專利名稱：抑制vla－4介導(dǎo)的白細胞粘附的二肽和相關(guān)的化合物的制作方法
相關(guān)申請的互相參照條目本申請要求美國臨時申請No.60/，，的利益，其根據(jù)37C.F.R.ξ1.53(c)(2)(i)從1997年7月31日申請的美國專利申請No.08/904417轉(zhuǎn)換，其公開全文在此引作參考。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及抑制白細胞粘附，特別是VLA-4介導(dǎo)的白細胞粘附的化合物。
參考文獻本申請中用上腳標(biāo)引用了下面的出版物，專利和專利申請1Hemler和Takada，歐洲專利申請公開No.330,506，1989年8月30日公開2Elices，等，細胞(Cell)，60577-584(1990)3Springer，自然(Nature)，346425-434(1990)4Osborn，細胞(Cell)，623-6(1990)5Vedder，等，外科學(xué)(Surgery)，106509(1989)6Pretolani，等，實驗藥物學(xué)雜志(J.Exp.Med.)，180795(1994)7Abraham，等，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)，93776(1994)8Mulligan，等，免疫學(xué)雜志(J.Immunology)，1502407(1993)9Cybulsky，等，科學(xué)(Science)，251788(1991)10Li，等，動脈硬化，血栓(Arterioscler.Thromb.)，13197(1993)11Sasseville，等，美國病理學(xué)雜志(Am.J.Path)，14427(1994)12Yang，等，國家科學(xué)院院刊(Proc.Nat.Acad.Science)(USA)，9010494(1993)13Burkly，等，糖尿病(Diabetes)，43529(1994)14Baron，等，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)，931700(1994)15Hamann，等，免疫學(xué)雜志(J.Immunology)，1523238(1994)16Yednock，等，自然(Nature)，35663(1992)17Baron，等，實驗藥物學(xué)雜志(J.Exp.Med.)，17757(1993)
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現(xiàn)有技術(shù)的陳述VLA-4(也稱之為α4β1整聯(lián)蛋白和CD49d/CD29)，Hemler和Takada1首先將其鑒定是細胞表面受體β1整聯(lián)蛋白家族中的一員，其各自含有兩個亞基，一個α鏈和一個β鏈。VLA-4包含一個α4鏈和一個β1鏈。至少有9個β1整聯(lián)蛋白，所有這9個β1整聯(lián)蛋白共享相同的β1鏈并且各自具有獨特的α鏈。這9個受體都結(jié)合各種細胞基質(zhì)分子的不同的補體，例如纖連蛋白，層粘連蛋白和膠原蛋白。例如，VLA-4結(jié)合纖連蛋白。VLA-4在β1整聯(lián)蛋白中有獨特之處在于其也結(jié)合內(nèi)皮細胞和其它細胞表達的非基質(zhì)分子。這些非基質(zhì)分子包括VCAM-1，其在培養(yǎng)物中細胞因子-激活的人臍靜脈上皮細胞上表達。VLA-4的不同的表位決定著纖連蛋白和VCAM-1結(jié)合活性，并且各活性表現(xiàn)出被獨立地抑制2。
VLA-4和其它細胞表面受體介導(dǎo)的細胞間粘附與很多炎癥反應(yīng)有關(guān)。在損傷和其它炎癥刺激的位點，激活的血管上皮細胞表達對于白細胞是粘附性的分子。白細胞粘附上皮細胞的機理部分涉及白細胞上細胞表面受體對于上皮細胞上相應(yīng)的細胞表面分子的識別和結(jié)合。一旦結(jié)合，白細胞就移行過血管壁進入受傷的位點并釋放化學(xué)介體來抵制感染。關(guān)于免疫系統(tǒng)的粘附受體，參見，例如，Springer3和Osborn4。
炎癥性腦疾病，例如實驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)，多發(fā)性硬化(MS)和腦膜炎，是其中內(nèi)皮/白細胞粘附機理導(dǎo)致對健康腦組織損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的例子。在患有這些炎癥疾病的患者中大量白細胞遷移過血-腦-屏障(BBB)。白細胞釋放毒性介體，引起廣泛的組織損傷，導(dǎo)致?lián)p傷的神經(jīng)傳導(dǎo)和麻痹。
在其它器官系統(tǒng)中，組織損傷也通過導(dǎo)致白細胞遷移或激活的粘附機理發(fā)生。例如，發(fā)現(xiàn)心肌缺血后對心臟組織的最初傷害由于白細胞進入受傷的組織引起進一步的傷害而更復(fù)雜(Vedder等5)。粘附機理介導(dǎo)的其它炎癥疾病例如包括哮喘6-8，早老性癡呆，動脈粥樣硬化9-10，愛滋病癡呆11，糖尿病12-14(包括急性青少年發(fā)生的糖尿病)，腸炎15(包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)，多發(fā)性硬化16-17，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎18-21，組織移植22，腫瘤轉(zhuǎn)移23-28，腦膜炎，大腦炎，中風(fēng)和其它腦損傷，腎炎，視網(wǎng)膜炎，特應(yīng)性皮炎，牛皮癬，心肌缺血和急性白細胞介導(dǎo)的肺損傷，例如成年人呼吸窘迫綜合癥中所發(fā)生的肺損傷。
從上面看出，測定含有VLA-4生物試樣中VLA-4水平的檢測例如對于診斷VLA-4介導(dǎo)的疾病是有用的。另外，盡管對白細胞粘附的理解有這些進展，但是本領(lǐng)域只是最近才涉及粘附抑制劑在治療腦炎和其它炎癥疾病中的應(yīng)用29，30。本發(fā)明滿足這些和其它需要。
發(fā)明概述本發(fā)明提供結(jié)合VLA-4的化合物。這樣的化合物可以用來例如檢測試樣中VLA-4的存在和在藥物組合物中使用來抑制VLA-4介導(dǎo)的細胞粘附，例如VCAM-1與VLA-4的結(jié)合。本發(fā)明的化合物具有對于VLA-4的結(jié)合親和性，以IC50表示是大約15μM或更小(根據(jù)下面的實施例79測定)，其中化合物通過下面的式I定義
其中R1選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基和取代的雜芳基；R2選自氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，和R1和R2與鍵合R2的氮原子和鍵合R1的SO2基團一起可以形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基；R3選自氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，和當(dāng)R2不與R1形成雜環(huán)基時，R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起可以形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基；R5是-ALK-X或＝CH-Y，其中ALK是通過亞甲基(-CH2-)與它所連接的碳原子連接的1-10個碳原子的烷基；X選自取代的烷基羰基氨基，取代的鏈烯基羰基氨基，取代的炔烴基羰基氨基，雜環(huán)基羰基氨基，取代的雜環(huán)基羰基氨基，?；?，酰氧基，氨基羰基氧基，?；被?，氧基羰基氨基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，芳基氧基羰基，取代的芳基氧基羰基，環(huán)烷氧羰基，取代的環(huán)烷氧羰基，雜芳基氧基羰基，取代的雜芳基氧基羰基，雜環(huán)基氧基羰基，取代的雜環(huán)基氧基羰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，飽和的雜環(huán)基，取代的飽和的雜環(huán)基，取代的烷氧基，取代的烯氧基，取代的炔氧基，雜環(huán)基氧基，取代的雜環(huán)基氧基，取代的硫代烷基，取代的硫代鏈烯基，取代的硫代炔烴基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，胍基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，鹵素，氰基，硝基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-環(huán)烷基，-OS(O)2-取代的環(huán)烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-取代的雜環(huán)基，-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-環(huán)烷基，-NRS(O)2-取代的環(huán)烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-環(huán)烷基，-NRS(O)2-NR-取代的環(huán)烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基，其中R是氫或烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-雜芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2-取代的雜環(huán)基，一-和二-(取代的烷基)氨基，N，N-(烷基，取代的烷基)氨基，N，N-(芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(雜芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的雜芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(雜環(huán)基，取代的烷基)氨基，N，N-N，N-(取代的雜環(huán)基，取代的烷基)氨基，一-和二-(雜環(huán)基)氨基，一-和二-(取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(烷基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(烷基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(芳基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(取代的芳基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(芳基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(雜芳基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(雜芳基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(取代的雜芳基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(取代的雜芳基，取代的雜環(huán)基)氨基；和Y選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基；Q是-C(X)NR7-，其中R7選自氫和烷基；和X選自氧和硫；和其藥學(xué)上可接受鹽，條件是A.當(dāng)R1是對-甲基苯基，R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子-起連接形成吡咯烷基環(huán)和Q是-C(O)NH-時，則R5不是-CH2C(O)-O-叔丁基或-CH2CH2C(O)-O-叔丁基；和B.當(dāng)R1是對-甲基苯基，R2是甲基，R3是氫和Q是-C(O)NH-時，則R5不是-CH2(N-芐基胡椒堿-4-基)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物還可以提供為體內(nèi)轉(zhuǎn)化(例如水解，代謝等)成上面式I的化合物的前藥。在這樣一個實施方案的優(yōu)選實施例中，式I的化合物的羧酸被修飾成體內(nèi)將轉(zhuǎn)化為羧酸(包括其鹽)的基團。在特別優(yōu)選的實施方案中，這樣的前藥通過式IA的化合物代表
其中R1選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基和取代的雜芳基；R2選自氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，和R1和R2與鍵合R2的氮原子和鍵合R1的SO2基團一起可以形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基；R3選自氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，和當(dāng)R2不與R1形成雜環(huán)基時，R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起可以形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基；R5是-ALK-X或＝CH-Y，其中ALK是通過亞甲基(-CH2-)與它所連接的碳原子連接的1-10個碳原子的烷基；X選自取代的烷基羰基氨基，取代的鏈烯基羰基氨基，取代的炔烴基羰基氨基，雜環(huán)基羰基氨基，取代的雜環(huán)基羰基氨基，?；Ｑ趸?，氨基羰基氧基，酰基氨基，氧基羰基氨基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，芳基氧基羰基，取代的芳基氧基羰基，環(huán)烷氧羰基，取代的環(huán)烷氧羰基，雜芳基氧基羰基，取代的雜芳基氧基羰基，雜環(huán)基氧基羰基，取代的雜環(huán)基氧基羰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，飽和的雜環(huán)基，取代的飽和的雜環(huán)基，取代的烷氧基，取代的烯氧基，取代的炔氧基，雜環(huán)基氧基，取代的雜環(huán)基氧基，取代的硫代烷基，取代的硫代鏈烯基，取代的硫代炔烴基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，胍基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，鹵素，氰基，硝基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-環(huán)烷基，-OS(O)2-取代的環(huán)烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-取代的雜環(huán)基，-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-環(huán)烷基，-NRS(O)2-取代的環(huán)烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-環(huán)烷基，-NRS(O)2-NR-取代的環(huán)烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基，其中R是氫或烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-雜芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2-取代的雜環(huán)基，一-和二-(取代的烷基)氨基，N，N-(烷基，取代的烷基)氨基，N，N-(芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(雜芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的雜芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(雜環(huán)基，取代的烷基)氨基，N，N-N，N-(取代的雜環(huán)基，取代的烷基)氨基，一-和二-(雜環(huán)基)氨基，一-和二-(取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(烷基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(烷基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(芳基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(取代的芳基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(芳基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(雜芳基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(雜芳基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(取代的雜芳基，雜環(huán)基)氨基，和N，N-(取代的雜芳基，取代的雜環(huán)基)氨基；和Y選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基；R6選自2，4-二氧代-四氫呋喃-3-基(3，4-烯醇)，氨基，烷氧基，取代的烷氧基，環(huán)烷氧基，取代的環(huán)烷氧基，-O-(N-琥珀酰亞胺基)，-NH-金剛烷基，-O-膽甾-5-烯-3-β-基，-NHOY，其中Y是氫，烷基，取代的烷基，芳基，和取代的芳基，-NH(CH2)pCOOY其中p是1-8的整數(shù)和Y如上定義，-OCH2NR9R10，其中R9選自-C(O)-芳基和-C(O)-取代的芳基和R10選自氫和CH2COOR11，其中R11是烷基，和NHSO2Z，其中Z是烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基；
Q是-C(X)NR7，其中R7選自氫和烷基；和X選自氧和硫；和其藥學(xué)上可接受鹽，條件是A.當(dāng)R1是對-甲基苯基，R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起連接形成吡咯烷基環(huán)，R6是甲氧基，和Q是-C(O)NH-時，則R5不是-CH2CH2COO-叔丁基或-CH2COO-叔丁基。
優(yōu)選地，在上面式I和IA的化合物中，R1選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基和取代的雜芳基。更優(yōu)選地，R1選自4-甲基苯基，甲基，芐基，正丁基，4-氯代苯基，1-萘基，2-萘基，4-甲氧基苯基，苯基，2，4，6-三甲基苯基，2-(甲氧羰基)苯基，2-羧基苯基，3，5-二氯苯基，4-三氟甲基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-(CH3C(O)NH-)苯基，4-三氟甲氧基苯基，4-氰基苯基，異丙基，3，5-二-(三氟甲基)苯基，4-叔丁基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-硝基苯基，2-噻吩基，1-N-甲基-3-甲基-5-氯代吡唑-4-基，苯乙基，1-N-甲基咪唑-4-基，4-溴苯基，4-脒基苯基，4-甲基脒基苯基，4-[CH3SC(＝NH)]苯基，5-氯-2-噻吩基，2，5-二氯-4-噻吩基，1-N-甲基-4-吡唑基，2-噻唑基，5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，4-[H2NC(S)]苯基，4-氨基苯基，4-氟代苯基，2-氟代苯基，3-氟代苯基，3，5-二氟苯基，吡啶-3-基，嘧啶-2-基，4-(3’-二甲基氨基-正丙氧基)-苯基，和1-甲基吡唑-4-基。
優(yōu)選地，上面式I和IA的化合物中，R2是氫，甲基，苯基，芐基，-(CH2)2-2-噻吩基，和-(CH2)2-φ。
在一個實施方案中，R1和R2與鍵合R2的氮原子和鍵合R1的SO2基一起形成雜環(huán)基團或取代的雜環(huán)基團。優(yōu)選的雜環(huán)基團和取代的雜環(huán)基團包括具有5-7個成環(huán)原子環(huán)中具有2-3個選自氮，氧和硫的雜原子的那些，該環(huán)任選地稠合另一個環(huán)，例如苯基或環(huán)己基環(huán)以提供10-14個成環(huán)原子環(huán)中具有2-4個選自氮，氧和硫的雜原子的稠合的環(huán)雜環(huán)。特別優(yōu)選的R1/R2連接基團包括例如苯并異噻唑酮基(糖精-2-基)。
在一個優(yōu)選的實施方案中，R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起形成4-6個成環(huán)原子環(huán)中具有1-2個選自氮，氧和硫的雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，該環(huán)任選地被一個至兩個選自氟，甲基，羥基，氨基，苯基，硫代苯基，硫代芐基，氧代的取代基團取代或可以稠合另一個環(huán)，例如苯基或環(huán)烷基環(huán)以提供10-14個成環(huán)原子環(huán)中具有1-2個選自氮，氧和硫的雜原子的稠合的環(huán)雜環(huán)。這樣的雜環(huán)包括氮雜環(huán)丁烷基(例如L-氮雜環(huán)丁烷基)，噻唑烷基(例如L-噻唑烷基)，哌啶基(例如L-哌啶基)，哌嗪基(例如L-哌嗪基)，二氫吲哚基(例如L-2，3-二氫吲哚-2-基)，四氫喹啉基(例如L-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)，硫代嗎啉基(例如L-硫代嗎啉-3-基)，吡咯烷基(例如L-吡咯烷基)，取代的吡咯烷基例如4-羥基吡咯烷基(例如，4-α-(或β-)羥基-L-吡咯烷基)，4-氟代吡咯烷基(例如，4-α-(或β-)氟代-L-吡咯烷基)，3-苯基吡咯烷基(例如，3-α-(或β-)苯基-L-吡咯烷基)，3-硫代苯基吡咯烷基(例如，3-α-(或β-)硫代苯基-L-吡咯烷基)，4-氨基吡咯烷基(例如，4-α-(或β-)氨基-L-吡咯烷基)，3-甲氧基吡咯烷基(例如，3-α-(或β-)甲氧基-L-吡咯烷基)，4，4-二甲基吡咯烷基，取代的哌嗪基例如4-N-Cbz-哌嗪基，5-氧代吡咯烷基(例如，5-氧代-L-pyrolinyl)，取代的噻唑烷基，例如5，5-二甲基噻唑烷-4-基，1，1，-二氧代-噻唑烷基(例如，L-1，1-二氧代-噻唑烷-2-基)，取代的1，1-二氧代-噻唑烷基，例如L-1，1-二氧代-5，5-二甲基噻唑烷-2-基，1，1-二氧代硫代嗎啉基(例如，L-1，1-二氧代-硫代嗎啉-3-基)等等。
優(yōu)選地，上面式I和IA的化合物中，R3包括被甲基，苯基，芐基，二苯基甲基，-CH2CH2-COOH，-CH2-COOH，2-酰胺乙基，異丁基，叔丁基，-CH2O-芐基和羥基甲基取代而產(chǎn)生的所有異構(gòu)體。另外，在另一個優(yōu)選的實施方案中，R3和R2與鍵合R2的氮原子一起可以形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
Q優(yōu)選是-C(O)NH-或C(S)NH-。
R5優(yōu)選選自被下面的基團取代而產(chǎn)生的所有可能的異構(gòu)體叔丁基-OC(O)CH2-，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2C(O)NH2，叔丁基-OC(O)CH2CH2-，BocNH-(CH2)4-，(φ-CH2-OC(O)NH-(CH2)4-，芐基氧基-CH2-，環(huán)己基-CH2-，N-芐基哌啶-4-基-CH2-，N-Boc-哌啶-4-基-CH2-，N-(苯基羰基)哌啶-4-基-CH2-，烯丙基氧基-C(O)NH-(CH2)4-，烯丙基氧基-C(O)NH(CH2)3-，烯丙基氧基-C(O)NH(CH2)2-，φ-CH＝，4-甲基苯基-SO2-N(CH3)CH2C(O)NH(CH2)4-，-CH2C(O)NH(CH2)4φ，
-(CH2)4NHC(O)CH2-3-吲哚基，-(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-吲哚基，-(CH2)4NHC(O)CH2O-4-氟代苯基，-CH2C(O)NHCH(CH3)φ，-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)-φ，-CH2C(O)NHCH2-4-硝基苯基，-CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-φ，-CH2C(O)N(CH3)CH2-φ，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-甲基)-2-吡咯基，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基-CH2C(O)N(CH3)CH2苯基，-CH2C(O)NH(CH2)2-(N-甲基)-2-吡咯基，-CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3，-CH2C(O)NHCH2CH2-3吲哚基，-(CH2)2C(O)NHCH(CH3)φ，-(CH2)2C(O)NHCH2-4-二甲基氨基苯基，-(CH2)2C(O)NHCH2-4-硝基苯基，-CH2C(O)NH-4-[-NHC(O)CH3-苯基]，-CH2C(O)NH-4-吡啶基，-CH2C(O)NH-4-[二甲基氨基苯基]，-CH2C(O)NH-3-甲氧基苯基，-CH2CH2C(O)NH-4-氯苯基，-CH2CH2C(O)NH-2-吡啶基，-CH2CH2C(O)NH-4-甲氧基苯基，-CH2CH2C(O)NH-3-吡啶基，-(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-4-甲基苯基，-(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3，-(CH2)4NHC(O)NH-苯基，-(CH2)4NHC(O)NH-4-甲氧基苯基，-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2，[BocNHCH2C(O)NH-]丁基，2-[4-羥基-4-(3-甲氧基噻吩-2基)哌啶1-基]乙基，4-[(1-Cbz-哌啶-4-基)C(O)NH-]丁基，4-[(N-甲苯磺?；量┩?2′-基)C(O)NH-]丁基，4-[-NHC(O)-4′-哌啶基]丁基，N-Cbz-NHCH2-，(CH3)2NC(O)CH2-，和N-Boc-2-氨基乙基在式IA的化合物中，R6優(yōu)選是2，4-二氧代-四氫呋喃-3-基(3，4-烯醇)，甲氧基，乙氧基，異-丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，環(huán)戊氧基，新戊氧基，2-α-異丙基-4-β-甲基環(huán)己氧基，2-β-異丙基-4-β-甲基環(huán)己氧基，-NH2，芐基氧基，-NHCH2COOH，-NHCH2CH2COOH，-NH-金剛烷基，-NHCH2CH2COOCH2CH3，-NHSO2-對-CH3-φ，-NHOR8，其中R8是氫，甲基，異丙基或芐基，O-(N-琥珀酰亞胺基)，-O-膽甾-5-烯-3-β-基，-OCH2-OC(O)C(CH3)3，-O(CH2)2NHC(O)W，其中z是1或2和W選自吡啶-3-基，-N-甲基吡啶基和N-甲基-1，4-二氫-吡啶-3-基，-NR”C(O)-R’，其中R’是芳基，雜芳基或雜環(huán)和R”是氫或-CH2C(O)OCH2CH3。
