專利名稱：含鹽酸頭孢替安的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含鹽酸頭孢替安的藥物制劑，用于治療感染，屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，同時(shí)還涉及含鹽酸頭孢替安的藥物制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢菌素又稱先鋒霉素，是ー類廣譜半合成抗生素，第一個(gè)頭孢菌素在20世紀(jì)60年代問世，目前上市品種60余種，產(chǎn)量占世界上抗生素產(chǎn)量的60%以上。頭孢菌素與青霉素相比具有抗菌譜較廣、耐青霉素酶、療效高、毒性低、過敏反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，在抗感染治療中占有十分重要的地位。鹽酸頭孢替安(cefotiamhydrochloride)的化學(xué)名為(6R-反式)-7_[ [ (2_ 氨基-4-噻唑基)こ酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-( ニ甲氨基)こ基]-IH-四唑-5-基]硫代 甲基]-8-氧代-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸ニ鹽酸鹽。其結(jié)構(gòu)式為
\ ノ Hノ N
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H H分子式=C18H23N9O4S3· 2HC1分子量598.6頭孢替安為第二代頭孢菌素類抗生素。對革蘭陽性菌的作用與頭孢唑林相接近，而對革蘭陰性菌，如嗜血桿菌、大腸埃希菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌等作用較優(yōu)，對腸桿菌、枸櫞酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等也有抗菌作用。其作用機(jī)制為與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶?；?，抑制細(xì)菌中隔和細(xì)胞壁的合成，影響細(xì)胞壁粘肽成分的交叉連結(jié)，使細(xì)胞分裂和生長受到抑制，細(xì)菌形態(tài)變長，最后溶解和死亡。頭孢替安在臨床上主要用于對本品敏感的葡萄球菌屬、鏈球菌屬(腸球菌除外)、肺炎球菌、流感桿菌、大腸桿菌、克雷白桿菌屬、腸道菌屬、枸櫞酸桿菌屬、奇異變形桿菌，普通變形桿菌，雷特格氏變形桿菌，摩根氏變形桿菌等所致下列感染敗血癥，術(shù)后感染，燒傷感染，皮下膿腫、臃、癤、癤腫、骨髄炎，化膿性關(guān)節(jié)炎，扁桃體炎(扁桃體周圍炎，扁桃體周圍膿腫)，支氣管炎，支氣管擴(kuò)張合并感染，肺炎，肺化膿癥，膿胸，膽管炎，膽嚢炎，腹膜炎，腎盂腎炎，膀胱炎，尿路炎，前列腺炎，腦脊膜炎，子宮內(nèi)膜炎，盆腔炎，子宮旁組織炎，附件炎，前庭大腺炎、中耳炎，副鼻竇炎。目前，頭孢替安在臨床上使用的制劑均為頭孢替安的ニ鹽酸鹽(CefotiamDihydrochloride)與緩沖劑碳酸鈉混粉制劑。由于制劑中加入了大量的無水碳酸鈉，因此，在產(chǎn)品制備的時(shí)侯需要在分裝后進(jìn)行抽真空，造成エ藝繁瑣。此外，這種大量無水碳酸鈉為緩沖劑的制劑在臨床應(yīng)用上存在諸多不利因素
I)藥品溶解時(shí)，鹽酸與碳酸鈉發(fā)生反應(yīng)，會(huì)產(chǎn)生大量的ニ氧化碳，致使瓶體內(nèi)壓カ過大，可能造成藥液進(jìn)出，瓶內(nèi)壓カ甚至能將注射器活塞彈出，從而浪費(fèi)藥物，降低療效。而且存在對醫(yī)護(hù)人員產(chǎn)生人身傷害的潛在危險(xiǎn)性。中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2010年27卷9期796頁就曾經(jīng)報(bào)道，福建泉州180醫(yī)院的一名護(hù)士在配制O. 9%氯化鈉250mL+注射用鹽酸頭孢替安2. Og過程中，因注射用鹽酸頭孢替安含有緩沖劑無水碳酸鈉，藥液溶解時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量的ニ氧化碳，致使瓶體內(nèi)壓カ過大，造成藥液進(jìn)出致該護(hù)士手部，立即出現(xiàn)手部、面頸部奇癢，咽部阻塞感，呼吸困難，胸悶、全身皮疹等過敏癥狀。2)在將頭孢替安制劑稀釋至各種補(bǔ)液(含葡萄糖液、電解質(zhì)液或氨基酸制劑)中時(shí)，產(chǎn)生的ニ氧化碳?xì)馀莶灰着疟M，給靜脈滴注輸液的澄清度觀察等帶來困難；3)無水碳酸鈉，堿性強(qiáng)，使制劑穩(wěn)定性降低，大量注射易發(fā)生堿中毒癥4)由于鈉離子的存在，有一定的局部刺激性。而且大量的鈉離子，限制了臨床應(yīng)用范圍，對心、腎功能不全者、水腫患者、新生兒、孕婦及老年人是使用會(huì)加重生理負(fù)擔(dān)，増加 不良反應(yīng)，影響療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，針對原有的鹽酸頭孢替安制劑因碳酸鈉含量高導(dǎo)致的諸多問題，提供一種含鹽酸頭孢替安的藥物制劑，碳酸鈉含量更低，使其質(zhì)量穩(wěn)定可控、不良反應(yīng)小以及エ藝簡便。