專利名稱：：N－芐基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及改善糖尿病及高血脂癥的新的N-芐基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法。以往，作為口服糖尿病治療劑是使用雙胍系及磺酰脲系。可是雙胍系化合物會引起乳酸酸中毒或低血糖，而磺酰脲系會引起重病或延遲性低血糖，由于存在上述的副作用，因此希望開發(fā)出沒有上述缺點(diǎn)的新的糖尿病治療劑。另外，還知道噻唑烷-2，4-二酮衍生物等顯示降低血糖及降低血中脂質(zhì)作用(JournalofMedicinalChemisitry，第35卷，p.1853(1992)，專利申請公開第1-272573號公報)，這些化合物中，連接噻唑烷-2，4-二酮環(huán)和芳香環(huán)的中間苯環(huán)的取代位置都是在對位，中間的苯環(huán)上沒有取代基，進(jìn)而，前者的芳香環(huán)是噁唑環(huán)，后者是結(jié)合磺酰胺等，與本發(fā)明的化合物N-芐基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的結(jié)構(gòu)完全不同。占據(jù)糖尿病患者的大多數(shù)的胰島素非依賴型(NIDDM)中，希望有能改善胰島素的抵抗性、安全性高的有效的下降血糖藥。本發(fā)明者們對于改善胰島素的抵抗性、安全性高的有效的下降血糖藥進(jìn)行了反復(fù)研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了用下式(1)表示的新的N-芐基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物具有優(yōu)良的降低血糖作用、降低血脂的作用，從而完成了本發(fā)明。即本發(fā)明是用通式(1)表示的N-芐基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其藥理上可允許的鹽，〔式中，R1，R2相同或不同、表示氫，碳原子數(shù)1-4的低級烷基、碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、碳原子數(shù)1-3的低級鹵代烷基、碳原子數(shù)1-3的低級鹵代烷氧基、鹵原子、羥基、硝基、可用碳原子數(shù)1-3的低級烷基取代的氨基、及雜環(huán)、或者R1和R2結(jié)合。形成亞甲基二氧基，R3表示碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、羥基或鹵原子，虛線表示和實(shí)線組合可形成雙鍵或單鍵〕。本發(fā)明中用通式(1)表示的化合物鹽類是常用的鹽，可舉出金屬鹽如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土類金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)、鋁鹽等藥理學(xué)上可允許的鹽。另外，本發(fā)明的通式(1)中還包括由于雙鍵產(chǎn)生的立體異構(gòu)體及由于噻唑烷而產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體，所以這樣的異構(gòu)體及它們的混合物也都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的通式(1)中，所說的“低級烷基”，可舉出甲基、乙基、丙基、丁基等或者直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1-4的低級烷基。所說的“低級烷氧基”，可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基丁氧基等或者直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基。所說的“低級鹵代烷基”，可舉出三氟甲基、直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1-3的鹵代烷基。所說的“低級鹵代烷氧基”，可舉出三氟甲氧基、直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1-3的鹵代烷氧基。所說的“鹵原子”可舉出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。