本發(fā)明涉及一種糖皮質(zhì)激素眼用混懸滴眼液，特別涉及一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液組合物及其制備方法。屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
：

依碳氯替潑諾(CAS：82034-46-6，Loteprednol etabonate)，是一種新型糖皮質(zhì)激素，由美國PharmoS公司研制生產(chǎn)，根據(jù)“軟藥”原理設(shè)計(jì)而成，1998年依碳氯替潑諾混懸滴眼液在美國批準(zhǔn)上市，之后又陸續(xù)上市了眼用油膏和眼用凝膠，用于治療眼部炎癥，尤其適用于眼瞼和球結(jié)膜、角膜和眼球前部的甾體敏感的炎癥以及手術(shù)后眼部癥狀的藥物。2005年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Bausch&Lomb公司的復(fù)方依碳氯替潑諾/妥布霉素混懸滴眼液上市，用于治療眼內(nèi)皮質(zhì)腎上腺素激素類藥物敏感性炎癥。

目前藥物的晶型研究工作已經(jīng)變得越來越重要，一個(gè)原料藥的不同多晶型可以有不同的化學(xué)和物理特性，包括熔點(diǎn)、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓和密度，這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產(chǎn)，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因此，多晶型可以影響藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性。但是，目前沒有關(guān)于依碳氯替潑諾多晶型的研究和報(bào)道。我們在開發(fā)依碳氯替潑諾原料藥的時(shí)候，對其晶型情況進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)市售原料、滴眼液以及按照目前常規(guī)的合成方法如US4996335、Journal of Steorid Biochem Molecular Biology，1991，38(2)：149-154、中國藥物化學(xué)雜志，2003，Vol.13，NO.5，P299、分析化學(xué)研究簡報(bào)，2005年第33卷，P351-354、CN103249716、CN101942001、CN103183714等所公開的方法，得到的依碳氯替潑諾均為依碳氯替潑諾無水物，且僅有一種晶型，本發(fā)明稱之為晶型II。我們過濾分離出市售依碳氯替潑諾/妥布霉素混懸滴眼液中的依碳氯替潑諾原料，進(jìn)行X射線粉末衍射測定，發(fā)現(xiàn)其為晶型II，我們過濾分離出市售依碳氯替潑諾混懸滴眼液(0.5％依碳氯替潑諾眼用混懸劑)和 (0.2％依碳氯替潑諾眼用混懸劑)中的依碳氯替潑諾原料，進(jìn)行X射線粉末衍射測定，發(fā)現(xiàn)其也為晶型II。

經(jīng)考察發(fā)現(xiàn)市售依碳氯替潑諾混懸滴眼液和市售依碳 氯替潑諾/妥布霉素混懸滴眼液穩(wěn)定性不好，雜質(zhì)增長很快。例如： 12個(gè)月時(shí)依碳氯替潑諾的最大單雜(17β羧酸物，代號PJ-91)為0.44％，依碳氯替潑諾的總雜為0.88％，到24個(gè)月時(shí)其最大單雜(17β羧酸物，代號PJ-91)增長至1.78％，其總雜已達(dá)到2.21％。12個(gè)月時(shí)依碳氯替潑諾的最大單雜(17β羧酸物，代號PJ-91)為0.50％，依碳氯替潑諾的總雜為0.92％，到24個(gè)月時(shí)其最大單雜(17β羧酸物，代號PJ-91)增長至1.85％，其總雜已達(dá)到2.26％。因此，制備一種穩(wěn)定性更高的依碳氯替潑諾制劑產(chǎn)品變得非常重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
：

為克服現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明提供了一種以新的依碳氯替潑諾晶型I制備的依碳氯替潑諾混懸滴眼液。目前，經(jīng)過穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，該全新的依碳氯替潑諾晶型I混懸滴眼液與市售依碳氯替潑諾晶型II制備的混懸滴眼液以及市售的依碳氯替潑諾混懸滴眼液和市售的依碳氯替潑諾/妥布霉素混懸滴眼液相比，穩(wěn)定性更好，而且沉降比更好。