上面式I和IA范圍內(nèi)的優(yōu)選的化合物例如包括N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-L-天冬氨酸4-叔丁酯N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-L-天冬酰胺
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-L-谷氨酸5-叔丁酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(芐酯基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-O-芐基-L-絲氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-β-環(huán)己基-L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-β-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(N-苯甲?；哙?4-基)-D，L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-NE-叔丁氧羰基-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-叔丁氧羰基-D-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(烯丙基氧羰基)-L-賴氨酸N-(3，5-二三氟甲基苯磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(烯丙基氧羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-NE-(烯丙基氧羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-5-(烯丙基氧羰基氨基)戊酸N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-4-(烯丙基氧羰基氨基)丁酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(烯丙基氧羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-4-(烯丙基氧羰基氨基)丁酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-谷氨酰胺?；?L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-[N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰]-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-(2，3-脫氫)苯丙氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nγ-(4-苯基)丁基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(吲哚-3-基乙酰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-[3-(吲哚-3-基)丙?；鵠-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(5-甲氧基吲哚-3-羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(4-氟苯氧基乙?；?-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-R-(1-苯基)乙基-L-天冬酰胺
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nγ-S-(1-苯基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(4-硝基苯基)甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nδ-芐基-Nδ-甲基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nδ-2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-正丁基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nδ-2-(吲哚-3-基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nγ-芐基-Nγ-甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-Nγ-2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nγ-正丁基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-Nγ-2-(吲哚-3-基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-Nδ-R-(1-苯基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nδ-S-(1-苯基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-Nδ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-Nδ-(4-硝基苯基)甲基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-N-2-(噻吩-2-基)甘氨?；?Nδ-S-(1-苯基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨?；?Nγ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨?；?Nγ-(4-硝基苯基)甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨?；?Nγ-芐基-Nγ-甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-N-2-(噻吩-2-基)甘氨?；?Nδ-2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-N-2-(噻吩-2-基)甘氨?；?Nδ-正丁基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨?；?Nδ-2-(吲哚-3-基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-N-2-(噻吩-2-基)甘氨?；?Nδ-R-(1-苯基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nγ-(4-乙酰氨基苯基)-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nγ-(吡啶-4-基)-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nγ-(3-甲氧基苯基)-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-(4-氯代苯基)-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nδ-(吡啶-2-基)-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-(4-甲氧基苯基)-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nδ-(吡啶-3-基)-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nω-(甲苯-4-磺?；?-L-精氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(乙基氨基羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(苯基氨基羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(4-甲氧基苯基氨基羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酸甲酯N-(甲苯-4-磺?；?-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨酰-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nγ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲基-L-天冬酰胺甲酯N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nγ-2-(N，N-二甲基氨基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(乙基氨基羰基)-L-賴氨酸468N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(N-叔丁氧羰基甘氨?；?-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-[N-(芐酯基)異3-哌啶甲?；鵠-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(N-甲苯-4-磺?；?L-脯氨酰)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(異3-哌啶甲?；?-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-3-[N-(芐酯基)氨基]丙酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nγ，Nγ-二甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-3-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-2S-丙酸甲酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5-氧代)脯氨?；?L-天冬酰胺和其藥學(xué)上可接受鹽以及上述所有酯化合物，其中一個酯基被另一個選自甲酯，乙酯，正丙酯，異丙酯，正丁酯，異丁酯，仲丁酯和叔丁酯的酯基置換。
本發(fā)明還提供結(jié)合生物試樣中VLA-4的方法，其中包括在其中所述化合物結(jié)合VLA-4的條件下用上面式I或IA的化合物接觸生物試樣。
上面式I或IA的化合物的一些還用于減少體內(nèi)VLA-4介導(dǎo)的炎癥。
本發(fā)明還提供含有藥學(xué)可接受載體和治療有效量的一種或多種上面除了R3和R5自L-氨基酸或者其它相似構(gòu)型起始物衍生以外的式I或IA的化合物的組合物?；蛘呖梢允褂猛庀旌衔?。
本發(fā)明藥物組合物可以用來治療VLA-4介導(dǎo)的疾病。這樣的疾病包括例如哮喘，早老性癡呆，動脈粥樣硬化，愛滋病癡呆，糖尿病(包括急性青少年發(fā)生的糖尿病)，腸炎(包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)，多發(fā)性硬化，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，組織移植，腫瘤轉(zhuǎn)移，腦膜炎，大腦炎，中風(fēng)和其它腦損傷，腎炎，視網(wǎng)膜炎，特應(yīng)性皮炎，牛皮癬，心肌缺血和急性白細胞介導(dǎo)的肺損傷，例如成年人呼吸窘迫綜合癥中所發(fā)生的肺損傷。
因此，本發(fā)明還提供治療VLA-4介導(dǎo)的患者炎癥疾病的方法，該方法包括對患者給藥上述藥物組合物。
上面優(yōu)選的式I和IA的化合物包括下面表I中提出的那些
<
<p>發(fā)明的詳細描述如上所述，本發(fā)明涉及抑制白細胞粘附特別是VLA-4介導(dǎo)的白細胞粘附的化合物。但是，在進一步詳細描述本發(fā)明之前，首先定義下面的術(shù)語。
定義如這里所使用的，“烷基”指優(yōu)選具有1-10個碳原子并且更優(yōu)選地具有1-6個碳原子的烷基。該術(shù)語例如甲基，叔丁基，正庚基，辛基等等。
“取代的烷基”指優(yōu)選具有1-10個碳原子的，具有1-5個選自下面的取代基的烷基烷氧基，取代的烷氧基，?；?，?；被?，硫代羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基?；被驶被?，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基氧基芳基，取代的芳基氧基芳基，氰基，鹵素，羥基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基環(huán)烷基，羧基取代的環(huán)烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基雜芳基，羧基取代的雜芳基，羧基雜環(huán)基，羧基取代的雜環(huán)基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代環(huán)烷基，取代的硫代環(huán)烷基，硫代雜芳基，取代的硫代雜芳基，硫代雜環(huán)基，取代的硫代雜環(huán)基，雜芳基，取代的芳基、取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，環(huán)烷氧基，取代的環(huán)烷氧基，雜芳基氧基，取代的雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，取代的雜環(huán)基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-取代的雜環(huán)基，-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基，其中R是氫或烷基，一烷基氨基，二烷基氨基，一-和二-(取代的烷基)氨基，一-和二-芳基氨基，一-和二-取代的芳基氨基，一-和二-雜芳基氨基，一-和二-取代的雜芳基氨基，一-和二-雜環(huán)基氨基，一-和二-取代的雜環(huán)基氨基，具有不同取代基團的非對稱二取代胺，所述的取代基團選自烷基、取代的烷基、芳基，取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，和具有用常規(guī)保護基團例如Boc，Cbz，甲?；鹊缺Ｗo的氨基的取代的烷基，或者烷基/被-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-鏈烯基，-S(O)2-取代的鏈烯基，-S(O)2-環(huán)烷基，-S(O)2-取代的環(huán)烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-雜芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2-取代的雜環(huán)基和R是氫或烷基的-OS2NRR取代的烷基。
“烷氧基”指基團“烷基-O-”，其包括例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1，2-二甲基丁氧基等等。
“取代的烷氧基”指基團“取代的烷基-O-”。
“?；敝富鶊FH-C(O)-，烷基-C(O)-，取代的烷基-C(O)-，鏈烯基-C(O)-，取代的鏈烯基-C(O)-，炔烴基-C(O)-，取代的炔烴基-C(O)-，環(huán)烷基-C(O)-，取代的環(huán)烷基-C(O)-，芳基-C(O)-，取代的芳基-C(O)-，雜芳基-C(O)-，取代的雜芳基-C(O)-，雜環(huán)基-C(O)-，取代的雜環(huán)基-C(O)-，條件是雜環(huán)或取代的雜環(huán)的氮原子不鍵合-C(O)-基團；其中烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔烴基，取代的炔烴基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基如本文定義。
“?；被敝富鶊F-C(O)NRR，其中各個R獨立地選自氫，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔烴基，取代的炔烴基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，其中各個R與氮原子一起連接形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)其中烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔烴基，取代的炔烴基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基如本文定義。
術(shù)語“取代的烷基羰基氨基”只是指酰基氨基-C(O)NRR，其中各個R獨立地選自氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，條件是至少一個R是取代的烷基。
術(shù)語“取代的鏈烯基羰基氨基”只是指?；被?C(O)NRR，其中各個R獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，條件是至少一個R是取代的鏈烯基。
術(shù)語“取代的炔烴基羰基氨基”只是指?；被?C(O)NRR，其中各個R獨立地選自氫，烷基，炔烴基，取代的炔烴基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，條件是至少一個R是取代的炔烴基。
術(shù)語“雜環(huán)基羰基氨基”只是指?；被?C(O)NRR，其中各個R獨立地選自氫，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基炔烴基，取代的炔烴基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，條件是至少一個R是雜環(huán)基。
“硫代羰基氨基”指基團-C(S)NRR，其中各個R獨立地選自氫，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔烴基，取代的炔烴基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，其中各個R與氮原子一起連接形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)。其中烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔烴基，取代的炔烴基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基如本文定義。
“?；趸敝富鶊F烷基-C(O)O-，取代的烷基-C(O)O-，鏈烯基-C(O)O-，取代的鏈烯基-C(O)O-，炔烴基-C(O)O-，取代的炔烴基-C(O)O-，芳基-C(O)O-，取代的芳基-C(O)O-，環(huán)烷基-C(O)O-，取代的環(huán)烷基-C(O)O-，雜芳基-C(O)O-，取代的雜芳基-C(O)O-，雜環(huán)基-C(O)O-和取代的雜環(huán)基-C(O)O-，其中烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔烴基，取代的炔烴基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基如本文定義。
“鏈烯基”指優(yōu)選具有2-10個碳原子的并且更優(yōu)選具有2-6個碳原子且具有至少一個和優(yōu)選地具有1-2個鏈烯基不飽和位點的鏈烯基。
“取代的鏈烯基”指具有1-5個選自下面的取代基的鏈烯基烷氧基，取代的烷氧基，?；?，酰基氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基?；?，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基氧基芳基，取代的芳基氧基芳基，鹵素，羥基，氰基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基環(huán)烷基，羧基取代的環(huán)烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基雜芳基，羧基取代的雜芳基，羧基雜環(huán)基，羧基取代的雜環(huán)基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代環(huán)烷基，取代的硫代環(huán)烷基，硫代雜芳基，取代的硫代雜芳基，硫代雜環(huán)基，取代的硫代雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，環(huán)烷氧基，取代的環(huán)烷氧基，雜芳基氧基，取代的雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，取代的雜環(huán)基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-取代的雜環(huán)基，-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基，其中R是氫或烷基，一烷基氨基，二烷基氨基，一-和二-(取代的烷基)氨基，一-和二-芳基氨基，一-和二-取代的芳基氨基，一-和二-雜芳基氨基，一-和二-取代的雜芳基氨基，一-和二-雜環(huán)基氨基，一-和二-取代的雜環(huán)基氨基，具有不同取代基團的非對稱二取代胺，所述的取代基團選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，和取代的雜環(huán)基，和具有用常規(guī)保護基團例如Boc，Cbz，甲?；鹊缺Ｗo的氨基的取代的鏈烯基，或者鏈烯基/被-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-鏈烯基，-S(O)2-取代的鏈烯基，-S(O)2-環(huán)烷基，-S(O)2-取代的環(huán)烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-雜芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2-取代的雜環(huán)基和R是氫或烷基的-OS2NRR取代的鏈烯基。
“炔烴基”指優(yōu)選具有2-10個碳原子并且更優(yōu)選具有3-6個碳原子且具有至少一個和優(yōu)選地具有1-2個炔烴基不飽和位點的炔烴基。
“取代的炔烴基”指具有1-5個選自下面的取代基的炔烴基烷氧基，取代的烷氧基，?；；被虼驶被?，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基?；?，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基氧基芳基，取代的芳基氧基芳基，鹵素，羥基，氰基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基環(huán)烷基，羧基取代的環(huán)烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基雜芳基，羧基取代的雜芳基，羧基雜環(huán)基，羧基取代的雜環(huán)基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代環(huán)烷基，取代的硫代環(huán)烷基，硫代雜芳基，取代的硫代雜芳基，硫代雜環(huán)基，取代的硫代雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，環(huán)烷氧基，取代的環(huán)烷氧基，雜芳基氧基，取代的雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，取代的雜環(huán)基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-取代的雜環(huán)基，-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基，其中R是氫或烷基，一烷基氨基，二烷基氨基，一-和二-(取代的烷基)氨基，一-和二-芳基氨基，一-和二-取代的芳基氨基，一-和二-雜芳基氨基，一-和二-取代的雜芳基氨基，一-和二-雜環(huán)基氨基，一-和二-取代的雜環(huán)基氨基，具有不同取代基的非對稱二取代胺基，所述的取代基選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，和取代的雜環(huán)基，和具有用常規(guī)保護基團例如Boc，Cbz，甲酰基等等保護的氨基的取代的炔烴基，或者炔烴基/被-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-鏈烯基，-S(O)2-取代的鏈烯基，-S(O)2-環(huán)烷基，-S(O)2-取代的環(huán)烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-雜芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2-取代的雜環(huán)基和R是氫或烷基的OS2NRR取代的炔烴基。