本發(fā)明所要解決的另ー技術(shù)問題是，提供ー種上述含鹽酸頭孢替安的藥物制劑的制備方法。一種含鹽酸頭孢替安的藥物制劑，所述制劑由作為活性成分的鹽酸頭孢替安、堿性氨基酸和無水碳酸鈉組成，且鹽酸頭孢替安(以頭孢替安計(jì))與堿性氨基酸、無水碳酸鈉的重量比為I O. 4-0. 6 0.05-0.15。其中，堿性氨基酸可以為O. 4、0. 42、0. 45、0. 48、O. 5,0. 52,0. 55,0. 58,0. 6 ;無水碳酸鈉可以為 O. 05,0. 06,0. 07,0. 08,0. 09,0. 10,0. 11、O. 12,0. 13,0. 14,0.15。所述的堿性氨基酸為精氨酸、賴氨酸、組氨酸中的ー種或ー種以上的組合物。堿性氨基酸在其中的作用是調(diào)節(jié)制劑的PH值，使之符合國家關(guān)于制劑pH值范圍的要求。所述的鹽酸頭孢替安制劑的單劑量制劑中含鹽酸頭孢替安(以頭孢替安計(jì))的重量為 250mg, 500mg, 750mg, IOOOmg, 1500mg 和 2000mg。所述的鹽酸頭孢替安制劑為無菌分裝的注射劑。一種含鹽酸頭孢替安的藥物制劑的制備方法，按照上述的比例范圍，將所述的鹽酸頭孢替安與堿性氨基酸、無水碳酸鈉三者混合均勻成混粉，然后將混粉分裝于無菌的西林瓶中，蓋塞，乳蓋。一種含鹽酸頭孢替安的藥物制劑的制備方法，按照上述的比例范圍，分別將所述的鹽酸頭孢替安、堿性氨基酸、無水碳酸鈉分裝于ー個(gè)無菌的西林瓶中，蓋塞，軋蓋。一種含鹽酸頭孢替安的藥物制劑的制備方法，按照上述的比例范圍，將堿性氨基酸與無水碳酸鈉混合均勻形成混粉，再將混粉與鹽酸頭孢替安分別分裝于ー個(gè)無菌的西林瓶中，蓋塞，乳蓋。為了確認(rèn)本制劑中各個(gè)組分的比例，我們進(jìn)行了相關(guān)試驗(yàn)，主要依據(jù)是本品的國家標(biāo)準(zhǔn)，其pH值范圍應(yīng)為5. 7-7. 2，我們選取了多個(gè)配比，如下
權(quán)利要求
1.一種含鹽酸頭孢替安的藥物制劑，其特征在于由作為活性成分的鹽酸頭孢替安、堿性氨基酸和無水碳酸鈉組成，且鹽酸頭孢替安以頭孢替安計(jì)與堿性氨基酸、無水碳酸鈉的重量比為 I O. 4-0. 6 0.05-0.15。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物制劑，其特征在于，所述的堿性氨基酸為精氨酸、賴氨酸、組氨酸中的一種或一種以上的組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物制劑，其特征在于，所述的鹽酸頭孢替安制劑的單劑量制劑中含鹽酸頭孢替安，以頭孢替安計(jì)的重量為250mg，500mg，750mg，1000mg，1500mg和2000mgo
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物制劑，其特征在于，所述的鹽酸頭孢替安制劑為無菌分裝的注射劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4之一所述的含鹽酸頭孢替安的藥物制劑的制備方法，其特征在于，將所述配比的鹽酸頭孢替安與堿性氨基酸、無水碳酸鈉三者混合均勻成混粉，然后將混粉分裝于無菌的西林瓶中，蓋塞，軋蓋。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至4之一所述的含鹽酸頭孢替安的藥物制劑的制備方法，其特征在于，分別將所述配比的鹽酸頭孢替安、堿性氨基酸、無水碳酸鈉分裝于一個(gè)無菌的西林瓶中J蓋塞7車Ii蓋。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至4之一所述的含鹽酸頭孢替安的藥物制劑的制備方法，其特征在于，將所述堿性氨基酸與無水碳酸鈉按配比混合均勻形成混粉，再將混粉與鹽酸頭孢替安分別分裝于一個(gè)無菌的西林瓶中，蓋塞，軋蓋。
全文摘要
本發(fā)明公開一種含鹽酸頭孢替安的藥物制劑，所述制劑由作為活性成分的鹽酸頭孢替安、堿性氨基酸和無水碳酸鈉組成，且鹽酸頭孢替安(以頭孢替安計(jì))與堿性氨基酸、無水碳酸鈉的重量比為1∶0.4-0.6∶0.05-0.15。本發(fā)明存在下列顯著優(yōu)點(diǎn)1)在產(chǎn)品分裝后不必進(jìn)行抽真空，減少工序。2)藥品溶解時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生大量的二氧化碳，避免了頭孢替安藥液從瓶中噴出的危險(xiǎn)。3)在將頭孢替安制劑稀釋至各種補(bǔ)液(含葡萄糖液、電解質(zhì)液或氨基酸制劑)中時(shí)，產(chǎn)生的二氧化碳量極少，不會(huì)影響靜脈滴注輸液的澄清度觀察。4)無水碳酸鈉用量少，避免了發(fā)生堿中毒的可能性。5)鈉離子用量減少，對心、腎功能不全者、水腫患者、新生兒、孕婦及老年人均適用，擴(kuò)大了使用范圍。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102824310SQ201110164999
公開日2012年12月19日 申請日期2011年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月17日
發(fā)明者黃君勤, 袁暉, 鄭玉林, 張曉航, 商鼎, 初秀海, 尹大全 申請人:上海新先鋒藥業(yè)有限公司, 上海新亞藥業(yè)有限公司