專利名稱：有關(guān)巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)的疾病治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種疾病的治療方法，這種疾病的特征是，白細(xì)胞侵潤(rùn)到由于疾病而受損傷的區(qū)域，例如在人體內(nèi)的氧和/或葡萄糖缺乏的組織中。本發(fā)明應(yīng)用于中風(fēng)的治療。本發(fā)明還用于梗塞(心肌梗塞)的治療。本發(fā)明也用于以白細(xì)胞侵潤(rùn)到機(jī)體受損組織區(qū)域?yàn)樘卣鞯娜魏渭膊〉闹委熤小?br> 當(dāng)組織(和單個(gè)細(xì)胞)缺乏氧和/或葡萄糖時(shí)，該細(xì)胞以及由這些細(xì)胞構(gòu)成的組織即受到損傷。因此，除其它反應(yīng)外，在受損區(qū)域(部位)建立了一種炎癥反應(yīng)。這種炎癥反應(yīng)包括，除其它反應(yīng)外，炎性細(xì)胞(例如巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞及其它白細(xì)胞)遷移到受損部位。
例如，當(dāng)中風(fēng)或梗塞(例如心肌梗塞，心臟病發(fā)作)發(fā)作時(shí)，不論什么原因，都削弱并減少了血管中的血液供應(yīng)。結(jié)果導(dǎo)致氧和葡萄糖的缺乏，至少對(duì)所缺乏區(qū)域有損傷。
這種損傷在受損區(qū)域(除其它反應(yīng)外)引起一種炎癥反應(yīng)，結(jié)果發(fā)生炎性細(xì)胞(例如巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞及其它白細(xì)胞)的遷移。因?yàn)樵摬课坏倪@種損傷(創(chuàng)傷)，前列腺素的合成也增加了。
早產(chǎn)兒大腦氧和葡萄糖的缺乏進(jìn)行同樣的過(guò)程—嬰兒大腦缺氧引起一種炎癥反應(yīng)(炎性細(xì)胞(例如巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞及其它白細(xì)胞)的遷移)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供可減輕組織和細(xì)胞損傷的藥物組合物(例如，注射液(無(wú)菌))，治療方法，以及已知化學(xué)藥品的新用途(當(dāng)使用這些組合物時(shí))，例如，由于中風(fēng)、梗塞(心肌梗塞)和/或以炎癥反應(yīng)為特征的任何疾病，例如通過(guò)巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞及其它白細(xì)胞侵潤(rùn)或遷移到受損區(qū)域而導(dǎo)致的損傷。
本發(fā)明的另一目的是提供可減弱細(xì)胞(巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞及其它白細(xì)胞)活性從而緩和(改變)機(jī)體抗炎反應(yīng)的藥物組合物，治療方法及已知化學(xué)藥品的新用途。
本領(lǐng)域的專業(yè)人員可以從本發(fā)明的下述概要和詳細(xì)描述的實(shí)施方案了解本發(fā)明的其它目的。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，當(dāng)組織和細(xì)胞受損時(shí)，例如葡萄糖和/或氧的缺乏所產(chǎn)生的損傷，可通過(guò)在正在受損傷的區(qū)域(例如在中風(fēng)或梗塞亦或其它以巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞或其它白細(xì)胞侵潤(rùn)到因該疾病而受損的組織區(qū)域?yàn)樘卣鞯募膊“l(fā)作時(shí))或其后的短期給予有效量的透明質(zhì)酸和/或其鹽(例如透明質(zhì)酸鈉)來(lái)調(diào)節(jié)(例如減少炎性細(xì)胞遷移到受損的區(qū)域(部位))炎性細(xì)胞(例如巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞及其它白細(xì)胞)的活性。雖然申請(qǐng)人不想局限于本發(fā)明的下述反應(yīng)機(jī)制，申請(qǐng)人相信給予透明質(zhì)酸和/或其鹽(例如透明質(zhì)酸鈉)阻斷了(例如通過(guò)結(jié)合)炎性細(xì)胞(例如巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞及其它白細(xì)胞)的透明質(zhì)酸(HA)受體，從而阻斷了其向受損組織的遷移。