所說的“可用低級烷基取代的氨基”，是指氨基、或者用甲基、乙基、丙基等、直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1-3的低級烷基1或2個取代了的甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等。按照本發(fā)明用上述式(1)表示的化合物可以用以下的方法制造。式(1)的化合物可以通過式(11)的化合物與式(7)的化合物作用來制造?！彩街?，R1，R2相同或不同、表示氫、碳原子數(shù)1-4的低級烷基、碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、碳原子數(shù)1-3的低級鹵代烷基、碳原子數(shù)1-3的低級鹵代烷氧基、鹵原子、羥基、硝基、可用碳原子數(shù)1-3的低級烷基取代的氨基、及雜環(huán)、或者R1和R2結(jié)合，形成亞甲基二氧基，R3表示碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、羥基、鹵原子、虛線表示和實(shí)線組合可形成雙鍵或單鍵〕〔式中、R3、虛線如上所述〕〔式中、R1、R2、如上所述〕反應(yīng)是在有機(jī)溶劑，例如二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等中。用縮合劑，例如1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亞胺、氰基磷酸二乙酯進(jìn)行處理的。另外必要時也可以添加有機(jī)堿，例如三乙胺等。反應(yīng)溫度是冰冷-室溫。用通式(1b)表示的化合物，可以通過還原通式(1a)的化合物來制造?！彩街小1、R2、R3如上所述〕〔式中、R1、R2、R3如上所述〕反應(yīng)是在有機(jī)溶劑。例如乙醇、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等中、或其混合溶劑中，在室溫-加熱下、鈀/碳等催化劑存在下、常壓4kg/cm2下通過加氫進(jìn)行處理?；蛘咴谟袡C(jī)溶劑，例如乙醇等的醇溶液中、或與水的混合溶劑中，在室溫-加熱下、與鈉汞齊進(jìn)行處理。用通式(1d)表示的化合物，可以通過通式(1c)的化合物與路易斯酸作用來制造。〔式中、R1、R2、虛線如上所述〕〔式中、R1、R2、虛線如上所述〕反應(yīng)是在有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷、三氯甲烷等中，在-78℃室溫下，用路易斯酸如三溴化硼等進(jìn)行處理。用通式(7)表示的化合物，可以通過加水分解通式(6)的化合物來制造。〔式中、R3、虛線如上所述、R5表示碳原子1-3的低級烷基〕反應(yīng)是在酸性或堿性條件下，反應(yīng)溫度是在冷卻-溶劑回流下進(jìn)行，例如在醋酸和濃鹽酸的混合溶劑中加熱回流。用通式(4)表示的化合物，可以通過通式(2)的化合物與式(3)的化合物作用來制造?！彩街?、R3、虛線如上所述、R4表示氫或碳原子數(shù)1-3的低級烷基〕〔式中、R3及R4、如上所述〕反應(yīng)是在有機(jī)溶劑，例如苯、甲苯、二甲苯等中，在反應(yīng)溫度是室溫-溶劑回流下進(jìn)行，而優(yōu)選的溫度是溶劑回流溫度。另外，作為催化劑可以適當(dāng)添加仲胺(哌啶等)或者醋酸鹽類(醋酸銨等)和醋酸。另外，也可以在無溶劑下與堿(醋酸鈉、哌啶等)一起加熱來進(jìn)行。用通式(5)表示的化合物，可通過還原通式(4)的化合物來制造式(5)反應(yīng)是在有機(jī)溶劑，例如乙醇、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等中、或其混合溶劑中，在室溫-加熱下、鈀/碳等催化劑存在下、常壓4kg/cm2下通過加氫進(jìn)行處理。或者在有機(jī)溶劑，例如乙醇等的醇溶液中、或與水的混合溶劑中，在室溫-加熱下、與鈉汞齊進(jìn)行處理。用通式(7a)表示的化合物，可以通過通式(10)的化合物與硫脲作用后。水解而得到?！彩街小3如上所述〕〔式中、R3、R5如上所述〕R6表示碳原子數(shù)1-3的低級烷基、X表示鹵原子〕通式(10)的化合物和硫脲的反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中，例如乙醇等的醇中，在室溫-溶劑回流的溫度下進(jìn)行，但是優(yōu)選的是溶劑回流溫度。必要時可以添加堿(醋酸鈉等)。以后的加水分解反應(yīng)是在酸性的條件下進(jìn)行，例如在鹽酸和有機(jī)溶劑(環(huán)丁砜等)的混合溶劑中加熱回流。通式(10)的化合物可通過將通式(8)的化合物作成重氮鹽后與通式(9)的化合物進(jìn)行米爾文芳基化(MeerweinArylation)來制造?！