專利名稱：殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種抗青光眼藥物的新劑型一殼聚糖修飾的固體脂質(zhì)納米粒。
背景技術(shù)：
醋甲唑胺(Methazolamide,MTZ)是一種碳酸酐酶抑制劑(carbonic anhydraseinhibitor，CAI)，治療青光眼已有40多年歷史，具有顯著的降眼壓作用。碳酸酐酶是一種含鋅金屬酶，它在睫狀上皮細(xì)胞中催化CO2和H2O,最終生成HC03_，透過腔膜分泌于房水。由于溶液要保持電中性，因此Na+向房水分泌增加，同時(shí)又帶動CF向房水遷移，從而在房水 形成高滲透壓，促進(jìn)H2O向房水方向運(yùn)動，以保持房水的離子平衡。應(yīng)用醋甲唑胺原理主要是通過抑制碳酸酐酶的活性，使HC03_的生成減少從而減少HCO3' Na+、CF和H2O進(jìn)入房水，使房水生成減少，起到降低眼內(nèi)壓作用。臨床上常通過口服醋甲唑胺片劑降低眼內(nèi)壓，此給藥途徑非常有效，但由于其對非眼組織碳酸酐酶的抑制，會產(chǎn)生許多全身的不良反應(yīng)，如多尿、胃腸不適、代謝性酸中毒、腎結(jié)石、再生障礙性貧血等。為了避免全身用藥副作用，增加眼部藥物的生物利用度，近年來其他劑型已進(jìn)入研究階段。文獻(xiàn)報(bào)道，已成功研制出醋甲唑胺無機(jī)鹽納米粒、醋甲唑胺脂質(zhì)體及醋甲唑胺凝膠劑。這幾種制劑雖有良好的降眼壓效果，但無機(jī)鹽在眼部的聚集，對眼部有一定的損傷；脂質(zhì)體的缺點(diǎn)是載藥量低，穩(wěn)定性差，無菌脂質(zhì)體的大工業(yè)生產(chǎn)成本高，技術(shù)上有難度；而傳統(tǒng)的凝膠劑因?yàn)闊釅簻缇鷷δz結(jié)構(gòu)造成不可逆的破壞，所以需在制備凝膠之前對所用的原料、試劑進(jìn)行滅菌并在生產(chǎn)過程中保持嚴(yán)格的無菌操作，此外凝膠劑作為半固體制劑給藥劑量不準(zhǔn)確的特點(diǎn)也使其應(yīng)用受到限制。因此針對現(xiàn)有劑型存在的不足，研究醋甲唑胺局部給藥的新劑型顯得非常必要。固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticles, SLNs)是以固態(tài)的天然或合成的生理相容的高熔點(diǎn)脂質(zhì)材料為載體，將藥物包裹于類脂核中或吸附于納米粒表面形成粒徑為50-1000nm的固體膠粒給藥體系。SLNs既具備聚合物納米粒物理穩(wěn)定性高、避免藥物的降解或泄漏以及良好的靶向性的優(yōu)勢，又兼具了脂質(zhì)體、乳劑毒性低、能大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)，可以控制藥物釋放和具有良好的靶向性等，是一種很有發(fā)展前景的藥物載體。殼聚糖(Chitosan，CS)，又名脫乙酰甲殼素，可溶性甲殼素，是甲殼素脫去乙?；难苌铩Ｋ亲匀唤缰写嬖诘奈ㄒ缓烧姷膲A性多糖，具有無毒，良好的生物相容性，低免疫排斥反應(yīng)，生物粘附性及跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)導(dǎo)能力等一系列特性，適合作為緩控釋載體的修飾材料。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法。制得的殼聚糖修飾的固體脂質(zhì)納米粒能包載脂溶性的醋甲唑胺，提高眼部生物利用度。這是因?yàn)榻?jīng)殼聚糖修飾的固體脂質(zhì)納米粒表面荷正電，與帶負(fù)電的角膜能緊密結(jié)合，同時(shí)殼聚糖具有滲透促進(jìn)作用，可以提高醋甲唑胺角膜滲透能力，提高藥物的眼部生物利用度，殼聚糖修飾的固體脂質(zhì)納米粒具有一定的緩釋作用。技術(shù)方案一種殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，所述的納米粒含有醋甲唑胺5mg，脂質(zhì)材料25 150mg，磷脂25 150mg，殼聚糖5 lOOmg，非磷脂的表面活性劑5(T250mg和助表面活性劑5(T250mg ;該納米粒粒徑為10(T500nm。