新型多糖衍生物和劑型的制作方法
【專利摘要】多糖衍生物用于制備劑型，特別是用于制備壓實(shí)的緩釋劑型，該多糖衍生物具有小于140微米的中值等同投影圓直徑(EQPC)，且其粒度和形狀分布滿足條件A或B或兩者：A.非壓實(shí)的多糖衍生物粒子通過垂直倒轉(zhuǎn)的錐形體的流動性為至少45g/sec，所述錐形體的頂角為約40°和出口直徑為約50mm，或B.i)不多于40體積%的所述多糖衍生物粒子是粒子長度LEFI小于40微米的細(xì)粒子，和ii)不多于40體積%的所述多糖衍生物粒子是纖維性粒子，所述細(xì)粒子和所述纖維性粒子的總和不超過50體積%。
【專利說明】新型多糖衍生物和劑型
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新型多糖衍生物和由一種或多種多糖衍生物、一種或多種活性成分、和一種或多種任選的輔料制備的劑型。
【背景技術(shù)】
[0002]緩釋劑型廣泛用于多種【技術(shù)領(lǐng)域】，例如用于個人護(hù)理或農(nóng)業(yè)應(yīng)用，水處理，特別是用于制藥應(yīng)用。緩釋劑型設(shè)計用來在延長的時間段將有限量的化合物釋放進(jìn)含水環(huán)境中。已知的緩釋藥物劑型包含藥劑或維生素，其釋放速率由聚合物基質(zhì)控制。緩釋藥物劑型是期望的，因為它們提供在單次施藥中輸送持久劑量而不會過量給藥的方法。美國專利4，734，285公開了，從固體片劑釋放活性組分可以通過使用細(xì)粒子尺寸的羥丙基甲基纖維素醚組分作為固體片劑中的賦形劑而延長。羥丙基甲基纖維素醚的粒度較小，使得至少90重量％的纖維素醚粒子可通過100目網(wǎng)篩(149微米粒度)，優(yōu)選地至少97重量％的纖維素醚粒子可通過140目網(wǎng)篩(105微米粒度)，從而實(shí)現(xiàn)長的釋放模式。盡管這樣的羥丙基甲基纖維素醚粒子可為片劑提供優(yōu)越的釋放模式，但是已知具有非常小尺寸的這些粒子具有差的流動性質(zhì)。纖維素醚粒子的差流動性會在劑型例如片劑的制造中導(dǎo)致一些問題。問題可以包括片劑重量的增加的可變性或來自片劑之間的片劑抗碎強(qiáng)度以及引入到各劑型中活性成分的量的變化。差的粒子流動性質(zhì)也可以導(dǎo)致加工設(shè)備例如儲存箱和片劑壓制進(jìn)料料斗中粉末床固結(jié)。
[0003]國際專利申請公開W02008/127794解決美國專利4，734，285中公開的羥丙基甲基纖維素醚的差流動性問題。W02 008/127794公開了平均粒徑為150至800微米和非拍實(shí)堆積密度為0.1至0.35g/cm3的粒狀物質(zhì)，粒狀物質(zhì)的主要組分是纖維素衍生物。粒狀物質(zhì)是緩釋劑型的有用的賦形劑，特別是對于直接用于壓制法的賦形劑，這事由于粒狀物質(zhì)的良好流動性質(zhì)和良好的壓塑性，得到堅固的硬片劑，該片劑具有小的片劑間物理性質(zhì)的可變性，以及活性成分的緩釋的可再現(xiàn)動力學(xué)。不幸地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，粒狀物質(zhì)的低密度可能在將粒狀物質(zhì)與活性成分共混時引起一些問題。由于粒狀物質(zhì)的低密度，通常必須降低在共混機(jī)中粒狀物質(zhì)和活性物質(zhì)的共混物的重量以避免共混機(jī)的過量裝載,這降低了共混機(jī)的生產(chǎn)量。同樣，配方設(shè)計師可能需要預(yù)壓制粒狀物質(zhì)和活性成分的共混物從而能夠以目標(biāo)片劑重量填充片劑模頭。
[0004]因此，本發(fā)明的一個目的是找到下述多糖衍生物，該多糖衍生物可以用作劑型中的賦形劑，特別是用作緩釋劑型中的賦形劑，并且與美國專利4，734，285中公開的纖維素醚相比，具有改善的流動性。本發(fā)明的另一個目的是找到下述多糖衍生物，該多糖衍生物可以用作劑型中的賦形劑，特別是用作緩釋劑型中的賦形劑，并且與W02008/127794中公開的纖維素醚相比，具有改善的流動性和/或提高的堆積密度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的一方面是多糖衍生物，其具有小于140微米的中值等同投影圓直徑(median Equivalent Projected Circle Diameter, EQPC),且其粒度和形狀分布滿足條件A或B或兩者:
[0006]A.非壓實(shí)的多糖衍生物粒子通過垂直倒轉(zhuǎn)的錐形體的流動性為至少45g/SeC，所述錐形體的頂角為約40°和出口直徑為約50mm,或
[0007]B.1)不多于40體積％的所述多糖衍生物粒子是粒子長度LEFI小于40微米的細(xì)粒子，和ii)不多于40體積％的所述多糖衍生物粒子是纖維性粒子，和所述細(xì)粒子和所述纖維性粒子的總和不超過50體積％。
[0008]本發(fā)明的另一方面是可以由以下物質(zhì)制備的劑型:a) —種或多種上述多糖衍生物，一種或多種活性成分，和一種或多種任選的輔料。
[0009]本發(fā)明的再另一方面是制備劑型的方法，包括以下步驟:1.)將一種或多種上述多糖衍生物、一種或多種活性成分、和一種或多種任選的輔料共混，和I1.)將該共混物壓制成劑型。
[0010]本發(fā)明再另一方面是上述多糖衍生物用于制備劑型的用途。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0011]圖1是用于測試顆粒形式的多糖衍生物的流動性的設(shè)備的示意圖。
[0012]圖2說明第一藥物從本發(fā)明的藥物劑型和從美國專利4，734，285和W0/2008/127794獲知的藥物劑型的緩釋。
[0013]圖3說明第二藥物從本發(fā)明的藥物劑型和從美國專利4，734，285和W0/2008/127794獲知的藥物劑型的緩釋。
【具體實(shí)施方式】
[0014]本發(fā)明的多糖衍生物的中值等同投影圓直徑(EQPC)小于140微米。粒子的EQPC定義為具有與粒子的投影面積相同面積的圓的直徑。粒子的EQPC可以使用高速圖像分析方法確定，該方法合并了樣品圖像的粒度分析和形狀分析。這種方法在以下進(jìn)一步更詳細(xì)地描述并且在以下進(jìn)一步引用的現(xiàn)有技術(shù)中描述。高速圖像分析系統(tǒng)作為動態(tài)圖像分析(DIA)系統(tǒng) QICPIC? 可商購自 Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Germany。針對本發(fā)明的目的，中值EQPC是顆粒狀多糖衍生物的給定樣品中所有粒子的體積分布平均值。中值EQPC表示，粒子分布的EQPC的50%小于以μ m計的給定值，另外50%大于以μπι計的給定值。用于本發(fā)明的多糖衍生物的中值EQPC小于140微米，優(yōu)選為不大于130微米，更優(yōu)選為不大于125微米，最優(yōu)選為不大于120微米。用于本發(fā)明劑型的多糖衍生物的中值EQPC通常為至少30微米，優(yōu)選為至少35微米，更優(yōu)選為至少40微米，最優(yōu)選為至少45微米。W02008/127794公開了平均粒徑為至少150微米的粒狀物質(zhì)，使用RapidVue5X圖像分析儀測得，該分析儀可商購自Beckman Coulter, Inc., California.USA ;這對應(yīng)于至少141微米的中值EQPC，使用動態(tài)圖像分析(DIA)系統(tǒng)QICPIC?測得。
[0015]已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，顆粒形式的多糖衍生物特別是纖維素衍生物的流動性不僅取決于中值EQPC而且取決于細(xì)粒子和纖維性粒子的百分比。顆粒形式的多糖衍生物、特別是纖維素衍生物，通常包含具有規(guī)則形狀和不規(guī)則形狀的粒子。已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，多糖衍生物的流動性可以通過將多糖衍生物的粒子分類成以下進(jìn)一步描述的具有一定最大長度的細(xì)粒子、以下進(jìn)一步描述的具有一定形狀的纖維性粒子、和其它粒子，和通過控制、影響和/或改變細(xì)粒子、纖維性粒子和其它粒子的相對體積比例來控制、影響、和/或改變。針對本發(fā)明的目的，將“其它粒子”，即，不滿足“細(xì)粒子”和“纖維性粒子”定義的粒子，稱為“球形粒子”。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，細(xì)粒子、纖維性粒子和其它粒子的相對體積比例不僅對多糖衍生物的流動性具有影響，而且通常對多糖衍生物的堆積密度具有影響。當(dāng)多糖衍生物用于制備劑型如片劑時，甚至更出乎意料地發(fā)現(xiàn)，細(xì)粒子、纖維性粒子和其它粒子的相對體積比例對片劑重量和片劑硬度的片劑間可變性具有影響。片劑重量和片劑硬度的低片劑間可變性是高度期望的。