一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是含有作為活性成分的依碳氯替潑諾，水、助懸劑以及其他輔料，所述其他輔料選自pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、抑菌劑中的一種或幾種，所述的依碳氯替潑諾以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°處有特征峰。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是還可以含有一種或幾種附加的活性成分，所述附加活性成分選自透明質(zhì)酸、非甾體抗炎藥、抗生素或降眼壓藥。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述非甾體抗炎藥選自吲哚美辛，奈帕芬胺、雙氯芬酸鈉、普拉洛芬、酮咯酸氨丁三醇、氟比洛芬鈉；所述抗生素優(yōu)選喹諾酮類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素；所述降眼壓藥選自噻嗎洛爾、倍他洛爾、布諾洛爾、卡替洛爾、美替洛爾、醋甲佐胺布林佐胺或其鹽。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述抗生素選自妥布霉素、慶大霉素、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星或其鹽。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述抗生素為妥布霉素。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是按照重量體積百分比(kg/L) 計(jì)算，妥布霉素的含量為0.3％。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是按照重量體積百分比(kg/L)計(jì)算，依碳氯替潑諾的含量為0.2％～0.5％。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是按照重量體積百分比(kg/L)計(jì)算，依碳氯替潑諾的含量為0.2％或者0.5％。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、右旋糖酐、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一種或幾種。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述助懸劑為聚乙烯吡咯烷酮。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述的表面活性劑選自吐溫－80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚乙二醇－硬脂酸酯、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸鹽、聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊中的一種或幾種。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述的表面活性劑為泰洛沙泊。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述抑菌劑選自苯扎氯銨、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、芐索氯銨、山梨酸、苯甲醇、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯代丁醇中的一種或幾種。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述抑菌劑選自苯扎氯銨、依地酸二鈉或其混合物。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油或甘露醇。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、硫酸、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸或 氫氧化鈉。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是含有以下重量體積百分比(kg/L)的組分：0.2～2％的助懸劑，0.01～0.025％的抑菌劑，0.05～1％的表面活性劑，2～2.8％滲透壓調(diào)節(jié)劑。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是含有以下重量體積百分比(kg/L)的組分：2％～2.8％的甘油和/或丙二醇，0.1％～0.6％的泰洛沙泊，0.4％～1％的聚乙烯吡咯烷酮K30。

所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是含有以下重量體積百分比(kg/L)的組分：苯扎氯銨和/或依地酸二鈉，0.01％～0.025％。

一種依碳氯替潑諾晶型I，其特征是所述的晶型I的X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，處有特征峰，其相對衍射強(qiáng)度實(shí)質(zhì)上分別為其詳細(xì)譜圖如圖2所示。所述術(shù)語“實(shí)質(zhì)上”，應(yīng)當(dāng)理解為特征峰的衍射強(qiáng)度隨著晶體制備技術(shù)、樣品安裝方法和測量儀器的不同可以有所微量變化，也應(yīng)該在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，儀器的差異和其他因素可能影響衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在現(xiàn)有值±0.2°內(nèi)變化。

所述的依碳氯替潑諾晶型I的制備方法，其特征是采用超臨界流體技術(shù)制備，步驟如下：

⑴配置依碳氯替潑諾溶液：將5g依碳氯替潑諾在50℃下完全溶于200ml丙酮和10ml正己烷的混合溶液中；

⑵將步驟⑴中配置的依碳氯替潑諾溶液與溶液泵相連，工作壓力控制為10MPa；

⑶二氧化碳進(jìn)料：將鋼瓶內(nèi)的CO₂通過增壓泵輸入超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系，進(jìn)入結(jié)晶釜，流量控制在10ml/min,控制啟動溫度50℃，壓力為10MPa；

