專利名稱：苯基丙氨酸衍生物的結(jié)晶、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有特定的結(jié)構(gòu)式的苯基丙氨酸衍生物的結(jié)晶、其制備方法及其應(yīng)用、特別是作為藥物組合物的有效成分的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
已知苯基丙氨酸衍生物具有α 4整聯(lián)蛋白抑制作用，作為炎癥性腸疾病等的治療藥物是有用的化合物(專利文獻(xiàn)1和2)。對(duì)此，本發(fā)明人在這些專利文獻(xiàn)未具體記載的特定的新型苯基丙氨酸衍生物中發(fā)現(xiàn)血清存在下的α 4整聯(lián)蛋白抑制活性特別高、總清除率低；口服給藥時(shí)的血漿濃度時(shí)間下面積或生物利用度高；此外，口服給藥時(shí)在生物體內(nèi)的α 4整聯(lián)蛋白抑制活性高，基于該發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行 PCT 申請(qǐng)(PCT/JP/2004/0197047)。該P(yáng)CT申請(qǐng)的實(shí)施例151中公開的后述式(I)所示的化合物(下文也稱為化合物 (I))或其可藥用鹽，為PCT申請(qǐng)的實(shí)施例99中公開的后述式(II)所示化合物的前體物，活性化合物式(II)所示的化合物為存在具有極其優(yōu)異的α 4整聯(lián)蛋白抑制活性、總清除率低 (血漿中滯留性優(yōu)異)等特征的化合物，為實(shí)用價(jià)值高的化合物。但是該P(yáng)CT申請(qǐng)的實(shí)施例151中公開的后述式(I)所示的化合物是如下得到的90°C下將對(duì)應(yīng)的羧酸、對(duì)應(yīng)的醇、 4M氯化氫的二喝烷溶液的混合物攪拌數(shù)小時(shí)，蒸餾除去溶劑，得到的粗制物用高效液相色譜(水-乙腈，分別含有0. 的TFA)純化，進(jìn)行冷凍干燥，回收式(I)所示的化合物(實(shí)施例101 121的方法C或基于實(shí)施例53的步驟3的方法)，該式(I)所示的化合物在為三氟乙酸鹽時(shí)結(jié)晶性差。一般地，原藥的保存、制劑的加工或保存時(shí)，無定形或非結(jié)晶性固體等結(jié)晶性差的原藥，對(duì)于溫度、濕度、空氣等環(huán)境條件，物理上以及化學(xué)上的穩(wěn)定性較差或吸濕性顯著。由此，在開發(fā)必需高純度的藥物時(shí)易產(chǎn)生問題，此外在工業(yè)規(guī)模下制備時(shí)也易伴隨著困難。此外，一般地，無定形或非結(jié)晶性固體等結(jié)晶性差的原藥，由于具有吸濕分解性， 制劑加工時(shí)可以利用的溶劑限于無水物，結(jié)果可能引起制劑成本的提高。專利文獻(xiàn)1 國(guó)際公開第02/163 號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)2 國(guó)際公開第03/070709號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)3 國(guó)際公開第04/74264號(hào)小冊(cè)子

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供處于操作性優(yōu)異的結(jié)晶形態(tài)的化合物(I)或其鹽。此外，本發(fā)明的目的在于，提供保存穩(wěn)定性、耐濕性或溶解性優(yōu)異的結(jié)晶作為化合物⑴或其鹽。此外，本發(fā)明的目的在于，提供可以耐工業(yè)規(guī)模下的制備的結(jié)晶作為化合物(I)。本發(fā)明人為了解決上述問題而進(jìn)行精心研究，結(jié)果在化合物(I)或其可藥用鹽的結(jié)晶類型的探索中發(fā)現(xiàn)，若在特定的溶劑中加熱后，冷卻至特定的溫度，則產(chǎn)生各種形態(tài)的結(jié)晶，若使用該結(jié)晶則可以解決上述問題，從而基于該發(fā)現(xiàn)完成本發(fā)明。SP，本發(fā)明如下所述。(1)式(I)所示的化合物或其鹽的結(jié)晶。
。丫 Sq
C1 ο Λ-1 ° ΗΝ\
fVrVy
(I)(2)⑴記載的結(jié)晶，其中，式⑴所示化合物的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角ΟΘ)下顯示出峰的A型結(jié)晶、B型結(jié)晶、D型結(jié)晶、E型結(jié)晶或F型結(jié)晶。
ABDEF
8.59.74.45.95.5
10.411.45.214.38.0
15.414.59.220.118.2 16.920.020,623.019.4
23.523.821.9(3)⑴記載的結(jié)晶，其中，式⑴所示化合物的鹽酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角O θ )下顯示出峰的Cll型結(jié)晶、C12型結(jié)晶、C13型結(jié)晶、C14型結(jié)晶或C15型結(jié)晶。
Cll CI2 013 CI4 CI5
2.98.53.64.9 8.2
7.710.58.917.5 11.2
11.616.012.412.4 20.317.014.3
23.615.6 (4)⑴記載的結(jié)晶，其中，式⑴所示化合物的鹽酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角O θ )下顯示出峰的NWl型結(jié)晶、NW2型結(jié)晶、NW4型結(jié)晶、NW5型結(jié)晶、W型結(jié)晶、N2型結(jié)晶、N3型結(jié)晶、N4型結(jié)晶、N5型結(jié)晶、C16型結(jié)晶、C17型結(jié)晶或C18 型結(jié)晶。