優(yōu)選的透明質(zhì)酸形式為分子量小于750,000道爾頓，例如10,000-300,000道爾頓的透明質(zhì)酸鈉。
為加強(qiáng)炎性反應(yīng)的這種抑制(阻斷)，(該炎性反應(yīng)引起巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞或其它白細(xì)胞向受損區(qū)域的遷移或侵潤(rùn))，NSAID可隨著阻斷(如結(jié)合)HA受體的透明質(zhì)酸形式一同給藥。由此可以抑制前列腺素的合成。
可以使用從1-10mg/kg體重至15-20mg/kg體重或以上，例如超過(guò)25mg/kg以及甚至超過(guò)3000mg/70kg體重的不同劑量(因給藥方法而定)的透明質(zhì)酸和/或其鹽(優(yōu)選分子量小于750,000道爾頓的透明質(zhì)酸鈉)。成人(和成年大鼠)能耐受過(guò)量的透明質(zhì)酸形式，但是在新生大鼠中，過(guò)量可以并且確實(shí)能引起損傷。
這樣，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，當(dāng)一種NSAID如消炎痛(溶于n-甲基葡糖胺(nmg))或其它NSAID以1-2mg/kg體重的NSAID(例如消炎痛和NMG)與每70kg個(gè)人大于200mg的透明質(zhì)酸一同給藥時(shí)，沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，如胃腸不適、神經(jīng)異常、抑郁等，即使增加消炎痛的量(必要時(shí))也沒(méi)有。如果減少透明質(zhì)酸的量而低于前述量，則開(kāi)始重新出現(xiàn)使用NSAID的常見(jiàn)的副反應(yīng)。其它治療藥物也是如此，當(dāng)與大于200mg的透明質(zhì)酸(例如，每70kg個(gè)人的透明質(zhì)酸鈉)一起給藥時(shí)，沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。
(基于所進(jìn)行的試驗(yàn))透明質(zhì)酸的優(yōu)選形式—透明質(zhì)酸鈉的每一優(yōu)選劑量，應(yīng)為約10-25mg/kg體重，例如當(dāng)皮下給藥時(shí)(如在臀部)，約1800mg/70kg個(gè)人。靜脈給藥可使用較小(較少)劑量的透明質(zhì)酸形式。優(yōu)選劑量為10-20mg/kg人體重。
目前，在新生大鼠中的試驗(yàn)表明，適當(dāng)?shù)慕o藥劑量可在成人體內(nèi)形成約每ml血液3mg的所選形式的透明質(zhì)酸(如透明質(zhì)酸鈉)的體積濃度。給藥量，例如透明質(zhì)酸鈉，可從約10mg/kg成人體重到約25mg/kg成人體重。最近利用新生大鼠的試驗(yàn)，達(dá)到了每kg大鼠血液中含有10mg透明質(zhì)酸的水平(新生大鼠皮下給藥后12小時(shí))。在一定情況下，如果認(rèn)為更可取，這些劑量可以調(diào)高或調(diào)低。
給藥優(yōu)選從疾病(例如中風(fēng)或心肌梗塞)出現(xiàn)時(shí)或此后短期內(nèi)(24小時(shí)內(nèi))開(kāi)始，同時(shí)一直持續(xù)到不需要時(shí)為止。優(yōu)選能在血液中維持所達(dá)到的(藥量)水平。例如，經(jīng)初始靜脈內(nèi)給藥，在血液中形成15mg/kg體重的水平。然后，這一水平可通過(guò)如皮下給藥(例如，皮下注射)來(lái)維持。
可同時(shí)給予有效劑量的NSAID(例如，就消炎痛而言，1-2mg/kg體重)。
也可給予治療心肌梗塞或中風(fēng)的藥物，例如溶栓藥。溶栓藥包括TPA，鏈激酶(蛋白分解產(chǎn)物)，尿激酶等等。其它可用的藥物是NSAID乙酰水楊酸(阿司匹林)，β阻滯劑，肝素，血纖維蛋白溶酶原激活劑及其它適當(dāng)藥物。
除了NSAID，其它藥物(當(dāng)出現(xiàn)或已經(jīng)發(fā)生中風(fēng)時(shí))在有或沒(méi)有NSAID時(shí)，可以與透明質(zhì)酸形式(例如分子量小于750,000道爾頓如3000,000道爾頓的透明質(zhì)酸鈉)一同給藥。這些藥物可按它們所期望的劑量給藥。這些藥物可以為如上所述，也可含有抗血小板藥物例如那些能改變血小板功能(抗凝聚)和阻止血栓形成(血塊)的藥物。