⑷將上述步驟⑴中配置的依碳氯替潑諾溶液通過溶液泵經(jīng)超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系中噴嘴急速噴入結(jié)晶釜內(nèi)，噴嘴溫度為50℃，其噴射距離為5cm，流量控制為1.5ml/min，操作時(shí)間為140min；持續(xù)通入CO₂將結(jié)晶釜內(nèi)剩余的溶劑洗凈；

⑸依碳氯替潑諾晶型I結(jié)晶析出；在結(jié)晶釜底收集從溶液中析出的依碳氯替 潑諾晶型I。

依碳氯替潑諾晶型I的制備還可以在依碳氯替潑諾的飽和溶液M中，加入晶型I的晶種，冷卻析晶得到，所述溶液M由1體積份的丙酮，0.2～0.3體積份的正己烷，0.2～0.3體積份的乙腈組成。

在研究中發(fā)現(xiàn)，依碳氯替潑諾晶型II比較容易得到，除了背景技術(shù)中提到的文獻(xiàn)報(bào)道的方法外，將依碳氯替潑諾溶解在丙酮、乙醇、甲醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、氯仿、二氯甲烷、乙腈或者異丙醇中的一種或幾種溶劑中，無論是利用蒸發(fā)結(jié)晶、冷卻結(jié)晶都可得到依碳氯替潑諾晶型II。在以丙酮、乙醇、四氫呋喃或者異丙醇為良性溶劑，以水、正己烷、乙醚、石油醚、異丙醚等作為不良溶劑，利用溶析法結(jié)晶時(shí)也可得到依碳氯替潑諾晶型II。

相對于依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備，依碳氯替潑諾晶型I的制備對溶劑有一定的選擇性，通過研究我們驚奇發(fā)現(xiàn)，在上述依碳氯替潑諾晶型I的制備方法中，重結(jié)晶所需混合溶劑M中丙酮/正己烷/乙腈的體積比很重要，例如：當(dāng)丙酮/正己烷/乙腈的體積比不在上述范圍時(shí)，即使加入依碳氯替潑諾晶型I的晶種，得到的產(chǎn)物為依碳氯替潑諾晶型II，例如對照實(shí)施例1。另一方面，依碳氯替潑諾晶型I的晶種的加入也很重要，在不加入晶種，但其他制備條件相同的情況下，得到的也為依碳氯替潑諾晶型II，例如對照實(shí)施例2。

從發(fā)明實(shí)施例2和發(fā)明實(shí)施例3可以看出，該全新的依碳氯替潑諾晶型I和已有的無水依碳氯替潑諾晶型II相比，在相同的處方和制備條件下制得的混懸滴眼劑在穩(wěn)定性放置過程中具有更高穩(wěn)定性，雜質(zhì)增長緩慢，同時(shí)主藥粒徑更小，藥物團(tuán)聚程度更低，具有更高的沉降比。

另外在進(jìn)行影響因素、加速試驗(yàn)及24個(gè)月室溫留樣長期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果表明，此依碳氯替潑諾晶型I各檢測項(xiàng)目(性狀、含量、有關(guān)物質(zhì))沒有出現(xiàn)顯著變化，具有良好的穩(wěn)定性，此外還進(jìn)行了X射線粉末衍射測試，結(jié)果表明晶型沒有發(fā)生改變，該晶型能保持很好的穩(wěn)定性。

本發(fā)明中所用粉末衍射儀器是Rigaku D/max-2500粉末衍射儀，為日本理學(xué)公司產(chǎn)品。激光散射粒徑分析儀型號：Mastersizer 2000。

附圖說明：

圖1是對照實(shí)施例1制得的依碳氯替潑諾晶型II的X射線粉末衍射譜圖

圖2是發(fā)明實(shí)施例1-1制得的依碳氯替潑諾晶型I的X射線粉末衍射譜圖

圖3是發(fā)明實(shí)施例1-1中超臨界流體抗溶劑設(shè)備連接及流程示意圖

其中，1為依碳氯替潑諾溶液，2為溶液泵，3為噴嘴，4為結(jié)晶釜，5為氣液分離釜，6為氣體排放口，7為殘液收集器，8為增壓泵，9為CO2，P1為設(shè)備體系壓力，P2為結(jié)晶釜工作壓力