彩街小3、R5如上所述〕〔式中、R6如上所述〕反應(yīng)是在有機(jī)溶劑，例如甲醇、乙醇等的醇類、丙酮、甲乙酮等的酮類、水及這些的混合溶劑中，在鹽酸、氫溴酸等的鹵化氫存在下，將通式(8)的化合物重氮化后，在通式(9)化合物的存在下與催化劑量的氧化亞銅、氯化亞銅等的亞銅鹽類作用來進(jìn)行的。以下通過具體例說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不受這些例的限制。實(shí)施例中使用的略語代表以下的意義。1HNMR質(zhì)子核磁共振譜MS質(zhì)譜CDCl3重氫化氯仿DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜THF四氫呋喃d6-DMSO重氫化二甲基亞砜實(shí)施例15-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯將5-甲?；?2-甲氧基苯甲酸甲酯(490mg)、噻唑烷-2，4-二酮(358mg)、醋酸銨(401mg)、醋酸(0.8ml)、苯(10ml)的混合物加在迪因斯達(dá)克脫水裝置，進(jìn)行4小時回流。冷卻后，過濾析出的結(jié)晶，用苯、20％丙酮水溶液洗滌后，干燥，得到結(jié)晶狀的化合物634mg(86％)。1HNMR(d6-DMSO)，δ3.83(3H，s)，3.90(3H，s)，7.34(1H，d，J＝9.3Hz)，7.79(1H，s)，7.76-7.83(1H，m)，7.87-7.92(1H，m)，12.59(1H，s)實(shí)施例2-3與實(shí)施例1相同地得到表1的化合物。表1實(shí)施例45-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯將5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(9.52g)懸浮在DMF(250ml)中，在室溫、3.5kg/cm2的氫氣加壓下的10％鈀/碳(10.0g)進(jìn)行氫化。反應(yīng)后，過濾溶液，濃縮，將水加在殘留物上，用醋酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶丙酮＝50∶1)精制，得到非結(jié)晶狀的化合物5.88g(61％)。MS(m/z)295(M+)實(shí)施例55-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基-2-甲氧基苯甲酸將5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(629mg)的醋酸-濃鹽酸(1∶1，18.0ml)懸浮液加熱回流6小時。冷卻后，加入水(36ml)過濾結(jié)晶，水洗后，干燥得到結(jié)晶狀的化合物599mg(100％)。1HNMR(d6-DMSO)，δ3.89(3H，s)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.79(1H，s)，7.89(1H，d，J＝2.4Hz)，12.58(1H，s)，12.91(1H，br)實(shí)施例6-7與實(shí)施例5相同地得到表2的化合物。表2</tables>實(shí)施例82-溴-3-(3-甲氧羰基-4-氟苯基)丙酸甲酯在5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(4.12g)的47％氫溴酸(11.4ml)、甲醇(20ml)、丙酮(50ml)溶液中，在鹽-冰冷卻攪拌下，緩慢地滴入將亞硝酸鈉(1.88g)溶解在水(3ml)后，保持內(nèi)溫-5℃以下的溶液。直接攪拌30分鐘后，取下冰浴，加入丙烯酸甲酯(13.3ml)，一邊激烈攪拌一邊少量地加入氧化亞銅(225mg)。當(dāng)不發(fā)生氯氣后，在減壓下濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶解在醋酸乙酯中，而后順次用水、飽和碳酸鈉水溶液、水進(jìn)行洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜(展開溶劑正己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)精制，得到油狀的化合物3.48g(45％)。1HNMR(CDCl3)，δ3.25(1H，dd，J＝7.3，14.6Hz)，3.46(1H，dd，J＝7.8，14.2Hz)，3.75(3H，s)，3.93(3H，s)，4.