一種形式的透明質(zhì)酸和/或其鹽(例如鈉鹽)及透明質(zhì)酸的同系物、類似物、衍生物、絡(luò)合物、酯、片斷及亞單位，優(yōu)選的適用于本發(fā)明的透明質(zhì)酸及其鹽是由Sterivet Laboratories Limited提供。其中一種是含透明質(zhì)酸鈉20mg/ml的15ml小瓶(300mg/小瓶-Lot 2F3)。這種透明質(zhì)酸鈉是一平均分子量約225,000的2％溶液。其同時(shí)含有足量的水，且該水是經(jīng)三次蒸餾而且符合U.S.P.注射用水的無(wú)菌要求。透明質(zhì)酸和/或其鹽可裝在1型硼硅酸鹽玻璃小瓶中，并用一個(gè)不與瓶中物反應(yīng)的丁基橡膠塞封住。
這種透明質(zhì)酸和/或其鹽(例如鈉鹽)具有以下特點(diǎn)從天然源獲得的一種純凈、基本無(wú)熱原的透明質(zhì)酸，具有至少一種選自含有下列的特征(i)分子量在150,000-225,000的范圍內(nèi)；(ii)少于總重量的約1.25％的硫酸粘多糖；(iii)少于總重量的約0.6％的蛋白質(zhì)；(iv)少于總重量的約150ppm的鐵；(v)少于總重量的約15ppm的鉛；(vi)少于0.0025％的葡糖胺；(vii)少于0.025％的萄糖醛酸；(viii)少于0.025％的N-乙酰葡糖胺；(ix)少于0.0025％的氨基酸；(x)在257nm的UV消光系數(shù)小于約0.275；(xi)在280nm的UV消光系數(shù)小于約0.275；(xii)pH值在7.3-7.9范圍內(nèi)。
優(yōu)選將透明質(zhì)酸與水混合，并且這種透明質(zhì)酸的平均分子量在150,000-225,000的范圍內(nèi)。更為優(yōu)選的是，這種透明質(zhì)酸具有至少一種選自下列特征組的特征
(i)少于總重量的約1％的硫酸粘多糖；(ii)少于總重量的約0.4％的蛋白質(zhì)；(iii)少于總重量的約100ppm的鐵；(iv)少于總重量的約10ppm的鉛；(v)少于0.00166％的葡糖胺；(vi)少于0.0166％的萄糖醛酸；(vii)少于0.0166％的N-乙酰葡糖胺；(viii)少于0.00166％的氨基酸；(ix)在257nm的UV消光系數(shù)小于約0.23；(x)在280nm的UV消光系數(shù)小于約0.19；(xi)pH值在7.5-7.7范圍內(nèi)。
透明質(zhì)酸和/或其鹽的其它形式以及透明質(zhì)酸的同系物、衍生物、絡(luò)合物、酯、片段及亞單位可以從其它供應(yīng)者中選擇，例如先前提到的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中所述。此外，申請(qǐng)人建議由LifeCoreTMBiomedical，Inc.生產(chǎn)并提供的具有下列規(guī)格的透明質(zhì)酸鈉特征 規(guī)格外觀 白膏到有色顆粒氣味 無(wú)明顯氣味粘均分子量＜750,000道爾頓UV/可見(jiàn)光掃描， 與標(biāo)準(zhǔn)掃描相匹配190-820nmOD，260nm ＜0.25OD單位透明質(zhì)酸酶敏感性 陽(yáng)性反應(yīng)IR掃描與標(biāo)準(zhǔn)掃描相匹配pH，10mg/g溶液6.2-7.8水8％最大量蛋白質(zhì)＜0.3mcg/mg NaHy乙酸鹽＜10.0mcg/mg HaHy重金屬，最大ppmAs Cd Cr Co Cu Fe Pb Hg Ni2.05.05.010.010.025.010.010.05.0微生物生物含量未觀察到內(nèi)毒素＜0.07EU/mg NaHy生物安全試驗(yàn) 通過(guò)家兔眼毒性試驗(yàn)可以經(jīng)皮下、靜脈內(nèi)注射給藥。