具體實(shí)施方式：

下面將通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

市售依碳氯替潑諾原料藥(無水物，晶型II)，購自天津天藥股份有限公司。

以下發(fā)明實(shí)施例1和對照實(shí)施例1-13中采用同一批號的依碳氯替潑原料。

含量分析方法：

依碳氯替潑諾含量測定用HPLC分析：

HPLC的色譜條件為：色譜柱 十八烷基硅烷鍵合硅膠

流動相 乙腈-0.1M冰醋酸(50：50)

檢測波長 254nm

發(fā)明實(shí)施例1依碳氯替潑諾晶型I的制備

發(fā)明實(shí)施例1-1

⑴配置依碳氯替潑諾溶液1：將5g依碳氯替潑諾在50℃下完全溶于200ml丙酮和10ml正己烷的混合溶液中；

⑵將步驟⑴中配置的依碳氯替潑諾溶液1與溶液泵2相連，工作壓力控制為10MPa；

⑶二氧化碳進(jìn)料：將鋼瓶內(nèi)的CO₂通過增壓泵8輸入超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系，進(jìn)入結(jié)晶釜4，流量控制在10ml/min,控制啟動溫度50℃，壓力為10MPa；

⑷將上述步驟⑴中配置的依碳氯替潑諾溶液1通過溶液泵2經(jīng)超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系中噴嘴3急速噴入結(jié)晶釜4內(nèi)，噴嘴溫度為50℃，其噴射距離為5cm；流量控制為1.5ml/min；操作時(shí)間為140min；持續(xù)通入CO₂將結(jié)晶釜4內(nèi)剩余的溶劑洗凈；

⑸依碳氯替潑諾晶型I結(jié)晶析出；在結(jié)晶釜底4收集從溶液中析出的依碳氯替潑諾晶型I。

將干燥后的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，如圖2所示。

將發(fā)明實(shí)施例1-1制備的依碳氯替潑諾晶型I做發(fā)明實(shí)施例1-2～1-5的晶種。

發(fā)明實(shí)施例1-2

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1-1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥，并將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，確認(rèn)為依碳氯替潑諾晶型I。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實(shí)測值：C，61.78；H，6.75；Cl，7.58

發(fā)明實(shí)施例1-3

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，30ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1-1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥，并將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，確認(rèn)為依碳氯替潑諾晶型I。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實(shí)測值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60

發(fā)明實(shí)施例1-4

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，30ml的正己烷，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1-1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大 量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥,并將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，確認(rèn)為依碳氯替潑諾晶型I。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實(shí)測值：C，61.81；H，6.73；Cl，7.63

發(fā)明實(shí)施例1-5

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，30ml的正己烷，30ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1-1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥,并將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，確認(rèn)為依碳氯替潑諾晶型I。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實(shí)測值：C，61.91；H，6.70；Cl，7.55

發(fā)明實(shí)施例2眼用混懸劑穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)對比實(shí)施例

專利CN200580016030公開了市售品(0.5％依碳酸氯替潑諾眼用混懸劑)的處方：

表1市售品處方

*25.0mg/mL甘油，96％相當(dāng)于24mg/mL(2.4W/W)甘油，100％。

參考上述處方，制備了0.5％的依碳氯替潑諾晶型I眼用混懸液(a組)和 0.5％的依碳氯替潑諾(晶型II)眼用混懸液(b組)，并針對穩(wěn)定性和沉降比與市售品(0.5％依碳酸氯替潑諾眼用混懸液，組)進(jìn)行了比較。a組采用了微粉化依碳氯替潑諾晶型I，d(0.1)＝2.501μm，d(0.5)＝5.275μm，d(0.9)＝10.758μm。b組采用了微粉化依碳氯替潑諾晶型II，粒度分布為d(0.1)＝2.512μm，d(0.5)＝5.232μm，d(0.9)＝10.456μm。兩組混懸液的制備方法為：

