專利名稱：β-型鹽酸硫胺素(維生素B1)晶體的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明敘述了由α-型鹽酸硫胺素晶體(以下簡稱α-型)制備β-型鹽酸硫胺素晶體(以下簡稱β-型)的方法。
通常，鹽酸硫胺素以固體劑型，特別是片劑的形式，單獨(dú)，或與其它一種或多種維生素或其它藥物結(jié)合給藥的。
這些固體劑型在服用前需有質(zhì)量保證，因此，鹽酸硫胺素需對(duì)熱和潮濕穩(wěn)定，而市售的鹽酸硫胺素多為α-型，其易受熱和吸潮而不穩(wěn)定。因此，在以前的工藝中，為確保質(zhì)量需采用一些措施，以盡可能防止受熱和吸潮。
為了保證鹽酸硫胺素和其它藥物的質(zhì)量，在劑型和外觀包裝上進(jìn)行了許多技術(shù)發(fā)明。但事實(shí)上一種溶液可以使得鹽酸硫胺素本身更穩(wěn)定，如果α型鹽酸硫胺素能轉(zhuǎn)化為β-型，那將是一種簡結(jié)的解決方法，β-型鹽酸硫胺素是非吸濕性的，不易粘合，具有很好的抗粘合性和較高的熱穩(wěn)定性。
較易將α-型轉(zhuǎn)化為β-型的方法包括將α-型溶于溶劑中，在重結(jié)晶前，往溶液中加入β-型晶種。但是此方法需要大量的液劑，即費(fèi)時(shí)又不經(jīng)濟(jì)，當(dāng)使用有機(jī)溶劑時(shí)，產(chǎn)品中殘存有有機(jī)溶劑又形成其本身問題，因此，此方法在工業(yè)上不是較好的方法。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種簡單，易行，適合于工業(yè)應(yīng)用的將α-型轉(zhuǎn)化為β-型的方法。
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圖1〕實(shí)例1中得到的β-型鹽酸硫胺素粉末的X-衍射圖(CuK2，40Kv，40mA)〔圖2〕實(shí)例1中得到的α-型鹽酸硫胺素粉末的X-衍射圖(CuK2，40Kv，40mA)本發(fā)明者在致力于解決上述問題的研究中，意外地發(fā)現(xiàn)，向α-型中加入少量的水和粉末狀的β-型，再經(jīng)過攪拌，可使所有的α-型在很短時(shí)間內(nèi)就會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)棣?型，在此發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上的進(jìn)一步研究而導(dǎo)致了本發(fā)明的完成。
本發(fā)明提供了(1)制備β-型鹽酸硫胺素的方法，其包括在β-型鹽酸硫胺素晶種存在下，用水潤濕α-型鹽酸硫胺素，攪拌得到的潤濕混合物；(2).(1)中所述的方法，其中所用的α-型鹽酸硫胺素為通過100目篩的不少于重量95％的α-型鹽酸硫胺素結(jié)晶粉末；(3).(1)中所述的方法，其中所用的α-型鹽酸硫胺素為通過145目篩的不少于重量95％的α-型鹽酸硫胺素的結(jié)晶粉末；(4).(1)中所述的方法，其中α-型鹽酸硫胺素用相對(duì)于總的α-型鹽酸硫胺素重量的1-15％的水潤濕；(5).(1)中所述的方法，其中加入的β-型鹽酸硫胺素的量為α-型鹽酸硫胺素的重量的1-30％；(6).制備含有β-型鹽酸硫胺素的藥用制劑的方法，其包括在β-型鹽酸硫胺素存在下，用水潤濕含有粘合劑的α-型鹽酸硫胺素，攪拌所得的潤濕混合物；