本發(fā)明將用下述實(shí)施例來(lái)闡明。實(shí)施例1在手術(shù)前1/2小時(shí)，以0.6mg透明質(zhì)酸鈉/60μl/只動(dòng)物的量，在七天大的Fischer新生大鼠背后皮下注射透明質(zhì)酸鈉(MW300，000道爾頓)。手術(shù)后一天一次注射給藥進(jìn)行七天，并于手術(shù)后14天處死。結(jié)扎右頸總動(dòng)脈1小時(shí)(誘發(fā)中風(fēng))。然后將動(dòng)物放在含有8％氧氣的保溫箱內(nèi)。(左側(cè)未結(jié)扎，同時(shí)提供了一種適當(dāng)?shù)膶?duì)照)。到4和7天時(shí)，在對(duì)照組動(dòng)物中很容易地產(chǎn)生了大腦損傷，這是通過(guò)尼斯?fàn)柸旧?對(duì)神經(jīng))以及神經(jīng)膠質(zhì)增生包括對(duì)GFAP、結(jié)合體43和巨噬細(xì)胞(ED-1表位)增加了染色來(lái)確定的。當(dāng)CD44在巨噬細(xì)胞和星形細(xì)胞中增加同時(shí)RHAMM在神經(jīng)元細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的小集團(tuán)中增加時(shí)，可以觀察到透明質(zhì)酸受體也增加了染色。同樣觀察到了形態(tài)學(xué)的損傷，此時(shí)神經(jīng)元的缺失很明顯并且大腦右半球已萎陷。用HA處理7天的動(dòng)物在14天時(shí)處死(如這些試驗(yàn)的對(duì)照中)上述參數(shù)沒(méi)有一個(gè)為陽(yáng)性。即沒(méi)有顯示出大腦萎陷、神經(jīng)元缺失、巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)或gliotic蛋白質(zhì)或透明質(zhì)酸受體表達(dá)增加的跡象。給予透明質(zhì)酸的動(dòng)物的大腦形態(tài)學(xué)上為正常，盡管尚未對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)進(jìn)行功能試驗(yàn)。但在沒(méi)有任何明顯形態(tài)學(xué)改變的情況下，預(yù)期不會(huì)有大面積的功能損傷。
每只動(dòng)物的給藥劑量為每23g動(dòng)物經(jīng)皮下給予0.6mg透明質(zhì)酸鈉(分子量300,000道爾頓)，對(duì)70kg的人而言，這意味著每人1.8g的皮下給藥劑量。靜脈劑量可以少一些。人體內(nèi)大約有85cc血液/kg。這樣，平均每個(gè)成人會(huì)有6000cc血液(70kg的個(gè)人)。因此，所達(dá)到的濃度為約0.3mg透明質(zhì)酸鈉/1ml或cc血液。為達(dá)到這一濃度，對(duì)人的給藥劑量是約25mg/kg體重。實(shí)施例2實(shí)施例2重復(fù)實(shí)施例1，只是結(jié)扎右頸總動(dòng)脈3小時(shí)(比實(shí)施例1中1小時(shí)長(zhǎng)2小時(shí))以增加更多的大腦壞死。在實(shí)施例2中，每只新生大鼠(不考慮大鼠的實(shí)際體重)給予相同劑量的透明質(zhì)酸鈉(HA)(0.6mg透明質(zhì)酸鈉)，手術(shù)的同時(shí)給每只動(dòng)物皮下注射透明質(zhì)酸鈉。
皮下給藥12小時(shí)后，即可獲得15-20mg/kg的HA血液水平。血液水平的繼續(xù)分析表明，HA水平可在15mg/kg保持24小時(shí)。
手術(shù)后，我們繼續(xù)以相同劑量每24小時(shí)注射一次HA計(jì)7天。7天中沒(méi)有一刻HA水平下降至低于15mg/kg。
測(cè)試動(dòng)物(包括對(duì)照)的大腦2周。
注射HA的三只動(dòng)物中，大腦處于與實(shí)施例1給予HA的小鼠的大腦相同狀態(tài)。對(duì)照組受到了嚴(yán)重大腦損傷。作為這些試驗(yàn)的一個(gè)結(jié)果，我們可得出，劑量低至1mg/kg動(dòng)物體重即有療效，例如阻斷巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和其它白細(xì)胞侵潤(rùn)到中風(fēng)區(qū)域(部位)。優(yōu)選10mg或更多HA/kg動(dòng)物(人)的劑量，例如10-20mg/kg體重。實(shí)施例3人和成年大鼠可耐受過(guò)量的透明質(zhì)酸鈉(HA)，新生大鼠卻不能如此耐受。這樣，在實(shí)施例3中，其中新生大鼠相對(duì)較小，給予25mg/kg劑量的HA導(dǎo)致了大鼠大腦損傷。實(shí)施例4四只大鼠每只給予異丙腎上腺素以誘發(fā)心肌梗塞(心臟病發(fā)作)。給予異丙腎上腺素以誘發(fā)梗塞是一本領(lǐng)域的專業(yè)人員可以理解的普通的已知技術(shù)，在此不詳細(xì)說(shuō)明。兩只大鼠在發(fā)生了梗塞后，立即注射劑量為15mg/kg的透明質(zhì)酸鈉(分子量300,000道爾頓)(HA)。皮下注射持續(xù)7天(每天一次皮下注射)。最初注射12小時(shí)后，每只大鼠血液系統(tǒng)中HA的血液水平為10mg/kg體重。