1.取處方量60％的注射用水加熱至80℃，加入輔料，攪拌至完全溶解；

2.在百級環(huán)境中用0.22μm微孔濾膜過濾兩次；

3.加入菌檢合格的主藥，用均質(zhì)機(jī)攪拌30分鐘；

4.用0.1M鹽酸和或0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至5.3-5.6左右；

5.加水至全量，攪勻，過200目篩，在百級環(huán)境中不斷攪拌灌裝至低密度聚乙烯瓶中。

2.1穩(wěn)定性

將實(shí)施例2中的依碳氯替潑諾晶型I組(a組)和依碳氯替潑諾晶型II組(b組)在25℃±2℃/40％RH±5％RH下儲藏24個(gè)月，重點(diǎn)考察了依碳氯替潑諾的有關(guān)物質(zhì)、沉降比、粒度變化情況，具體如下：

2.1.1依碳氯替潑諾晶型I/依碳氯替潑諾晶型II有關(guān)物質(zhì)考察結(jié)果

分別測儲存0時(shí)、12個(gè)月和24個(gè)月后的有關(guān)物質(zhì)，測得結(jié)果見下表，由結(jié)果可知，25℃±2℃/40％RH±5％RH下儲藏24個(gè)月后，分別采用依碳氯替潑諾晶型I和依碳氯替潑諾晶型II制備的樣品，依碳氯替潑諾的有關(guān)物質(zhì)均有增長，但是采用依碳氯替潑諾晶型I制備的樣品，依碳氯替潑諾的有關(guān)物質(zhì)中最大單雜(17β羧酸物，代號PJ-91)和總雜增長均較小，較依碳氯替潑諾晶型II組和市售品更穩(wěn)定。下表中的最大單雜為PJ-91。

表2依碳氯替潑諾有關(guān)物質(zhì)考察結(jié)果

2.1.2依碳氯替潑諾晶型I/依碳氯替潑諾晶型II的沉降比

以50ml具塞量筒取50ml藥液，密塞，用力震搖1分鐘，記下混懸物初始高度H0，靜置3小時(shí)，記下混懸物最終高度H，沉降比＝H/H0，分別于0時(shí)和24個(gè)月測定，結(jié)果見下表，由結(jié)果可知，25℃±2℃/40％RH±5％RH下儲藏24個(gè)月后，與采用依碳氯替潑諾晶型II制備的樣品和24個(gè)月到效期的市售樣品的沉降比相比，采用依碳氯替潑諾晶型I制備的樣品的沉降比更高，放置的過程中更穩(wěn)定。

表3沉降比考察結(jié)果

2.1.3依碳氯替潑諾晶型I/依碳氯替潑諾晶型II的粒徑

我們采用激光粒度儀在0時(shí)和24個(gè)月分別檢測樣品粒徑，結(jié)果見下表，由結(jié)果可知，0時(shí)，分別采用依碳氯替潑諾晶型I和依碳氯替潑諾晶型II制備的樣品粒徑基本一致，經(jīng)25℃±2℃/40％RH±5％RH下儲藏24個(gè)月后，兩組樣品中的依碳氯替潑諾均有聚集，但是依碳氯替潑諾晶型I制備的樣品的粒徑與晶型II制備的樣品和24個(gè)月的市售樣品相比粒徑更小，穩(wěn)定性更好。

表4激光粒度儀測定依碳氯替潑諾粒徑結(jié)果(μm)

發(fā)明實(shí)施例3依碳氯替潑諾眼用混懸液制備及穩(wěn)定性

表5處方

發(fā)明實(shí)施例3-1a～3-10a采用了微粉化依碳氯替潑諾晶型I，粒度分布為d(0.1)＝2.501μm，d(0.5)＝5.275μm，d(0.9)＝10.758μm。3-1b～3-10b組采用了微粉化依碳氯替潑諾晶型II，粒度分布為d(0.1)＝2.512μm，d(0.5)＝5.232μm，d(0.9)＝10.456μm。