“脒基”指基團H2NC(＝NH)-和術(shù)語“烷基脒基”指具有1-3個烷基的化合物(例如烷基HNC(＝NH)-)。
“硫代脒基”指基團RSC(＝NH)-，其中R是氫或烷基。
“氨基?；敝富鶊F-NRC(O)烷基，-NRC(O)取代的烷基，-NRC(O)環(huán)烷基，-NRC(O)取代的環(huán)烷基，-NRC(O)鏈烯基，-NRC(O)取代的鏈烯基，-NRC(O)炔烴基，-NRC(O)取代的炔烴基，-NRC(O)芳基，-NRC(O)取代的芳基，-NRC(O)雜芳基，-NRC(O)取代的雜芳基，-NRC(O)雜環(huán)基，-NRC(O)取代的雜環(huán)基，其中R是氫或烷基和其中烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔烴基，取代的炔烴基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文定義。
“氨基羰基氧基”指基團-NRC(O)O-烷基，-NRC(O)O-取代的烷基，-NRC(O)O-鏈烯基，-NRC(O)O-取代的鏈烯基，-NRC(O)O-炔烴基，-NRC(O)O-取代的炔烴基，-NRC(O)O-環(huán)烷基，-NRC(O)O-取代的環(huán)烷基，-NRC(O)O-芳基，-NRC(O)O-取代的芳基，-NRC(O)O-雜芳基，-NRC(O)O-取代的雜芳基，-NRC(O)O-雜環(huán)基，-NRC(O)O-取代的雜環(huán)基，其中R是氫或烷基和其中烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔烴基，取代的炔烴基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文定義。
“氧基羰基氨基”指基團-OC(O)NH2，-OC(O)NRR，-OC(O)NR-烷基，-OC(O)NR-取代的烷基，-OC(O)NR-鏈烯基，-OC(O)NR-取代的鏈烯基，-OC(O)NR-炔烴基，-OC(O)NR-取代的炔烴基，-OC(O)NR-環(huán)烷基，-OC(O)NR-取代的環(huán)烷基，-OC(O)NR-芳基，-OC(O)NR-取代的芳基，-OC(O)NR-雜芳基，-OC(O)NR-取代的雜芳基，-OC(O)NR-雜環(huán)基，-OC(O)NR-取代的雜環(huán)基，其中R是氫，烷基，或者其中各個R與氮原子連接一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)，其中烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔烴基，取代的炔烴基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基如本文定義。
“氧基硫代羰基氨基”指基團-OC(S)NH2，-OC(S)NRR，-OC(S)NR-烷基，-OC(S)NR-取代的烷基，-OC(S)NR-鏈烯基，-OC(S)NR-取代的鏈烯基，-OC(S)NR-炔烴基，-OC(S)NR-取代的炔烴基，-OC(S)NR-環(huán)烷基，-OC(S)NR-取代的環(huán)烷基，-OC(S)NR-芳基，-OC(S)NR-取代的芳基，-OC(S)NR-雜芳基，-OC(S)NR-取代的雜芳基，-OC(S)NR-雜環(huán)基，-OC(S)NR-取代的雜環(huán)基，其中R是氫，烷基，或者其中各個R與氮原子連接一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)，其中烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔烴基，取代的炔烴基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基如本文定義。
“氨基羰基氨基”指基團-NRC(O)NRR，-NRC(O)NR-烷基，-NRC(O)NR-取代的烷基，-NRC(O)NR-鏈烯基，-NRC(O)NR-取代的鏈烯基，-NRC(O)NR-炔烴基，-NRC(O)NR-取代的炔烴基，-NRC(O)NR-環(huán)烷基，-NRC(O)NR-取代的環(huán)烷基，-NRC(O)NR-芳基，-NRC(O)NR-取代的芳基，-NRC(O)NR-雜芳基，-NRC(O)NR-取代的雜芳基，-NRC(O)NR-雜環(huán)基，-NRC(O)NR-取代的雜環(huán)基，其中各個R獨立地是氫，烷基，或者其中各個R與氮原子連接一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)，以及其中一個氨基被常規(guī)的保護基團例如Boc，Cbz，甲?；鹊缺Ｗo，和其中烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔烴基，取代的炔烴基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基如本文定義。
“氨基硫代羰基氨基”指基團-NRC(S)NRR，-NRC(S)NR-烷基，-NRC(S)NR-取代的烷基，-NRC(S)NR-鏈烯基，-NRC(S)NR-取代的鏈烯基，-NRC(S)NR-炔烴基，-NRC(S)NR-取代的炔烴基，-NRC(S)NR-環(huán)烷基，-NRC(S)NR-取代的環(huán)烷基，-NRC(S)NR-芳基，-NRC(S)NR-取代的芳基，-NRC(S)NR-雜芳基，-NRC(S)NR-取代的雜芳基，-NRC(S)NR-雜環(huán)基，-NRC(S)NR-取代的雜環(huán)基，其中各個R獨立地是氫，烷基，或者其中各個R與氮原子連接一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)，以及其中一個氨基被常規(guī)的保護基團例如Boc，Cbz，甲酰基等等保護，和其中烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔烴基，取代的炔烴基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基如本文定義。
“芳基”(“Aryl”或“Ar”)指具有6-14個碳原子的具有單環(huán)(例如苯基)或者多個稠合環(huán)(例如萘基或蒽基)的不飽和的芳香碳環(huán)基團，其中稠合的環(huán)可以是或不是芳香的(例如2-苯并噁唑啉酮，2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7基等等)。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。
取代的芳基指被1-3個選自下面的基團取代的芳基羥基，?；?，?；被虼驶被?，酰氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔烴基，取代的炔烴基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基，氨基?；?，氨基羰基氧基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，環(huán)烷氧基，取代的環(huán)烷氧基，雜芳基氧基，取代的雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，取代的雜環(huán)基氧基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基環(huán)烷基，羧基取代的環(huán)烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基雜芳基，羧基取代的雜芳基，羧基雜環(huán)基，羧基取代的雜環(huán)基，羧基酰氨基，氰基，硫醇基，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代雜芳基，取代的硫代雜芳基，硫代環(huán)烷基，取代的硫代環(huán)烷基，硫代雜環(huán)基，取代的硫代雜環(huán)基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，胍基，胍基砜，鹵素，硝基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，環(huán)烷氧基，取代的環(huán)烷氧基，雜芳基氧基，取代的雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，取代的雜環(huán)基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-環(huán)烷基，-S(O)2-取代的環(huán)烷基，-S(O)2-鏈烯基，-S(O)2-取代的鏈烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-雜芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2-取代的雜環(huán)基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-取代的雜環(huán)基，-SO2-NRR，其中R是氫或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基，其中R是氫或烷基，一烷基氨基和二烷基氨基，一-和二-(取代的烷基)氨基，一-和二-芳基氨基，一-和二-取代的芳基氨基，一-和二-雜芳基氨基，一-和二-取代的雜芳基氨基，一-和二-雜環(huán)基氨基，一-和二-取代的雜環(huán)基氨基，具有不同取代基的非對稱二取代胺，所述的取代基選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，和取代的雜環(huán)基和用常規(guī)保護基團例如Boc，Cbz，甲酰基等等保護的被取代的芳基上的氨基，或者被其中R是氫或烷基的-SO2NRR取代。
“芳基氧基”指基團芳基-O-，其包括例如苯氧基，萘氧基等等。
“取代的芳基氧基”指取代的芳基-O-基團。
“芳基氧基芳基”指基團芳基-O-芳基。
“取代的芳基氧基芳基”指一個或兩個芳基環(huán)上被1-3個選自下面的取代基取代的芳基氧基芳基羥基，?；；被虼驶被?，酰氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔烴基，取代的炔烴基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基，氨基?；?，氨基羰基氧基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，環(huán)烷氧基，取代的環(huán)烷氧基，雜芳基氧基，取代的雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，取代的雜環(huán)基氧基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基環(huán)烷基，羧基取代的環(huán)烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基雜芳基，羧基取代的雜芳基，羧基雜環(huán)基，羧基取代的雜環(huán)基，羧基酰氨基，氰基，硫醇基，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代雜芳基，取代的硫代雜芳基，硫代環(huán)烷基，取代的硫代環(huán)烷基，硫代雜環(huán)基，取代的硫代雜環(huán)基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，胍基，胍基砜，鹵素，硝基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，環(huán)烷氧基，取代的環(huán)烷氧基，雜芳基氧基，取代的雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，取代的雜環(huán)基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-環(huán)烷基，-S(O)2-取代的環(huán)烷基，-S(O)2-鏈烯基，-S(O)2-取代的鏈烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-雜芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2-取代的雜環(huán)基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-取代的雜環(huán)基，-SO2-NRR，其中R是氫或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基，其中R是氫或烷基，一烷基氨基和二烷基氨基，一-和二-(取代的烷基)氨基，一-和二-芳基氨基，一-和二-取代的芳基氨基，一-和二-雜芳基氨基，一-和二-取代的雜芳基氨基，一-和二-雜環(huán)基氨基，一-和二-取代的雜環(huán)基氨基，具有不同取代基的非對稱二取代胺，所述取代基選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，和取代的雜環(huán)基，和用常規(guī)保護基團例如Boc，Cbz，甲酰基等等保護的取代芳基上的氨基，或者被其中R是氫或烷基的-SO2NRR取代。
“環(huán)烷基”指具有3-8個碳原子的具有單環(huán)的環(huán)烷基，包括例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)辛基等等。該定義不包括多環(huán)烷基，例如金剛烷基等等。
“環(huán)烯基”指具有3-8個碳原子的具有單個或多個不飽和度但不是芳基的環(huán)烯基。
“取代的環(huán)烷基”和“取代的環(huán)烯基”指優(yōu)選具有3-8個碳原子的具有1-5個選自下面的取代基的環(huán)烷基和環(huán)烯基氧代(＝O)，硫代(＝S)，烷氧基，取代的烷氧基，?；?，酰基氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基酰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基氧基芳基，取代的芳基氧基芳基，氰基，鹵素，羥基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基環(huán)烷基，羧基取代的環(huán)烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基雜芳基，羧基取代的雜芳基，羧基雜環(huán)基，羧基取代的雜環(huán)基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代環(huán)烷基，取代的硫代環(huán)烷基，硫代雜芳基，取代的硫代雜芳基，硫代雜環(huán)基，取代的硫代雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，環(huán)烷氧基，取代的環(huán)烷氧基，雜芳基氧基，取代的雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，取代的雜環(huán)基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫基羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-取代的雜環(huán)基，-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基，其中R是氫或烷基，一烷基氨基，二烷基氨基，一-和二-(取代的烷基)氨基，一-和二-芳基氨基，一-和二-取代的芳基氨基，一-和二-雜芳基氨基，一-和二-取代的雜芳基氨基，一-和二-雜環(huán)基氨基，一-和二-取代的雜環(huán)基氨基，具有不同取代基團的非對稱二取代胺，所述取代基團選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，和取代的雜環(huán)基，和具有用常規(guī)保護基團例如Boc，Cbz，甲?；鹊缺Ｗo的氨基的取代炔基，或者炔基/被-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-鏈烯基，-S(O)2-取代的鏈烯基，-S(O)2-環(huán)烷基，-S(O)2-取代的環(huán)烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-雜芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2-取代的雜環(huán)基和其中R是氫或烷基的-SO2NRR取代的取代炔基的不對稱的二取代的胺。
“環(huán)烷氧基”指-O-環(huán)烷基。
“取代的環(huán)烷氧基”指-O-取代的環(huán)烷基。
“胍基”指基團-NRC(＝NR)NRR，-NRC(＝NR)NR-烷基，-NRC(＝NR)NR-取代的烷基，-NRC(＝NR)NR-鏈烯基，-NRC(＝NR)NR-取代的鏈烯基，-NRC(＝NR)NR-炔烴基，-NRC(＝NR)NR-取代的炔烴基，-NRC(＝NR)NR-芳基，-NRC(＝NR)NR-取代的芳基，-NRC(＝NR)NR-環(huán)烷基，-NRC(＝NR)NR-雜芳基，-NRC(＝NR)NR-取代的雜芳基，-NRC(＝NR)NR-雜環(huán)基，-NRC(＝NR)NR-取代的雜環(huán)基，其中各個R獨立地是氫和烷基，以及其中一個氨基被常規(guī)的保護基團例如Boc，Cbz，甲?；鹊缺Ｗo，和其中烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔烴基，取代的炔烴基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基如本文定義。
“胍基砜”指基團-NRC(＝NR)NRSO2-烷基，-NRC(＝NR)NRSO2-取代的烷基，-NRC(＝NR)NRSO2-鏈烯基，-NRC(＝NR)NRSO2-取代的鏈烯基，-NRC(＝NR)NRSO2-炔烴基，-NRC(＝NR)NRSO2-取代的炔烴基，-NRC(＝NR)NRSO2-芳基，-NRC(＝NR)NRSO2-取代的芳基，-NRC(＝NR)NRSO2-環(huán)烷基，-NRC(＝NR)NRSO2-取代的環(huán)烷基，-NRC(＝NR)NRSO2-雜芳基，-NRC(＝NR)NRSO2-取代的雜芳基，-NRC(＝NR)NRSO2-雜環(huán)基，-NRC(＝NR)NRSO2-取代的雜環(huán)基，其中各個R獨立地是氫和烷基，和其中烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔烴基，取代的炔烴基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基如本文定義。
“鹵”或“鹵素”指氟，氯，溴或碘，并優(yōu)選地是氯或溴。
“雜芳基”指環(huán)中具有2-10個碳原子和1-4個選自氧，氮和硫的雜原子的芳香族碳環(huán)。這樣的雜芳基可以具有單環(huán)(例如吡啶基或呋喃基)或者多個稠合的環(huán)(例如中氮茚基或苯并噻吩基)。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基，吡咯基，吲哚基和呋喃基。
“取代的雜芳基”指被1-3個選自下面的取代基取代的雜芳基羥基，酰基，?；被?，硫代羰基氨基，酰氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔烴基，取代的炔烴基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基，氨基?；?，氨基羰基氧基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，環(huán)烷氧基，取代的環(huán)烷氧基，雜芳基氧基，取代的雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，取代的雜環(huán)基氧基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基環(huán)烷基，羧基取代的環(huán)烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基雜芳基，羧基取代的雜芳基，羧基雜環(huán)基，羧基取代的雜環(huán)基，羧基酰氨基，氰基，硫醇基，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代雜芳基，取代的硫代雜芳基，硫代環(huán)烷基，取代的硫代環(huán)烷基，硫代雜環(huán)基，取代的硫代雜環(huán)基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，胍基，胍基砜，鹵素，硝基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，環(huán)烷氧基，取代的環(huán)烷氧基，雜芳基氧基，取代的雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，取代的雜環(huán)基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫基羰基氨基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-環(huán)烷基，-S(O)2-取代的環(huán)烷基，-S(O)2-鏈烯基，-S(O)2-取代的鏈烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-雜芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2-取代的雜環(huán)基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-取代的雜環(huán)基，-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基，其中R是氫或烷基，一烷基氨基和二烷基氨基，一-和二-(取代的烷基)氨基，一-和二-芳基氨基，一-和二-取代的芳基氨基，一-和二-雜芳基氨基，一-和二-取代的雜芳基氨基，一-和二-雜環(huán)基氨基，一-和二-取代的雜環(huán)基氨基，具有不同取代基的非對稱二取代胺，所述取代基選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基和用常規(guī)保護基團例如Boc，Cbz，甲酰基等等保護的被取代的芳基上的氨基，或者被其中R是氫或烷基的-SO2NRR取代。
“雜芳基氧基”指基團-O-雜芳基；“取代的雜芳基氧基”指基團-O-取代的雜芳基。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”指具有單環(huán)或多個稠合環(huán)的環(huán)內(nèi)具有1-10個碳原子和1-4個選自氮，硫或氧的雜原子的飽和或不飽和基團，其中在稠合環(huán)系統(tǒng)中，一個或多個環(huán)可以是芳基或雜芳基。
“飽和的雜環(huán)基”指所有的環(huán)中沒有不飽和度(例如碳-碳不飽和，碳-氮不飽和，氮-氮不飽和等等)的單環(huán)或多個稠合環(huán)的雜環(huán)。
“不飽和的雜環(huán)基”指任意環(huán)中具有不飽和度(例如碳-碳不飽和，碳-氮不飽和，氮-氮不飽和等等)的單環(huán)或多個稠合環(huán)的非芳香族雜環(huán)。
“取代的雜環(huán)基”指被1-3個選自下面的取代基取代的雜環(huán)基氧代(＝O)，硫代(＝S)，烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基酰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基氧基芳基，取代的芳基氧基芳基，氰基，鹵素，羥基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基環(huán)烷基，羧基取代的環(huán)烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基雜芳基，羧基取代的雜芳基，羧基雜環(huán)基，羧基取代的雜環(huán)基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代環(huán)烷基，取代的硫代環(huán)烷基，硫代雜芳基，取代的硫代雜芳基，硫代雜環(huán)基，取代的硫代雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，環(huán)烷氧基，取代的環(huán)烷氧基，雜芳基氧基，取代的雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，取代的雜環(huán)基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-取代的雜環(huán)基，-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基，其中R是氫或烷基，一烷基氨基，二烷基氨基，一-和二-(取代的烷基)氨基，一-和二-芳基氨基，一-和二-取代的芳基氨基，一-和二-雜芳基氨基，一-和二-取代的雜芳基氨基，一-和二-雜環(huán)基氨基，一-和二-取代的雜環(huán)基氨基，具有不同取代基的非對稱二取代胺，所述取代基選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，和取代的雜環(huán)基，和具有用常規(guī)保護基團例如Boc，Cbz，甲酰基等等保護的氨基取代炔基，或者炔基/被-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-鏈烯基，-S(O)2-取代的鏈烯基，-S(O)2-環(huán)烷基，-S(O)2-取代的環(huán)烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-雜芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2-取代的雜環(huán)基和其中R是氫或烷基的-SO2NRR取代的炔基。