其它兩只大鼠在發(fā)生了梗塞后，立即皮下注射鹽水(作為對(duì)照)。皮下注射持續(xù)7天，每天注射一次。然后處死大鼠。給予鹽水的動(dòng)物中，心臟組織由于大量累積的白細(xì)胞而壞死。給予HA的大鼠中，沒(méi)有觀察到心臟組織的損傷，而且沒(méi)有明顯的白細(xì)胞(通過(guò)冷凍切片的E0-1染色測(cè)定)。
因此，我們可以得出，在人體中給予10-25mg/kg體重的劑量是合適的。盡管稍少的劑量仍然有療效，但是結(jié)果不理想。理想的結(jié)果是治療中風(fēng)和心肌梗塞的目的。
優(yōu)選的是，所選擇的HA劑量在最初靜脈內(nèi)給藥以在血液中建立所需的HA水平。然后，這一水平通過(guò)如皮下給藥(皮下注射)而維持。優(yōu)選的血液水平應(yīng)至少為10mg/kg。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案可以進(jìn)行許多改變而不超出本發(fā)明的范圍，這意味著在此包括的所有材料是用于闡明本發(fā)明而沒(méi)有限定的意思。
權(quán)利要求
1.使用透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽治療一種疾病患者的用途，該病以巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞或其它白細(xì)胞侵潤(rùn)到由于此疾病而損傷的區(qū)域?yàn)樘卣?，其中所述的用途包括使用一段時(shí)期有效量的透明質(zhì)酸和/或其鹽直到不需要使用為止。
2.權(quán)利要求1的用途，其中有效量的透明質(zhì)酸形式為每公斤體重約10mg至約25mg。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中的疾病是中風(fēng)。
4.權(quán)利要求1或2的用途，其中的疾病是心肌梗塞。
5.權(quán)利要求1或2的用途，其中在察覺(jué)到該疾病24小時(shí)內(nèi)開(kāi)始使用。
6.權(quán)利要求1，2，3或4的用途，其中的透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽是分子量小于750,000道爾頓的透明質(zhì)酸鈉。
7.權(quán)利要求1，2，3或4的用途，其中的透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽是分子量約300,000道爾頓的透明質(zhì)酸鈉。
8.權(quán)利要求1的用途，其中給藥后人體內(nèi)透明質(zhì)酸形式的濃度為至少3mg/ml血液。
9.權(quán)利要求1，2，3，4，5或6的用途，進(jìn)一步包括給予有效量的選自NSAID，抗中風(fēng)藥物，溶栓藥，β阻滯劑，乙酰水楊酸，鏈激酶，抗血小板藥，肝素或血纖維蛋白溶酶原激活劑或其結(jié)合的藥物。
10.權(quán)利要求1，2，3或4的用途，其中透明質(zhì)酸形式的血液水平大于10mg/kg體重。
11.一種注射用無(wú)菌藥劑，在注射用劑量形式中，對(duì)每kg被給予此注射劑的個(gè)人至少包括10mg在適當(dāng)賦形劑中分子量小于750,000道爾頓的透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如透明質(zhì)酸鈉。
12.權(quán)利要求11的注射劑，其中透明質(zhì)酸形式的分子量為約300,000道爾頓。
13.權(quán)利要求11或12的注射劑，進(jìn)一步包括一種抗中風(fēng)藥物，溶栓藥，NSAID，β阻滯劑，乙酰水楊酸，鏈激酶，抗血小板藥，肝素或血纖維蛋白溶酶原激活劑或其結(jié)合。
14.權(quán)利要求11或12的注射劑，其中透明質(zhì)酸形式的劑量為約25mg/kg給予此注射劑的個(gè)人。
15.一種治療患有某一疾病的人的方法，該疾病以巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞或其它白細(xì)胞侵潤(rùn)到由于此疾病而損傷的區(qū)域?yàn)樘卣鳎朔椒òńo予患者有效量的透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽一段時(shí)期直到不需要再給藥為止。