所述的脂質(zhì)材料為CirC30的脂肪酸或CirC30脂肪酸脂，包括而不局限于單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、山崳酸甘油酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、乙酸丁脂、三肉豆蘧酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯中的至少一種。殼聚糖粘均分子量范圍為200(T80000Da。 非磷脂的表面活性劑包括吐溫、司盤、賣澤、芐澤、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油中至少一種；助表面活性劑包括乙醇、PEG-400、異丙醇和1,2-丙二醇中的至少一種。所述的殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒的制備方法，其特征在于由如下步驟實(shí)現(xiàn)A、取5mg醋甲唑胺，25 150mg脂質(zhì)材料及25 150mg磷脂溶于70°C乙醇中構(gòu)成有機(jī)相；B、取含5(T250mg的表面活性劑和5(T250mg的助表面活性劑水溶液構(gòu)成內(nèi)水相；C、將有機(jī)相緩慢滴入磁力攪拌下的70°C內(nèi)水相中，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶媒完全蒸發(fā)，得到初乳(約5ml);在磁力攪拌下，將所得的初乳快速傾倒入為初乳體積5倍0-4°C的連續(xù)相中，該連續(xù)相為pH4 6醋酸緩沖溶液，含有5 100mg殼聚糖及5%v/v甘露醇，繼續(xù)攪拌固化f 2h，恢復(fù)到室溫，過0. 45 y m的微孔濾膜，即得殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒。有益效果本發(fā)明的殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒，結(jié)合了殼聚糖和固體脂質(zhì)納米粒的優(yōu)勢。未經(jīng)殼聚糖修飾的固體脂質(zhì)納米粒荷負(fù)電，與殼聚糖通過物理靜電吸附作用，使經(jīng)殼聚糖修飾的固體脂質(zhì)納米粒(CS-SLNs)荷正電，而角膜帶負(fù)電，有助于促進(jìn)CS-SLNs與角膜的特異性結(jié)合，從而延長該制劑在角膜的滯留時(shí)間，殼聚糖的生物粘附性也有利于CS-SLNs在角膜的滯留，同時(shí)，殼聚糖具有滲透促進(jìn)劑的作用，有利于提高角膜對該制劑的攝取率，增強(qiáng)藥物對青光眼的治療效果。CS-SLNs滴眼給藥，眼內(nèi)無異物感，不影響眼部正常的生理功能。該制劑使減少給藥劑量、減少給藥頻率、提高眼部生物利用度、降低不良反應(yīng)成為現(xiàn)實(shí)，治療青光眼具有潛在的臨床運(yùn)用價(jià)值。乳化蒸發(fā)-低溫固化法制備殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒是在高溫下，將脂質(zhì)材料和磷脂溶于有機(jī)溶劑中，滴加到同溫含有表面活性劑和助表面活性劑溶液中形成初乳。然后將初乳傾倒到置冰水浴中的含殼聚糖和甘露醇的醋酸溶液中，形成殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒，該處方中加入的磷脂，不僅可顯著增加藥物的包封率，還可減小納米粒的粒徑，這可能是由于脂質(zhì)材料在固化時(shí)形成的晶格對藥物有一定的排斥作用，而磷脂可溶于固體脂質(zhì)中形成分子型的固體分散體，使脂質(zhì)材料不能形成完整的晶格，增加其不規(guī)則性，提高對藥物的容納性能，以增加對藥物的包封；同時(shí)，磷脂具有乳化劑的作用，適量的磷脂使制備的納米粒粒徑變小。該制備方法簡單，重復(fù)性好，制得的納米粒粒徑較小，分布均一，荷正電。與未經(jīng)殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒相比，該納米粒穩(wěn)定性高，角膜滲透能力強(qiáng)，藥效顯著增強(qiáng)，并且藥效略優(yōu)于市售藥派立明(AZOPT)，無刺激性，在治療青光眼方面有巨大的臨床運(yùn)用潛力。
四