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.8，10.8Hz)，7.38(1H，ddd，J＝2.4，4.4，8.8Hz)，7.80(1H，dd，J＝2.4，6.3Hz)MS(m/z)318，320(M+)實(shí)施例9-10與實(shí)施例8相同地得到表3的化合物。表3</tables>實(shí)施例115-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-氟苯甲酸將硫脲(356mg)加在2-溴-3-(3-甲氧羰基-4-氟苯基)丙酸甲酯(1.22g)的乙醇(40ml)的溶液中，加熱回流11小時。冷卻后，減壓下濃縮，殘留物中加入水(50ml)，攪拌下用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到8后。加入乙醚(20ml)、正己烷(40ml)，直接攪拌10分鐘。過濾結(jié)晶，水洗后，干燥。將得到固體溶解在環(huán)丁砜(10ml)中，加入6N鹽酸(20ml)加熱回流8小時，注入冰水中，濾取析出的結(jié)晶。水洗后干燥，得到結(jié)晶狀的化合物403mg(39％)。1HNMR(d6-DMSO)，δ3.22(1H，dd，J＝8.3，14.2Hz)，3.51(1H，dd，J＝4.4，14.2Hz)，4.95(1H，dd，J＝4.4，8.3Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.3，10.8Hz)，7.51(1H，ddd，J＝2.5，4.9，8.3Hz)，7.74(1H，dd，J＝2.5，6.8Hz)，12.05(1H，s)13.28(1H，s)MS(m/z)269(M+)實(shí)施例12-13與實(shí)施例11相同地得到表4的化合物。表4</tables>實(shí)施例14N-(4-三氟甲基芐基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基-2-在氬氣氛、室溫攪拌下將氰基磷酸二甲酯(615mg)、三乙胺(370mg)加在5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基-2-甲氧基苯甲酸(1.00g)、4-三氟甲基芐胺(627mg)的DMF(10ml)的溶液中，并直接攪拌5小時。將反應(yīng)液注入到冰水中后，濾取析出的結(jié)晶，水洗、干燥后，得到結(jié)晶的目的化合物1.31g(84％)。進(jìn)而，將其從乙醇中重結(jié)晶，得到黃色棱晶狀的化合物。熔點(diǎn)210.0-211.5℃元素分析值(％)C20H15F3N2O4SCHN計算值55.043.466.42實(shí)測值55.303.466.48實(shí)施例15-38與實(shí)施例14相同地得到表5及表6的化合物。表5</tables>表6*1HNMR(d6-DMSO)，δ2.86(6H，s)，3.94(3H，s)，4.38(2H，d，J＝5.9Hz)，6.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，d，J＝7.9Hz)，7.74(1H，dd，J＝2，2，7.9Hz)，7.78(1H，s)，7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，8.59(1H，t，J＝5.9Hz)，12.30(1H，br)實(shí)施例39N-(4-三氟甲基芐基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺將N-(4-三氟甲基芐基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺(500mg)懸浮在乙醇(70ml)中，在室溫、3.0kg/cm2的氫氣加壓下的10％鈀/碳(500mg)進(jìn)行氫化。反應(yīng)后，過濾反應(yīng)液，濃縮，將殘留物用硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶丙酮＝50∶1)精制，得到結(jié)晶的目的化合物403mg(80％)。進(jìn)而，將其從醋酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色粉末晶體精制的目的化合物。熔點(diǎn)176.0-177.5℃元素分析值(％)C20H17F3N2O4SCHN計算值54.793.916.39實(shí)測值54.753.846.40實(shí)施例40-48與實(shí)施例39相同地得到表7的化合物。表7<p>實(shí)施例49N-(4-三氟甲基芐基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-羥基苯甲酰胺在氬氣氛、干冰-丙酮冷卻攪拌下，將1.0N的三溴化硼-二氯甲烷溶液(2.20ml)緩慢地滴入到N-(4-三氟甲基芐基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺(800mg)的無水二氯甲烷(30ml)的懸浮液中。