4
NWI NW2 NW4 NW5 Nt N2 N3 N4 N5 CI6 CI7 CI8 9.1 8.6 5.8 9.2 6.0 6.4 8.4 5.5 5.4 8.7 8.5 8.9 12.6 10.4 7.6 11.2 6.7 8.5 9.2 8.3 10.7 12.1 11.9 12.5
13.012.0 8.7 15.0 12.4 9.3 14.7 11.3 17.1 17.8 14.0 17.8 13.6 12.4 10.4 19.9 13.4 12.9 15.2 13.7 19.0 19.3 17.9
24.113.0 22.5 22.4 13.5 14.817.525.5 19.4 15.0 24.9 13.9 15.3 19.2
15.525.6
24.225.9(5)⑴記載的結(jié)晶，其中，式⑴所示化合物的硫酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角ΟΘ)下顯示出峰的Sul型結(jié)晶、Su2型結(jié)晶或Su3型結(jié)晶。
Su1 Su2 Su3
3.82.3 4.7 7.7 12.6 9.1 11.4 18.2
13.3 23.1 22.6(6)⑴記載的結(jié)晶，其中，式⑴所示化合物的溴酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角O θ )下顯示出峰的Brl型結(jié)晶、Br2型結(jié)晶、Br3型結(jié)晶、Br4型結(jié)晶或Br5型結(jié)晶。
Brl 日 r2 Br3 Br4 Br5
5.7 3.6 8.4 7.7 5.0 10.1 4.4 11.5 10.1 9.5
8.917.2 16.4 12.2
20.1 丨 3.4. 14.2 14.9(7)⑴記載的結(jié)晶，其中，式⑴所示化合物的磷酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角ΟΘ)下顯示出峰的I^hol型結(jié)晶、Pho2型結(jié)晶、Pho3型結(jié)晶或Wk)4 型結(jié)晶。
Phol Pho2 Pho3 Pho4
2.54.33.54.1
11.96.95TB^
17.210.丨6.97.6
18.316.914.011.5
12.1 12.7(8)⑴記載的結(jié)晶，其中，式⑴所示化合物的馬來酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角ΟΘ)下顯示出峰的Mal 1型結(jié)晶、Mal2型結(jié)晶或Mal3型結(jié)晶。
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物或其鹽酸鹽的結(jié)晶，其是在粉末X射線衍射圖譜中在6.4、8. 5、 9. 3、12. 9、14. 8和15. 3的衍射角2 θ下顯示出峰的Ν2型結(jié)晶，
2.權(quán)利要求1所述的式(I)所示的化合物或其鹽酸鹽的結(jié)晶，其是在粉末X射線衍射圖譜中在如圖沈所示的衍射角2 θ下顯示出峰的Ν2型結(jié)晶。
3.權(quán)利要求1所述的式(I)所示的化合物或其鹽酸鹽的結(jié)晶，其具有圖27所示的DSC 曲線。
4.權(quán)利要求1所述的式(I)所示的化合物或其鹽酸鹽的結(jié)晶，其具有圖觀所示的 13C-匪R譜。
5.權(quán)利要求1所述的式(I)所示的化合物或其鹽酸鹽的結(jié)晶，其具有圖四所示的紅外光譜。
6.制備權(quán)利要求1所述的式(I)所示的化合物或其鹽酸鹽的結(jié)晶的方法，其特征在于， 通過將式(I)所示化合物的鹽酸鹽在含有乙腈和水的溶劑中加熱后加入丙酮溶劑，并進(jìn)行冷卻來制備。
7.—種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1 5中任意一項(xiàng)所述的結(jié)晶。
8.—種α 4整聯(lián)蛋白抑制劑，其含有權(quán)利要求1 5中任意一項(xiàng)所述的結(jié)晶。
9.α 4整聯(lián)蛋白依賴性的結(jié)合過程參與病理的炎癥性疾病的治療劑或預(yù)防劑，其以權(quán)利要求1 5中任意一項(xiàng)所述的結(jié)晶為有效成分。
10.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、斯耶格倫氏綜合癥、哮喘、牛皮癬、過敏、糖尿病、心臟血管性疾病、動(dòng)脈硬化癥、再狹窄、腫瘤增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥中任意一種疾病的治療劑或預(yù)防劑，其以權(quán)利要求1 5中任意一項(xiàng)所述的結(jié)晶為有效成分。
全文摘要
公開了具有特定的結(jié)構(gòu)式的苯基丙氨酸衍生物的結(jié)晶、特別是操作性優(yōu)異的結(jié)晶，保存穩(wěn)定性、耐濕性或溶解性優(yōu)異的結(jié)晶，可以耐工業(yè)規(guī)模下的制備的結(jié)晶，它們的制備方法及其應(yīng)用、特別是作為藥物組合物的有效成分的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P1/00GK102503899SQ20111030418
公開日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2006年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月21日
發(fā)明者岡戶康太朗, 奧住龍?jiān)? 山口秀幸, 山田龍大, 平島治子, 片岡范康, 藤田康一, 高橋真一郎 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社