呈現(xiàn)糖皮質(zhì)激素受體活性的胰高血糖素超家族肽的制作方法
【專利摘要】本文提供能對(duì)糖皮質(zhì)激素受體起作用的與GR配體綴合的胰高血糖素超家族肽。本文還提供含有本發(fā)明綴合物的藥物組合物和藥盒。本文進(jìn)一步提供治療疾病，例如，代謝病癥，例如糖尿病和肥胖癥的方法，其包括給予本發(fā)明的綴合物。
【專利說明】呈現(xiàn)糖皮質(zhì)激素受體活性的胰高血糖素超家族肽
[0001]引用電子遞交材料的結(jié)合
[0002]與本文同時(shí)提交且如下識(shí)別的計(jì)算機(jī)可讀的氨基酸序列表通過引用以其全部結(jié)合到本文中:一個(gè)2012年11月8日創(chuàng)建的名為“46628A_SeqListing.txt”的894，620字節(jié)ASCII (文本)文件。
[0003]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0004]本申請(qǐng)要求2011年11月17日遞交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/561，094的優(yōu)先權(quán)，其通過引用以其全部結(jié)合。
[0005]發(fā)明背景
發(fā)明領(lǐng)域
[0006]本發(fā)明提供綴合至能對(duì)糖皮質(zhì)激素受體起作用的糖皮質(zhì)激素受體配體的胰高血糖素超家族肽。
[0007]相關(guān)技術(shù)的簡(jiǎn)述
[0008]核激素受體蛋白形成一類配體激活的蛋白，當(dāng)其結(jié)合至DNA的特定序列時(shí)，充當(dāng)細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄的開啟-關(guān)閉開關(guān)。這些開關(guān)控制皮膚、骨和大腦中行為中樞的發(fā)育和分化以及生殖組織的持續(xù)調(diào)節(jié)。 [0009]核激素受體配體例如類固醇、留醇、類視黃醇、甲狀腺激素和維生素D起激活核激素受體的作用。激素和受體的相互作用引發(fā)受體的構(gòu)象變化，這導(dǎo)致基因表達(dá)的上調(diào)。配體和核激素受體相互作用激活的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的水平由可用于結(jié)合的配體和受體的數(shù)量以及配體和受體間的結(jié)合親合力決定。結(jié)合至核激素受體的許多配體和相應(yīng)的類似物被用作藥物，以治療，例如，帕金森病(NURRl)、睡眠病癥(RZRi3)、關(guān)節(jié)炎和小腦共濟(jì)失調(diào)(RORa )、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥(NOR-1、Rev-ErbAβ、Tlx、NGF1-B β、HZF-2 a、COUP-TF a、COUP-TF β、COUR-TF y、NUR77)、高膽固醇血癥(LXR a，COR)、肥胖癥(Rev-ErbA a )、糖尿病(HNF4 a )、免疫病癥(TOR)、代謝病癥(MB67 a、SHP、FXR、SF-1、LXR^)和不孕癥和避孕(GCNF、TR2_11 a，β、TR4、ERa, β ERR a , β)。
[0010]前胰高血糖素原(Pre-proglucagon)為158個(gè)氨基酸前體多肽，其在不同組織中經(jīng)加工形成多種不同的胰高血糖素原來源的肽,包括胰高血糖素、胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)、胰高血糖素樣肽-2 (GLP-2)和泌酸調(diào)節(jié)肽(OXM)，這些肽參與各種生理功能，包括葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素分泌、胃排空和腸道生長(zhǎng)以及調(diào)節(jié)食物攝取。胰高血糖素為一種對(duì)應(yīng)于前胰高血糖素原的氨基酸33-61的29個(gè)氨基酸的肽，而GLP-1作為對(duì)應(yīng)于前胰高血糖素原的氨基酸72-108的37個(gè)氨基酸的肽產(chǎn)生。GLP-1 (7-36)酰胺或GLP-1 (7-37)酸為GLP-1的生物學(xué)上有效形式，其顯示對(duì)GLP-1受體的基本上等效的活性。