室溫下攪拌6小時后，放置3日。加入水，攪拌30分鐘后，減壓濃縮。殘留物中加入醋酸乙酯，水洗后用無水硫酸鈉干燥。將減壓濃縮的殘留物用硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶丙酮＝40∶1)精制，得到結(jié)晶的目的化合物618mg(80％)進(jìn)而，將其從乙醇中重結(jié)晶，得到淡褐色粉末晶狀的化合物。熔點(diǎn)146.0-148.5℃元素分析值(％)C19H15F3N2O4SCHN計算值53773.566.60實(shí)測值53.923.886.49實(shí)施例50(-)-N-(4-三氟甲基芐基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺將實(shí)施例39得到的(±)-N-(4-三氟甲基芐基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺1.00g加熱溶解在醋酸乙酯20ml中，冷卻后，加入L(-)-苯乙胺0.276g，室溫下放置一周。過濾析出的結(jié)晶用醋酸乙酯洗滌后干燥，得到白色鱗片狀晶體的L(-)-苯乙胺0.753g。進(jìn)而，用醋酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到二次結(jié)晶0.142g及三次結(jié)晶0.0908g。熔點(diǎn)191-193℃、旋光度〔α〕D＝-87°(C＝0.24，THF)元素分析值(％)C28H28F3N3O4SCHN計算值60.105.047.51實(shí)測值60.245.057.43將一次結(jié)晶0.753g在冰冷下加入到1N鹽酸20ml中，攪拌5分鐘后過濾、水洗結(jié)晶、加熱干燥。用乙醇重結(jié)晶得到的結(jié)晶，得到白色粉末狀晶體目的物0.532g。熔點(diǎn)194-195℃、旋光度〔α〕D＝-100°(C＝0.24，THF)元素分析值(％)C20H17F3N2O4SCHN計算值54.793.916.39實(shí)測值54.723.906.35為了測定光學(xué)純度，采取得到的結(jié)晶一部分(大約1mg)，溶解在3ml的甲醇中，在冰冷下加入重氮甲烷-乙醚溶液0.2ml，室溫下攪拌5分鐘后，減壓蒸出溶劑。進(jìn)而，用減壓蒸餾泵，用一小時蒸出殘留溶劑后，將殘渣溶解在甲醇中，用液相色譜(柱克拉賽爾AD(大賽爾)，洗脫溶劑(己烷∶異丙醇＝70∶30)，流速1.0ml/min，測定波長λ＝230nm，保持時間22.31min)測定光學(xué)純度，是99.2％ee。實(shí)施例51(+)-N-(4-三氟甲基芐基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺將實(shí)施例39得到的(±)-N-(4-三氟甲基芐基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺1.00g用D(±)-苯乙胺鹽與實(shí)施例50相同地進(jìn)行光學(xué)拆分，作為D(±)-苯乙胺鹽，以白色鱗片狀結(jié)晶得到一次結(jié)晶0.742g、二次結(jié)晶0.143g、三次結(jié)晶0.0587g。熔點(diǎn)191-193℃、旋光度〔α〕D＝87°(C＝0.24，THF)元素分析值(％)C28H28F3N3O4SCHN計算值60.105.047.51實(shí)測值59.955.197.49與實(shí)施例50相同地用1N的鹽酸處理一次結(jié)晶0.742g，用乙醇重結(jié)晶，得到白色粉末結(jié)晶的目的物0.510g。熔點(diǎn)194-195℃、旋光度〔α〕D＝100°(C＝O.24，THF)元素分析值(％)C20H17F3N2O4SCHN計算值54.793.916.39實(shí)測值54.884.036.42為了測定光學(xué)純度，與實(shí)施例50相同地用重氯甲烷N一甲基化后，用液相色譜(柱克拉賽爾AD(大賽爾)，洗脫溶劑(己烷∶異丙醇＝70∶30)，流速1.0ml/min，測定波長λ＝230nm，保持時間30.64min)測定光學(xué)純度，是99.2％ee。試驗(yàn)例1使用遺傳性肥胖小鼠(C57BLob/ob)，試驗(yàn)前從尾靜脈采血，測定血糖值。按血糖沒有差別地分組，將實(shí)施例36、39、46及48的化合物以10mg/kg的用量經(jīng)口給藥，共5日。耐糖能試驗(yàn)是在絕食一夜后，經(jīng)口投入葡萄糖2g/kg。