穩(wěn)定的藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種穩(wěn)定的藥物組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 膀胱過度活動癥（Overactive Bladder，0AB)，簡稱膀胱過動癥，是一種以尿急癥 狀為特征的癥候群，常伴有尿癥狀，可伴或不伴有急迫性尿失禁，尿動力學上可表現(xiàn)出逼尿 肌過度活動，也可為其他形式的尿道一膀胱功能障礙。0AB無明確的病因，不包括由急性尿 路感染或其他形式的膀胱尿道局部病變所致的癥狀。膀胱過動癥給患者生活帶來了很多不 便，會大大影響患者的生活質量，甚至是影響日常的生活和工作。
[0003] 琥拍酸索利那新（Solifenacin Succinate)由安斯泰來公司研發(fā)，結構式如下所 示：
[0004]
[0005] 現(xiàn)有技不節(jié)利乂獻廠仕約品制逭屮所廣王的無定形的琥珀酸索利那 新是造成活性藥物成分隨著時間的推移而降解的主要原因（說明書第2頁[0019]);穩(wěn)定 性試驗的結果顯示，用HPMC (羥丙甲纖維素）制備的片劑（比較例4)穩(wěn)定性不足，淀粉（比 較例5)也不能改善穩(wěn)定性（說明書第14頁[0118])。
[0006] 專利文獻1還公開了索利那新或其鹽具有強烈的聚焦性，所以直接壓片很難保證 含量的均勻性，并且該混合物在壓縮過程中會粘附到?jīng)_頭上，熔融制粒法很難控制低熔點 物質的溶解量，所以優(yōu)選濕法制粒法（說明書第7頁[0058段])。當使用常規(guī)粘結劑水溶液 通過濕法制粒方法來制備藥品時，可以通過在制造過程中調節(jié)藥品的水分含量或通過對該 產(chǎn)品制造方法之后所得到的組合物進行加熱和/或加濕，來抑制藥品中無定形的含量（說 明書第2頁[0020])。
[0007] 專利文獻2是專利文獻1的分案申請，公開了與專利文獻1相同的內容。
[0008] 專利文獻3的發(fā)明人深入研究了索利那新制劑的穩(wěn)定化問題，得到的事實是：在 制劑制造過程中產(chǎn)生的非晶體形式的索利那新是藥物活性成分隨時間推移而分解的主要 原因，通常使用的粘合劑HPMC(羥丙甲纖維素）等與索利那新非晶體的生成具有很大的關 系（說明書第2頁[0020])。穩(wěn)定性預試驗結果顯示，在40°C、75% RH的嚴酷條件下進行 試驗，當粘合劑為HPMC的情況下，不進行加濕處理時，分解物的量在開始保存時為0. 04%， 在經(jīng)歷了 2個月的短時間變化后變?yōu)?. 34%，達到開始保存時的8倍量（說明書第15頁 [0148])。
[0009] 專利文獻3還公開了將琥珀酸索利那新作為針對尿頻、尿失禁的優(yōu)良的治療劑進 行開發(fā)時，通過流化床制粒法等使用本領域技術人員通常使用的粘合劑聚乙烯吡咯烷酮或 羥丙甲纖維素進行藥物包覆而獲得的藥物制劑，在穩(wěn)定性試驗的加速試驗下，結果顯示琥 珀酸索利那新的殘留率降低，用這類一般的藥物制造方法難以獲得藥學上十分穩(wěn)定的索利 那新制劑（說明書第2頁[0019])。
[0010] 可見，根據(jù)現(xiàn)有技術的啟示，在將琥珀酸索利那新制備成穩(wěn)定的藥物組合物的過 程中，很明顯羥丙甲纖維素是不適合作為粘合劑使用的，因為羥丙甲纖維素與琥珀酸索利 那新非晶體的生成具有很大的關系，而非晶體形式的琥珀酸索利那新是藥物活性成分隨時 間推移而分解的主要原因，穩(wěn)定性試驗結果也顯示了用羥丙甲纖維素制備的組合物，琥珀 酸索利那新的殘留率降低，制劑穩(wěn)定性不足，難以獲得藥學上十分穩(wěn)定的琥珀酸索利那新 制劑。而且，現(xiàn)有技術也表明，索利那新或其鹽具有強烈的聚焦性，所以直接壓片很難保證 含量的均勻性，并且該混合物在壓縮過程中會粘附到?jīng)_頭上，因此現(xiàn)有技術優(yōu)選了濕法制 粒，而濕法制粒在制造過程中需要調節(jié)藥品的水分含量或通過對濕法制粒之后所得到的組 合物進行加熱和/或加濕，來抑制藥品中無定形的含量。這種制備方法需要在制備過程種 控制水分含量，不僅操作繁瑣，難度大，而且結果難以控制，效果不佳，不利于工業(yè)化大生 產(chǎn)。