(7).(6)中所述的方法，其中所用粘合劑的量為所用的鹽酸硫胺素重量的0.5-5％；(8)含有β-型鹽酸硫胺素顆粒量不少于干顆?？傊亓康?0％。和(9).用含有β-型鹽酸硫胺素結(jié)晶不少于干顆粒總重量90％的片劑混合物壓制而成的片劑。
α-型鹽酸硫胺素原料可以是粉末或顆粒，如果為結(jié)晶，顆粒大小可以變化。具體講，不少于重量95％的通過100目(JIS)篩的α-型鹽酸硫胺素粉末較為理想，更優(yōu)選不少于重量95％的通過145目(JIS)篩的α-型鹽酸硫胺素粉末。水可適當(dāng)加入以便它以這樣的量存在，加入水的量為相對(duì)于α-型鹽酸硫胺素重量的1-15％，優(yōu)選1.4-8％。β-型鹽酸硫胺素最好加入做為晶種，加入的量根據(jù)所加水的量而決定(一般是所加的量根據(jù)加入水的量的增加而減少)，然而，從經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)看。加入1-30％重量比。優(yōu)選5-20％重量比，的β-型晶種足以促使完全較變?yōu)棣?型。
根據(jù)本發(fā)明，在制備的β-型鹽酸硫胺素(即β-型)，或制備含有β-型的制劑中，可加入一種或多種粘合劑，穩(wěn)定劑，著色劑，矯味劑和稀釋劑。
α-型向β-型的轉(zhuǎn)化可以通過機(jī)械因素促進(jìn)，如攪拌，攪動(dòng)，混合，摻合或振動(dòng)上述成份。通常，優(yōu)選攪拌和混合。攪拌和混合按常規(guī)方法進(jìn)行。在混合器或類似物中攪拌10分鐘或更長時(shí)間通?？墒功?型完全轉(zhuǎn)化為β-型。攪拌和混合強(qiáng)度也有影響。因此，混合時(shí)間應(yīng)優(yōu)選調(diào)節(jié)到完全轉(zhuǎn)化為β-型?；旌虾?，轉(zhuǎn)化產(chǎn)物可以按常規(guī)方法干燥，如流化床干燥，普通干燥或真空干燥，再制粒得到最終產(chǎn)品。
所提到的一些常規(guī)混合技術(shù)，如流化床技術(shù)，離心流動(dòng)技術(shù)。輾轉(zhuǎn)技術(shù)，研磨技術(shù)，捏和技術(shù)和攪拌技術(shù)，每種所用的攪拌器都適用于此應(yīng)用。
所加的水可以噴灑或一次性加入，上述的混合，加水。干燥和制粒步驟可以按合適方式結(jié)合使用，或改變這些步驟順序。例如，較優(yōu)選的結(jié)合步驟包括所提到的用流化床制粒機(jī)混倉噴灑，制粒，干燥。
在本方法中，用于將α-型轉(zhuǎn)變?yōu)棣?型的潤濕和混合一般在室溫至約80℃進(jìn)行。但采用流化床制粒機(jī)，包括混合。噴灑。制粒和干燥的結(jié)合方法?？勺鳛樯鲜龅牡湫头椒?，該方法通常在約40℃-約80℃，優(yōu)選約50℃-70℃進(jìn)行。制粒所用的粘合劑可以是水溶性粘合劑或可溶性有機(jī)溶劑粘合劑。
水溶性粘合劑包括前體凝膠淀粉，水溶性纖維素衍生物和水溶性大分子。所謂“前體凝膠淀粉”包括通過將淀粉分散于水中，加熱分散體然后干燥所得產(chǎn)品。前體凝膠淀粉包括前體凝膠玉米淀粉，前體凝膠馬鈐薯淀粉，和前體改良淀粉(如，The Code of FederaRegulation(U.S.A.)§12.1.1031a，b，c，d，e，f，gorh，等所記截)，膠凝和干燥的淀粉制品如Amikol C(Nichiden Kagaku K.K.)，前體凝膠(Hublinger Co，U.S.A.)和速凈凝膠(NationalStarchδChemical Corp，U.S.A.)。