測定0分鐘、30分鐘及60分鐘的血糖值。從下式求出血糖下降率。其結(jié)果表示在表8中。從這些結(jié)果可以看出本發(fā)明的化合物具有很強(qiáng)的降低血糖作用。表8試驗(yàn)例2使用遺傳性肥胖小鼠(C57BLob/ob)，試驗(yàn)前從尾靜脈采血，測定血中的甘油三酸酯值及血中游離脂肪酸值，分組。將實(shí)施例39的化合物以下述的量，經(jīng)口給藥2周后，測定血中的甘油三酸酯值及血中游離脂肪酸值，從下式可以求出血糖下降率各參數(shù)。其結(jié)果表示在表9中。從這些結(jié)果可以看出本發(fā)明的化合物具有很強(qiáng)的降低脂質(zhì)作用。表9如上所述，通過本發(fā)明所涉及的N-芐基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物，可以改善胰島素非依賴型糖尿病的抵抗性，可以得到具有強(qiáng)烈降低血糖作用的、安全性高的藥劑。權(quán)利要求1.用通式(1)表示的N-芐基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其藥理上可允許的鹽，〔式中，R1，R2相同或不同、表示氫、碳原子數(shù)1-4的低級烷基、碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、碳原子數(shù)1-3的低級鹵代烷基、碳原子數(shù)1-3的低級鹵代烷氧基、鹵原子、羥基、硝基、可用碳原子數(shù)1-3的低級烷基取代的氨基、及雜環(huán)、或者R1和R2結(jié)合，形成亞甲基二氧基、R3表示碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、羥基、鹵原子、虛線表示和實(shí)線組合可形成雙鍵或單鍵〕。2.權(quán)利要求1所述的N-芐基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其藥理上可允許的鹽，其中的化合物是N-(4-三氟甲基芐基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺。3.權(quán)利要求1所述的N-芐基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其藥理上可允許的鹽，其中的化合物是N-(4-三氟甲基芐基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-異丙氧基苯甲酰胺。4.權(quán)利要求1所述的N-芐基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其藥理上可允許的鹽，其中的化合物是N-(4-三氟甲基芐基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-乙氧基苯甲酰胺。5.權(quán)利要求1所述的N-芐基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其藥理上可允許的鹽，其中的化合物是N-(4-三氟甲基芐基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-氟苯甲酰胺。6.用通式(4)表示的化合物的制造方法，〔式中，R3表示碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、羥基、鹵原子，R4表示碳原子數(shù)1-3的低級烷基〕。其特征是將式(3)的化合物，通式(2)表示的化合物作用，〔式中，R3，R4如上所述〕7.通式(5)表示的化合物的制造方法，〔式中，R3表示碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、羥基、鹵原子，R4表示碳原子數(shù)1-3的低級烷基〕。其特征是將通式(4)表示的化合物進(jìn)行還原，〔式中，R3，R4如上所述〕，8.通式(7)表示的化合物的制造方法，〔式中，R3表示碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、羥基、鹵原子，虛線表示和實(shí)線組合可形成雙鍵或單鍵〕，其特征是將通式(6)表示的化合物進(jìn)行加水分解，〔式中，R3和虛線如上所述，R5表示碳原子數(shù)1-3的低級烷基〕。9.通式(10)表示的化合物的制造方法，〔式中，R3表示碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、羥基、鹵原子，R5表示碳原子數(shù)1-3的低級烷基，R6表示碳原子數(shù)1-3的低級烷基，X表示鹵原子〕，其特征是將通式(8)表示的化合物，〔式中，R3和R5如上所述〕，在鹵化氫的存在下作成重氮鹽后，與通式(9)表示的化合物作用，〔式中，R6如上所述〕。