圖I.按實(shí)施例I、制備的殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒的透射電鏡照片，其中A，B, C，D, E, F，G，H和I分別代表按實(shí)施例I、制備的MTZ_CS_SLNs的透射電鏡圖；圖2.按實(shí)施例I、制備的殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒的釋放曲線(n=3)，其中A，B, C，D, E, F，G，H和I分別代表按實(shí)施例I、制備的MTZ_CS_SLNs的釋放曲線. 圖3.按實(shí)施例I、制備的殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒的角膜滲透曲線(n=3);其中A，B, C，D, E, F，G，H和I分別代表按實(shí)施例I、制備的MTZ_CS_SLNs的角膜滲透曲線；圖4.按實(shí)施例I、制備的殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒的降眼壓效果(n=6);其中A，B, C，D, E, F，G，H和I分別代表按實(shí)施例I、制備的MTZ-CS-SLNs的降眼壓效果;圖5.按實(shí)施例I、制備的殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒連續(xù)給藥后的兔眼病理切片；其中A，B, C，D，E，F(xiàn)，G和H分別代表給予生理鹽水及按實(shí)施例I、制備的MTZ-CS-SLNs后兔眼的虹膜病理切片照片。k’，B' ,C'，D'，E'，F(xiàn)'，G'和H'分別代表給予生理鹽水及按實(shí)施例I、制備的MTZ-CS-SLNs后兔眼的視網(wǎng)膜病理切片照片。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明所用藥用輔料為市售符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，如單硬脂酸甘油酯(GMS，上海試四赫維化工有限公司)；磷脂(Lipoid S100，德國Lipoid公司)；硬脂酸(SA，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司)；山箭酸甘油酯(Compritol#888AT0,法國Gattefosse公司)；甘油棕櫚酸硬脂酸酯(Prccirol^ AT05，嘉法獅(上海)貿(mào)易有限公司)；三肉豆蘧酸甘油酯(Dynasan 114，沙索(中國)化學(xué)有限公司)；三硬脂酸甘油酯(DynasanllS沙索(中國)化學(xué)有限公司)；殼聚糖(Chitosan，濟(jì)南海得貝海洋生物工程有限公司)。實(shí)施例I取醋甲唑胺5mg、單硬脂酸甘油酯(GMS)lOOmg、磷脂75mg,加入5mL無水乙醇,70°C加熱溶解，構(gòu)成有機(jī)相。另取含150mg Tween80和150mg PEG400的溶液15mL構(gòu)成內(nèi)水相。玻璃注射器吸取有機(jī)相，通過5#針頭，將有機(jī)相緩慢滴入1200rpm攪拌下的同溫度的內(nèi)水相中，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶媒完全蒸發(fā)，得到初乳(約5mL);在IOOOrpm攪拌下，將所得的初乳快速傾倒入為初乳體積5倍的連續(xù)相(0-4°C )中，該連續(xù)相為pH4醋酸溶液，含有5% (w/V)甘露醇和2. 5mg/mL殼聚糖。攪拌繼續(xù)固化2h，恢復(fù)到室溫，過O. 45 μ m的微孔濾膜，即得殼聚糖修飾的固體脂質(zhì)納米粒，測定包封率、粒徑和Zeta電位分別為69. 2%, 248. 3nm和+33. lmV。實(shí)施例2