雜環(huán)和雜芳基的例子包括但不限于氮雜環(huán)丁烷，吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，中氮茚，異吲哚，吲哚，二氫吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，異喹啉，喹啉，2，3-二氮雜萘，萘基吡啶，喹噁啉，喹唑啉，1，2-二氮雜萘，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，菲咯啉，異噻唑，吩嗪，異噁唑，吩噁嗪，吩噻嗪，咪唑烷，咪唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚啉，苯鄰二甲酰亞胺，1，2，3，4-四氫異喹啉，4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩，噻唑，噻唑烷，噻吩，苯并[b]噻吩，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，哌啶基，吡咯烷，四氫呋喃基等等。
“飽和的取代的雜環(huán)基”指所有環(huán)中沒有不飽和度(例如碳-碳不飽和，碳-氮不飽和，氮-氮不飽和等等)的單環(huán)或多個稠合環(huán)的取代的雜環(huán)。
“不飽和的取代的雜環(huán)基”指任意環(huán)中具有不飽和度(例如碳-碳不飽和，碳-氮不飽和，氮-氮不飽和等等)的單環(huán)或多個稠合環(huán)的非芳香族取代的雜環(huán)。
“雜環(huán)基氧基”指基團-O-雜環(huán)基；“取代的雜環(huán)基氧基”指基團-O-取代的雜環(huán)基。
“硫醇”指基團-SH。
“硫代烷基”指基團-S-烷基。
“取代的硫代烷基”指基團-S-取代的烷基。
“硫代環(huán)烷基”指基團-S-環(huán)烷基。
“取代的硫代環(huán)烷基”指基團-S-取代的環(huán)烷基。
“硫代芳基”指基團-S-芳基；“取代的硫代芳基”指基團-S-取代的芳基。
“硫代雜芳基”指基團-S-雜芳基；“取代的硫代雜芳基”指基團-S-取代的雜芳基。
“硫代雜環(huán)基”指基團-S-雜環(huán)基和“取代的硫代雜環(huán)基”指基團-S-取代的雜環(huán)基。
“藥學(xué)上可接受鹽”指式I的化合物的藥學(xué)上可接受鹽，所述鹽從本領(lǐng)域公知的各種有機和無機配對離子衍生，包括(只作為例子)鈉，鉀，鈣，鎂，銨，四烷基銨等等；并且當(dāng)分子含有堿性官能團時，是有機或無機酸的鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，草酸鹽等等。
化合物制備本發(fā)明的化合物可以使用下面的一般方法和步驟從容易獲得的起始物制備。要理解，除非另有說明，給出一般或優(yōu)選處理條件(即反應(yīng)溫度，時間，反應(yīng)物的摩爾比，溶劑，壓力等等)處也可以使用其它處理條件。最佳反應(yīng)條件可以隨著所使用的具體的反應(yīng)物或溶劑而不同，而這樣的條件本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)優(yōu)化方法可以確定。
另外，常規(guī)保護基團可能是必須的，以防止某些官能團進行不期望的反應(yīng)，這一點對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。對于各種官能團的合適保護基團以及保護和去保護具體官能團的合適條件是本領(lǐng)域公知的。例如，很多種保護基團描述于T.W.Greene和G.M.Wuts，有機合成中的保護基團(Protect Group in Organic Synthesis)第二版，Wiley，紐約，1991，和其中引述的參考文獻。
此外，本發(fā)明的化合物一般會含有一個或多個手性中心。因此，如果需要，可以將這樣的化合物制備或分離成純的立體異構(gòu)體，即各種對映體或非對映體，或者作為富集立體異構(gòu)體的混合物。除非另有說明所有這樣的立體異構(gòu)體(和富集的混合物)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。純立體異構(gòu)體(或富集的混合物)可以使用例如本領(lǐng)域公知的光學(xué)活性起始物或立體選擇性試劑來制備?；蛘撸@樣的化合物的外消旋混合物可以使用例如手性柱色譜，手性拆分試劑等等來分離。
在一個優(yōu)選的合成方法中，其中Q是-C(O)NR7-的式I和IA的化合物通過用式III的磺酰氯偶聯(lián)式II的氨基酸來制備
其中R2和R3如上定義，R1-SO2-Cl III其中R1如上定義，得到式IV的N-磺?；被?
其中R1-R3如上定義。
反應(yīng)一般通過在惰性溶劑例如二氯甲烷等溶劑中使式II的氨基酸與至少一當(dāng)量，優(yōu)選大約1.1至大約2當(dāng)量的磺酰氯III反應(yīng)來進行。一般情況下，反應(yīng)在大約-70℃至大約40℃范圍的溫度下進行大約1至大約24小時。優(yōu)選地，該反應(yīng)在合適的堿存在下進行以清除反應(yīng)過程中產(chǎn)生的酸。合適的堿包括，例如叔胺，例如三乙胺，二異丙基乙基胺，N-甲基嗎啉等等?；蛘撸磻?yīng)可以使用堿的水溶液，例如氫氧化鈉等等作為堿，在Schotten-Baumann型條件下進行。反應(yīng)完全后，得到的N-磺?；被酙V通過常規(guī)方法回收，包括中和，提取，沉淀，色譜，過濾等等。
上面反應(yīng)中使用的式II的氨基酸是已知的化合物或者可以通過常規(guī)合成方法從已知化合物制備。在該反應(yīng)中使用的合適的氨基酸的例子包括但不限于L-脯氨酸，反-4-羥基-L-脯氨酸，順-4-羥基-L-脯氨酸，反-3-苯基-L-脯氨酸，順-3-苯基-L-脯氨酸，L-(2-甲基)脯氨酸，L-2-哌啶酸，L-氮雜-2-環(huán)丁烷羧酸，L-吲哚啉-2-羧酸，L-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸，L-噻唑烷-4-羧酸，L-(5，5-二甲基)噻唑啉-4-羧酸，L-硫雜嗎啉-3-羧酸，甘氨酸，2-叔丁基甘氨酸，D，L-苯基甘氨酸，L-丙氨酸，α-甲基丙氨酸，N-甲基-L-苯丙氨酸，L-二苯基丙氨酸，肌氨酸，D，L-苯基肌氨酸，L-天冬氨酸β-叔丁酯，L-谷氨酸γ-叔丁酯，L-(O-芐基)絲氨酸，1-氨基環(huán)丙烷羧酸，1-氨基環(huán)丁烷羧酸，1-氨基環(huán)戊烷羧酸(環(huán)亮氨酸)，1-氨基環(huán)己烷羧酸，L-絲氨酸等等。如果期望，可以使用式II的氨基酸的相應(yīng)的羧酸酯例如甲酯，乙酯等等在上述反應(yīng)中與磺酰氯III反應(yīng)。接下來使用常規(guī)試劑和條件，即用堿金屬氫氧化物在惰性稀釋劑例如甲醇/水中處理，將酯基水解為羧酸，得到N-磺?；被酙V。
類似地，上面反應(yīng)中使用的式III的磺酰氯是已知的化合物或者可以通過常規(guī)合成方法從已知的化合物制備。這樣的化合物一般使用三氯化磷和五氯化磷從相應(yīng)的磺酸，即從其中R1如上定義的式R1-SO3H的化合物制備。該反應(yīng)一般通過在沒有溶劑下或在惰性溶劑例如二氯甲烷中，在大約0℃至大約80℃范圍內(nèi)的溫度下，使磺酸與大約2-5摩爾當(dāng)量的三氯化磷和五氯化磷接觸大約1至大約48小時，得到磺酰氯?；蛘?，式III的磺酰氯可以通過在常規(guī)反應(yīng)條件下用氯氣(Cl2)和水處理硫醇，從相應(yīng)的硫醇化合物即從其中R1如上定義的式R1-SH的化合物制備。
適合在本發(fā)明中使用的磺酰氯的實施例包括但不限于甲磺酰氯，2-丙烷磺酰氯，1-丁烷磺酰氯，苯磺酰氯，1-萘磺酰氯，2-萘磺酰氯，對甲苯磺酰氯，α-甲苯磺酰氯，4-乙酰氨基苯磺酰氯，4-脒基苯磺酰氯，4-叔丁基苯磺酰氯，4-溴苯磺酰氯，2-羧基苯磺酰氯，4-氰基苯磺酰氯，3，4-二氯苯磺酰氯，3，5-二氯苯磺酰氯，3，4-二甲氧基苯磺酰氯，3，5-二三氟甲基苯磺酰氯，4-氟苯磺酰氯，4-甲氧基苯磺酰氯，2-甲氧基羰基苯磺酰氯，4-甲基酰氨基苯磺酰氯，4-硝基苯磺酰氯，4-硫代氨基苯磺酰氯，4-三氟甲基苯磺酰氯，4-三氟甲氧基苯磺酰氯，2，4，6-三甲基苯磺酰氯，2-苯基乙烷磺酰氯，2-噻吩磺酰氯，5-氯-2-噻吩磺酰氯，2，5-二氯-4-噻吩磺酰氯，2-噻唑磺酰氯，2-甲基-4-噻唑磺酰氯，1-甲基-4-咪唑磺酰氯，1-甲基-4-吡唑磺酰氯，5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑磺酰氯，3-吡啶磺酰氯，2-嘧啶磺酰氯，等等。如果需要，在上面的反應(yīng)中可以使用磺酰氟，磺酰溴或磺酸酸酐代替磺酰氯生成式IV的N-磺?；被?。
式IV的中間體N-磺酰基氨基酸也可以通過式V的磺酰氨和式L(R3)CHCOOR的羧酸衍生反應(yīng)物來制備R1-SO2-NH-R2V其中R1和R2如上定義，L是離去基團，例如氯，溴，碘，甲磺酰基，甲苯磺酰基等等，R3如上定義和R是氫或烷基。該反應(yīng)一般在合適的堿例如三乙胺的存在下，在惰性稀釋劑例如DMF中，在大約24℃至大約37℃范圍內(nèi)的溫度下使磺酰氨V接觸至少1當(dāng)量，優(yōu)選1.1-2當(dāng)量的羧酸衍生物大約0.5至大約4小時來進行。該反應(yīng)進一步描述于Zuckermann等，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.，)1992，114，10646-10647。用于本發(fā)明反應(yīng)的優(yōu)選的羧酸衍生物是α-氯和α-溴羧酸酯，例如溴乙酸叔丁酯等等。當(dāng)在該反應(yīng)中使用羧酸酯時，接著使用常規(guī)方法水解酯基，得到式IV的N-磺?；被?。
然后通過式IV的中間體N-磺?；被岷褪絍I的氨基酸衍生物偶聯(lián)來制備式I的化合物
其中R5-R7如上定義，另外R6可以是羥基。該偶聯(lián)反應(yīng)一般使用公知的偶聯(lián)劑進行，例如碳化二亞胺，BOP試劑(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽)等等。合適的碳化二亞胺包括例如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)等等。如果期望，也可以使用聚合物固載形式的碳化二亞胺偶聯(lián)劑，包括，例如四面體快報(Tetrahedron Letters)，34(48)，7685(1993)中描述的那些。另外，也可以使用公知的偶聯(lián)促進劑例如N-羥基琥珀酰亞胺，1-羥基苯并三唑等等來促進偶聯(lián)反應(yīng)。
偶聯(lián)反應(yīng)一般通過在惰性稀釋劑例如二氯甲烷，氯仿，乙腈，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺等等中，使N-磺?；被酙V接觸大約1至大約2當(dāng)量的偶聯(lián)劑和至少1當(dāng)量，優(yōu)選大約1至大約1.2當(dāng)量的氨基酸衍生物VI來進行。一般情況下，該反應(yīng)在大約0℃至大約37℃范圍內(nèi)的溫度下進行大約12至大約24小時。反應(yīng)完全時，式I的化合物通過常規(guī)方法回收，包括中和，提取，沉淀，色譜，過濾等等。
或者，N-磺?；被酙V可以轉(zhuǎn)化為?；u，而?；u偶聯(lián)氨基酸衍生物VI得到式I的化合物。式VI的?；u可以通過在常規(guī)條件下使VI接觸無機酸鹵化物來制備，例如亞硫酰氯，三氯化磷，三溴化磷或五氯化磷，或者優(yōu)選地，與草酰氯接觸。一般情況下，該反應(yīng)在沒有溶劑下或者在惰性溶劑例如二氯甲烷或四氯化碳中，在大約0℃至大約80℃范圍內(nèi)的溫度下，使用大約1-5摩爾當(dāng)量的無機酸鹵化物或草酰氯進行大約1至大約48小時。該反應(yīng)中也可以使用催化劑，例如N，N-二甲基甲酰胺。
N-磺?；被酙V的?；u然后在惰性稀釋劑例如二氯甲烷中，在大約-70℃至大約40℃范圍內(nèi)的溫度下，偶聯(lián)至少1當(dāng)量，優(yōu)選大約1.1至大約1.5當(dāng)量的氨基酸衍生物VI大約1至大約24小時。優(yōu)選地，該反應(yīng)在合適的堿存在下進行，以清除反應(yīng)中產(chǎn)生的酸。合適的堿包括例如叔胺類，例如三乙胺，二異丙基乙基胺，N-甲基嗎啉等等?；蛘撸摲磻?yīng)可以在Schotten-Baumann型條件下使用堿水溶液例如氫氧化鈉等等進行。反應(yīng)完全后，通過常規(guī)方法回收式I的化合物，包括中和，提取，沉淀，色譜，過濾等等。
或者，式I的化合物可以通過首先生成式VII的二氨基酸衍生物來制備
其中R2-R7如上定義。式VII的二氨基酸衍生物可以通過使用常規(guī)氨基酸偶聯(lián)技術(shù)和試劑，例如如上所述的碳化二亞胺，BOP試劑等等，偶聯(lián)式II的氨基酸和式VI的氨基酸衍生物而容易制備。二氨基酸VII然后可以使用式III的磺酰氯和使用上述合成方法磺?；?，提供式I的化合物。
上面反應(yīng)中使用的式VI的氨基酸衍生物是已知的化合物或者可以通過常規(guī)合成方法從已知的化合物制備。例如，式VI的氨基酸衍生物可以通過使用烷基或取代的烷基鹵化物將商業(yè)上可獲得的2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)進行C-烷基化而制備。該反應(yīng)一般通過在回流的乙醇中用至少1當(dāng)量的乙醇鈉和至少1當(dāng)量的烷基或取代的烷基鹵化物處理2-乙酰氨基丙二酸二乙酯大約6小時至大約12小時來進行。得到的C-烷基化的丙二酸酯然后通過在回流的鹽酸水溶液中加熱大約6至大約12小時去乙?；?，水解并脫羧基化，得到氨基酸，一般是其鹽酸鹽。
適合在上面的反應(yīng)中使用的式VI的氨基酸衍生物的例子包括但不限于β-叔丁基-L-天冬氨酸甲酯，L-天冬酰胺叔丁酯，ε-Boc-L-賴氨酸甲酯，ε-Cbz-L-賴氨酸甲酯，γ-叔丁基-L-谷氨酸甲酯，L-谷氨酰胺叔丁酯等等。如果期望，當(dāng)然也可以使用上述化合物的其它酯或酰胺。
為了方便合成，式I的化合物一般制備成酯，即其中R6是烷氧基或取代的烷氧基等等。如果期望，該酯基可以使用常規(guī)條件和試劑水解，提供相應(yīng)的羧酸。典型地，通過在惰性稀釋劑例如甲醇或者甲醇和水的混合物中，在大約0℃至大約24℃范圍的溫度下，使用至少1當(dāng)量的堿金屬氫氧化物，例如鋰，鈉或鉀的氫氧化物，處理酯大約1至大約12小時來進行該反應(yīng)?；蛘撸梢酝ㄟ^使用鈀催化劑例如碳鈀進行氫解來去除苯甲酯。如果期望，得到的羧酸可以使用上述常規(guī)偶聯(lián)劑和條件偶聯(lián)胺，例如β-丙氨酸乙酯，羥基胺類，例如羥基胺和N-羥基琥珀酰亞胺，烷氧基胺和取代的烷氧基胺，例如O-甲基羥基胺和O-芐基羥基胺等等。
式I的化合物的任何取代基上存在的其它官能團可以使用公知的合成方法在上述偶聯(lián)反應(yīng)之前或之后被容易地修飾或衍生物化。例如式I的化合物或其中間體的取代基上存在的硝基可以容易地通過在鈀催化劑例如碳鈀存在下的氫化作用而還原，得到相應(yīng)的氨基。該反應(yīng)一般在大約20℃至大約50℃的溫度下在惰性溶劑中進行大約6至大約24小時。R3取代基上具有硝基的化合物可以例如通過使用4-硝基苯丙氨酸衍生物等等在上述偶聯(lián)反應(yīng)中制備。
類似地，吡啶基可以在鉑催化劑例如氧化鉑存在下，在酸性稀釋劑中氫化，提供相應(yīng)的哌啶基類似物。典型地，通過在催化劑存在下，在大約20℃至大約50℃的溫度下在酸性稀釋劑例如甲醇和鹽酸水溶液的混合物中，用壓力范圍是大約20psi至大約60psi，優(yōu)選大約40psi的氫處理吡啶化合物來進行該反應(yīng)。具有吡啶基的化合物可以通過使用例如β-(2-吡啶基)-，β-(3-吡啶基)-，或β-(4-吡啶基)-L-丙氨酸衍生物在上述偶聯(lián)反應(yīng)中容易地制備。
另外，當(dāng)式I的化合物或者其中間體的R5取代基含有伯或仲氨基時，則這樣的氨基可以在上述偶聯(lián)反應(yīng)之前或之后進一步衍生物化，提供，例如，酰胺，磺酰胺，脲，硫代脲，氨基甲酸酯，仲胺或叔胺等等。R5取代基上具有伯氨基的化合物可以例如通過如上所述還原相應(yīng)的硝基化合物來制備。或者，這樣的化合物可以通過使用從賴氨酸衍生的式VI的氨基酸衍生物等等在上述偶聯(lián)反應(yīng)中制備。
舉例來說，具有包含伯或仲氨基的取代基例如其中R5是4-氨基丁基的式I的化合物或其中間體可以使用常規(guī)酰化試劑和條件容易地N-?；玫较鄳?yīng)的酰胺。該酰化反應(yīng)一般通過在偶聯(lián)劑例如碳化二亞胺，BOP試劑(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽)等等存在下，在惰性稀釋劑例如二氯甲烷，氯仿，乙腈，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺等等中，在大約0℃至大約37℃范圍的溫度下，用至少1當(dāng)量，優(yōu)選大約1.1至大約1.2當(dāng)量的羧酸處理氨基化合物大約4至大約24小時來進行。優(yōu)選地，使用促進劑，例如N-羥基琥珀酰亞胺，1-羥基苯并三唑等等來促進?；磻?yīng)。適合在該反應(yīng)中使用的羧酸的例子包括但不限于N-叔丁基氧基羰基甘氨酸，N-叔丁基氧基羰基-L-苯丙氨酸，N-叔丁基氧基羰基天冬氨酸苯甲酯，苯甲酸，N-叔丁基氧基羰基異3-吡啶甲酸，N-甲基異3-吡啶甲酸，N-叔丁基氧基羰基3-吡啶甲酸，N-叔丁基氧基羰基-L-四氫異喹啉-3-羧酸，N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酸等等。
或者，包含伯或仲氨基的式I的化合物或其中間體可以使用?；u或羧酸酸酐N-酰化生成相應(yīng)的酰胺。該反應(yīng)一般通過在惰性稀釋劑例如二氯甲烷中，在大約-70℃至大約40℃的溫度下，使氨基化合物接觸至少1當(dāng)量，優(yōu)選大約1.1至大約1.2當(dāng)量的?；u或羧酸酸酐大約1至大約24小時來進行。如果期望，可以使用?；饔么呋瘎├?-(N，N-二甲基氨基吡啶來促進?；磻?yīng))。該?；磻?yīng)優(yōu)選在合適的堿存在下進行，以清除反應(yīng)中產(chǎn)生的酸。合適的堿包括例如叔胺類，例如三乙胺，二異丙基乙基胺，N-甲基嗎啉等等?；蛘?，該反應(yīng)可以在Schotten-Baumann型條件下使用堿水溶液例如氫氧化鈉等等進行。
適合在該反應(yīng)中使用的酰基鹵或羧酸酸酐的例子包括但不限于2-甲基丙酰氯，三甲基乙酰氯，苯基乙酰氯，苯甲酰氯，2-溴苯甲酰氯，2-甲基苯甲酰氯，2-三氟甲基苯甲酰氯，異煙酸酰氯，煙酸酰氯，吡啶甲酰氯，乙酸酸酐，琥珀酸酸酐等等。氨基甲酰氯，例如N，N-二甲基氨基甲酰氯，N，N-二乙基氨基甲酰氯等等也可以在該反應(yīng)中使用，得到脲。類似地，也可以使用碳酸氫酯，例如碳酸氫二叔丁酯，提供氨基甲酸酯。
在類似的方法中，包含伯或仲氨基的式I的化合物或其中間體可以使用磺酰鹵或磺酸酸酐N-磺?；苫酋０?。適合在該反應(yīng)中使用的磺酰鹵或磺酸酸酐包括但不限于甲磺酰氯，氯甲基磺酰氯，對甲苯磺酰氯，三氟甲磺酸酐等等。類似地，可以使用氨磺酰氯，例如二甲基氨磺酰氯，得到磺酰胺(例如＞N-SO2-N＜)。
另外，式I/IA的化合物或者其中間體的取代基上存在的伯或仲氨基可以分別與異氰酸酯或硫代異氰酸酯反應(yīng)，得到脲或硫脲。該反應(yīng)一般通過在惰性稀釋劑例如甲苯等中，在大約24℃至大約37℃的溫度下，使氨基化合物接觸至少1當(dāng)量，優(yōu)選大約1.1至大約1.2當(dāng)量的異氰酸酯或硫代異氰酸酯大約12至大約24小時來進行。該反應(yīng)中使用的異氰酸酯和硫代異氰酸酯是商業(yè)上可獲得的或者可以使用公知的合成方法從商業(yè)上可獲得的化合物制備。例如異氰酸酯和硫代異氰酸酯容易通過合適的胺和光氣或硫光氣反應(yīng)來制備。適合在該反應(yīng)中使用的異氰酸酯和硫代異氰酸酯的例子包括但不限于異氰酸乙酯，異氰酸正丙酯，異氰酸4-氰基苯酯，異氰酸3-甲氧基苯酯，異氰酸2-苯基乙酯，硫代異氰酸甲酯，硫代異氰酸乙酯，硫代異氰酸2-苯基乙酯，硫代異氰酸3-苯基丙酯，硫代異氰酸3-(N，N-二乙基氨基)丙酯，硫代異氰酸苯酯，硫代異氰酸苯甲酯，硫代異氰酸3-吡啶酯，熒光素異硫代氰酸酯(異構(gòu)體I)等等。
此外，當(dāng)式I/IA的化合物或者其中間體含有伯或仲氨基時，氨基可以被使用醛或酮還原性烷基化，生成仲或叔氨基。該反應(yīng)一般通過在惰性稀釋劑例如甲醇，四氫呋喃及其混合物等中在大約0℃至大約50℃的溫度下，使氨基化合物接觸至少1當(dāng)量，優(yōu)選大約1.1至大約1.5當(dāng)量的醛或酮和至少以氨基化合物為基礎(chǔ)的1當(dāng)量金屬氫化物還原劑例如氰基硼氫化鈉大約1至大約72小時來進行。適合在該反應(yīng)中使用的醛和酮包括例如苯甲醛，4-氯代苯甲醛，戊醛等等。
在類似的方法中，當(dāng)式I/IA的化合物或者其中間體具有含有羥基的取代基時，該羥基可以在上述偶聯(lián)反應(yīng)之前或之后進一步被修飾或衍生物化以提供例如醚類，氨基甲酸酯類等等。例如R3上具有羥基的化合物，例如可以使用在上述反應(yīng)中從酪氨酸等衍生的式VI的氨基酸衍生物制備。
舉例來說，具有含有羥基的取代基例如其中R3是(4-羥基苯基)甲基的式I/IA的化合物或者其中間體可以容易地O-烷基化，生成醚類。該O-烷基化一般通過在惰性稀釋劑例如丙酮，2-丁酮等等中，使羥基化合物接觸合適的堿金屬或堿土金屬堿，例如碳酸鉀來進行，生成羥基的堿金屬或堿土金屬鹽。通常不分離該鹽，而是就地與至少1當(dāng)量的烷基或取代的烷基鹵化物或磺酸酯例如烷基氯，烷基溴，烷基碘，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯反應(yīng)，得到醚。一般情況下，該反應(yīng)在大約60℃至大約150℃范圍的溫度下進行大約24小時至大約72小時。優(yōu)選地，當(dāng)在反應(yīng)中使用烷基氯或烷基溴時，向反應(yīng)混合物中加入催化劑量的碘化鈉或碘化鉀。
適合在該反應(yīng)中使用的烷基或取代的烷基鹵化物和磺酸酯的例子包括但不限于溴乙酸叔丁酯，N-叔丁基氯乙酰胺，1-溴乙基苯，α-溴苯基乙酸乙酯，2-(N-乙基-N-苯基氨基)乙基氯，2-(N，N-乙基氨基)乙基氯，2-(N，N-二異丙基氨基)乙基氯，2-(N，N-二芐基氨基)乙基氯，3-(N，N-乙基氨基)丙基氯，3-(N-芐基-N-甲基氨基)丙基氯，N-(2-氯乙基)嗎啉，2-(六亞甲基亞氨基)乙基氯，3-(N-甲基哌嗪)丙基氯，1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪，2-(4-羥基-4-苯基哌啶)乙基氯，甲苯磺酸N-叔丁基氧基羰基-3-哌啶甲酯等等。
或者，式I的化合物或者其中間體的取代基上存在的羥基可以使用Mitsunobu反應(yīng)來進行O-烷基化。在該反應(yīng)中，醇類化合物例如3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙醇等等，在惰性稀釋劑例如四氫呋喃中，在大約-10℃至大約5℃范圍的溫度下，與大約1.0至大約1.3當(dāng)量的三苯基膦和大約1.0至大約1.3當(dāng)量的偶氮二羧酸二乙酯反應(yīng)大約0.25至大約1小時。然后加入大約1.0至大約1.3當(dāng)量的羥基化合物，例如N-叔丁基酪氨酸甲酯，反應(yīng)混合物在大約0℃至大約30℃的溫度下攪拌大約2至大約48小時，得到O-烷基化產(chǎn)物。
在類似的方法中，含有芳基羥基的式I的化合物或其中間體可以與芳基碘化物反應(yīng)得到二芳基醚。一般情況下，該反應(yīng)通過在惰性稀釋劑例如二甲苯中，在大約-25℃至大約10℃的溫度下，使用合適的堿例如氫化鈉生成羥基的堿金屬鹽來進行。然后在大約10℃至大約30℃范圍的溫度下用大約1.1至大約1.5當(dāng)量的溴化亞銅二甲硫配合物處理該鹽大約0.5至大約2.0小時，接著用大約1.1至大約1.5當(dāng)量的芳基碘化物，例如2-碘代苯甲酸鈉等處理。該反應(yīng)然后加熱到大約70℃至大約150℃大約2至大約24小時，得到二芳基醚。
另外，含有羥基的化合物也可以容易地衍生生成氨基甲酸酯。在制備這樣的氨基甲酸酯的一個方法中，式I的羥基化合物或其中間體在惰性稀釋劑例如二氯甲烷中，在大約-25℃至大約0℃的溫度下，接觸大約1.0至大約1.2當(dāng)量的氯甲酸4-硝基苯酯大約0.5至大約2.0小時。用過量的，優(yōu)選大約2至大約5當(dāng)量的三烷基胺，例如三乙胺，處理得到的碳酸酯大約0.5至大約2小時，接著接觸大約1.0至大約1.5當(dāng)量的伯或仲胺，得到氨基甲酸酯。適合在該反應(yīng)中使用的胺的例子包括但不限于哌嗪，1-甲基哌嗪，1-乙?；哙?，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯烷，哌啶等等。
或者，在制備氨基甲酸酯的另一個方法中，含有羥基的化合物在惰性稀釋劑例如二氯甲烷中，在大約25℃至大約70℃范圍的溫度下，接觸大約1.0至大約1.5當(dāng)量的氨基甲酰氯大約2至大約72小時。一般情況下，該反應(yīng)在合適的堿存在下進行，以清除反應(yīng)中產(chǎn)生的酸。合適的堿包括例如叔胺類，例如三乙胺，二異丙基乙基胺，N-甲基嗎啉等等。另外，優(yōu)選向反應(yīng)混合物中加入至少1當(dāng)量(以羥基化合物為基礎(chǔ))的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶有利于反應(yīng)的進行。適合在該反應(yīng)中使用的氨基甲酰氯的例子包括例如二甲基氨基甲酰氯，二乙基氨基甲酰氯等等。
類似地，當(dāng)式I/IA的化合物或其中間體含有伯或仲羥基時，這樣的羥基可以容易地轉(zhuǎn)化為離去基團并被置換成例如胺類，硫化物和氟化物。例如4-羥基-L-脯氨酸的衍生物可以通過衍生的羥基的親核置換轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的4-氨基，4-硫代或4-氟-L-脯氨酸衍生物。一般情況下，當(dāng)在這些反應(yīng)中使用手性化合物時，與衍生的羥基連接的碳原子的立體化學(xué)一般被轉(zhuǎn)化。
這些反應(yīng)一般通過首先通過在吡啶中使用至少1當(dāng)量的磺酰鹵例如對甲苯磺酰氯等處理羥基化合物，將羥基轉(zhuǎn)化為離去基團例如甲苯磺酸酯來進行。該反應(yīng)一般在大約0℃至大約70℃的溫度下進行大約1至大約48小時。得到的甲苯磺酸酯然后可以容易地用疊氮化鈉置換例如通過在惰性稀釋劑例如N，N-二甲基甲酰胺和水的混合物中，在大約0℃至大約37℃的溫度下，使甲苯磺酸酯接觸至少1當(dāng)量的疊氮化鈉大約1至大約12小時，得到相應(yīng)的疊氮基化合物。疊氮基然后可以通過例如使用碳鈀催化劑氫化而還原，得到氨基(-NH2)化合物。