[0016]多糖衍生物的細(xì)粒子、纖維性粒子和其它粒子的相對體積比例可以使用高速圖像分析方法確定，該方法合并了樣品圖像的粒度分析和形狀分析。用于復(fù)雜粉末的圖像分析方法描述于:W.Witt, U.Kolllcr? J.List, Current Limits of Particle Size and ShapeAnalysis with High Speed Image Analysis, PARTEC2007。高速圖像分析系統(tǒng)作為動態(tài)圖像分析(DIA)系統(tǒng) QICPIC? 可商購自 Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld,Germany。高速圖像分析系統(tǒng)用于測量粒子的以下空間參數(shù):
[0017]LEF1:粒子長度LEFI定義為連接粒子輪廓內(nèi)粒子兩端的最長直接路徑?！ㄖ苯印ū硎緵]有環(huán)或支路。
[0018]DIF1:粒子的投影面積除以粒子分支的所有長度的總和。
[0019]伸長率:粒子伸長率是粒子的官徑DIFI和長度LEFI之比，由公式DIFI/LEFI定義。
[0020]EQPC:粒子的EQPC定義為具有與粒子的投影面積相同面積的圓的直徑。
[0021]Feret盲徑=Feret直徑也稱為卡鉗直徑。粒子外形的相對面上的兩個平行于某一固定方向的切線之間的距離是Feret直徑。如果粒子具有不規(guī)則的形狀，則其Feret直徑比具有規(guī)則形狀粒子的Feret直徑變化大得多。
[0022]最小Feret肓徑(Fmin):在某一固定方向上粒子投影的一對切線間的最小距離。最小Feret直徑是在考慮了所有可能的方向(從0°至180° )之后的最小直徑。對于不規(guī)則形狀的粒子，F(xiàn)min可顯著小于EQPC。
[0023]最大Feret肓徑(Fmax):在某一固定方向上粒子投影的一對切線間的最大距離。最大Feret直徑是在考慮了所有可能的方向(從0°至180° )之后的最大直徑。Fmax可顯著大于EQPC。
[0024]長徑比:粉末中粒子的長徑比是最小Feret直徑與最大Feret直徑之比Fmin/Fmax,并且是粒子形狀的另一量度。對于任何粒子，F(xiàn)min/Fmax在O和I之間。
[0025]逑度:具有與粒子投影面積相同面積的圓的周長PEQPC與真實(shí)粒子周長之比。因為等同圓(equivalent circle)在給定投影面積給出最小可能的周長,因此對于任何粒子球度的值在O和I之間。該值越小，粒子的形狀越不規(guī)則。
[0026]對于多種粉末使用得自Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Germany的裝備有RODOS干燥粉末擴(kuò)散器的動態(tài)圖像分析DIA系統(tǒng)QICPIC?描述于:W.Yu,K.Muteki, L.Zhang, and G.Kim, Prediction of Bulk Powder Flow Performance UsingComprehensive Particle Size and Particle Shape Distributions, JOURNAL OFPHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL.100，N0.1，JANUARY2011。[0027]粉末樣品中各粒子類型(細(xì)粒子、球形粒子和纖維性粒子)的體積由對于纖維性粒子的各LEFI和DIF1、以及對于細(xì)粒子和球形粒子的各EQPC的數(shù)目分布的中值計算。數(shù)目分布由樣品內(nèi)對于各種粒子的DIF1、EQPC和LEFI計算。
[0028]細(xì)粒子:
[0029]針對本發(fā)明的目的，細(xì)粒子的粒子長度LEFI小于40微米，通常粒子直徑LEFI為至少10微米。使用M7光學(xué)系統(tǒng)對QICPIC?的探測范圍是10微米。
