14) C (0) R16、-R15-N (R14) (S (0) tR16)、-R15-SR16、-R15-S (0) tR16 和-R15-S (0) tN (R14) 2，其中R14各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基烷基、C6-Cltl芳基、C6-C10芳基C1-C4燒基、C2-C6雜環(huán)基、C2-C6雜環(huán)基C1-C4燒基、C1-C10雜芳基或C1-C10雜芳基C1-C4烷基；R15各自獨立地是直連鍵或者直鏈或支鏈的C1-C6亞烷基或C1-C6亞烯基鏈；各自是C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基C1-C4烷基、C6-Cltl芳基、C6-Cltl芳基C1-C4烷基、C2-C6雜環(huán)基、C2-C6雜環(huán)基C1-C4烷基、C1-Cltl雜芳基或C1-Cltl雜芳基烷基；其中t各自是1至2。
10.以上權利要求中任意一項的化合物，其中R2是羥基、任選被取代WC3-C7環(huán)烷基、鹵代C1-C4烷基、任選被取代的C6-Cltl芳基、任選被取代的C6-Cltl芳基C1-C4烷氧基或任選被取代的C1-Cltl雜芳基。
11.權利要求10的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中芳基烷氧基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基中的芳基任選被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代=C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、氰基、硝基、C6-C10芳基、C6-Cltl芳基C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基c「c4烷基、C2-C6雜環(huán)基、C2-C6雜環(huán)基c「c4烷基、c「c1(1雜芳基、c「c1(1雜芳基 C1-C6 烷基、-R15-OR14, -R15-OC (0) -R14、-R15-N(R14)2^-R15-C (0) R14、-R15-C (0) OR14、-R15-C (0)N (R14)2, -R15-N (R14) C (0) OR16、-R15-N (R14) C (0) R16、-R15-N (R14) (S (0) tR16)、-R15-SR16, -R15-S (0)tR16和-R15-S (O)tN(R14)2，其中R14各自獨立地是氫、C「C6烷基、C「C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)焼基焼基、Cg-C10 芳基、C6-Cltl芳基C1-C4烷基、C2-C6雜環(huán)基、C2-C6雜環(huán)基C1-C4烷基、C1-C10雜芳基或C1-Cltl雜芳基C1-C4烷基；R15各自獨立地是直連鍵或者直鏈或支鏈的C1-C6亞烷基或C1-C6亞烯基鏈；W6各自是C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、c3-c7環(huán)焼基C1-C4焼基、Cg-C10 芳基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C2-C6雜環(huán)基、C2-C6雜環(huán)基C1-C4烷基、C1-C10雜芳基或C1-Cltl雜芳基烷基；其中t各自是1至2。
12.以上權利要求中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中V-R2選自
13.以上權利要求中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中-V-R2是
14.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
15.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
16.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
17.權利要求14、15和16中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1或R2基團中的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基部分各自獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代=C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、氰基、硝基、C6-Cltl芳基、C6-C10芳基C1-C4燒基、C3-C7環(huán)燒基、C3-C7環(huán)燒基C1-C4燒基、C2-C6雜環(huán)基、C2-C6雜環(huán)基C1-C4烷基、C1-Cltl 雜芳基^1-Cltl 雜芳基 C1-C6 烷基、-1 15-( 14、-1 15-0((0)-1 14、-1 15-則1 14)2、-1 15-((0)R14、-R15-C(O) OR14、-R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O) OR16、-R15-N(R14)C (0)R16、-R15-N(Rh)(S (0) tR16)、-R15-SR16, -R15-S (0) tR16 和-R15-S (0) tN(R14)2，其中 R14 各自獨立地是氫、C「C6 烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基烷基、C6-Cltl芳基、C6- "C10 方基 C1-C4 焼基、C2_C6雜環(huán)基、C2-C6雜環(huán)基C「C4烷基、C1-Cltl雜芳基或C「C1(1雜芳基C「C4烷基；R15各自獨立地是直連鍵或者直鏈或支鏈的C1-C6亞烷基或C1-C6亞烯基鏈；R16各自是C1-C6烷基、C1-C6鹵代焼基、C3-C7環(huán)焼基、C3-C7環(huán)焼基C「C4焼基、Cg-C10 芳基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C2-C6雜環(huán)基、C2-C6雜環(huán)基C1-C4烷基、C1-Cltl雜芳基或C1-Cltl雜芳基烷基；其中t各自是1至2。
18.權利要求14至17中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中-V-R2選自
19.權利要求6的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W 是-N (R8)C(O)-,且R1是氫、C1-C4烷基、
20.權利要求8的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W是直連鍵，且R1 是
21.權利要求19或20的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中-V-R2選自