取醋甲唑胺5mg、單硬脂酸甘油酯(GMS) 150mg、磷脂150mg,加入5mL無水乙醇，70°C加熱溶解，構(gòu)成有機(jī)相。另取含250mg Tween80和250mg PEG400的溶液15mL構(gòu)成內(nèi)水相。玻璃注射器吸取有機(jī)相，通過5#針頭，將有機(jī)相緩慢滴入1200rpm攪拌下的同溫度的內(nèi)水相中，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶媒完全蒸發(fā)，得到初乳(約5mL);在IOOOrpm攪拌下，將所得的初乳快速傾倒入為初乳體積10倍的連續(xù)相中(0-4°C )中，該連續(xù)相為pH4醋酸溶液，含有5%(w/v)甘露醇和2mg/mL殼聚糖。攪拌繼續(xù)固化2h,恢復(fù)到室溫,過0. 45 y m的微孔濾膜，即得殼聚糖修飾的固體脂質(zhì)納米粒，測定包封率、粒徑和Zeta電位分別為84. 6%, 438. 9nm和+49. 5mV。實(shí)施例3取醋甲唑胺5mg、單硬脂酸甘油酯(GMS)25mg、磷脂25mg,加入5mL無水乙醇，70°C加熱溶解，構(gòu)成有機(jī)相。另取含50mg Tween80和50mg PEG400的溶液15mL構(gòu)成內(nèi)水相。玻璃注射器吸取有機(jī)相，通過5#針頭，將有機(jī)相緩慢滴入1200rpm攪拌下的同溫度的內(nèi)水相中，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶媒完全蒸發(fā)，得到初乳(約5mL);在IOOOrpm攪拌下，將所得的初乳快 速傾倒入為初乳5倍體積的連續(xù)相中(0-4°C )中，該連續(xù)相為pH6醋酸溶液，含有5% (w/v)甘露醇和0. 2mg/mL殼聚糖。攪拌繼續(xù)固化2h，恢復(fù)到室溫，過0. 45 y m的微孔濾膜，即得殼聚糖修飾的固體脂質(zhì)納米粒，測定包封率、粒徑和Zeta電位分別為57. 4%, 178. Inm和+13. 4mV。實(shí)施例4取醋甲唑胺5mg、單硬脂酸甘油酯(GMS)75mg、磷脂75mg，加入5mL無水乙醇，70°C加熱溶解，構(gòu)成有機(jī)相。另取含IOOmg Tween80和IOOmg PEG400的溶液15mL構(gòu)成內(nèi)水相。玻璃注射器吸取有機(jī)相，通過5#針頭，將有機(jī)相緩慢滴入1200rpm攪拌下的同溫度的內(nèi)水相中，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶媒完全蒸發(fā)，得到初乳(約5mL);在IOOOrpm攪拌下，將所得的初乳快速傾倒入為初乳體積5倍的連續(xù)相中(0-4°C )中，該連續(xù)相為pH5醋酸溶液，含有5%(w/v)甘露醇和I. 5mg/mL殼聚糖。攪拌繼續(xù)固化2h,恢復(fù)到室溫,過0. 45 y m的微孔濾膜，即得殼聚糖修飾的固體脂質(zhì)納米粒，測定包封率、粒徑和Zeta電位分別為66. 3%, 235. 3nm和+26. 7mV。實(shí)施例5取醋甲唑胺5mg、甘油棕櫚酸硬脂酸酯(GMS) lOOmg、山箭酸甘油酯50mg、磷脂150mg,加入5mL無水乙醇,70°C加熱溶解，構(gòu)成有機(jī)相。另取含150mg Tween80和150mgPEG400的溶液15mL構(gòu)成內(nèi)水相。玻璃注射器吸取有機(jī)相，通過5#針頭，將有機(jī)相緩慢滴入1200rpm攪拌下的同溫度的內(nèi)水相中，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶媒完全蒸發(fā)，得到初乳(約5mL);在IOOOrpm攪拌下，將所得的初乳快速傾倒入為初乳體積5倍的連續(xù)相中(0_4°C )中，該連續(xù)相為PH4醋酸溶液，含有5% (w/v)甘露醇和4mg/mL殼聚糖。攪拌繼續(xù)固化2h，恢復(fù)到室溫，過0. 45 y m的微孔濾膜，即得殼聚糖修飾的固體脂質(zhì)納米粒，測定包封率、粒徑和Zeta電位分別為 79. 8%, 369. 3nm 和 +23. 9mV。實(shí)施例6取醋甲唑胺5mg、山箭酸甘油酯150mg,磷脂25mg加入5mL無水乙醇,70°C加熱溶解，構(gòu)成有機(jī)相。另取含50mgTween80和50mgPEG400的溶液15mL構(gòu)成內(nèi)水相。玻璃注射器吸取有機(jī)相，通過5#針頭，將有機(jī)相緩慢滴入1200rpm攪拌下的同溫度的內(nèi)水相中，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶媒完全蒸發(fā)，得到初乳(約5mL);在IOOOrpm攪拌下，將所得的初乳快速傾倒入為初乳體積5倍的連續(xù)相中(0-4°C )中，該連續(xù)相為pH6醋酸溶液，含有5% (w/v)甘露醇和O. 2mg/mL殼聚糖。