10.通式(7a)表示的化合物的制造方法，〔式中，R3表示碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、羥基、鹵原子〕，其特征是將通式(10)表示的化合物，〔式中，R3如上所述，R5表示碳原子數(shù)1-3的低級烷基、R6表示碳原子數(shù)1-3的低級烷基，×表示鹵原子〕，與硫脲作用后，再進(jìn)行水解而制成。11.通式(1)表示的N-芐基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造方法，〔式中，R1，R2相同或不同、表示氫、碳原子數(shù)1-4的低級烷基、碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、碳原子數(shù)1-3的低級鹵代烷基、碳原子數(shù)1-3的低級鹵代烷氧基、鹵原子、羥基、硝基、可用碳原子數(shù)1-3的低級烷基取代的氨基、及雜環(huán)、或者R1和R2結(jié)合，形成亞甲基二氧基、R3表示碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、羥基、鹵原子、虛線表示和實(shí)線組合可形成雙鍵或單鍵〕。其特征是將通式(7)表示的化合物，〔式中，R3和虛線如上所述〕與通式(11)的化合物作用而制成，〔式中，R1，R2如上所述〕。12.通式(1b)表示的N-芐基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造方法，〔式中，R1，R2相同或不同、表示氫、碳原子數(shù)1-4的低級烷基、碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、碳原子數(shù)1-3的低級鹵代烷基、碳原子數(shù)1-3的低級鹵代烷氧基、鹵原子、羥基、硝基、可用碳原子數(shù)1-3的低級烷基取代的氨基、及雜環(huán)、或者R1和R2結(jié)合，形成亞甲基二氧基、R3表示碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、羥基、鹵原子、虛線表示和實(shí)線組合可形成雙鍵或單鍵〕。其特征是將通式(1a)表示的化合物進(jìn)行還原而制成，〔式中，R1，R2和R3如上所述〕。13.通式(1d)表示的N-芐基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造方法，〔式中，R1，R2相同或不同、表示氫、碳原子數(shù)1-4的低級烷基、碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、碳原子數(shù)1-3的低級鹵代烷基、鹵原子、羥基、硝基、可用碳原子數(shù)1-3的低級烷基取代的氨基、及雜環(huán)、或者R1和R2結(jié)合，形成亞甲基二氧基，虛線表示和實(shí)線組合可形成雙鍵或單鍵〕。其特征是將通式(1c)表示的化合物與路易斯酸作用而制成，〔式中，R1，R2、虛線如上所述〕。14.一種降低血糖藥，其特征至少含有一種以上用通式(1)表示的N-芐基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及藥理學(xué)上可允許的鹽作為有效成份，〔式中，R1，R2相同或不同、表示氫、碳原子數(shù)1-4的低級烷基、碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、碳原子數(shù)1-3的低級鹵代烷基、鹵原子、羥基、硝基、可用碳原子數(shù)1-3的低級烷基取代的氨基、及雜環(huán)、或者R1和R2結(jié)合，形成亞甲基二氧基，R3表示碳原子數(shù)1-3的低級烷氧基、羥基、鹵原子，虛線表示和實(shí)線組合可形成雙鍵或單鍵〕。全文摘要本發(fā)明提供了改善胰島素的抵抗性,具有很強(qiáng)降低血糖作用和降低血脂作用的新的N－芐基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法,涉及用通式(1)表示的N－芐基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法,[式中,R文檔編號A61P3/06GK1186489SQ96194390公開日1998年7月1日申請日期1996年5月30日優(yōu)先權(quán)日1995年6月2日發(fā)明者前田敏夫,野村昌弘,粟野勝也,木下進(jìn),佐藤浩也,村上浩二,角田雅樹申請人:杏林制藥株式會社