16.權(quán)利要求15的方法，其中有效量的透明質(zhì)酸形式為每公斤體重約10mg至約25mg。
17.權(quán)利要求16的方法，其中的疾病是中風(fēng)。
18.權(quán)利要求16的方法，其中的疾病是心肌梗塞。
19.權(quán)利要求15或16的方法，其中治療始于察覺(jué)到該疾病24小時(shí)內(nèi)并且一直持續(xù)到不需要為止。
20.權(quán)利要求15，16，17或18的方法，其中透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽是分子量小于750,000道爾頓的透明質(zhì)酸鈉。
21.權(quán)利要求15，16，17或18的方法，其中透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽為分子量約300,000道爾頓的透明質(zhì)酸鈉。
22.權(quán)利要求15的方法，其中給藥后人體內(nèi)透明質(zhì)酸形式的濃度為至少3mg/ml血液。
23.權(quán)利要求15，16，17，18，19或20的方法，進(jìn)一步包括給予有效量的選自NSAID，抗中風(fēng)藥物如溶栓藥，β阻滯劑，乙酰水楊酸，鏈激酶，抗血小板藥，肝素或血纖維蛋白溶酶原激活劑或其結(jié)合的藥物。
24.權(quán)利要求15，16，17或18的方法，其中所達(dá)到的透明質(zhì)酸形式的血液水平大于約10mg/kg人的體重。
25.使用透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)生產(chǎn)治療一種疾病患者的藥物組合物的劑量形式，該病以巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞或其它白細(xì)胞侵潤(rùn)到由于此疾病而損傷的區(qū)域?yàn)樘卣?，其中所述的用途包括使用有效量的透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.權(quán)利要求25的用途，其中有效量的透明質(zhì)酸形式為每公斤體重約10mg至約25mg。
27.權(quán)利要求25或26的用途，其中的疾病是中風(fēng)。
28.權(quán)利要求25或26的用途，其中的疾病是心肌梗塞。
29.權(quán)利要求25，26，27或28的用途，其中透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽是分子量小于750,000道爾頓的透明質(zhì)酸鈉。
30.權(quán)利要求25，26，27或28的用途，其中透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽為分子量約300,000道爾頓的透明質(zhì)酸鈉。
31.權(quán)利要求25的用途，其中給藥后在一個(gè)70kg的人體內(nèi)透明質(zhì)酸形式的濃度為至少3mg/ml血液。
32.權(quán)利要求25，26，27，28或29的用途，進(jìn)一步包括給予有效量的選自NSAID，抗中風(fēng)藥物，溶栓藥，β阻滯劑，乙酰水楊酸，鏈激酶，抗血小板藥，肝素或血纖維蛋白溶酶原激活劑或其結(jié)合的藥物。
33.權(quán)利要求25，26，27，28或29的用途，其中在給予這種劑量形式后，透明質(zhì)酸形式的血液水平大于10mg/kg體重。
全文摘要
使用透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)治療一種疾病的患者，該病以巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞或其它白細(xì)胞侵潤(rùn)到由于此疾病而損傷的區(qū)域?yàn)樘卣?，其中所述的用法包括使用一段時(shí)期有效量的透明質(zhì)酸和/或其鹽直到不需要使用為止。
文檔編號(hào)A61K47/36GK1131539SQ9511661
公開(kāi)日1996年9月25日 申請(qǐng)日期1995年8月23日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月24日
發(fā)明者E·A·特利, S·S·阿斯庫(kù)蘭 申請(qǐng)人:透明質(zhì)酸藥品公司