攪拌繼續(xù)固化2h，恢復(fù)到室溫，過O. 45 μ m的微孔濾膜，即得殼聚糖修飾的固體脂質(zhì)納米粒，測定包封率、粒徑和Zeta電位分別為67. 3%, 454. 2nm和+13. 8mV。實(shí)施例7取醋甲唑胺5mg、山箭酸甘油酯75mg,磷脂75mg加入5mL無水乙醇,70°C加熱溶解，構(gòu)成有機(jī)相。另取含50mg泊洛沙姆和50mg PEG400的溶液15mL構(gòu)成內(nèi)水相。玻璃注射器吸取有機(jī)相，通過5#針頭，將有機(jī)相緩慢滴入1200rpm攪拌下的同溫度的內(nèi)水相中，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶媒完全蒸發(fā)，得到初乳(約5mL);在IOOOrpm攪拌下，將所得的初乳快速傾倒入為初乳體積5倍的連續(xù)相中(0-4°C )中，該連續(xù)相為pH4醋酸溶液，含有5% (w/v)甘露醇和2. 5mg/mL殼聚糖。攪拌繼續(xù)固化2h，恢復(fù)到室溫，過O. 45 μ m的微孔濾膜，即得殼聚糖修飾的固體脂質(zhì)納米粒，測定包封率、粒徑和Zeta電位分別為68. 1%, 289. 2nm和+31. 7mV。
實(shí)施例8取醋甲唑胺5mg、山箭酸甘油酯25mg,磷脂25mg加入5mL無水乙醇,70°C加熱溶解，構(gòu)成有機(jī)相。另取含50mg泊洛沙姆和50mg異丙醇的溶液15mL構(gòu)成內(nèi)水相。玻璃注射器吸取有機(jī)相，通過5#針頭，將有機(jī)相緩慢滴入1200rpm攪拌下的同溫度的內(nèi)水相中，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶媒完全蒸發(fā)，得到初乳(約5mL);在IOOOrpm攪拌下，將所得的初乳快速傾倒入為初乳體積5倍的連續(xù)相中(0-4°C )中，該連續(xù)相為pH4醋酸溶液，含有5% (w/v)甘露醇和O. 5mg/mL殼聚糖。攪拌繼續(xù)固化2h，恢復(fù)到室溫，過O. 45 μ m的微孔濾膜，即得殼聚糖修飾的固體脂質(zhì)納米粒，測定包封率、粒徑和Zeta電位分別為56. 1%, 179. 8nm和+18. 31mV。實(shí)施例9取醋甲唑胺5mg、甘油棕櫚酸硬脂酸酯75mg,磷脂75mg加入5mL無水乙醇,70°C加熱溶解，構(gòu)成有機(jī)相。另取含150mg泊洛沙姆和150mg PEG400的溶液15mL構(gòu)成內(nèi)水相。玻璃注射器吸取有機(jī)相，通過5#針頭，將有機(jī)相緩慢滴入1200rpm攪拌下的同溫度的內(nèi)水相中，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶媒完全蒸發(fā)，得到初乳(約5mL);在IOOOrpm攪拌下，將所得的初乳快速傾倒入為初乳體積5倍的連續(xù)相中(0-4°C )中，該連續(xù)相為pH4醋酸溶液，含有5% Cw/v)甘露醇和I. 5mg/mL殼聚糖。攪拌繼續(xù)固化2h,恢復(fù)到室溫,過O. 45 μ m的微孔濾膜，即得殼聚糖修飾的固體脂質(zhì)納米粒，測定包封率、粒徑和Zeta電位分別為71. 2%, 211. 7nm和+35. 34mV0實(shí)施例10單次給藥刺激性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)前先觀察并記錄每只家兔角膜、虹膜及結(jié)膜情況，已有病變或炎癥者，剔除不用。將家兔隨機(jī)分成9組，每組6只，每組家兔右眼結(jié)膜囊內(nèi)用微量加樣器分別滴入樣品MTZ-CS-SLNs (按實(shí)施例I、制備的樣品)50 μ L，作為實(shí)驗(yàn)組，左眼滴入生理鹽水作為對照組。刺激性試驗(yàn)前，樣品需先從冰箱中取出放置冷卻至室溫，若低溫滴入家兔眼中會引起流淚反射，加快藥物從眼部表面清除。給藥后使家兔眼睛輕輕閉合30s，觀察給藥后8h眼部組織的反應(yīng)情況，按表I的Draize眼部刺激試驗(yàn)評分標(biāo)準(zhǔn)對角膜、虹膜、結(jié)膜分別進(jìn)行評分，每只家兔眼刺激反應(yīng)總積分等于每只家兔眼角膜、虹膜、結(jié)膜的刺激反應(yīng)分值之和，并自身進(jìn)行比較。然后按表2的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，判斷實(shí)施例I、制備的MTZ-CS-SLNs眼刺激性，結(jié)果見表3。表I眼刺激反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)