[0011] 綜上所述，在制備穩(wěn)定的琥珀酸索利那新藥物組合物的過程中，現(xiàn)有技術明顯的 排除了使用羥丙甲纖維素作為粘合劑以及直接壓片的過程，而是使用了聚乙二醇（PEG)、 HPC、麥芽糖、HEC、泊洛沙姆、PVP、MC作為粘合劑，并優(yōu)選濕法制粒，因此根據(jù)現(xiàn)有技術的啟 示，本領域技術人員在想要制備穩(wěn)定的琥珀酸索利那新藥物組合物時，自然而然且必然地 會首先舍棄羥丙甲纖維素作為粘合劑，而且也不會再使用直接壓片的方法進行制備。
[0012] 而本發(fā)明人克服了上述現(xiàn)有技術的嚴重技術偏見，獲得了一種穩(wěn)定的琥珀酸索利 那新藥物組合物及其制備方法。
[0013] 現(xiàn)有技術文獻：
[0014]專利文獻 1 :CN1934109B，申請日 2005. 3. 24,公告日 2010. 6. 23;
[0015] 專利文獻2:CN101601673B，專利文獻1的分案，申請日2005. 3. 24,公告日 2012. 7. 18 ；
[0016]專利文獻 3 :CN101141961B，申請日 2005. 12. 26,公告日 2011. 7. 6。

【發(fā)明內容】

[0017] 本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的藥物組合物，該藥物組合物含有琥珀酸索利那新和羥丙甲 纖維素，其中輕丙甲纖維素的粘度為1~4mPa ? s，優(yōu)選1~3mPa ? s，更優(yōu)選3mPa ? s。
[0018] 本發(fā)明還提供一種穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物含有琥珀酸索利那新、羥丙甲纖 維素、填充劑和潤滑劑，其中羥丙甲纖維素的粘度為1~4mPa ? s，優(yōu)選1~3mPa ? s，更優(yōu) 選 3mPa ? s 〇
[0019] 本發(fā)明還提供一種穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物含有琥珀酸索利那新、羥丙甲纖 維素、填充劑和潤滑劑，其中羥丙甲纖維素的粘度為1~4mPa ? s，優(yōu)選1~3mPa ? s，更優(yōu) 選3mPa* s，羥丙甲纖維素的含量為藥物組合物總重量的6重量％~10重量％，優(yōu)選6重 量％~8重量％，更優(yōu)選6重量％~7重量％。
[0020] 上述藥物組合物中，琥珀酸索利那新的含量為藥物組合物總重量的3重量％~5 重量％，琥拍酸索利那新的日給藥劑量為2. 5mg~10mg，優(yōu)選5mg~10mg。
[0021] 上述藥物組合物中的填充劑可以是選自乳糖、淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、磷酸氫鈣、 甘露醇中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選乳糖、淀粉或它們的混合物；填充劑的含量為藥物組 合物總重量的85重量％~90重量％。
[0022] 上述藥物組合物中的潤滑劑可以是選自硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中 的一種或幾種物質的混合物，優(yōu)選硬脂酸鎂；潤滑劑的含量為藥物組合物總重量的〇. 5重 量％~3重量％。
[0023] 本發(fā)明還提供一種穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物含有3重量％~5重量％的琥珀 酸索利那新，6重量％~10重量％、優(yōu)選6重量％~8重量％、更優(yōu)選6重量％~7重量％ 的羥丙甲纖維素，85重量％~90重量％的乳糖和/或淀粉、0. 5重量％~3重量％的硬脂 酸鎂，其中輕丙甲纖維素的粘度為1~4mPa ? s，優(yōu)選1~3mPa ? s，更優(yōu)選3mPa ? s。