22.權利要求1的化合物，其中該化合物是N- (3,4- 二氟芐基)-3-(1-(4-氟芐基)-5-氧代-IH-1,2,4-三唑-4 (5H)-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(1-(4-氟芐基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4 (5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，N-芐基-3-(1-(4-氟芐基)-5-氧代-IH-1,2,4-三唑-4 (5H)-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(1-(4-氟芐基)-5-氧代-IH-1,2,4-三唑-4 (5H)-基)-N-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺，3- (3- (4-氟芐基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)- IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(3-(4-氟芐基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-Ν-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(1-(4-氟芐基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑 _4(5Η)_ 基)_N_( ^ 唑-4-基甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(1-(4-氟芐基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑 _4(5H)_ 基)-N_((3_ 甲基-IH-吡唑-5-基)甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(1-(4-氟芐基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4 (5H)-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(1-(4-氟芐基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4 (5H)-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(3-(4-氟芐基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-甲基-IH-吡唑_3_基)甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3- (3- (4-氟芐基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)- IH-吡唑-5-甲酰胺，N-芐基-3-(3-(4-氟芐基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3- (3- (4-氟芐基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N- ((5-甲基異巧悉唑-3-基)甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3- (3- (4-氟芐基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3- (3- (4-氟芐基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)- IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(1-(4-氟芐基)-5-氧代-IH-1,2,4-三唑-4 (5H)-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，和3-(1-(4-氟芐基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4 (5H)-基)-N-((5-甲基異巧悉唑_3_基)甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺；或其藥學上可接受的鹽。
23.藥物組合物，其包含權利要求1-22中任意一項的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽；和藥學上可接受的賦形劑或載體。
24.抑制人硬脂酰-CoA去飽和酶(hS⑶)活性的方法，其包括使hSCD源與權利要求1-22中任意一項的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
25.治療哺乳動物的由硬脂酰-CoA去飽和酶(SCD)介導的疾病或病癥的方法，其包括給需要其的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1-22中任意一項的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
26.權利要求25的方法，其中所述疾病或病癥是代謝綜合征、X綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、高胰島素血癥、再灌注損傷、血管成形術再狹窄、血栓形成、葡萄糖耐量降低、非胰島素依賴型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、體重障礙、體重減輕、體重指數(shù)和瘦蛋白相關性疾病。
27.權利要求沈的方法，其中所述代謝綜合征是血脂異常、肥胖、胰島素抵抗、高血壓、微白蛋白血癥、高尿酸血癥或高凝固性。
28.權利要求沈的方法，其中所述體重障礙是肥胖、超重、惡病質或食欲缺乏。
29.權利要求25的方法，其中所述疾病或病癥是皮膚障礙。
30.權利要求四的方法，其中所述皮膚障礙是濕疹、痤瘡、銀屑病或瘢痕瘤瘢痕形成或預防。
31.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1-22中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽以及與之組合的治療有效量的胰島素、胰島素衍生物或擬似物；胰島素促分泌劑；促胰島素磺酰脲受體配體；PPAR配體；胰島素增敏劑；雙胍類；α -葡糖苷酶抑制劑；GLP-U GLP-I類似物或擬似物；DPPIV抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR或LXR配體；考來烯胺；貝特類；煙酸；或阿司匹林。
32.權利要求1-22中任意一項的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于治療個體的由硬脂酰-CoA去飽和酶的抑制介導的疾病或病癥。
33.權利要求32的用途，其中所述疾病或病癥是代謝綜合征、X綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、高胰島素血癥、再灌注損傷、血管成形術再狹窄、血栓形成、葡萄糖耐量降低、非胰島素依賴型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、體重障礙、體重減輕、體重指數(shù)和瘦蛋白相關性疾病。
34.權利要求33的用途，其中所述代謝綜合征是血脂異常、肥胖、胰島素抵抗、高血壓、 微白蛋白血癥、高尿酸血癥或高凝固性。
35.權利要求33的方法，其中所述體重障礙是肥胖、超重、惡病質或食欲缺乏。
36.權利要求32的方法，其中所述疾病或病癥是皮膚障礙。
37.權利要求36的方法，其中所述皮膚障礙是濕疹、痤瘡、銀屑病或瘢痕瘤瘢痕形成或預防。
38.權利要求1-22中任意一項的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其作為藥劑使用。
39.權利要求23或31的藥物組合物，其作為藥劑使用。
40.權利要求23或31的藥物組合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療個體的由硬脂酰-CoA去飽和酶的抑制介導的疾病或病癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了調節(jié)硬脂酰-CoA去飽和酶活性的雜環(huán)衍生物。還包括使用所述調節(jié)硬脂酰-CoA去飽和酶活性的衍生物的方法和包含所述衍生物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/427GK102574841SQ201080044452
公開日2012年7月11日 申請日期2010年10月1日 優(yōu)先權日2009年10月1日
發(fā)明者N·戴斯, N·波克羅夫斯伽葉, Q·賈, 付健民, 孫紹毅, 張載輝 申請人:色諾恩制藥公司, 諾瓦提斯公司