權(quán)利要求
1.一種殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于所述的納米粒含有醋甲唑胺5mg，脂質(zhì)材料25 150mg，磷脂25 150mg，殼聚糖5 lOOmg，非磷脂的表面活性劑5(T250mg和助表面活性劑5(T250mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，該納米粒粒徑為10(T500nm。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于所述的脂質(zhì)材料為C14 C30的脂肪酸或(14飛30脂肪酸脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于所述的脂質(zhì)材料為單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、山崳酸甘油酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、乙酸丁脂、三肉豆蘧酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于殼聚糖粘均分子量范圍為200(T80000Da。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于非磷脂的表面活性劑包括吐溫、司盤、賣澤、芐澤、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油中至少一種；助表面活性劑包括乙醇、PEG-400、異丙醇和1，2-丙二醇中至少一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒的制備方法，其特征在于由如下步驟實(shí)現(xiàn) A、取5mg醋甲唑胺，25 150mg脂質(zhì)材料及25 150mg磷脂溶于70°C乙醇中構(gòu)成有機(jī)相； B、取含5(T250mg的表面活性劑和5(T250mg的助表面活性劑水溶液構(gòu)成內(nèi)水相； C、將有機(jī)相緩慢滴入磁力攪拌下的70°C內(nèi)水相中，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶媒完全蒸發(fā)，得到初乳；在磁力攪拌下，將所得的初乳快速傾倒入為初乳體積5倍0-4°C的連續(xù)相中，該連續(xù)相為pH4 6醋酸緩沖溶液，含有5 IOOmg殼聚糖及5%v/v的甘露醇，繼續(xù)攪拌固化I 2h，恢復(fù)到室溫，過O. 45 μ m的微孔濾膜，即得殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種可滴眼用的殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒及其可供工業(yè)化的制備方法。該一種殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，按制備30ml納米粒溶液計(jì)，所述的納米粒含有醋甲唑胺5mg，脂質(zhì)材料25~150mg，磷脂25~150mg，殼聚糖5~100mg，非磷脂的表面活性劑50~250mg和助表面活性劑50~250mg。本發(fā)明制備的殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質(zhì)納米粒粒徑較小，藥物包封率較高，較未經(jīng)殼聚糖修飾的固體脂質(zhì)納米粒，表面所帶的正電荷能提高該制劑穩(wěn)定性及角膜滲透性，從而提高藥物生物利用度，在治療青光眼方面有巨大的臨床運(yùn)用潛力。
文檔編號A61K47/34GK102793672SQ20121029849
公開日2012年11月28日 申請日期2012年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月21日
發(fā)明者李 瑞, 徐群為, 王鳳珍, 張青, 姜孫旻, 辛洪亮 申請人:南京醫(yī)科大學(xué)