[0011]胰高血糖素用于嚴(yán)重低血糖癥的急性治療。已經(jīng)報(bào)道泌酸調(diào)節(jié)肽具有抑制食欲和減輕體重的藥理學(xué)能力。GLP-1和GLP-1受體激動(dòng)劑用于治療II型糖尿病。毒蜥外泌肽_4為希拉毒蜥(Gila monster)的唾液中存在的肽，其在結(jié)構(gòu)上類似于GLP-1且像胰高血糖素和GLP-1 —樣可增加胰島素釋放。[0012]抑胃多肽(GIP)也稱作葡萄糖依賴性促胰島素肽，并且為激素的胰泌素家族的成員。GIP衍生自GIP基因編碼的153個(gè)氨基酸的原蛋白并且作為生物活性的42個(gè)氨基酸肽循環(huán)。GIP基因在小腸以及唾液腺中表達(dá)并且為胃酸分泌的弱抑制劑。除了其在胃的抑制作用以外，在葡萄糖存在下，以生理學(xué)劑量給予時(shí)GIP增強(qiáng)胰島素經(jīng)胰島β細(xì)胞釋放。認(rèn)為GIP可作為刺胰腺胰島素釋放的腸內(nèi)因子起作用并且可在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起生理作用。
[0013]骨鈣蛋白為在骨和牙質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的非膠原蛋白。它由成骨細(xì)胞分泌并被認(rèn)為在礦化和鈣離子穩(wěn)態(tài)中起作用。也已經(jīng)報(bào)道骨鈣蛋白在體內(nèi)作為激素起作用，引起胰腺中的β細(xì)胞釋放更多的胰島素，并在同時(shí)引導(dǎo)脂肪細(xì)胞釋放激素脂連蛋白(adiponectin)，其增加對(duì)胰島素的敏感性。
[0014]發(fā)明概述
[0015]本文提供綴合至激活核糖皮質(zhì)激素受體的配體(“GR配體”)的胰高血糖素超家族肽。這些具有多重活性的綴合物可用于治療多種疾病。
[0016]本發(fā)明的胰高血糖素超家族肽綴合物可由下式表示:[0017]Q-L-Y
[0018]其中Q是胰高血糖素超家族肽，Y是GR配體和L是連接基團(tuán)或鍵。例如，GR配體在GR配體的3或17位綴合至Q或L。
[0019]胰高血糖素超家族肽(Q)在一些實(shí)施方案中可為對(duì)胰高血糖素受體呈現(xiàn)激動(dòng)劑活性、對(duì)GLP-1受體呈現(xiàn)激動(dòng)劑活性、對(duì)GIP受體呈現(xiàn)激動(dòng)劑活性、對(duì)胰高血糖素和GLP-1受體呈現(xiàn)協(xié)同激動(dòng)劑活性、對(duì)胰高血糖素和GIP受體呈現(xiàn)協(xié)同激動(dòng)劑活性、對(duì)GLP-1和GIP受體呈現(xiàn)協(xié)同激動(dòng)劑活性或?qū)σ雀哐撬?、GIP和GLP-1受體呈現(xiàn)三重激動(dòng)劑活性的胰高血糖素相關(guān)妝。在一些實(shí)施方案中，膜聞血糖素相關(guān)妝對(duì)膜聞血糖素、GLP-1或GIP受:體呈現(xiàn)拮抗劑活性。胰高血糖素相關(guān)肽對(duì)胰高血糖素受體、對(duì)GLP-1受體或?qū)IP受體的活性可與本文所闡述的任何教導(dǎo)相一致。在一些具體實(shí)施方案中，胰高血糖素相關(guān)肽對(duì)胰高血糖素受體呈現(xiàn)天然胰高血糖素的至少0.1%的活性，對(duì)GLP-1受體呈現(xiàn)天然GLP-1至少0.1%的活性，或?qū)IP受體呈現(xiàn)天然GIP至少0.1%的活性。
[0020]GR配體(Y)完全或部分地為非肽的，并且具有與本文所闡述的任何教導(dǎo)相一致的活性作用于糖皮質(zhì)激素受體。在某些實(shí)施方案中，GR配體的EC5tl或IC5tl為約ImM或更小，或100 μΜ或更小，或10 μΜ或更小，或I μΜ或更小。在某些實(shí)施方案中，GR配體具有最多約5000道爾頓、或最多約2000道爾頓、或最多約1000道爾頓、或最多約500道爾頓的分子量。GR配體可對(duì)本文描述的任何糖皮質(zhì)激素受體起作用或具有本文描述的任何結(jié)構(gòu)。
[0021 ] 在一些實(shí)施方案中，胰高血糖素相關(guān)肽對(duì)胰高血糖素受體的EC5tl (或IC5tl)為GR配體對(duì)其糖皮質(zhì)激素受體的EC5tl或IC5tl的約2000倍以內(nèi)、1000倍以內(nèi)、100倍以內(nèi)、或約75倍以內(nèi)，或約50倍以內(nèi)、或約40、30、25、20、15、10或5倍以內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，胰高血糖素相關(guān)肽對(duì)GLP-1受體的EC5tl (或IC5tl)為GR配體對(duì)其糖皮質(zhì)激素受體的EC5tl或IC5tl的約2000倍以內(nèi)、1000倍以內(nèi)、100倍以內(nèi)、或約75倍以內(nèi)，或約50倍以內(nèi)、或約40、30、25、