類似地，甲苯磺酸酯基可以容易地被硫醇置換，生成硫化物。該反應(yīng)一般通過在合適的堿例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)存在下，在惰性稀釋劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，在大約0℃至大約37℃的溫度下，使甲苯磺酸酯接觸至少1當(dāng)量的硫醇大約1至大約12小時，得到硫化物來進行。另外，在惰性稀釋劑例如二氯甲烷中，在大約0℃至大約37℃的溫度下，用嗎啉基硫三氟化物處理甲苯磺酸酯大約12至大約24小時，得到相應(yīng)的氟代化合物。
此外，具有包含碘代芳基的取代基的，例如，當(dāng)R3是(4-碘苯基)甲基時的式I/IA的化合物或其中間體在上述偶聯(lián)反應(yīng)之前或之后可以容易地轉(zhuǎn)化為二芳基化合物。一般情況下，通過在鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀存在下，在惰性稀釋劑例如四氫呋喃中，在大約24℃至大約30℃范圍的溫度下，用大約1.1至大約2當(dāng)量的芳基碘化鋅例如2-(甲氧羰基)苯基碘化鋅約處理碘代芳基化合物直到反應(yīng)完全來進行該反應(yīng)。該反應(yīng)進一步描述于例如Rieke，有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1991，56，1445。
在某些情況下，式I/IA的化合物或其中間體可以含有具有一個或多個硫原子的取代基。例如，當(dāng)在上面反應(yīng)中使用的式II的氨基酸是從L-噻唑烷-4-羧酸，L-(5，5-二甲基)噻唑烷-4-羧酸，L-硫代嗎啉-3-羧酸等衍生的時，將存在這樣的硫原子。當(dāng)存在時，這樣的硫原子可以在偶聯(lián)反應(yīng)之前或之后使用常規(guī)的試劑和反應(yīng)條件氧化，得到亞砜或砜化合物。用于氧化硫化物成為亞砜的合適的試劑包括，例如，過氧化氫，3-氯代過氧苯甲酸(MCPBA)，高碘酸鈉等等。一般通過在惰性稀釋劑例如二氯甲烷中，在大約-50℃至大約75℃范圍的溫度下，使硫化物接觸大約0.95至大約1.1當(dāng)量的氧化劑大約1至大約24小時來進行該氧化反應(yīng)。得到的亞砜然后可以通過使亞砜接觸至少另外1當(dāng)量的氧化劑，例如過氧化氫，MCPBA，高錳酸鉀等等而進一步氧化為相應(yīng)的砜?；蛘?，可以通過直接使硫化物接觸至少2當(dāng)量，優(yōu)選過量的氧化劑，來制備砜。這樣的反應(yīng)進一步描述于“高等有機化學(xué)”(Advanced OrganicChemistry)，第4版，pp.1201-1202，Wiley publisher，1992。
如上所述，R2取代基不是氫的式I的化合物可以使用式II的N-取代的氨基酸，例如肌氨酸，N-甲基-L-苯丙氨酸等等在上述偶聯(lián)反應(yīng)中制備?；蛘哌@樣的化合物可以通過使用常規(guī)合成方法將式I或IV的磺酰胺(其中R2是氫)N-烷基化來制備。典型地，通過在合適的堿例如碳酸鉀存在下，在惰性稀釋劑例如丙酮，2-丁酮等物質(zhì)中，在大約25℃至大約70℃范圍的溫度下，使磺酰胺接觸至少1當(dāng)量，優(yōu)選1.1至2當(dāng)量的烷基或取代的烷基鹵化物大約2至大約48小時來進行N-烷基化反應(yīng)。適合在該反應(yīng)中使用的烷基或取代的烷基鹵化物的例子包括但不限于碘甲烷等等。
另外，其中R2是氫和R1是2-烷氧羰基芳基的式I或IV的磺酰胺可以被分子內(nèi)環(huán)化，生成1，2-苯并異噻唑-3-酮衍生物或者其類似物。該反應(yīng)一般通過在惰性稀釋劑例如四氫呋喃中，在大約0℃至大約30℃范圍的溫度下，用大約1.0至1.5當(dāng)量的合適的堿例如堿金屬氫化物處理磺酰胺，例如N-(2-甲氧羰基苯基磺?；?甘氨酸-L-苯丙氨酸苯甲酯大約2至大約48小時來進行，得到環(huán)化的1，2-苯并異噻唑-3-酮衍生物。
最后，其中Q是C(S)NR7-的式I的化合物可以使用氨基硫羰酸衍生物代替在上述合成方法中使用的氨基酸II來制備。這樣的氨基硫羰酸衍生物可以通過描述于Shalaky等，有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，619045-9048(1996)和Brain等，有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，623808-3809(1997)及其引用的參考文獻中的方法制備。
藥物制劑當(dāng)用作藥物時，式I和IA的化合物通常以藥物組合物的形式給藥。這些化合物可以通過多種途徑給藥，包括口服，直腸，經(jīng)皮，皮下，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。這些化合物作為注射用和口服組合物是有效的。這樣的組合物以藥學(xué)領(lǐng)域公知的方法制備并且包括至少一種活性化合物。
本發(fā)明還包括藥物組合物，其含有作為活性成分的一種或多種上述式I和IA的化合物和藥學(xué)可接受載體。在制備本發(fā)明的組合物中，活性成分通常與賦形劑混合，通過賦形劑稀釋或者封裝在這樣的載體中，可以是膠囊，小藥囊，紙或其它貯存器形式。當(dāng)賦形劑作為一種稀釋劑起作用時，其可以是作為活性成分的賦形劑，載體或基質(zhì)起作用的固體，半固體，或液體物質(zhì)。因此，組合物可以是片劑，丸劑，粉劑，錠劑，小藥囊，扁囊劑，酏劑，懸浮劑，乳劑，溶液，糖漿劑，氣霧劑(作為固體或者在液體基質(zhì)中)，含有例如最多10％重量的活性化合物的軟膏，軟和硬明膠膠囊，栓劑，無菌注射液和無菌包裝的粉劑。
在制備制劑中，可能需要磨細活性化合物，在與其它成分混合之前提供合適的顆粒度。如果活性化合物是基本上不溶解的，則通常磨細成小于200目的顆粒度。如果活性化合物基本上是溶解于水的，則通常通過研磨提供基本上在制劑中均勻分布的顆粒度，例如40目。
合適的賦形劑的一些例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯膠，磷酸鈣，藻酸鹽，黃耆膠，明膠，硅酸鈣.微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，水，糖漿和甲基纖維素。制劑可以另外包括潤滑劑，例如滑石，硬脂酸鎂和礦物油；濕潤劑；乳化劑和懸浮劑；保鮮劑，例如甲基-和丙基羥基苯甲酸鹽；甜味劑；和矯味劑。本發(fā)明的組合物可以這樣配制，以便在通過使用本領(lǐng)域公知的方法對患者給藥后提供活性成分的快速釋放，緩釋和延遲釋放。
組合物優(yōu)選配制成單位劑量形式，每一劑量含有大約5至大約100mg，更通常大約10至大約30mg的活性成分。術(shù)語“單位劑量形式”指適合用于人受者和其它動物的單位劑量的物理分離單位，各劑量含有計算以產(chǎn)生期望的治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)和合適的藥學(xué)賦形劑。
活性化合物在寬的劑量范圍有效，并且一般以藥學(xué)有效量給藥。但是，一般明白，化合物的實際給藥量將由醫(yī)生決定，要考慮相關(guān)的條件，包括要治療的癥狀，選擇的給藥途徑，實際給藥的化合物，各個患者的年齡，體重和反應(yīng)，患者癥狀的嚴(yán)重程度等等。
對于制備固體組合物例如片劑，主要活性成分與藥學(xué)賦形劑混合，形成含有均勻的本發(fā)明化合物的混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)指這些預(yù)制劑組合物是均勻的時，意思是活性成分均勻地分布于組合物中，使得組合物可以容易地再分成相等的有效劑量形式，例如片劑，丸劑和膠囊。該固體預(yù)制劑然后再分成上述類型的單位劑量形式，含有例如0.1至大約500mg的本發(fā)明的活性成分。
本發(fā)明的片劑或丸劑可以被包衣或者另外調(diào)配以提供具有延時作用的優(yōu)點的劑量形式。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)部劑量和外部劑量成分，后者是前者的外殼形式。這兩種形式可以通過腸溶層分隔，該腸溶層在胃中抵抗崩解，并且允許內(nèi)部成分完整進入十二指腸或者延遲釋放。多種材料可以用于這樣的腸溶層或包衣，例如這樣的材料，包括多種聚合物酸以及聚合物酸與蟲膠，十六烷基醇和乙酸纖維素這樣的材料的混合物。
其中可以摻入本發(fā)明新組合物的用于口服或者通過注射給藥的液體形式包括適當(dāng)矯味糖漿的水溶液，含水或油的懸浮液，和用食用油例如棉花籽油，芝麻油，椰子油或花生油矯味的乳劑，以及酏劑和類似的藥物賦形劑。
用于吸入或吹入的組合物包括藥學(xué)可接受的在水或有機溶劑或它們的混合物中的溶液和懸浮液，和粉劑。該液體和固體組合物可以含有合適的藥學(xué)可接受的上面描述的賦形劑。優(yōu)選地，組合物可以通過口服或鼻呼吸途徑給藥用于局部或全身作用。優(yōu)選地在藥學(xué)可接受溶劑中的組合物可以通過使用惰性氣體噴霧。噴霧的溶液可以直接從噴霧裝置吸入或者噴霧裝置可以連接面罩蓋，或者間歇性正壓力呼吸器。溶液，懸浮液或粉劑組合物可以從以合適的方式送遞制劑的裝置中給藥，優(yōu)選地口服或鼻腔給藥。
下面的制劑實施例詳細說明了本發(fā)明的藥物組合物。
制劑實施例1制備含有如下成分的硬明膠膠囊成分 量(mg/膠囊)活性成分 30.0淀粉 305.0硬脂酸鎂 5.0
上述成分被混合并以340mg的量裝填到硬明膠膠囊中。
制劑實施例2使用如下成分制備片劑成分量(mg/片劑)活性成分 25.0微晶纖維素 200.0膠體二氧化硅 10.0硬脂酸 5.0混合這些成分并壓制成每片240mg重的片劑。
制劑實施例3制備含有如下成分的干粉末吸入劑成分 量％活性成分 5乳糖 95活性混合物與乳糖混合并將混合物裝入干粉末吸入裝置中。
制劑實施例4如下制備每片含有30mg活性成分的片劑成分 量(mg/片劑)活性成分 30.0mg淀粉 45.0mg微晶纖維素 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮 4.0mg(作為10％水溶液)羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1.0mg總計 120mg活性成分，淀粉和纖維素通過No.20目U.S.篩并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮的溶液與得到的粉末混合，其然后通過16目U.S.篩。這樣制備的顆粒在50℃至60℃下干燥并通過16目U.S.篩。羧甲基淀粉鈉，淀粉，硬脂酸鎂和滑石預(yù)先通過No.30目U.S.篩，然后加入顆粒中，其混合后在制片機上壓制成片，得到每片重150mg的片劑。
制劑實施例5如下制備每個含有40mg藥物的膠囊成分 量(mg/膠囊)活性成分 40.0mg淀粉 109.0mg硬脂酸鎂 1.0mg總計 150.0mg混合活性成分，纖維素，淀粉，硬脂酸鎂，并通過No.20目U.S.篩，并以150mg的量裝填到硬明膠膠囊中。
制劑實施例6如下制備每個含有25mg活性成分的栓劑成分量活性成分 25mg飽和的脂肪酸甘油酯 加至2000mg活性成分通過No.60目U.S.篩，并懸浮于使用必需的最小加熱預(yù)先溶化的飽和的脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入標(biāo)有2.0g容積的栓劑模中并且使冷卻。
制劑實施例7如下制備每劑每5.0ml劑量含有50mg藥物的懸浮劑成分 量活性成分50.0mg黃耆膠 4.0mg羧甲基纖維素鈉(11％)50.0mg微晶纖維素(89％)蔗糖1.75g苯甲酸鈉10.0mg矯味劑和顏料適量純水至5.0ml混合活性成分，蔗糖和黃耆膠，并通過No.10目U.S.篩，然后與預(yù)先制備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉在水中的溶液混合。苯甲酸鈉，矯味劑和顏料用一些水稀釋并且在攪拌下加入。然后加入足量的水，產(chǎn)生要求的體積。
制劑實施例8成分 量(mg/膠囊)活性成分 15.0mg淀粉 407.0mg硬脂酸鎂 3.0mg總計 425.0mg混合活性成分，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂，并通過No.20目U.S.篩，并以560mg的量裝填到硬明膠膠囊中。
制劑實施例9如下可以制備靜脈內(nèi)用制劑成分 量活性成分 250.0mg等滲鹽水 1000ml制劑實施例10如下可以制備局部用制劑成分 量活性成分 1-10g乳化蠟 30g液體石蠟 20g白色軟石蠟 至100g加熱白色軟石蠟直至溶化。摻入液體石蠟和乳化蠟并且攪拌直至溶解。加入活性成分并且持續(xù)攪拌直到分散。然后冷卻混合物直到固化。
本發(fā)明的方法中使用的另一種優(yōu)選的制劑使用經(jīng)皮送遞裝置(“貼片”)。這樣的經(jīng)皮貼片可以用來提供本發(fā)明的化合物以控制的量連續(xù)或不連續(xù)輸入。送遞藥物制劑的經(jīng)皮貼片的構(gòu)造和使用是本領(lǐng)域公知的。參見，例如1991年6月11日申請的美國專利5023252，這里引作參考。這樣的貼片可以制備成連續(xù)，不連續(xù)的或者根據(jù)要求送遞藥物制劑的貼片。
當(dāng)期望或需要時，直接或間接向腦引入藥物組合物。直接技術(shù)通常包括將藥物送遞導(dǎo)管放置到受者的腦室系統(tǒng)以穿越血腦屏障。向身體的具體解剖區(qū)域運輸生物因子所使用的一種這樣的可移植送遞系統(tǒng)描述于美國專利5011472，其在這里引作參考。
通常優(yōu)選的間接技術(shù)通常包括通過親水性藥物向脂質(zhì)可溶性藥物轉(zhuǎn)化來配制組合物以提供藥物潛伏化。潛伏化通常通過保護藥物上存在的羥基，羰基，硫酸根和伯胺基團來實現(xiàn)，使得藥物脂溶性更強并且能夠穿越血腦屏障?；蛘?，親水性藥物的送遞可以通過動脈內(nèi)輸注高滲溶液而增強，所述高滲溶液能瞬時打開血腦屏障。
用途本發(fā)明的化合物可以用來結(jié)合生物試樣中的VLA-4(α4β1整聯(lián)蛋白)，因此，例如，在對這樣的試樣測定VLA-4中具有用途。在這樣的測試中，該化合物可以結(jié)合固體載體并向其中加入VLA-4試樣。試樣中VLA-4的量可以通過常規(guī)方法測定，例如使用夾層ELISA測試?；蛘?，標(biāo)記的VLA-4可以在競爭測試中用于測定試樣中VLA-4的存在。其它合適的測試是本領(lǐng)域公知的。
另外，本發(fā)明的一些化合物體內(nèi)抑制VLA-4介導(dǎo)的白細胞對內(nèi)皮細胞的粘附，因此可以用于治療VLA-4介導(dǎo)的疾病。這樣的疾病包括哺乳動物患者的炎癥疾病，例如哮喘，早老性癡呆，動脈粥樣硬化，愛滋病癡呆，糖尿病(包括急性青少年發(fā)生的糖尿病)，腸炎(包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)，多發(fā)性硬化，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，組織移植，腫瘤轉(zhuǎn)移，腦膜炎，大腦炎，中風(fēng)和其它腦損傷，腎炎，視網(wǎng)膜炎，特應(yīng)性皮炎，牛皮癬，心肌缺血和急性白細胞介導(dǎo)的肺損傷，例如成年人呼吸窘迫綜合癥中所發(fā)生的肺損傷。
上面鑒定的化合物的生物活性可以在多種系統(tǒng)中測定。例如，一種化合物可以固定在固體表面，并且可以測定表達VLA-4的細胞的粘附。使用這樣的方式，可以篩選大量的化合物。適合這種測定的細胞包括已知表達VLA-4的所有白細胞，例如T細胞，B細胞，單核細胞，嗜曙紅細胞和嗜堿細胞。還可以使用大量白細胞細胞系，例子包括Jurkat和U937。
試驗化合物還可以測定VLA-4和VCAM-1之間，或者VLA-4和已知結(jié)合VLA-4的標(biāo)記化合物例如本發(fā)明的化合物或者VLA-4的抗體之間競爭性抑制結(jié)合的能力。在這些測定中，VCAM-1可以固定在固體表面。VCAM-1還可以表達為具有Ig尾部(例如IgG)的重組融合蛋白，這樣可以在免疫測定中檢測對于VLA-4的結(jié)合?；蛘?，可以使用VCAM-1表達細胞，例如激活的內(nèi)皮細胞或者VCAM-1轉(zhuǎn)染的成纖維細胞。關(guān)于測定阻斷粘附腦內(nèi)皮細胞的能力的測試，描述于國際專利申請公開No.WO91/05038的測試是特別優(yōu)選的。該申請在此全文引作參考。
很多測試方式使用了標(biāo)記的測試成分。這樣的標(biāo)記系統(tǒng)可以是很多形式。標(biāo)記物可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法直接或間接偶聯(lián)于期望的測試成分?？梢允褂枚喾N標(biāo)記物。可以通過任何一種方法標(biāo)記該成分。最常用的測定方法是使用用3H，125I，35S，14C，或32P標(biāo)記的化合物等的放射自顯影術(shù)。非放射性標(biāo)記包括結(jié)合標(biāo)記抗體的配體，熒光團，化學(xué)發(fā)光試劑，酶和作為標(biāo)記配體的特異性結(jié)合對成員的抗體。標(biāo)記物的選擇取決于所要求的靈敏性，與化合物結(jié)合的難易，穩(wěn)定性要求和可獲得的儀器。
用于證明治療炎癥反應(yīng)的藥效的合適體內(nèi)模型包括小鼠，大鼠，豚鼠或靈長類的EAE(實驗性自身免疫性腦脊髓炎)，以及取決于α4整聯(lián)蛋白的其它炎癥模型。
具有期望的生物活性的化合物可以根據(jù)需要加以修飾，提供期望的性質(zhì)，例如改進的藥理性質(zhì)(例如體內(nèi)穩(wěn)定性，生物利用度)，或者在診斷應(yīng)用中被檢測的能力。例如，本發(fā)明磺酰胺中一種或幾種D-氨基酸的內(nèi)含物一般提高體內(nèi)穩(wěn)定性?？梢砸远喾N方法測定穩(wěn)定性，例如通過測定與肽酶或人血漿或血清溫育期間蛋白質(zhì)的半衰期。已經(jīng)描述過多種這樣的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性測定(參見，例如Verhoef，等，歐洲藥物代謝藥物動力學(xué)雜志(Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.)，1990，15(2)83-93)。
為了診斷目的，化合物可以連接多種標(biāo)記物，其可以直接或間接提供可檢測信號。為了多種最終目的，因此，本發(fā)明的化合物可以用多種方法修飾，同時仍然保留生物活性。另外，多種反應(yīng)位點可以在連接顆粒，固體底物，大分子等等的末端引入。
標(biāo)記的化合物可以在多種體內(nèi)或體外應(yīng)用中使用?？梢允褂枚喾N標(biāo)記物，例如放射性核素(例如發(fā)射γ射線的放射性同位素，例如锝-99或銦-111)，熒光團(熒光素)，酶，酶底物，酶輔因子，酶抑制劑，化學(xué)發(fā)光化合物，生物發(fā)光化合物等等。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知結(jié)合配合物的其它標(biāo)記物，或者能夠確定使用常規(guī)的試驗。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)實現(xiàn)這些標(biāo)記物的結(jié)合。
體外應(yīng)用包括診斷應(yīng)用，例如通過檢測表達VLA-4的白細胞的存在來監(jiān)測炎癥反應(yīng)。本發(fā)明的化合物還可以用來分離或標(biāo)記這樣的細胞。另外，如上所述，本發(fā)明的化合物可以用于VLA-4/VCAM-1相互作用的潛在抑制劑的測定。
關(guān)于鑒定例如炎癥位點的診斷成像，一般根據(jù)公知的技術(shù)使用放射性同位素。放射性同位素可以使用中間體官能團直接或間接結(jié)合肽。例如，可以使用螯合劑例如二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)和乙二胺四乙酸(EDTA)和類似的分子來將蛋白質(zhì)與金屬離子放射性同位素結(jié)合。
配合物可以使用用于體內(nèi)診斷目的的順磁性同位素標(biāo)記，作為磁共振成像(MRI)或電子自旋共振(ESR)，兩者都是公知的。一般情況下，可以使用用于可見診斷成像的任何常規(guī)方法。通常發(fā)射γ-或正電子的放射性同位素用于照相成像，而順磁性同位素用于MRI。因此化合物可以用來監(jiān)測個體炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)佳的過程。通過測定表達VLA-4的淋巴細胞的增加或減少，可能確定用于使疾病轉(zhuǎn)佳的具體治療方案是否有效。
本發(fā)明的藥物組合物可以用來阻斷或抑制與多種疾病和失調(diào)相關(guān)的細胞粘附。例如多種炎癥癥狀和整聯(lián)蛋白或白細胞相關(guān)?？芍委煹募膊“ɡ缫浦才女?例如同種移植物排斥)，早老性癡呆，動脈粥樣硬化，愛滋病癡呆，糖尿病(包括急性青少年發(fā)生的糖尿病)，視網(wǎng)膜炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，急性白細胞介導(dǎo)的肺損傷(例如成年人呼吸窘迫綜合癥中所發(fā)生的肺損傷)，哮喘，腎炎，和急性和慢性炎癥，包括特應(yīng)性皮炎，牛皮癬，心肌缺血，和腸炎(包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)。在優(yōu)選的實施方案中，藥物組合物用來治療炎癥腦疾病，例如多發(fā)性硬化(MS)，病毒性腦膜炎和大腦炎。
腸炎是稱為潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎的兩種類似疾病的總稱。潰瘍性結(jié)腸炎是自發(fā)性慢性潰瘍性炎癥，特征在于肉芽腫炎癥反應(yīng)對于腸壁各層的鮮明地定界和典型地跨壁。胃腸道的所有區(qū)段，從嘴至肛門，都可能包括在內(nèi)，但是該疾病最通常影響末端回腸和/或結(jié)腸。節(jié)段性回腸炎是主要局限于結(jié)腸粘膜和粘膜下層的炎癥反應(yīng)。腸炎的損傷中有大量淋巴細胞和巨噬細胞，并且可以引起炎癥傷害。
哮喘是一種疾病，特征在于氣管支氣管樹對于呼吸道多種刺激增強的陣發(fā)性狹窄有增強的應(yīng)答性。該刺激引起IgE包被的肥大細胞釋放出多種炎癥包括組胺，嗜酸性和嗜中性粒細胞趨化因子，白三烯，前列腺素和血小板激活因子。這些因子的釋放募集嗜堿性粒細胞，嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞，引起炎癥損傷。
粥樣硬化是一種動脈疾病(例如冠狀的，頸動脈的，主動脈和髁骨的)?；A(chǔ)損傷，動脈粥樣硬化，由內(nèi)膜中增加的病灶斑塊組成，具有脂質(zhì)核和覆蓋的纖維性蓋。動脈粥樣硬化危及動脈血流并且削弱影響的動脈。心肌和腦梗塞是該疾病的主要結(jié)果。巨噬細胞和白細胞被補充給動脈粥樣硬化并引起炎癥。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥，其主要引起關(guān)節(jié)的損傷和破壞。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎通常首先影響手和腳的小關(guān)節(jié)，之后可能涉及腕，肘，裸關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)。關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生于滑液與從循環(huán)中滲入到關(guān)節(jié)的滑液襯里中的白細胞的相互作用。參見，例如Paul，免疫學(xué)(Immunology)(第3版，Raven Press，1993)。
本發(fā)明的化合物的另一個指征是治療VLA-4介導(dǎo)的器官或移植物的排斥。最近幾年，外科移植組織和器官例如皮膚，腎臟，肝臟，心臟，肺，胰腺和骨髓的技術(shù)的效率有可觀的提高。主要突出問題可能是缺少引起宿主對于移植的同種移植物或器官產(chǎn)生免疫相容性的令人滿意的試劑。當(dāng)同種異體細胞或器官被移植給宿主(即供者和宿主是來自相同物種的不同個體)時，宿主免疫系統(tǒng)可能會對移植物中的外來抗原設(shè)置免疫應(yīng)答(宿主對移植物疾病)，導(dǎo)致被移植組織的破壞。CD8+細胞，CD4細胞和單核細胞都在移植組織排斥中涉及。結(jié)合α-4整聯(lián)蛋白的本發(fā)明化合物對于阻斷同種抗原誘導(dǎo)的宿主體內(nèi)的免疫應(yīng)答是特別有用的，從而防止這樣的細胞參與被移植組織或器官的破壞。參見，Paul等，Transplant International，9，420-425(1996)；Georczynski等，免疫學(xué)(Immunology)87，573-580(1996)；Georczynski等，移植免疫學(xué)(Transplant.Immunology)3，55-61(1995)；Yang等，移植(Transplantation)60，71-76(1995)；Anderson等，APMIS102，23-27(1994)。
結(jié)合VLA-4的本發(fā)明的化合物的相關(guān)應(yīng)用是調(diào)節(jié)“移植物對宿主”疾病(GVHD)中所涉及的免疫應(yīng)答。參見，例如，Schlegel等，免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)155，3856-3865(1995)。GVHD是潛在的致命疾病，當(dāng)免疫學(xué)活性細胞被轉(zhuǎn)移給同種異體受者時發(fā)生。在這種情況下，供者的免疫活性細胞可能侵襲受者的組織。皮膚，內(nèi)臟上皮和肝的組織常常是目標(biāo)，并且可能在GVHD期間被破壞。當(dāng)免疫組織被移植時，例如骨髓移植，該疾病存在特別嚴(yán)重的問題；但是較不嚴(yán)重的GVHD也在其它情況中報道，包括心臟和肝臟移植。本發(fā)明的治療劑特別用于阻斷供者T-細胞的激活，從而干擾它們?nèi)芙馑拗鲀?nèi)靶細胞的能力。
本發(fā)明的化合物的另一個用途是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。據(jù)報道幾種腫瘤細胞表達VLA-4，結(jié)合VLA-4的化合物阻斷這樣的細胞粘附于內(nèi)皮細胞。Steinback等，泌尿?qū)W研究(Urol.Res)，23，175-83(1995)；Orosz等，國際腫瘤雜志(Int.J.Cancer60)，867-71(1995)；Freedman等，白細胞淋巴瘤(Leuk.Lymphoma)13，47-52(1994)；Okahara等，癌癥研究(Cancer Res.)54，3233-6(1994)。
本發(fā)明的化合物的另一個用途是治療多發(fā)性硬化。多發(fā)性硬化是進行性神經(jīng)自身免疫疾病，其在美國影響大約250000至350000人口。多發(fā)性硬化被認(rèn)為是一種特異性自身免疫反應(yīng)的結(jié)果，在該反應(yīng)中某些白細胞侵襲和引發(fā)髓磷脂，隔離梢覆蓋神經(jīng)纖維的破壞。在多發(fā)性硬化的動物模型中，抗VLA-4的鼠單克隆抗體表現(xiàn)出阻斷白細胞對于內(nèi)皮細胞的粘附，因此防止動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥和接下來的麻痹16。