實(shí)施例3-1a～3-7a中含有的主藥成分是依碳氯替潑諾晶型I，投料量均為2.0g，實(shí)施例3-1b～3-7b中含有的主藥成分是依碳氯替潑諾晶型II，投料量均為2.0g，制備方法參見實(shí)施例2。

發(fā)明實(shí)施例3-8a中含有的主藥成分是依碳氯替潑諾晶型I和妥布霉素，依碳氯替潑諾晶型I的投料量為5.0g，妥布霉素的投料量為3.0g；發(fā)明實(shí)施例3-8b中含有的主藥成分是依碳氯替潑諾晶型II和妥布霉素，依碳氯替潑諾晶型II的投料量為5.0g，妥布霉素的投料量為3.0g。實(shí)施例3-8的制備方法為：

1.取處方量60％的注射用水加熱至80℃，加入輔料和妥布霉素，攪拌至完全溶解；

2.在百級環(huán)境中用0.22μm微孔濾膜過濾兩次；

3.加入菌檢合格的主藥，用均質(zhì)機(jī)攪拌30分鐘；

4.用0.1M鹽酸和或0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至5.7-5.9；

5.加水至全量，攪勻，過200目篩，在百級環(huán)境中不斷攪拌，灌裝至低密度聚乙烯瓶中(與市售品包材相同)。

實(shí)施例3-9a中含有的主藥成分是依碳氯替潑諾晶型I和鹽酸左氧氟沙星，依碳氯替潑諾晶型I的投料量為5.0g，鹽酸左氧氟沙星的的投料量為3.05g，實(shí)施例3-9b中含有的主藥成分是依碳氯替潑諾晶型II和鹽酸左氧氟沙星，依碳氯替潑諾晶型II的投料量為5.0g，鹽酸左氧氟沙星的的投料量為3.05g。制備方法參考實(shí)施例3-8。

實(shí)施例3-10a中含有的主藥成分是依碳氯替潑諾晶型I和加替沙星，依碳氯替潑諾晶型I的投料量為5.0g，加替沙星的投料量為3.0g，實(shí)施例3-10b中含有的主藥成分是依碳氯替潑諾晶型II和加替沙星，依碳氯替潑諾晶型II的投料量 為5.0g，加替沙星的投料量為3.0g。制備方法參考實(shí)施例3-8。

3.1穩(wěn)定性

將實(shí)施例3-1～3-10中的依碳氯替潑諾晶型I組(a組)和依碳氯替潑諾晶型II組(b組)在25℃±2℃/40％RH±5％RH下儲藏24個(gè)月，由于上述3-8～3-10的復(fù)方樣品中，除了依碳氯替潑諾其他主藥均是全溶的，依碳氯替潑諾是混懸的，因此重點(diǎn)考察了依碳氯替潑諾的有關(guān)物質(zhì)、沉降比、粒度變化情況，具體如下：

3.1.1依碳氯替潑諾有關(guān)物質(zhì)考察結(jié)果

分別測儲存0時(shí)、12個(gè)月和24個(gè)月后的有關(guān)物質(zhì)，測得結(jié)果見下表，由結(jié)果可知，25℃±2℃/40％RH±5％RH下儲藏24個(gè)月后，分別采用依碳氯替潑諾晶型I和依碳氯替潑諾晶型II制備的樣品，依碳氯替潑諾的有關(guān)物質(zhì)均有增長，但是采用依碳氯替潑諾晶型I制備的樣品，依碳氯替潑諾的有關(guān)物質(zhì)中最大單雜(17β羧酸物，代號PJ-91)和總雜增長均較小，較依碳氯替潑諾晶型II組更穩(wěn)定。下表中的最大單雜為PJ-91。