20、15、10或5倍以內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，胰高血糖素相關(guān)肽對(duì)GIP受體的EC5tl (或IC5tl)為GR配體對(duì)其糖皮質(zhì)激素受體的EC5tl或IC5tl的約2000倍以內(nèi)、1000倍以內(nèi)、100倍以內(nèi)、或約75倍以內(nèi)，或約50倍以內(nèi)、或約40、30、25、20、15、10或5倍以內(nèi)。
[0022]在本發(fā)明一些方面中，提供Q-L-Y的前藥，其中前藥包含經(jīng)由酰胺鍵共價(jià)連接于Q的活性位點(diǎn)的二肽前藥元件(A-B)。隨后在生理?xiàng)l件下除去二肽并在缺乏酶活性下復(fù)原Q-L-Y綴合物的完全活性。
[0023]在本發(fā)明一些方面，也提供包含Q-L-Y綴合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
[0024]在本發(fā)明其它方面中，提供給予治療有效量的本文描述的Q-L-Y綴合物用于在患者中治療疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法。在一些實(shí)施方案中，疾病或醫(yī)學(xué)病癥選自代謝綜合征、糖尿病、肥胖癥、肝脂肪變性和神經(jīng)退行性疾病。
[0025]GR配體包含皮質(zhì)醇及其衍生物，并且是指天然存在或合成的具有式C的化合物:
[0026]
【權(quán)利要求】
1.一種包含結(jié)構(gòu)Q-L-Y的化合物； 其中Q為胰高血糖素超家族肽； Y是活化糖皮質(zhì)激素受體的GR配體，具有約I μ M或者更小的EC5tl,并且具有最多約1000道爾頓的分子量，任選為式C的化合物；和 L為連接基團(tuán)或鍵，任選其中Q-L連接至GR配體的3或17位。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Q對(duì)GLP-1受體表現(xiàn)出天然GLP-1的至少0.1%的活性。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q對(duì)胰高血糖素受體表現(xiàn)出天然胰高血糖素的至少0.1%的活性。
4.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的化合物，其中Q對(duì)GIP受體表現(xiàn)出天然GIP的至少0.1%的活性。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Q對(duì)GLP-1受體具有Y對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的EC50的10倍以內(nèi)的EC5tl。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Q對(duì)胰高血糖素受體具有Y對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的EC50的10倍以內(nèi)的EC5tl。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Q對(duì)GIP受體具有Y對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的EC5tl的10倍以內(nèi)的ec5Q。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中的Y是式C的化合物。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中的Y是皮質(zhì)醇或其衍生物。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中所述皮質(zhì)醇或其衍生物選自皮質(zhì)醇、醋酸可的松、倍氯米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松、曲安西龍和地塞米松。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中的Y是地塞米松。
12.權(quán)利要求8、9、10和11中任一項(xiàng)的化合物，其中Y在Y的3或17位綴合至L。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中的L是體內(nèi)穩(wěn)定的。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中的L是可體內(nèi)水解的。