本發(fā)明的藥物組合物適合在多種藥物送遞系統(tǒng)中使用。在本發(fā)明中使用的合適的制劑見于Remington’s Pharmaceutical Sciences，MacePublishing Company，Philadelphia，PA，第17版(1985)。
為了提高血漿半衰期，可以將化合物制成膠囊，加入到脂質(zhì)體的腔中，制備成膠體，或者可以使用延長化合物半衰期的其它常規(guī)技術(shù)。制備脂質(zhì)體可以使用多種方法，如描述于，例如Szoka等，美國專利No.4235871，4501728和4837028，其各自在此引作參考。
對患者給藥的量將取決于藥的物質(zhì)，給藥的目的，例如預(yù)防或治療，患者的狀態(tài)，給藥方式等等。在治療應(yīng)用中，以足以治愈或者至少部分減輕疾病及其綜合癥癥狀的用量對已經(jīng)患有疾病的患者給藥組合物。完成此目的適合的量稱之為“治療有效劑量”。該應(yīng)用的有效量將取決于治療的疾病癥狀以及臨床醫(yī)生對一些因素的判斷，例如炎癥的嚴(yán)重程度，患者的年齡，體重和一般狀況等等。
對患者給藥的組合物是上述藥物組合物形式。這些組合物可以通過常規(guī)滅菌技術(shù)滅菌，或者被無菌過濾。得到的水溶液可以包裝備用或凍干，或者在給藥之前與滅菌含水載體合并成凍干的制劑?；衔镏苿┑膒H一般為3-11，更優(yōu)選5-9，最優(yōu)選7-8。要明白使用某些上述賦形劑，載體或穩(wěn)定劑將導(dǎo)致藥學(xué)鹽的形成。
本發(fā)明的治療劑量將根據(jù)例如治療所針對的具體用途，化合物的給藥方式，患者的健康和狀況和處方醫(yī)生的判斷而不同。例如，對于靜脈內(nèi)給藥，劑量一般是每千克體重大約20μg至大約500μg，優(yōu)選每千克體重大約100μg至大約300μg。對于鼻內(nèi)給藥的合適的劑量范圍一般是每千克體重大約0.1pg至1mg。有效劑量可以從體外或動物模型試驗系統(tǒng)產(chǎn)生的劑量-反應(yīng)曲線外推出。
提供下面的合成和生物實施例來舉例說明本發(fā)明，但不是在任何方面限制本發(fā)明的范圍。除非另有說明，所有的溫度是攝氏度。
實施例在下面的實施例中，下面的縮寫具有下面的意義。如果一個縮寫沒有被定義，則其具有其通常接受的意義。
aq或aq.＝水溶液AcOH ＝乙酸bd ＝寬雙峰bm ＝寬多峰bs ＝寬單峰Bn ＝芐基Boc＝叔丁氧羰基Boc2O ＝碳酸氫二叔丁酯BOP＝苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽Cbz＝芐氧羰基CHCl3＝氯仿CH2Cl2＝二氯甲烷(COCl)2＝草酰氯d ＝雙峰dd ＝雙重雙峰dt ＝雙重三峰DBU＝1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯DCC＝1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺DMAP ＝4-N，N-二甲基氨基吡啶DME＝乙二醇二甲基醚
DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜EDC ＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽Et3N ＝三乙胺Et2O ＝乙醚EtOAc ＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇eq或eq. ＝當(dāng)量Fmoc＝N-(9-芴基甲氧羰基)FmocONSu＝N-(9-芴基甲氧羰基)琥珀酰亞胺g ＝克h ＝小時H2O＝水HBr ＝氫溴酸HCl ＝鹽酸HOBT＝1-羥基苯并三唑水合物hr ＝小時K2CO3＝碳酸鉀L ＝升m ＝多峰MeOH＝甲醇mg ＝毫克MgSO4＝硫酸鎂mL ＝毫升mm ＝毫米mM ＝毫摩爾濃度mmol＝毫摩爾mp ＝熔點N ＝當(dāng)量NaCl＝氯化鈉Na2CO3＝碳酸鈉NaHCO3＝碳酸氫鈉
NaOEt ＝乙醇鈉NaOH＝氫氧化鈉NH4Cl ＝氯化銨NMM ＝N-甲基嗎啉Phe ＝L-苯丙氨酸Pro ＝L-脯氨酸psi ＝磅/英寸2PtO2＝氧化鉑q ＝四重峰quint. ＝五重峰rt ＝室溫s ＝單峰sat ＝飽和的t ＝三重峰t-BuOH ＝叔丁醇TFA ＝三氟乙酸THF ＝四氫呋喃TLC或tlc＝薄層色譜Ts ＝甲苯磺?；鵗sCl＝甲苯磺?；萒sOH＝甲苯磺酸酯μL ＝微升在下面的實施例中，所有的溫度是攝氏度(除非另有說明)。下面的方法用來制備如所指出的下面提出的化合物。
方法1N-甲苯磺?；椒ê线m的氨基酸的N-甲苯磺?；饔冒凑誄upps，Boutin和Rapoport的有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1985，50，3972的方法進行。
方法2甲酯制備方法使用Brenner和Huber的Helv.Chim.Acta1953，36，1109的方法制備氨基酸甲酯。
方法3BOP偶聯(lián)方法通過合適的N-保護的氨基酸(1當(dāng)量)與合適的氨基酸酯或氨基酸酯鹽酸鹽(1當(dāng)量)，苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽[BOP](2.0當(dāng)量)，三乙胺(1.1當(dāng)量)和DMF反應(yīng)制備期望的二肽酯。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析而純化，得到二肽酯。
方法4氫化方法I使用10％碳鈀(10％重量)在甲醇中在30psi下進行氫化作用過夜。混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，濃縮濾液，得到期望的氨基化合物。
方法5水解方法I向合適酯的冷卻(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5-10ml)加入LiOH(或NaOH)(0.95當(dāng)量)。溫度保持在0℃，在1-3小時內(nèi)反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，并凍干水相，得到期望的羧酸鹽。
方法6酯水解方法II向合適酯冷卻的(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5-10ml)加入LiOH(1.1當(dāng)量)。溫度保持在0℃并且在1-3小時內(nèi)反應(yīng)完全。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶解于水，并且用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至2-3。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，合并的有機相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到期望的酸。
方法7酯水解方法III將合適的酯溶解于二噁烷/H2O(1∶1)中并加入0.9當(dāng)量的0.5N氫氧化鈉。將反應(yīng)攪拌3-16小時后濃縮。殘余物溶解于水，并且用乙酸乙酯萃取，凍干水相，得到期望的羧酸鈉鹽。
方法8磺?；椒↖向溶解于二氯甲烷(25ml)并冷卻到-78℃的合適的保護的氨基苯基丙氨酸類似物(11.2mmol)加入期望的磺酰氯(12mmol)后滴加吡啶(2ml)。使溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時。反應(yīng)溶液用二氯甲烷(100ml)轉(zhuǎn)移到250ml分液漏斗中并且用1N鹽酸(50ml×3)，鹽水(50ml)和水(100ml)萃取。干燥有機相(硫酸鎂)，濃縮溶劑得到期望的產(chǎn)物。
方法9還原性胺化作用方法使用乙酸，三乙酸硼氫化鈉，二氯甲烷進行用合適的醛對Tos-Pro-p-NH2-Phe的還原性胺化作用，并且合并的混合物在室溫下攪拌過夜。粗產(chǎn)物通過快速層析純化。
方法10BOC去除方法0℃下，向合適的Boc-氨基酸酯的甲醇溶液中通入干燥的氯化氫氣體(HCl)15分鐘，并且將反應(yīng)混合物攪拌3小時。將溶液濃縮成漿液并且溶解于Et2O并再次濃縮。重復(fù)該方法，并且將得到的固體放置于高真空下過夜。
方法11叔丁酯水解方法I用TFA處理溶解于二氯甲烷的叔丁酯。1-3小時內(nèi)反應(yīng)完全，此時濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶解于水并凍干，得到期望的酸。
方法12EDC偶聯(lián)方法I向N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液(5-20ml)混合合適的氨基酸酯鹽酸鹽(1當(dāng)量)，N-甲基嗎啉(1.1-2.2當(dāng)量)和1-羥基苯并三唑(2當(dāng)量)，置于冰浴中，并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(1.1當(dāng)量)。使反應(yīng)升至室溫并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，有機相用飽和的碳酸氫鈉，鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂或硫酸鈉)，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜純化。
方法13EDC偶聯(lián)方法II向合適的N-保護的氨基酸(1當(dāng)量)的DMF溶液(5-20ml)中混合合適的氨基酸酯鹽酸鹽(1當(dāng)量)，Et3N(1.1當(dāng)量)和1-羥基苯并三唑(2當(dāng)量)，置于冰浴中，并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(1.1當(dāng)量)。使反應(yīng)升至室溫并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物分配在EtOAc和H2O之間，有機相用0.2N檸檬酸，水，飽和的碳酸氫鈉，鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂或硫酸鈉)，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜或者制備TLC純化。
方法14磺?；椒↖I合適的磺酰氯溶解于二氯甲烷并置于冰浴中。加入L-Pro-L-Phe-OMe.HCl(1當(dāng)量)和Et3N(1.1當(dāng)量)，使反應(yīng)在氮氣下升至室溫并攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物分配在EtOAc和H2O之間，有機相用飽和的碳酸氫鈉，鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂或硫酸鈉)，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜或者制備TLC純化。
方法15磺?；椒↖II向L-Pro-L-4-(3-二甲基氨基丙基氧基)-Phe-OMe(使用方法10描述的方法制備)(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液加入Et3N(5當(dāng)量)后加入合適的磺酰氯(1.1當(dāng)量)，使反應(yīng)在氮氣下升至室溫并攪拌過夜。濃縮混合物，溶解于EtOAc，用飽和的碳酸氫鈉，0.2N檸檬酸洗滌，用固體碳酸氫鈉使水相呈堿性，并且用EtOAc萃取產(chǎn)物。有機相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂或硫酸鈉)，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物甲酯通過制備TLC純化。使用方法7中描述的方法制備相應(yīng)的酸。
方法16氫化方法II向吖內(nèi)酯的甲醇溶液(10-15ml)加入NaOAc(1當(dāng)量)和10％Pd/C。將混合物置于40psiH2的氫化器上。8-16小時后，反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，濃縮濾液，得到脫氫二肽甲酯。將該酯溶解于二噁烷/水(5-10ml)，向其中加入0.5N氫氧化鈉(1.05當(dāng)量)。攪拌1-3小時后，濃縮反應(yīng)混合物，并且殘余物溶解于水，并用EtOAc洗滌。使用0.2N鹽酸使水相呈酸性，并且產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并的有機相用鹽水(1×5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂或硫酸鈉)，過濾并濃縮，得到作為大約1∶1非對映體的混合物的酸。
方法17叔丁酯水解方法II叔丁酯溶解于二氯甲烷(5ml)并用TFA(5ml)處理。1-3小時內(nèi)反應(yīng)完全，此時濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶解于水并濃縮，殘余物再次溶解于水并凍干，得到期望的酸。
實施例1合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-L-天冬氨酸4-叔丁酯使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酸水合物偶聯(lián)β-叔丁基L-天冬氨酸甲酯鹽酸鹽。通過使用THF/水中的LiOH水解甲酯制備標(biāo)題化合物，為固體，mp＝153-155℃。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.76(d，2H，J＝8.2Hz)，7.73(s，1H)，7.36(d，2H，J＝8.0Hz)，4.82(m，1H)，4.14(m，1H)，3.52(m，1H)，3.21(m，1H)，3.00(dd，1H，J＝4.8，16.9Hz)，2.84(dd，1H，J＝5.0，16.9Hz)，2.45(s，3H)，2.14(m，1H)，1.77-1.50(3H)，1.47(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ＝174.5，172.3，170.2，145.0，133.5，130.6，128.5，82.8，62.7，50.3，49.7，37.9，30.7，28.6，25.0，22.2.
質(zhì)譜FAB m/e 441(M+H).
實施例2合成N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-L-天冬酰胺使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酸水合物偶聯(lián)L-天冬酰胺叔丁酯鹽酸鹽。通過使用三氟乙酸的二氯甲烷溶液裂解該叔丁酯制備標(biāo)題化合物，得到固體，mp＝178-180℃。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(DMSO-d6)δ＝12.6(s，1H)，8.15(d，2H，J＝8.0Hz)，7.75(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40(bs，1H)，6.95(bs，1H)，4.50(m，1H)，4.15(dd，1H，J＝2.8，8.5Hz)，3.34(m，1H)，3.12(m，1H)，2.53(m，2H)，2.41(s，3H)，1.76(m，2H)，1.50(m，2H).
13C NMR(DMSO-d6)δ＝172.8，171.7，171.2，144.0，134.3，130.2，127.9，61.7，49.3，49.1，36.9，30.8，24.2，21.4.
質(zhì)譜FAB m/e 384(M+H).
實施例3合成N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酸使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物偶聯(lián)NE-Boc-賴氨酸甲酯鹽酸鹽。通過使用THF/水中的LiOH水解甲酯制備標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.77(d，2H，J＝8.2Hz)，7.56(m，1H)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz)，4.77(bs，1H)，4.57(m，1H)，4.15(m，1H)，3.57(m，1H)，3.20(m，1H)，3.10(m，2H)，2.44(s，3H)，2.13(m，1H)，1.99(m，1H)，1.83(m，2H)，1.77-1.44(6H)，1.41(s，9H)，13C NMR(CDCl3)δ＝175.0，172.3，156.8，145.0，133.5，128.5，79.8，62.9，53.0，50.3，40.8，32.1，32.0，30.6，29.9，29.0，25.1，23.1，22.2.
質(zhì)譜FAB m/e 498(M+H).
實施例4合成N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-L-谷氨酸γ叔丁酯使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酸水合物偶聯(lián)γ-叔丁基L-谷氨酸甲酯鹽酸鹽。通過使用THF/水中的LiOH水解甲酯制備標(biāo)題化合物，為固體，mp＝164-166℃。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.71(d，1H，J＝7.4Hz)，7.36(d，2H，J＝8.3Hz)，4.56(dd，1H，J＝1.8，7.0Hz)，4.12(dd.
1H，J＝3.2，8.5Hz)，3.59(m，1H)，3.23(m，1H)，2.45(s，3H)，2.43(m，2H)，2.25-2.07(3H)，1.79(m，1H)，1.68(m，2H)，1.46(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ＝174.6，173.1，172.8，145.0，133.4，130.6，128.5，81.7，62.8，52.7，50.4，32.1，30.8，28.6，27.6，25.1，22.2.
質(zhì)譜FAB m/e 455(M+H).
實施例5合成N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-L-谷氨酰胺使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酸水合物偶聯(lián)L-谷氨酰胺叔丁酯鹽酸鹽。通過使用三氟乙酸的二氯甲烷溶液裂解叔丁酯制備標(biāo)題化合物，回收為固體，mp＝45-55℃。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.22(d，1H，J＝7.7Hz)，7.75(d，2H，J＝8.3Hz)，7.44(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27(bs，1H)，6.81(bs，1H)，4.15(m，2H)，3.38(m，1H)，3.12(m，1H)，2.41(s，3H)，2.15(m，2H)，1.96(m，1H)，1.78(m，1H)，1.64(m，4H)，1.47(m，1H).
13C NMR(CD3OD)δ＝178，3，175，3，174，9，146.3，135.7，131.6，129.5，63.7，53.8，51.2，33.1，32.5，29.0，26.2，22.1.
質(zhì)譜FAB m/e 398(M+H).
實施例6合成N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(芐氧羰基)-L-賴氨酸使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酸水合物偶聯(lián)NE-Cbz-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽。通過使用THF/水中的LiOH水解甲酯制備標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.75(d，2H，J＝8.2Hz)，7.60(m，1H)，7.32(7H)，5.14(m，1H)，5.07(s，2H)，4.57(m，1H)，4.13(m，1H)，3.55(m，1H)，3.18(m，3H)，2.43(s，3H)，2.14(m，1H)，1.96(m，1H)，1.84(m，1H)，1.79(m，1H)，1.57(m，4H)，1.41(m，2H).
13C NMR(CDCl3)δ＝175.0，172.4，157.3，145.0，137.2，133.4，130.6，129.0，128.6，128.5，128.4，67.2，62.8，53.0，50.4，41.3，32.0，30.6，29.7，25.1，23.0，22.2.
質(zhì)譜FAB m/e 532(M+H).
實施例7合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-O-芐基-L-絲氨酸使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酸水合物偶聯(lián)O-芐基絲氨酸甲酯鹽酸鹽。通過使用THF/水中的LiOH水解甲酯制備標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.75(m，3H)，7.32(6H)，4.73(m，1H)，4.60(d，1H，J＝12.3Hz)，4.51(d，1H，J＝12.3Hz)，4.19(dd，1H，J＝3.0，8.5Hz)，3.95(dd，1H，J＝3.7，9.6Hz)，3.78(m，1H)，3.50(m，1H)，3.20(m，1H)，2.43(s，3H)，2.11(m，1H)，1.64(3H).
13C NMR(CDCl3)δ＝173.0，171.8，144.4，137.3，132.9，130.0，128.5，128.4，127.9，127.7，73.2，69.0，62.1，52.8，49.7，30.0，24.4，21.5.
質(zhì)譜FAB m/e 447(M+H).
實施例8合成N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-β-環(huán)己基-L-丙氨酸使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酸水合物偶聯(lián)β-環(huán)己基丙氨酸甲酯鹽酸鹽。通過使用THF/水中的LiOH水解甲酯制備標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.76(d，2H，J＝8.2Hz)，7.36(d，2H，J＝8.0Hz)，6.95(bs，1H)，4.60(m，1H)，4.17(dd，1H，J＝2.5，8.7Hz).3.77(m，1H)，3.54(m，1H)，3.21(m，1H)，2.45(s，3H)，2.21(m，1H)，1.89-0.90(15H).
13C NMR(CDCl3)δ＝175.8，171.5，144.4，132.8，130.0，127.8，62.2，50.6，49.7，39.1，34.3，33.4，32.3，29.6，26.3，26.1，26.0，24.4，21.6.
質(zhì)譜FAB m/e 423(M+H).
制備實施例A合成N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-D-谷氨酸γ-叔丁酯使用方法2中描述的方法將N-芐基氧基羰基-D-谷氨酸5-叔丁酯轉(zhuǎn)化為甲酯。使用方法4中描述的方法從上一步的產(chǎn)物制備γ-叔丁基D-谷氨酸甲酯。使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酸水合物偶聯(lián)得到的γ-叔丁基D-谷氨酸甲酯。通過使用方法6中描述的方法水解甲酯制備標(biāo)題化合物。分離產(chǎn)物，為白色固體，mp＝50℃。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.73(d，2H，J＝10.1Hz)；7.58(d，1H，J＝8.3Hz)；7.35(d，2H，J＝8.2Hz)；6.05(bs，1H)；4.63(m，1H)；4.10(m，1H)；3.62(m，1H)；2.44(m，5H)，2.30(m，1H)；2.05(m，2H)；1.80(m，1H)；1.61(m，2H)；1.45(s，9H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ＝175.1，173.1，172.8，145.1，133.1，130.6，128.5，81.7，62.9，52.3，50.6，31.9，31.2，28.6，27.6，24.8，22.2.
質(zhì)譜(PI-FAB)455(M+H)+.
制備實施例B合成N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-D-天冬氨酸β-叔丁酯使用方法2中描述的方法將N-芐基氧基羰基-D-天冬氨酸4-叔丁酯轉(zhuǎn)化為甲酯。使用方法4中描述的方法從上一步的產(chǎn)物制備β-叔丁基D-天冬氨酸甲酯。使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酸水合物偶聯(lián)得到的β-叔丁基D-天冬氨酸甲酯。通過使用方法6中描述的方法水解甲酯制備標(biāo)題化合物。分離產(chǎn)物，為白色固體，mp＝55℃。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.82(d，1H，J＝9.1Hz)；7.72(d，2H，J＝8.2Hz)；7.35(d，2H.，J＝7.0Hz)；4.90(m，1H)；4.15(m，1H)；3.61(m，1H)；3.15(m，1H)；2.75(m，1H)；2.44(s.3H)；2.15(m，1H)；1.80(m，1H)；1.65(m，2H)；1.48(s，9H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ＝144.9，13175.3，172.4，170.4，0.6，128.5，83.14，63.0，50.5，48.9，37 8，31.2，28.6，24.8，22.2.
質(zhì)譜(PI-FAB)441(M+H)+.