水溶性纖維素衍生物包括羥丙基纖維素，羥甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，甲基纖維素等，水溶性大分子包括聚乙烯吡咯脘酮，聚乙烯醇，糊精，阿拉伯膠，明膠等。
可溶性有機(jī)溶劑粘合劑包括，例如可溶性有機(jī)纖維素衍生物(如鄰苯二甲酸醋酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素等)。
用于溶解加入到本發(fā)明中上述粘合劑的溶劑有上述提到的水和有機(jī)溶劑〔如醇(如甲醇，乙醇，異丙醇)，丙酮等〕所加入的粘合劑的濃度可根據(jù)實(shí)踐變化，如，重量的1-10％，其變化主要根據(jù)粘合劑和溶劑的結(jié)合，能得到一定的粘度，所加粘合劑的適合粘度較優(yōu)選為1-1000cps以產(chǎn)生粘合作用。粘合劑可在任何步驟中加入，而且，粘合劑可預(yù)先加入到α-型中混合或在制粒步驟中加入到β-型產(chǎn)物中。
制粒后，產(chǎn)物可用常規(guī)方法干燥，而且可以在噴霧后，加入到流動(dòng)氣流中，然后保持流動(dòng)狀態(tài)，直到產(chǎn)品溫度達(dá)到特定預(yù)測值來干燥。
制粒干燥后的產(chǎn)品，如必要，附聚物可以用粉碎機(jī)如電磨或費(fèi)茲磨粉碎，以使顆料有較好的顆粒分散度。
本發(fā)明的方法特別優(yōu)選適用于有較高含量的鹽酸硫胺素的直接壓制產(chǎn)品的制備(如顆粒劑和片劑等)。特別是可用于制造β-型鹽酸硫胺素含量不少于90％，更優(yōu)選97％，的顆粒劑。例如，當(dāng)α-型鹽酸硫胺素結(jié)晶和粘合劑一起用水潤濕，攪拌，可很快得到用于直接壓片的含有β-型的顆粒。再用常規(guī)方法壓片就可得到片劑。例如，可通過壓制含有上述提到的顆粒的片劑混合物而得到片劑，顆粒中β-型鹽酸硫胺素結(jié)晶的含量不少于90％。作為更具體的制備該制劑的實(shí)例包括，在流床制粒機(jī)中，用水溶性粘合劑溶液噴灑流動(dòng)著的α-型，在β-型晶種存在下，用水潤濕混合物，然后干燥，制粒。所得顆粒與常用賦形劑，例如，乳糖，硬脂酸鎂，玉米淀粉和滑石混合?；旌衔镉脡浩瑱C(jī)壓片即可得到片劑。
本發(fā)明提供了一種簡單，易行的制備β-型鹽酸硫胺素結(jié)晶的方法，β-型鹽酸硫胺素在穩(wěn)定性，吸濕性和抗結(jié)塊性能(如不易結(jié)塊)上優(yōu)于α-型鹽酸硫胺素。
下列實(shí)例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)例1向FD-3S型流化床制粒機(jī)(Powrec)中加入2Kg含量96％通過145目(JIS)篩的α-型粉末和200gβ-型粉末，在60℃，空氣流量為0.5m3/分鐘時(shí)，向混合物中噴灑1.2升7％的羥丙基甲基纖維素水溶液，然后干燥所得顆粒(顆粒和粉末混合物，以后統(tǒng)稱顆粒)DSC圖的結(jié)晶形狀分析結(jié)果(用SEIKO的SSC/5200型儀器測得)說明干燥顆粒幾乎都為β-型結(jié)晶。
得到的干燥的β-型粉末的X-衍射圖(CuK2；40KV，40mA)見圖1。
原料α-型粉末的X-衍射圖(CuK2，40KV，40mA)見圖2。
實(shí)例2.
捏和機(jī)中加入2Kg含量98％通過145目(JIS)篩的α-型粉末和150gβ-型粉末，然后加入200g水，捏和60分鐘得到捏和混合物，該捏合混合物的DSC圖結(jié)晶分析結(jié)果說明粉末完全由β-型結(jié)晶組成。
實(shí)例3.