15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中的L是體內(nèi)亞穩(wěn)態(tài)的。
16.權(quán)利要求13的化合物，其中L包括醚部分或酰胺部分。
17.權(quán)利要求14的化合物，其中L包括酯部分。
18.權(quán)利要求15的化合物，其中L包括酸不穩(wěn)定、易還原或酶不穩(wěn)定的部分。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中L包括腙部分、二硫化物部分或組織蛋白酶可裂解的部分。
20.權(quán)利要求11的化合物，其中化合物包含結(jié)構(gòu)
ο Phm丫.....y=y0.0HodV，


'Ii \.............1 其中B’為Q的氨基酸的含有氨基或巰基的側(cè)鏈，其中B’任選為對(duì)應(yīng)于包含天然胰高血糖素的序列的10、20、24、30、37、38、39、40、41、42或43位氨基酸的側(cè)鏈；L 為鍵、
21.權(quán)利要求20的化合物，其中X為為C1-C6亞烷基；Β’為
22.權(quán)利要求21的化合物，其中所述化合物包含結(jié)構(gòu):
23.權(quán)利要求22的化合物，其中所述化合物包含結(jié)構(gòu):
24.權(quán)利要求11的化合物，其中所述化合物包含結(jié)構(gòu):
25.權(quán)利要求24的化合物，其中所述化合物包含結(jié)構(gòu):
26.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Q包括與天然胰高血糖素至少50%相同的氨基酸序列，該序列保留對(duì)應(yīng)于天然胰高血糖素(SEQ ID NO: 1601)的氨基酸12-29的氨基酸的α-螺旋構(gòu)象。
27.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Q包括與天然GLP-1至少50%相同的氨基酸序列，該序列保留對(duì)應(yīng)于天然GLP-1 (SEQ ID NO: 1603)的氨基酸12-29的氨基酸的α-螺旋構(gòu)象。
28.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Q包含以下氨基酸序列: X1-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z (SEQ ID NO: 839)，其上具有 1-3 個(gè)氨基酸修飾， (a)其中X1和/或X2為減少胰高血糖素肽對(duì)經(jīng)二肽基肽酶IV(DPP-1V)裂解的敏感性的非天然氨基酸序列(相對(duì)于SEQ ID NO: 1601)， (b)其中Z 選自-COOH、-Asn-COOH, Asn-Thr-COOH 和 W-COOH，其中 W 為 1-2 個(gè)氨基酸或 GPSSGAPPPS， (c)其中Q包含選自以下的修飾: (i)在i和i + 4位的氨基酸側(cè)鏈之間的內(nèi)酰胺橋，其中i為12、16、20或24，和(?)在胰高血糖素肽的16、20、21和24位的I個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或全部氨基酸被α，α 二取代的氨基酸取代； 其中Q表現(xiàn)出胰高血糖素激動(dòng)劑活性。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中Q包括氨基酸序列SEQID NO:1601并包括: (a)選自以下的至少一個(gè)氨基酸修飾: (i)用荷電氨基酸取代29位的Thr； (ii)用選自Lys、Arg、His、Asp、Glu、半胱磺酸和同型半胱磺酸的荷電氨基酸取代29位的Thr ； (iii)在29位用Asp、Glu或Lys取代； (iv)在29位用Glu取代； (V)在29位之后插入1-3個(gè)荷電氨基酸； (vi)在29位之后插入Glu或Lys； (vii)在29 位之后插入 Gly-Lys 或 Lys-Lys ; (viii)在3位用包含以下結(jié)構(gòu)1、II或III的側(cè)鏈的氨基酸取代Gln:


30.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物，其中Q包含具有以下修飾的SEQID NO: 1601的膜聞血糖素相關(guān)妝: (a)賦予GIP激動(dòng)劑活性的在I位的氨基酸修飾， (b)選自以下的修飾: (i)在i和i + 4位的氨基酸側(cè)鏈之間或在j和j + 3位的氨基酸側(cè)鏈之間的內(nèi)酰胺橋，其中i為12、13、16、17、20或24，和其中j為17，和 (?)在類似物的16、20、21和24位的I個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或全部氨基酸被α，α 二取代的氨基酸取代， (c)1-10個(gè)另外的氨基酸修飾； 其中Q對(duì)GIP受體表現(xiàn)出活性。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中1-10個(gè)另外的氨基酸修飾選自: (i)在 2 位用 D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基-Ser、Aib、Val 或 ε -氨基-N-丁酸取代絲氨酸； (?)在16位用Glu、Gin、高谷氨酸、同型半胱磺酸、Thr、Gly或Aib取代絲氨酸； (iii)在20位用Ser、Thr、Ala、Lys、瓜氨酸、Arg、Orn或Aib取代谷氨酰胺； (iv)在27位用Leu取代蛋氨酸；(V)在28位用Ala取代精氨酸； (vi)在29位用Gly取代蘇氨酸； (vii)在2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20、21、24、27、28 和 29 位中的任何位置的保守取代； (viii) 向C-末端添加1-21個(gè)氨基酸； (ix)向C-末端添加氨基酸序列GPSSGAPPPS； (X)向C-末端添加氨基酸序列GPSSGAPPPSX，其中X為任何氨基酸； (xi)用酰胺或羧酸酯取代C-末端羧基，和 (xii)其組合。
32.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物，其中Q包括氨基酸序列:
X1—X2—Gln—Gly—Thr—Phe—Thr—Ser—Asp—X3—Ser—X4—Tyr—Leu—X5—X6—X7—X8—Ala-Xg-X1Q-Phe-X11-X12-Trp-Leu-X13-X14-X15 (SEQ ID NO: 55)，或其類似物，其中所述類似物與 SEQ ID NO:55的不同之處在于1-3個(gè)選自1、2、3、5、7、10、11、13、14、17、18、19、21和25位的氨基酸修飾，其中: (a)X1 為 His、D-His、(脫-氛基)His、羥基-His、乙酸基-His、聞-His 或 α, α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基His、α -甲基His或咪唑乙酸； (b)X2 為 Ser、D-Ser、Ala、D-Ala、Val、Gly、N-甲基 Ser、氨基異丁酸(Aib)或 N-甲基Ala ； (c)X3> X4> X5、X10> X11和X14各自為任何氨基酸； (d)X6為Ser、Glu、Gin、高谷氨酸或同型半胱磺酸； (e)X7為Arg、Gin、Lys、Cys> Orn>同型半胱氨酸或乙酰基苯丙氨酸； (f)X8為Arg、Ala、Lys、Cys> Orn>同型半胱氨酸或乙?；奖彼?； (g)X9 為 Gin、Lys、Arg、Orn 或瓜氨酸; (h)X12為Ala、Gin、Glu、Lys、Cys> Orn>同型半胱氨酸或乙?；奖彼幔?br> ⑴ X13 為 Met、Leu 或 Nle ； (j) X15為Thr、Gly、Lys、Cys> Orn>同型半胱氨酸或乙酰基苯丙氨酸；并且任選地包含以下修飾之一: (a)在28-29位氨基酸缺失； (b)在29位氨基酸缺失； (c)向C-末端添加氨基酸序列GPSSGAPPPS;和 (d)向C-末端添加氨基酸序列GPSSGAPPPSX，其中X為任何氨基酸；和 (e)其組合。
33.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物，其中Q包括因不超過10個(gè)氨基酸修飾而不同于SEQ ID NO:1601的氨基酸序列，所述修飾包括:(a)在16、20、21和/或24位的一個(gè)或多個(gè)氨基酸用Aib取代,和 (b)提供對(duì)經(jīng)二肽基肽酶IV的裂解的敏感性減少的在I和/或2位的氨基酸修飾，并且 任選地包含一種或多種以下的修飾: (a)在28和29位氨基酸缺失；(b)在29位氨基酸缺失； (c)向C-末端添加氨基酸序列GPSSGAPPPS； (d)向C-末端添加氨基酸序列GPSSGAPPPSX，其中X為任何氨基酸； (e)用酰胺或羧酸酯取代C-末端羧基，并且 其中Q表現(xiàn)出GLP-1激動(dòng)劑活性和胰高血糖素激動(dòng)劑活性。