制備實施例C合成N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(N-芐基哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸在該反應(yīng)中使用N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-β-(吡啶-4-基)-D，L-丙氨酸甲酯并且如下制備。金屬鈉(2eq.)溶解于含有乙酰氨基丙二酸二乙酯(1eq.)和4-吡啶甲基氯鹽酸鹽(1eq.)的乙醇中?；旌衔锛訜嶂粱亓?小時，然后冷卻并過濾去除氯化鈉(用乙醇洗滌)。真空去除溶劑，混合物溶解于飽和的碳酸氫鈉并用乙酸乙酯萃取。去除溶劑并且通過硅膠快速層析純化殘余物(95∶5二氯甲烷/甲醇)，得到2-(4-吡啶基甲基)-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯。
2-(4-吡啶基甲基)-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯溶解于6N鹽酸并且加熱回流大約19小時，此時冷卻到室溫，并且通過真空蒸發(fā)去除HCl溶液。中間體氨基酸二鹽酸鹽溶解于用HCl氣體飽和的甲醇中并攪拌3.5小時。通過真空蒸發(fā)去除MeOH/HCl，得到β-(3-吡啶基)丙氨酸甲酯二鹽酸鹽(2.235g，100％)。
使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酸偶聯(lián)3-(4-吡啶基)丙氨酸甲酯二鹽酸鹽，得到N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-β-(4-吡啶基)丙氨酸。
N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-D，L-β-(4-吡啶基)丙氨酸甲酯(266mg，0.656mmol)溶解于甲醇(6ml)和12N HCl(273μL)，并加入PtO2(25mg)?；旌衔镌?0psi H2下氫化4小時。過濾混合物，真空去除溶劑，得到N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-D，L-β-(4-哌啶基)-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(260mg，88％)。
N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-β-(哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(180mg，0.402mmol)溶解于甲醇(3ml)。加入三乙胺(56μL)，苯甲醛(53mg，0.502mmol)和1.0M NaBH3CN的THF溶液(400μL)，并且將混合物攪拌5小時。加入1N鹽酸(3ml)，并且在用飽和的碳酸氫鈉水溶液(30ml)稀釋之前將混合物攪拌5分鐘?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3×25ml)，干燥合并的萃取液(硫酸鈉)，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘余物，其通過硅膠快速層析(95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/NH4OH)純化，得到N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(N-芐基哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸甲酯(105mg，52％)。通過使用0.5N的THF/水中的氫氧化鈉水溶液水解甲酯制備標(biāo)題化合物，為吸濕性非常高的固體。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CD3OD)δ＝7.73(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33(m，5H)，4.34(m，1H)，3.74(d，1H，J＝16.5Hz)，3.62(s，2H)，3.58(d，1H，J＝16.5Hz)，2.94(m，2H)，2.79(s，3H)，2 44(s，3H)，2.17(m，1H)，1.90-1.26(8H).
13C NMR(CD3OD)δ＝179.6，170.0，146.1，137.6，135.7，131.8，131.6，130.0，129.4，64.4，55.0，54.6，41.3，37.8，34.0，33.5，32.4，22.1.
質(zhì)譜FAB m/e 488(M+H).
實施例9合成N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-β-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-β-(4-哌啶基)-D，L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(參見上文制備實施例C(109))(0.257mmol)溶解于三氯甲烷(3ml)。加入三乙胺(43μL)和碳酸氫二叔丁酯(67mg，0.309mmol)，并且將混合物攪拌1小時。混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)稀釋，并用三氯甲烷萃取(2×20ml)，干燥萃取液(硫酸鈉)，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘余物，其通過硅膠快速層析(95∶5二氯甲烷/甲醇)純化，得到N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-β-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸甲酯(121mg，92％)。通過使用THF/水中的氫氧化鋰(70mg，99％)水解甲酯制備標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.69(d，2H，J＝8.2Hz)，7.37(d，2H，J＝8.0Hz)，7.14(d，1H，J＝8.7Hz)，6.60(bs，1H)，4.69(m，1H)，4.09(m，2H)，3.91(d，1H，J＝16.7Hz)，3.42(d，1H，J＝16.5Hz)，2.81(s，3H)，2.68(m，2H)，2.45(s，3H)，1.89-1.08(7H)，1.45(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ＝175.1，168.3，155.0，144.5，132.7，130.0，127.6，79.7，77.2，54.0，49.6，38.5，37.0，32.5，32.1，31.1，28.4，21.6.
質(zhì)譜FAB m/e 504(M+Li).
實施例10合成N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-β-(N-苯甲酰基哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-β-(哌啶-4基)-D，L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(參見上文制備實施例C(109))(65mg，0.15mmol)溶解于三氯甲烷(3ml)然后在冰浴上冷卻。加入三乙胺(61μL)和苯甲酰氯(21mg，0.15mmol)，然后將混合物攪拌1小時。混合物用1N鹽酸(20ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2×25ml)，干燥萃取液(硫酸鈉)，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘余物，其通過硅膠快速層析(95∶5二氯甲烷/甲醇)純化，得到N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-β-(N-苯甲?；哙?4-基)-D，L-丙氨酸甲酯(67mg，89％)。通過使用THF/水中的氫氧化鋰(71mg，100％)水解甲酯制備標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.68(d，2H，J＝8.3Hz)，7.39(m，7H)，7.17(d，1H，J＝8.3Hz)，6.55(bs，1H)，4.68(m，2H)，3.92(d，1H，J＝16.5Hz)，3.72(m，1H)，3.37(d，1H，J＝16.7 Hz)，3.00(m，1H)，2.78(m，1H)，2.80(s，3H)，2.45(s，3H)，2.90-1.60(5H)，1.20(m，2H).
13C NMR(CDCl3)δ＝174.4，170.7，168.2，144.5，135.6，132.7，130.0，129.7，128.4，127.6，126.8，77.3，77.2，54.0，49.6，42.5，37.0，32.5，21.6，質(zhì)譜FAB m/e 502(M+H).
實施例11合成N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-NE-叔丁氧羰基-L-賴氨酸使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酸偶聯(lián)NE-Boc-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽，得到N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-NE-Boc-L-賴氨酸甲酯。通過使用THF/水中的LiOH水解甲酯制備標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.21(d，1H，J＝7.7Hz)，7.67(d，2H，J＝7.7Hz)，7.43(d，2H，J＝8.2Hz)，6.76(m，1H)，4.13(m，1H)，3.69(s，2H)，3.34(bs，1H)，2.88(m，2H)，2.69(s，3H)，2.41(s，3H)，1.68(m，1H)，1.58(m，1H)，1.37(s，9H)，1.27(m，2H).
13C NMR(DMSO-d6)δ＝173.7，167.4，155.9，143.7，134.4，130.1，127.7，77.7，52.3，52.2，39.8，36.1，31.0，29.4，28.6，23.1，21.4.
質(zhì)譜FAB m/e 478(M+Li).
實施例12合成N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-叔丁氧羰基-D-賴氨酸將Nα-Cbz-NE-Boc-D-賴氨酸的二氯甲烷溶液冷卻到-15℃(干冰/乙腈浴)，向其中加入二乙基異丙基胺(1.5eq.)，甲醇(3.0eq.)，和BOP(1.1eq.)，生成甲酯。使反應(yīng)升至溫?zé)岵嚢柽^夜。然后將反應(yīng)混合物倒入0.1M鹽酸中，使用水，飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機相后用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物甲酯通過柱色譜純化。在40psiH2下用10％Pd(C)的甲醇溶液進行脫保護，得到游離的胺，其使用方法3中描述的方法偶聯(lián)Tos-Pro-OH。使用方法6描述的方法將酯水解。分離產(chǎn)物，為白色固體。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.74(d，2H，J＝8.0Hz)；7.40-7.34(m，3H)；4.91(bs，1H)；4.60(m，1H)；4.06(m，1H)；3.63(m，1H)；3.15(m，3H)，2.44(s，3H)；2.22-1.90(m，2H)；1.80(m，2H)；1.70-1.30(bm，15H).
13C NMR(CDCl3，75 MHz)δ＝175.3，172.3，156.9，145.1，133.1，130.6，128.5，79.7，63.1，52.6，50.6，40.7，32.1，31.2，29.7，28.9，24.8，22.9，22.2.
質(zhì)譜(PI-FAB)498(M+H)+.
實施例13合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-(2，3-脫氫)苯丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-β-羥基-D，L-苯丙氨酸甲酯(501mg，1.12mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)并且在冰浴上冷卻。加入三乙胺(195μL)，接著加入甲磺酰氯(135mg，1.13mmol)，在加入另外的三乙胺(313μL)之前將混合物攪拌45分鐘?；旌衔餃?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。混合物用二氯甲烷稀釋，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×30ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘余物，其通過硅膠快速層析(95∶5二氯甲烷/甲醇)純化，得到脫氫酯(453mg，94％)。通過使用氫氧化鈉的甲醇溶液水解甲酯并且通過硅膠快速層析(95∶1二氯甲烷/甲醇)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(120mg，62％)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CD3OD)δ＝7.92-7.68(m，4H)，7.52-7.27(m，6H)，4.28(m，1H)，3.68(m，1H)，3.31(m，3H)，2.44(s，3H)，2.09-1.46(4H).
13C NMR(CD3OD)δ＝174.6，146.4，135.6，135.3，132.0，131.7，131.1，130.3，130.0，129.9，129.6，64.4，51.5，32.4，26.1，22.2.
質(zhì)譜FAB m/e 439(M+Li).
實施例14合成N-(甲苯-4-磺?；?-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酸甲酯使用方法13中描述的方法，使用合適的起始物，制備標(biāo)題化合物，得到固體，mp＝51-53℃。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.14(s，3H)，1.36(s，3H)，1.42(s，9H)，1.43(m，4H)，1.80(m，2H)，2.45(s，3H)，3.08(m，2H)，3.78(s，3H)，3.87(s，1H)，4.42(d，1H，J＝9.7Hz)，4.57(m，1H)，4.65(d，1H，J＝9.7Hz)，7.09(d，1H，J＝7.7Hz)，7.35(d，2H，8.1Hz)，7.77(d，2H，J＝8.2Hz).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ＝22.2，23.0，24.9，29.0，30.0，32.5，40.8，51.7，52.8，53.1，55.2，74.1，128.7，130.6，133.3，145.4，156.5，169.1，172.5.
質(zhì)譜(FAB+)558(M+H).
實施例15合成N-(甲苯-4-磺?；?-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酸使用方法7中描述的方法，從實施例14的產(chǎn)物(348)制備標(biāo)題化合物，得到固體，mp＝＞150℃(分解)。NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.15(s，3H)，1.37(s，3H)，1.42(s，9H)，1.49(m，4H)，2.05(m，2H)，2.45(s，3H)，3.10(br s，2H)，3.92(s，1H)，4.47-4.73(m，3H)，7.37(d，2H，J＝8.2Hz)，7.80(d，2H，J＝8.2Hz).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ＝22.3，25.1，28.9，29.5，30.0，30.9，40.9，51.1，54.6，54.7，55.3，74.2，79.2，128.5，128.6，130.6，133.3，145.4，156.77，156.81.質(zhì)譜(FAB+)544(M+H).實施例16合成N-(甲苯-4-磺?；?-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨酰-L-天冬酰胺通過方法3和方法11，從合適的起始物制備產(chǎn)物，分離得到固體。NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.39(d，1H，J＝7.6Hz)；7.73(d，2H，J＝8.2Hz)；7.42(d，2H，J＝8.0Hz)；6.96(br s，1H)；4.60-4.51(br m，1H)；4.6(m，1H)；4.13(s，1H)；2.56(m，1H)；2.43(m，1h)；2.40(s，3H)；1.28(s，3H)；1.18(s，3H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.8，171.6，167.8，144.2，134.3，130.2，127.9，72.03，54.9，50.5，48.9，30.1，24.9，21.4.質(zhì)譜(PI-FAB)430，(M+H)+.通過上述方法制備的其它化合物包括下面表II中列出的那些
Q＝-C(O)NR7-<
<
實施例79測定候選化合物結(jié)合VLA-4的體外測試使用體外測試評價候選化合物與α4β1整聯(lián)蛋白的結(jié)合。在該測試中結(jié)合的化合物被用來通過常規(guī)測試(例如競爭測試)評價生物試樣中的VCAM-1水平。該測試對少至1nm的IC50值是敏感的。
通過可溶性VCAM-1與Jurkat細胞(例如美國典型培養(yǎng)物中心Nos.TIB152，TIB153和CRL8163)，表達高水平α4β1整聯(lián)蛋白人T-細胞系的相互作用測定α4β1整聯(lián)蛋白的活性。VCAM-1以α4β1整聯(lián)蛋白依賴方式與細胞表面相互作用(Yednock等，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)1995，27028740)。
重組可溶性VCAM-1被表達為含有在N-末端上VCAM-1的7個胞外區(qū)和C-末端的人IgG1重鏈恒定區(qū)的嵌合蛋白。通過上文Yednock描述的方法制備和純化VCAM-1融合蛋白。
根據(jù)上文Yednock所描述的，在補加有10％胎牛血清，青霉素，鏈霉素和谷氨酰胺的RPMI1640中培養(yǎng)Jurkat細胞。
冰浴上，Jurkat細胞用1.5mM MnCl2和5μg/ml15/7抗體培養(yǎng)30分鐘。Mn+2激活受體增強配體結(jié)合，15/7是單克隆抗體，其識別激活的/配體占據(jù)的α4β1整聯(lián)蛋白的構(gòu)象，并且阻斷分子進入該構(gòu)象，從而穩(wěn)定VCAM-1/α4β1整聯(lián)蛋白相互作用。上文Yednock等。類似于15/7抗體的抗體已經(jīng)由其它研究人員制備出來(Luque等，1996，生物化學(xué)雜志(J.biol.Chem.)27111067)，可以在該測試中使用。
然后，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)5-點系列稀釋的66μM-0.01μM不同濃度的候選化合物，室溫下培養(yǎng)細胞30分鐘。然后向Jurkat細胞加入15μL可溶性重組VCAM-1融合蛋白并在冰上培養(yǎng)30分鐘(上文Yednock等)。
然后細胞被沖洗兩次，并且以1∶200重新懸浮于PE結(jié)合的山羊F(ab’)2抗小鼠IgG Fc免疫技術(shù)((Immunotech)，Westbrook，ME)，然后在冰上在黑暗中培養(yǎng)30分鐘。細胞被沖洗兩次，根據(jù)上文Yednock等所述，用標(biāo)準(zhǔn)熒光激活細胞分選儀(“FACS”)分析進行分析。
具有小于大約15μM的IC50的化合物具有對于α4β1的結(jié)合親和性。
當(dāng)在該測試中測試時，實施例1-78的每一種化合物具有15μM或更小的IC50。
實施例80
測定候選化合物對于α4β1結(jié)合的體外飽和度測試下面描述體外測定以確定化合物在實驗性自身免疫腦脊髓炎(“EAE”)模型中具有活性時所需要的血漿水平，所述模型在下一個實施例或者在其它體內(nèi)模型中描述。
沖洗對數(shù)生長的Jurkat細胞再重新懸浮于含有20μg/ml 15/7抗體(上面實施例中描述的)的正常動物血漿中。
Jurkat細胞在含有使用標(biāo)準(zhǔn)12點系列稀釋標(biāo)準(zhǔn)曲線的66μM至0.01μM各種濃度量的已知候選化合物的正常動物血漿中稀釋2倍，或者在從候選化合物處理的動物的外周血中獲得的血漿樣品中稀釋2倍。
細胞然后在室溫下培養(yǎng)30分鐘，用含有2％胎牛血清和1mM各氯化鈣和氯化鎂的磷酸鹽緩沖鹽水(“PBS”)(測試培養(yǎng)基)沖洗兩次以去除未結(jié)合的15/7抗體。
細胞然后暴露給藻紅蛋白結(jié)合的山羊F(ab’)2抗小鼠IgG Fc(免疫技術(shù))((Immunotech)，Westbrook，ME)，已經(jīng)以1∶200的比例通過與來自正在研究的動物物種的5％的血清共同培養(yǎng)該IgG用于所有非特異性交叉反應(yīng)進行了吸附，并且在黑暗中4℃下培養(yǎng)30分鐘。
細胞被測試培養(yǎng)基沖洗兩次，并且重新懸浮于同樣的測試培養(yǎng)基中。然后根據(jù)Yednock等，生物化學(xué)雜志(J.biol.Chem.)1995，27028740所述，用標(biāo)準(zhǔn)熒光激活細胞分選儀(“FACS”)分析進行分析。
例如以正常劑量-反應(yīng)方式，以熒光量對劑量將數(shù)據(jù)作圖。導(dǎo)致曲線上部平穩(wěn)段的劑量水平代表體內(nèi)模型中獲得藥效所需要的水平。
該測試還可以用來測定飽和其它整聯(lián)蛋白例如α9β1整聯(lián)蛋白的結(jié)合位點所需要的血漿水平，所述α9β1整聯(lián)蛋白是與α4β1整聯(lián)蛋白最密切相關(guān)的整聯(lián)蛋白(Palmer等，1993，細胞生物學(xué)雜志(J.Cell Bio.)，1231289)。這樣的結(jié)合預(yù)示了α9β1整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的炎癥疾病的體內(nèi)用途，例如包括伴隨哮喘發(fā)生的氣道過度反應(yīng)性和閉塞，動脈粥樣硬化中平滑肌細胞增生，血管成形術(shù)后發(fā)生的血管閉塞，作為腎病結(jié)果的纖維變性和腎小球創(chuàng)傷，主動脈瓣狹窄，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中滑液膜的肥大，和伴隨潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎的發(fā)展而發(fā)生的炎癥和創(chuàng)傷。
因此，上述測試可以用編碼α9整聯(lián)蛋白的cDNA轉(zhuǎn)染的人結(jié)腸癌細胞系SW480(ATCC#CCL228)(Yokosaki等，1994，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)26926691)代替Jurkat細胞來進行，以測定α9β1整聯(lián)蛋白的結(jié)合。作為對照，可以使用表達其它α和β、亞單位的SW480細胞。
因此，本發(fā)明的另一方面涉及治療哺乳動物患者的α9β1介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對所述患者給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物。這樣的化合物優(yōu)選以本文描述藥物組合物形式給藥。日有效劑量將取決于患者的年齡，體重和狀況，這些因素治療醫(yī)生可容易判斷。但是，在優(yōu)選的實施方案中，每天給藥化合物大約20-500μg/kg。
實施例81體內(nèi)評價使用標(biāo)準(zhǔn)多發(fā)性硬化模型，實驗性自身免疫(或變應(yīng)性)腦脊髓炎(“EAE”)來測定候選化合物在大鼠或豚鼠中減輕運動原損傷的效果。運動原損傷的減輕的基礎(chǔ)在于阻斷白細胞和內(nèi)皮細胞之間的粘附并且運動原損傷的減輕與候選化合物的抗炎活性有相關(guān)性。該模型事先描述于Keszthelyi等，神經(jīng)學(xué)(Neurology)，1996，471053-1059，并且測定疾病發(fā)生的延遲。
成年Hartley豚鼠的腦和脊髓在等體積的磷酸鹽緩沖鹽水中均化。向勻漿中加入等體積的弗氏完全佐劑(100mg結(jié)核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis)加10ml弗氏不完全佐劑)。通過20ml注射器用蠕動泵反復(fù)將其循環(huán)乳化該混合物大約20分鐘。
用異氟烷麻醉雌性Lewis大鼠(2-3月齡，170-220g)或Hartley豚鼠(20天齡，180-200g)，各脅腹注射三次乳化液，每次0.1ml。在大約9天觀察到發(fā)生運動原損傷。
在第8天，僅在癥狀發(fā)生之前，開始用候選化合物治療。皮下(“SC”)，口服(“PO”)或腹膜內(nèi)(“IP”)給藥化合物。給藥劑量為10mg/kg至200mg/kg，每日給藥2次，共給藥5天，典型的劑量是10mg/kg至100mg/kgSC，10mg/kg至50mg/kgPO，和10mg/kg至100mg/kgIP。
使用延遲癥狀發(fā)生的抗α4β1整聯(lián)蛋白的抗體GG5/3(Keszthelyi等，神經(jīng)學(xué)(Neurology)，1996，471053-1059)作為陽性對照，在第8和11天以3mg/kg皮下注射。
每天測定體重和運動原損傷。運動原損傷用下面的臨床計分方法測定0 沒有變化1 尾部無力或麻痹2 后腿無力3 后腿麻痹4 瀕死或死亡如果其延遲了癥狀的發(fā)生，例如產(chǎn)生不大于2的臨床分?jǐn)?shù)或者與對照相比減緩了體重的減輕，則認(rèn)為候選化合物是有活性的。
實施例82哮喘模型α4β1整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的炎癥疾病包括例如伴隨慢性哮喘發(fā)生的氣道過度反應(yīng)性和閉塞。下面描述哮喘模型，其可以用來研究本發(fā)明的化合物用于治療哮喘的體內(nèi)效果。
下面的方法描述于Abraham等，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)93776-787(1994)和Abraham等，Am.J.Respir Crit Care Med，156696-703(1997)，這兩篇文獻全文引作參考，本發(fā)明的化合物配制成氣霧劑然后給藥至對Ascaris suum抗原高度敏感的綿羊。減輕早期抗原誘導(dǎo)的氣管反應(yīng)和/或阻斷晚期氣道反應(yīng)的化合物例如對抗抗原誘導(dǎo)的晚期反應(yīng)和氣道過度反應(yīng)性(“AHR”)有保護效果的化合物，被認(rèn)為在該模型中是有活性的。
使用表現(xiàn)出對于吸入Ascaris suum抗原發(fā)生早期和晚期氣管反應(yīng)的變應(yīng)性綿羊來研究候選化合物的氣道效果。用2％利多卡因局部麻醉鼻道，氣球?qū)Ч芡ㄟ^一個鼻孔插入下面的食管。然后用柔軟的纖維光學(xué)支氣管鏡為指導(dǎo)，通過另一個鼻孔對動物插入翻邊的氣管內(nèi)導(dǎo)管。
根據(jù)Abraham(1994)估計胸壓。使用提供質(zhì)量正中空氣動力學(xué)直徑用Andersen級聯(lián)沖擊器測定為3.2μm的氣霧劑的一次性藥用噴霧器產(chǎn)生氣霧劑(參見下面的制劑)。噴霧器連接由電磁閥和壓縮空氣源(20psi)組成的劑量器系統(tǒng)。噴霧器的出口直接接入塑料T-片，其一端連接活塞呼吸器的吸入器部分。電磁閥在呼吸器的吸氣周期開始時被激活1秒種。氣霧劑以VT為500ml和20次呼吸/分鐘的速度送遞。使用純的0.5％碳酸氫鈉作為對照。
為了評價支氣管反應(yīng)性，可以根據(jù)Abraham(1994)作出對于卡巴膽堿的累計的濃度-反應(yīng)曲線。在開始處理之前或之后和抗原攻擊后24小時可以取支氣管活組織檢查試樣?？梢愿鶕?jù)Abraham(1994)進行支氣管活組織檢查。
可以根據(jù)Abraham(1994)進行肺泡巨噬細胞的體外粘附研究，并且計算粘附細胞的百分比。
氣霧劑制劑用下面的方法制備30.0mg/ml濃度的在0.5％碳酸氫鈉/鹽水(w/v)中的候選化合物的溶液A.制備0.5％碳酸氫鈉/鹽水貯存溶液100.0ml
方法1.0.5g碳酸氫鈉加入到100ml容量瓶中。2.加入大約90.0ml鹽水并超聲處理直到溶解。3.用鹽水補充至100.00ml，并充分混合。B.制備30.0mg/ml候選化合物10.0ml
方法1.0.300g候選化合物加入到10.0ml容量瓶中。2.加入大約9.7ml 0.5％碳酸氫鈉/鹽水貯存液。3.超聲處理直到候選化合物完全溶解。4.用0.5％碳酸氫鈉/鹽水貯存液補充至10.0ml，并充分混合。使用常規(guī)的口服制劑，本發(fā)明的化合物在該模型中將是有活性的。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
其中R1選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基和取代的雜芳基；R2選自氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，和R1和R2與鍵合R2的氮原子和鍵合R1的SO2基團一起可以形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R3選自氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，和當(dāng)R2不與R1形成雜環(huán)基時，R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起可以形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R5是-ALK-X或＝CH-Y，其中ALK是通過亞甲基(-CH2-)與它所連接的碳原子連接的1-10個碳原子的烷基；X選自取代的烷基羰基氨基，取代的鏈烯基羰基氨基，取代的炔烴基羰基氨基，雜環(huán)基羰基氨基，取代的雜環(huán)基羰基氨基，酰基，酰氧基，氨基羰基氧基，?；被趸驶被?，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，芳基氧基羰基，取代的芳基氧基羰基，環(huán)烷氧羰基，取代的環(huán)烷氧羰基，雜芳基氧基羰基，取代的雜芳基氧基羰基，雜環(huán)基氧基羰基，取代的雜環(huán)基氧基羰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，飽和的雜環(huán)基，取代的飽和的雜環(huán)基，取代的烷氧基，取代的烯氧基，取代的炔氧基，雜環(huán)基氧基，取代的雜環(huán)基氧基，取代的硫代烷基，取代的硫代鏈烯基，取代的硫代炔烴基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，胍基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，鹵素，氰基，硝基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-環(huán)烷基，-OS(O)2-取代的環(huán)烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-取代的雜環(huán)基，-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-環(huán)烷基，-NRS(O)2-取代的環(huán)烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-環(huán)烷基，-NRS(O)2-NR-取代的環(huán)烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基，其中R是氫或烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2-取代的雜環(huán)基，一-和二-(取代的烷基)氨基，N，N-(烷基，取代的烷基)氨基，N，N-(芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(雜芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的雜芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(雜環(huán)基，取代的烷基)氨基，N，N-N，N-(取代的雜環(huán)基，取代的烷基)氨基，一-和二-(雜環(huán)基)氨基，一-和二-(取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(烷基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(烷基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(芳基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(取代的芳基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(芳基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(雜芳基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(雜芳基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(取代的雜芳基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(取代的雜芳基，取代的雜環(huán)基)氨基；和Y選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基；Q是-C(X)NR7-，其中R7選自氫和烷基；和X選自氧和硫；和其藥學(xué)上可接受鹽，條件是A.當(dāng)R1是對-甲基苯基，R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起連接形成吡咯烷基環(huán)以及Q是-C(O)NH-時，則R5不是-CH2C(O)-O-叔丁基或-CH2CH2C(O)-O-叔丁基；和B.當(dāng)R1是對-甲基苯基，R2是甲基，R3是氫和Q是-C(O)NH-時，則R5不是-CH2(N-芐基胡椒堿-4-基)。