捏和機(jī)中加入1Kg含量不少于95％通過145目(JIS)篩的α-型粉末和50gβ-型粉末，然后加入70g 5％的糊精水溶液，捏和30分鐘得到顆粒，混合顆粒的DSC圖的結(jié)晶形狀分析說明顆粒幾乎全為β-型結(jié)晶。
比較實(shí)例1實(shí)例1中的方法，但不加入β-型作為晶種，得到的混合顆粒幾乎不含任何β-型而都為α-型結(jié)晶。
比較實(shí)例2實(shí)施2中的方法，但不加入β-型結(jié)晶，得到的捏和混合物基本都為α-型結(jié)晶。
比較實(shí)例3實(shí)例3中的方法，但不加入β-型結(jié)晶，得到的顆?；径紴棣?型結(jié)晶。
比較實(shí)例4實(shí)例3中的方法，但不加入水，得到的顆?；径紴棣?型結(jié)晶。
實(shí)例4利用實(shí)例1中制備的β-型顆粒(97％的β-型鹽酸硫胺素，3％的羥丙基纖維素)，按下列配方和壓片條件制成片劑。
配方β-型顆粒 53.1mg乳糖145.9mg硬脂酸鎂1.0mg200.0mg
壓片條件壓片機(jī)KIKUSUI CLEANPRESS Correct 6HUK模具，沖壓機(jī)直徑8.5mm，曲線半徑12mm轉(zhuǎn)速40轉(zhuǎn)/min主壓力1000kg預(yù)壓力300Kg比較實(shí)例5按實(shí)例4中的片劑配方和壓片條件，用在比較實(shí)例1中得到α-型顆粒(97％α-型鹽酸硫胺素，3％羥甲基纖維素)取代β-型顆粒壓片制成片劑。
實(shí)驗(yàn)實(shí)例比較本發(fā)明實(shí)例4中制備的β-型片劑和比較實(shí)例5中制備的α-型片劑的穩(wěn)定性，將片劑在下列條件下存放下列時(shí)間后，用高壓液相測定各自片劑中殘余的鹽酸硫胺素的百分率，所得結(jié)果列于下表中。
表殘余百分比保存條件保存時(shí)間 實(shí)例4比較實(shí)例5干熱(4.0℃) 8周 98.9 9.36濕熱 8周 95.0 82.9(40℃，相對(duì)濕度75％)
權(quán)利要求
1.制備含有β-型鹽酸硫胺素結(jié)晶的藥用制劑的方法，包括在β-型鹽酸硫胺素晶種存在下，用水潤濕含有粘合劑的α-型鹽酸硫胺素結(jié)晶，攪拌所得的潤濕混合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，所用的粘合劑的量為α-型鹽酸硫胺素重量的0.5-5％。
3.含有β-型鹽酸硫胺素結(jié)晶的量不少于干重總顆粒量90％的顆粒。
4.壓制含有顆粒的片劑混合物而得到的片劑，其中顆粒中β-型鹽酸硫胺素結(jié)晶的量不少于干重總顆粒量的90％。
全文摘要
制備β-型鹽酸硫胺素結(jié)晶的方法，包括在β-型鹽酸硫胺素晶種存在下，潤濕α-型鹽酸硫胺素結(jié)晶，攪拌混合物；制備含有β-型鹽酸硫胺素結(jié)晶的藥用制劑的方法，包括，在β-型鹽酸硫胺素晶種存在下，用水潤濕含有粘合劑的α-型鹽酸硫胺素結(jié)晶，攪拌混合物。用簡單，易行的方法制備穩(wěn)定和抗結(jié)塊的β-型鹽酸硫胺素結(jié)晶及其藥用組合物。
文檔編號(hào)A61K31/51GK1145904SQ96103930
公開日1997年3月26日 申請(qǐng)日期1996年3月8日 優(yōu)先權(quán)日1991年9月19日
發(fā)明者麻生川達(dá)雄, 垣口芳富, 泉原清二 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社