34.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中L-Y共價(jià)綴合于Q的N-末端、C-末端或氨基酸側(cè)鏈。
35.權(quán)利要求31的化合物，其中L-Y被綴合至對(duì)應(yīng)于天然胰高血糖素(SEQID NO:1601)的 10、30、37、38、39、40、41、42 或 43 位的 Q 的氨基酸側(cè)鏈。
36.權(quán)利要求32的化合物，其中L-Y被綴合至對(duì)應(yīng)于包含天然胰高血糖素(SEQID NO:1601)的序列的10和/或40位的Q的氨基酸側(cè)鏈。
37.一種包含結(jié)構(gòu)A-B的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物的前藥，其中 A為氨基酸或羥酸； B為通過在B的羧基部分和Q的胺之間的酰胺鍵連接于Q的N-烷基化氨基酸； A、B或者A-B與之連接的Q的氨基酸為非編碼的氨基酸，進(jìn)一步地其中在生理?xiàng)l件下，在PBS中A-B自Q的化學(xué)裂解半衰期(t1/2)為至少約I小時(shí)-約I周。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中A-B包括結(jié)構(gòu):

39.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物進(jìn)一步包含經(jīng)烷基胺、酰胺、醚、酯、硫醚或硫酯鍵共價(jià)連接于?；蛲榛腝上的氨基酸側(cè)鏈，其?；蛲榛鄬?duì)于天然存在的氨基酸而言為非天然的。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中酰基或烷基所連的氨基酸在對(duì)應(yīng)于包含天然胰高血糖素的序列的10、20、24、30、37、38、39、40、41、32或43位或C末端氨基酸的位置。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中酰基或烷基所連的氨基酸在對(duì)應(yīng)于包含天然胰高血糖素的序列的10和/或40位的位置。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中?；蛲榛?jīng)間隔基連至氨基酸的側(cè)鏈。
43.權(quán)利要求42的化合物，其中間隔基是酸性氨基酸或酸性二肽。
44.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Q共價(jià)連至一個(gè)或多個(gè)異源部分。
45.權(quán)利要求44的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)異源部分選自肽、多肽、核酸分子、其片段抗體、聚合物、量子點(diǎn)、小分子、毒素、診斷劑和任何前述的組合。
46.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Q選自:SEQID NO: 1_564、566_570、573-575、577、579-580、585-612、616、618-632、634-642、647、657-692、694-695、715-718、722、724-725、729、731-760、801-878、883-919、1001-1275、1301-1371、1401-1518 和1601-1650。
47.一種二聚體或多聚體，其包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物。
48.一種藥物組合物，所述組合物包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求47的二聚體或多聚體，或其組合，以及藥學(xué)上可接受的載體。
49.一種治療患者的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，其中所述疾病或醫(yī)學(xué)病癥選自代謝綜合征、糖尿病、肥胖癥、肝脂肪變性和神經(jīng)退行性疾病，所述方法包括以有效治療疾病或醫(yī)學(xué)病癥的量給予患者權(quán)利要求48的藥物組合物。
【文檔編號(hào)】A61K38/00GK103957927SQ201280049164
【公開日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2012年11月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月17日
【發(fā)明者】R.D.戴馬志, 楊彬 申請(qǐng)人:印第安納大學(xué)研究及科技有限公司