表6依碳氯替潑諾有關(guān)物質(zhì)考察結(jié)果

3.1.2依碳氯替潑諾的沉降比

以50ml具塞量筒取50ml藥液，密塞，用力震搖1分鐘，記下混懸物初始高度H0，靜置3小時(shí)，記下混懸物最終高度H，沉降比＝H/H0，分別于0時(shí)和24個(gè)月測定，結(jié)果見下表，由結(jié)果可知，25℃±2℃/40％RH±5％RH下儲藏24個(gè)月后，與采用依碳氯替潑諾晶型II制備的樣品的沉降比相比，采用依碳氯替潑諾晶型I制備的樣品的沉降比更高，放置的過程中更穩(wěn)定。

表7沉降比考察結(jié)果

3.1.3依碳氯替潑諾的粒徑

我們采用激光粒度儀在0時(shí)和24個(gè)月分別檢測了實(shí)施例3-1～3-10樣品，結(jié)果見下表，由結(jié)果可知，0時(shí)，分別采用依碳氯替潑諾晶型I和依碳氯替潑諾晶型II制備的樣品粒徑基本一致，經(jīng)25℃±2℃/40％RH±5％RH下儲藏24個(gè)月后，兩組樣品中的依碳氯替潑諾均有聚集，但是依碳氯替潑諾晶型II制備的樣品的粒徑與晶型II制備的樣品相比粒徑更小，穩(wěn)定性更好。

表8激光粒度儀測定依碳氯替潑諾粒徑結(jié)果(μm)

對照實(shí)施例1無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，40ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1-1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，真空室溫干燥，將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，如圖1所示。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實(shí)測值：C，61.78；H，6.75；Cl，7.58

對照實(shí)施例2無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾，真空室溫干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實(shí)測值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60

對照實(shí)施例3無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱的50ml無水乙醇中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實(shí)測值：C，61.81；H，6.73；Cl，7.63

對照實(shí)施例4無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱的70ml甲醇中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實(shí)測值：C，61.91；H，6.70；Cl，7.55

對照實(shí)施例5無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g依碳氯替潑諾溶于熱的60ml異丙醇中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實(shí)測值：C，61.85；H，6.73；Cl，7.54

對照實(shí)施例6無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g依碳氯替潑諾溶于熱的150ml丙酮-石油醚(V：V＝2：1)中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實(shí)測值：C，61.88；H，6.76；Cl，7.57

對照實(shí)施例7無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g依碳氯替潑諾加入100ml丙酮，10ml水的混合溶液中，加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、真空室溫干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測含水量，確認(rèn)為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實(shí)測值：C，61.92；H，6.74；Cl，7.57

對照實(shí)施例8無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g依碳氯替潑諾加入100ml丙酮，30ml水的混合溶液中，加熱至50℃， 熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、真空室溫干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測含水量，確認(rèn)為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實(shí)測值：C，61.90；H，6.73；Cl，7.57

對照實(shí)施例9無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取市售品(0.5％依碳氯替潑諾眼用混懸劑)，過濾，將濾出物水洗，真空室溫干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測含水量，確認(rèn)為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實(shí)測值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60

對照實(shí)施例10無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取市售品(0.5％依碳氯替潑諾/0.3％妥布霉素混懸滴眼液)，過濾，將濾出物水洗，真空室溫干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測含水量，確認(rèn)為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實(shí)測值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60

對照實(shí)施例11無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g依碳氯替潑諾溶于熱40ml的四氫呋喃-正己烷(V:V＝3.3：1)的混合溶劑中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實(shí)測值：C，61.81；H，6.72；Cl，7.60

對照實(shí)施例12無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g依碳氯替潑諾溶于熱的100ml無水丙酮中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實(shí)測值：C，61.80；H，6.73；Cl，7.64

對照實(shí)施例13無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取市售品(0.2％依碳氯替潑諾眼用混懸劑)，過濾，將濾出物水洗，真空室溫干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測含水量，確認(rèn)為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實(shí)測值：C，61.81；H，6.71；Cl，7.60 。