2.式IA的化合物
其中R1選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基和取代的雜芳基；R2選自氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，和R1和R2與鍵合R2的氮原子和鍵合R1的SO2基團一起可以形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R3選自氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，和當(dāng)R2不與R1形成雜環(huán)基時，R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起可以形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R5是-ALK-X或＝CH-Y，其中ALK是通過亞甲基(-CH2-)與它所連接的碳原子連接的1-10個碳原子的烷基；X選自取代的烷基羰基氨基，取代的鏈烯基羰基氨基，取代的炔烴基羰基氨基，雜環(huán)基羰基氨基，取代的雜環(huán)基羰基氨基，?；?，酰氧基，氨基羰基氧基，?；被趸驶被?，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，芳基氧基羰基，取代的芳基氧基羰基，環(huán)烷氧羰基，取代的環(huán)烷氧羰基，雜芳基氧基羰基，取代的雜芳基氧基羰基，雜環(huán)基氧基羰基，取代的雜環(huán)基氧基羰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，飽和的雜環(huán)基，取代的飽和的雜環(huán)基，取代的烷氧基，取代的烯氧基，取代的炔氧基，雜環(huán)基氧基，取代的雜環(huán)基氧基，取代的硫代烷基，取代的硫代鏈烯基，取代的硫代炔烴基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，胍基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，鹵素，氰基，硝基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-環(huán)烷基，-OS(O)2-取代的環(huán)烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-取代的雜環(huán)基，-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-環(huán)烷基，-NRS(O)2-取代的環(huán)烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-環(huán)烷基，-NRS(O)2-NR-取代的環(huán)烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基，其中R是氫或烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2-取代的雜環(huán)基，一-和二-(取代的烷基)氨基，N，N-(烷基，取代的烷基)氨基，N，N-(芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(雜芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的雜芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(雜環(huán)基，取代的烷基)氨基，N，N-N，N-(取代的雜環(huán)基，取代的烷基)氨基，一-和二-(雜環(huán)基)氨基，一-和二-(取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(烷基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(烷基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(芳基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(取代的芳基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(芳基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(雜芳基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(雜芳基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(取代的雜芳基，雜環(huán)基)氨基，和N，N-(取代的雜芳基，取代的雜環(huán)基)氨基；和Y選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基；R6選自2，4-二氧代-四氫呋喃-3-基(3，4-烯醇)，氨基，烷氧基，取代的烷氧基，環(huán)烷氧基，取代的環(huán)烷氧基，-O-(N-琥珀酰亞胺基)，-NH-金剛烷基，-O-膽甾-5-烯-3-β-基，-NHOY，其中Y是氫，烷基，取代的烷基，芳基，和取代的芳基，-NH(CH2)pCOOY其中p是1-8的整數(shù)和Y如上定義，-OCH2NR9R10，其中R9選自-C(O)-芳基和-C(O)-取代的芳基和R10選自氫和-CH2COOR11，其中R11是烷基，和NHSO2Z，其中Z是烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基；Q是-C(X)NR7，其中R7選自氫和烷基；和X選自氧和硫；和其藥學(xué)上可接受鹽，條件是A.當(dāng)R1是對-甲基苯基，R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起連接形成吡咯烷基環(huán)，R6是甲氧基，和Q是-C(O)NH-時，則R5不是-CH2CH2COO-叔丁基或-CH2COO-叔丁基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基和取代的雜芳基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1選自4-甲基苯基，甲基，芐基，正丁基，4-氯代苯基，1-萘基，2-萘基，4-甲氧基苯基，苯基，2，4，6-三甲基苯基，2-(甲氧羰基)苯基，2-羧基苯基，3，5-二氯苯基，4-三氟甲基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-(CH3C(O)NH-)苯基，4-三氟甲氧基苯基，4-氰基苯基，異丙基，3，5-二-(三氟甲基)苯基，4-叔丁基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-硝基苯基，2-噻吩基，1-N-甲基-3-甲基-5-氯代吡唑-4-基，苯乙基，1-N-甲基咪唑-4-基，4-溴苯基，4-脒基苯基，4-甲基脒基苯基，4-[CH3SC(＝NH)]苯基，5-氯-2-噻吩基，2，5-二氯-4-噻吩基，1-N-甲基-4-吡唑基，2-噻唑基，5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，4-[H2NC(S)]苯基，4-氨基苯基，4-氟代苯基，2-氟代苯基，3-氟代苯基，3，5-二氟苯基，吡啶-3-基，嘧啶-2-基，4-(3’-二甲基氨基-正丙氧基)-苯基，和1-甲基吡唑-4-基。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2選自氫，甲基，苯基，芐基，-(CH2)2-2-噻吩基，和-(CH2)2-φ。
6.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2與鍵合R2的氮原子和鍵合R1的SO2基一起形成雜環(huán)基團或取代的雜環(huán)基團。
7.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
8.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3選自甲基，苯基，芐基，二苯基甲基，-CH2CH2-COOH，-CH2-COOH，2-酰胺乙基，異丁基，叔丁基，-CH2O-芐基和羥基甲基。
9.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R5選自t-叔丁基-OC(O)CH2-，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2C(O)NH2，t-叔丁基-OC(O)CH2CH2-，BocNH-(CH2)4-，(φ-CH2-OC(O)NH-(CH2)4-，芐基氧基-CH2-，環(huán)己基-CH2-，N-芐基哌啶-4-基-CH2-，N-Boc-哌啶-4-基-CH2-，N-(苯基羰基)哌啶-4-基-CH2-，烯丙基氧基-C(O)NH-(CH2)4-，烯丙基氧基-C(O)NH(CH2)3-，烯丙基氧基-C(O)NH(CH2)2-，φ-CH＝，4-甲基苯基-SO2-N(CH3)CH2C(O)NH(CH2)4-，CH2C(O)NH(CH2)4φ，-(CH2)4NHC(O)CH2-3-吲哚基，-(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-吲哚基，-(CH2)4NHC(O)CH2O-4-氟代苯基，-CH2C(O)NHCH(CH3)φ，-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)-φ，-CH2C(O)NHCH2-4-硝基苯基，-CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-φ，-CH2C(O)N(CH3)CH2-φ，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-甲基)-2-吡咯基，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基-CH2C(O)N(CH3)CH2苯基，-CH2C(O)NH(CH2)2-(N-甲基)-2-吡咯基，-CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3，-CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基，-(CH2)2C(O)NHCH(CH3)φ，-(CH2)2C(O)NHCH2-4-二甲基氨基苯基，-(CH2)2C(O)NHCH2-4-硝基苯基，-CH2C(O)NH-4-[-NHC(O)CH3-苯基]，-CH2C(O)NH-4-吡啶基，-CH2C(O)NH-4-[二甲基氨基苯基]，-CH2C(O)NH-3-甲氧基苯基，-CH2CH2C(O))NH-4-氯苯基，-CH2CH2C(O)NH-2-吡啶基，-CH2CH2C(O)NH-4-甲氧基苯基，-CH2CH2C(O)NH-3-吡啶基，-(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-4-甲基苯基，-(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3，-(CH2)4NHC(O)NH-苯基，-(CH2)4NHC(O)NH-4-甲氧基苯基，-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2，[BocNHCH2C(O)NH-]丁基，2-[4-羥基-4-(3-甲氧基噻吩-2基)哌啶1-基]乙基，4-[(1-Cbz-哌啶-4-基)C(O)NH-]丁基，4-[(N-甲苯磺酰基吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]丁基，4-[-NHC(O)-4′-哌啶基]丁基，N-Cbz-NHCH2-，(CH3)2NC(O)CH2-，和N-Boc-2-氨基乙基
10.權(quán)利要求2的化合物，其中R6選自2，4-二氧代-四氫呋喃-3-基(3，4-烯醇)，甲氧基，乙氧基，異-丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，環(huán)戊氧基，新戊氧基，2-α-異丙基-4-β-甲基環(huán)己氧基，2-β-異丙基-4-β-甲基環(huán)己氧基，-NH2，芐基氧基，-NHCH2COOH，-NHCH2CH2COOH，-NH-金剛烷基，-NHCH2CH2COOCH2CH3，-NHSO2-對-CH3-φ，-NHOR8，其中R8是氫，甲基，異丙基或芐基，O-(N-琥珀酰亞胺基)，-O-膽甾-5-烯-3-β-基，-OCH2-OC(O)C(CH3)3，-O(CH2)2NHC(O)W，其中z是1或2和W選自吡啶-3-基，-N-甲基吡啶基和N-甲基-1，4-二氫-吡啶-3-基，-NR”C(O)-R’，其中R’是芳基，雜芳基或雜環(huán)基和R”是氫或-CH2C(O)OCH2CH3。
11.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q優(yōu)選是-C(O)NH-或-C(S)NH-。
12.選自下面的化合物N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-L-天冬氨酸4-叔丁酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-L-谷氨酸5-叔丁酯N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(芐酯基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-O-芐基-L-絲氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-β-環(huán)己基-L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-β-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-β-(N-苯甲?；哙?4-基)-D，L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-NE-叔丁氧羰基-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-叔丁氧羰基-D-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(烯丙基氧羰基)-L-賴氨酸N-(3，5-二三氟甲基苯磺?；?-L-脯氨酰-NE-(烯丙基氧羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-NE-(烯丙基氧羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-5-(烯丙基氧羰基氨基)戊酸N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-4-(烯丙基氧羰基氨基)丁酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(烯丙基氧羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-4-(烯丙基氧羰基氨基)丁酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-谷氨酰胺酰基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-[N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰]-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-(2，3-二氫)苯丙氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nγ-(4-苯基)丁基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(吲哚-3-基乙?；?-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-[3-(吲哚-3-基)丙?；鵠-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(5-甲氧基吲哚-3-羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(4-氟苯氧基乙?；?-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nγ-R-(1-苯基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-S-(1-苯基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nγ-(4-硝基苯基)甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-芐基-Nδ-甲基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nδ-2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-正丁基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nδ-2-(吲哚-3-基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-Nγ-芐基-Nγ-甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nγ-2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-Nγ-正丁基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nγ-2-(吲哚-3-基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-Nδ-R-(1-苯基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nδ-S-(1-苯基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-Nδ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?肌氨酰-Nδ-(4-硝基苯基)甲基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nδ-S-(1-苯基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-N-2-(噻吩-2-基)甘氨?；?Nγ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨?；?Nγ-(4-硝基苯基)甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nγ-芐基-Nγ-甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-N-2-(噻吩-2-基)甘氨?；?Nδ-2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨?；?Nδ-正丁基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨?；?Nδ-2-(吲哚-3-基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nδ-R-(1-苯基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nγ-(4-乙酰氨基苯基)-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nγ-(吡啶-4-基)-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(3-甲氧基苯基)-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nδ-(4-氯代苯基)-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-(吡啶-2-基)-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nδ-(4-甲氧基苯基)-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-(吡啶-3-基)-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nω-(甲苯-4-磺?；?-L-精氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(乙基氨基羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(苯基氨基羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(4-甲氧基苯基氨基羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酸甲酯N-(甲苯-4-磺?；?-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨酰-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nγ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nγ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲基-L-天冬氨酸甲酯N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nγ-2-(N，N-二甲基氨基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(乙基氨基羰基)-L-賴氨酸468N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(N-叔丁氧羰基甘氨?；?-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-[N-(芐酯基)異3-哌啶甲?；鵠-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(N-甲苯-4-磺酰基-L-脯氨酰)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-NE-(異3-哌啶甲酰基)-L-賴氨酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-3-[N-(芐酯基)氨基]丙酸N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰-Nγ，Nγ-二甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-3-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-2S-丙酸甲酯N-(甲苯-4-磺?；?-L-(5-氧代)脯氨?；?L-天冬酰胺和其藥學(xué)上可接受鹽以及上述所有酯化合物，其中一個酯基被另一個選自甲酯，乙酯，正丙酯，異丙酯，正丁酯，異丁酯，仲丁酯和叔丁酯的酯基置換。
13.結(jié)合生物試樣中VLA-4的方法，該方法包括在其中所述化合物結(jié)合VLA-4的條件下使生物試樣接觸式A的化合物
其中R1選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基和取代的雜芳基；R2選自氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，和R1和R2與鍵合R2的氮原子和鍵合R1的SO2基團一起可以形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基；R3選自氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，和當(dāng)R2不與R1形成雜環(huán)基時，R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起可以形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R5是-ALK-X或＝CH-Y，其中ALK是通過亞甲基(-CH2-)與它所連接的碳原子連接的1-10個碳原子的烷基；X選自取代的烷基羰基氨基，取代的鏈烯基羰基氨基，取代的炔烴基羰基氨基，雜環(huán)基羰基氨基，取代的雜環(huán)基羰基氨基，?；Ｑ趸?，氨基羰基氧基，?；被?，氧基羰基氨基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，芳基氧基羰基，取代的芳基氧基羰基，環(huán)烷氧羰基，取代的環(huán)烷氧羰基，雜芳基氧基羰基，取代的雜芳基氧基羰基，雜環(huán)基氧基羰基，取代的雜環(huán)基氧基羰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，飽和的雜環(huán)基，取代的飽和的雜環(huán)基，取代的烷氧基，取代的烯氧基，取代的炔氧基，雜環(huán)基氧基，取代的雜環(huán)基氧基，取代的硫代烷基，取代的硫代鏈烯基，取代的硫代炔烴基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，胍基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，鹵素，氰基，硝基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-環(huán)烷基，-OS(O)2-取代的環(huán)烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-取代的雜環(huán)基，-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-環(huán)烷基，-NRS(O)2-取代的環(huán)烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-環(huán)烷基，-NRS(O)2-NR-取代的環(huán)烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基，其中R是氫或烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-雜芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2-取代的雜環(huán)基，一-和二-(取代的烷基)氨基，N，N-(烷基，取代的烷基)氨基，N，N-(芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(雜芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的雜芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(雜環(huán)基，取代的烷基)氨基，N，N-N，N-(取代的雜環(huán)基，取代的烷基)氨基，一-和二-(雜環(huán)基)氨基，一-和二-(取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(烷基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(烷基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(芳基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(取代的芳基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(芳基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(雜芳基，雜環(huán)基)氨基，N，N-(雜芳基，取代的雜環(huán)基)氨基，N，N-(取代的雜芳基，雜環(huán)基)氨基，和N，N-(取代的雜芳基，取代的雜環(huán)基)氨基；和Y選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，條件是當(dāng)R5是＝CH-Y時，則從結(jié)構(gòu)式中去除(H)；R6’選自2，4-二氧代-四氫呋喃-3-基(3，4-烯醇)，羥基，氨基，烷氧基，取代的烷氧基，環(huán)烷氧基，取代的環(huán)烷氧基，-O-(N-琥珀酰亞胺基)，-NH-金剛烷基，-O-膽甾-5-烯-3-β-基，-NHOY，其中Y是氫，烷基，取代的烷基，芳基，和取代的芳基，-NH(CH2)pCOOY其中p是1-8的整數(shù)和Y如上定義，-OCH2NR9R10，其中R9選自-C(O)-芳基和-C(O)-取代的芳基和R10選自氫和CH2COOR11，其中R11是烷基，和NHSO2Z，其中Z是烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基；Q是-C(X)NR7，其中R7選自氫和烷基；和X選自氧和硫；和其藥學(xué)上可接受鹽，條件是A.當(dāng)R1是對-甲基苯基，R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起連接形成吡咯烷基環(huán)，R6’是羥基，和Q是-C(O)NH-時，則R5不是-CH2C(O)-O-叔丁基或-CH2CH2C(O)-O-叔丁基；B.當(dāng)R1是對-甲基苯基，R2是甲基，R3是氫，R6’是羥基和Q是-C(O)NH-時，則R5不是-CH2(N-芐基胡椒堿-4-基)；和C.當(dāng)R1是對-甲基苯基，R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起連接形成吡咯烷基環(huán)，R6’是甲氧基，和Q是-C(O)NH-時，則R5不是-CH2CH2COO-叔丁基或-CH2COO-叔丁基。
14.含有藥學(xué)上可接受載體和治療有效量的一種或多種權(quán)利要求13的化合物的藥物組合物。
15.治療哺乳動物患者VLA-4介導(dǎo)的疾病的炎癥疾病的方法，該方法包括對所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求14的藥物組合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述炎癥疾病選自哮喘，早老性癡呆，動脈粥樣硬化，愛滋病癡呆，糖尿病(包括急性青少年發(fā)生的糖尿病)，腸炎(包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)，多發(fā)性硬化，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，組織移植，腫瘤轉(zhuǎn)移，腦膜炎，大腦炎，中風(fēng)和其它腦損傷，腎炎，視網(wǎng)膜炎，特應(yīng)性皮炎，牛皮癬，心肌缺血和急性白細胞介導(dǎo)的肺損傷，例如成年人呼吸窘迫綜合癥中所發(fā)生的肺損傷。
全文摘要
本發(fā)明公開了結(jié)合VLA－4的化合物。這些化合物中的一些還抑制白細胞粘附,特別是VLA－4介導(dǎo)的白細胞粘附。這樣的化合物用于治療哺乳動物患者例如人的炎癥疾病,例如哮喘,早老性癡呆,動脈粥樣硬化,愛滋病癡呆,糖尿病,腸炎,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,組織移植,腫瘤轉(zhuǎn)移和心肌缺血。本發(fā)明化合物還可以給藥來治療炎癥腦疾病例如多發(fā)性硬化。
文檔編號A61P25/28GK1265670SQ98807807
公開日2000年9月6日 申請日期1998年7月31日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月31日
發(fā)明者E·D·索爾塞特, C·M·塞姆科, M·A·普雷斯, L·J·隆巴爾多, F·S·格蘭特, D·B·德雷森, M·S·達普恩 申請人:伊蘭藥品公司, 美國家用產(chǎn)品公司