[0030]多糖衍生物的樣品中細(xì)粒子的體積可以根據(jù)方程I計算
【權(quán)利要求】
1.一種多糖衍生物，其具有小于140微米的中值等同投影圓直徑(EQPC)，且其粒度和形狀分布滿足條件A或B或兩者: A.非壓實(shí)的多糖衍生物粒子通過垂直倒轉(zhuǎn)的錐形體的流動性為至少45g/sec，所述錐形體的頂角為約40°和出口直徑為約50mm,或 B.1)不多于40體積％的所述多糖衍生物粒子是粒子長度LEFI小于40微米的細(xì)粒子，和ii)不多于40體積％的所述多糖衍生物粒子是纖維性粒子，和所述細(xì)粒子和所述纖維性粒子的總和不超過50體積％。
2.權(quán)利要求1的多糖衍生物，其具有的粒度和形狀分布使得非壓實(shí)的多糖衍生物粒子的流動性為至少50g/sec。
3.權(quán)利要求1或2的多糖衍生物，其具有的粒度和形狀分布使得i)不多于30體積％的所述粒子是粒子長度LEFI小于40微米的細(xì)粒子，和ii)不多于30體積％的所述粒子是纖維性粒子，和所述細(xì)粒子和所述纖維性粒子的總和不超過40體積％。
4.權(quán)利要求1至3任一項的多糖衍生物，其具有不大于130微米的中值等同投影圓直徑(EQPC)。
5.權(quán)利要求1至4任一項的多糖衍生物,其非拍實(shí)堆積密度大于0.35kg/m3。
6.權(quán)利要求1至5任一項的多糖衍生物，其為纖維素醚或纖維素酯。
7.由以下物質(zhì)制成的劑型 a)一種或多種多糖衍生物， b)一種或多種活性成 分，和 c)一種或多種任選的輔料， 其中所述一種或多種多糖衍生物的中值等同投影圓直徑(EQPC)小于140微米，且其粒度和形狀分布滿足條件A或B或兩者: A.非壓實(shí)的多糖衍生物粒子通過垂直倒轉(zhuǎn)的錐形體的流動性為至少45g/sec，所述錐形體的頂角為約40°和出口直徑為約50mm,或 B.1)不多于40體積％的所述多糖衍生物粒子是粒子長度LEFI小于40微米的細(xì)粒子，和ii)不多于40體積％的所述多糖衍生物粒子是纖維性粒子，和所述細(xì)粒子和所述纖維性粒子的總和不超過50體積％。
8.權(quán)利要求7的劑型，其由一種或多種權(quán)利要求1至6任一項所述的多糖衍生物、一種或多種活性成分、和一種或多種任選的輔料制備。
9.權(quán)利要求7或8的劑型，其為壓實(shí)的劑型，其中所述多糖衍生物形成所述劑型的基質(zhì)的至少一部分。
10.權(quán)利要求7或8的劑型，其中所述多糖衍生物形成所述劑型包衣的至少一部分。
11.權(quán)利要求7至10任一項的劑型，其為緩釋劑型。
12.制備劑型的方法，包括以下步驟 ，1.)將一種或多種多糖衍生物、一種或多種活性成分、和一種或多種任選的輔料共混，和 I1.)將所述共混物壓制成劑型， 其中所述一種或多種多糖衍生物的中值等同投影圓直徑(EQPC)小于140微米，且其粒度和形狀分布滿足條件A或B或兩者:A.非壓實(shí)的多糖衍生物粒子通過垂直倒轉(zhuǎn)的錐形體的流動性為至少45g/sec，所述錐形體的頂角為約40°和出口直徑為約50mm,或 B.1)不多于40體積％的所述多糖衍生物粒子是粒子長度LEFI小于40微米的細(xì)粒子，和ii)不多于40體積％的所述多糖衍生物粒子是纖維性粒子，和所述細(xì)粒子和所述纖維性粒子的總和不超過50體積％。
13.權(quán)利要求12的方法，其中在步驟1.)中，將一種或多種多糖衍生物、一種或多種活性成分、和一種或多種任選的輔料在不存在顯著量添加的溶劑或熱量的情況下共混。
14.權(quán)利要求12或13的方法，其中將一種或多種權(quán)利要求2至6任一項所述的多糖衍生物、一種或多種活性成分、和一種或多種任選的輔料共混。
15.權(quán)利要求1至6 任一項的多糖衍生物在制備劑型中的用途。
【文檔編號】A61K47/38GK103501817SQ201280022115
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月6日
【發(fā)明者】J.洛特-加斯頓, N.S.格拉斯曼, J.托伊爾考夫, S.A.德福雷斯 申請人:陶氏環(huán)球技術(shù)有限責(zé)任公司