[0024] 本發(fā)明優(yōu)選的藥物組合物包含：3. 3重量％的琥珀酸索利那新、72. 3重量％的乳 糖、16. 7重量％的淀粉、6. 7重量％的粘度為3mPa ? s的羥丙甲纖維素、1重量％的硬脂酸 鎂。
[0025] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物的制備方法，該方法包括將藥物活性成分琥珀酸索 利那新先與粘合劑、填充劑進行預混合，預混合均勻后，加入潤滑劑進行總混，然后進行直 接壓片。
[0026] 本發(fā)明提供的藥物組合物的制備方法，優(yōu)選如下：將琥珀酸索利那新與羥丙甲纖 維素、乳糖、淀粉進行預混合，混合均勻后，加入硬脂酸進行總混，然后進行直接壓片。
[0027] 本發(fā)明提供的藥物組合物的制備方法，更優(yōu)選如下：將琥珀酸索利那新過100目 篩，乳糖、淀粉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂分別過50目篩，稱取處方量琥珀酸索利那新、乳 糖、淀粉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂，將琥珀酸索利那新、乳糖、淀粉、羥丙甲纖維素預混合時 間為30分鐘，再加入硬脂酸鎂混合時間2分鐘，然后進行直接壓片，包衣。
[0028] 本發(fā)明所述的mPa ? s為粘度單位，代表毫帕?秒，測定方法可以按照公知方法進 行，例如中國藥典2010年版二部附錄VI G第一法等。
[0029] 本發(fā)明人在試驗中發(fā)現(xiàn)，以濕法制粒工藝制備琥珀酸索利那新片，制得的產(chǎn)品經(jīng) 過加速試驗（40°C、75% RH)后，有關物質增長迅速，在更換多種濕法制粒的粘合劑種類和 濃度后，仍未得到改善；而以直接壓片技術制得的產(chǎn)品，由于生產(chǎn)過程未引入作為粘合劑和 潤濕劑的水分，因而無需調節(jié)藥品的水分含量，生產(chǎn)過程未發(fā)生粘附?jīng)_頭的現(xiàn)象，經(jīng)過加速 試驗后，與濕法制粒相比，有關物質增長明顯緩慢。同時發(fā)現(xiàn)，直接壓片工藝中，如果不使用 粘合劑羥丙甲纖維素，則制得的產(chǎn)品常溫放置1-2周后，硬度發(fā)生顯著下降，已不能滿足產(chǎn) 品正常的貯藏和運輸，即使更換為PEG、PVP、HPC、MC等其它粘合劑，硬度依然下降。若使用 高粘度的羥丙甲纖維素做為直接壓片工藝的粘合劑，產(chǎn)品溶出度將顯著下降，影響產(chǎn)品的 質量。綜上可知，低粘度的羥丙甲纖維素做為直接壓片工藝的粘合劑，不影響產(chǎn)品的溶出行 為，并且在貯藏過程中對維持片劑硬度發(fā)揮了積極作用。
[0030] 本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術的嚴重偏見，選用現(xiàn)有技術明顯舍棄的羥丙甲纖維素，通 過優(yōu)選其粘度、用量，制得的琥珀酸索利那新片在穩(wěn)定性試驗中穩(wěn)定性良好，琥珀酸索利那 新殘留率不會降低，含量穩(wěn)定，有關物質降低。而且制備方法也克服了現(xiàn)有技術的技術偏 見，采用現(xiàn)有技術舍棄的直接壓片，依然保證了含量的均勻性，并在壓縮過程中混合物不會 粘附到?jīng)_頭上，且工藝簡單，設備要求低，操作容易，更有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0031] 下面結合實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但本發(fā)明絕不局限于這些實施例。
[0032] 本發(fā)明的粘度測定方法如下：取樣品4. 0g(按干燥品計），加熱水200mL，400轉/ 分攪拌10分鐘使溶解，在低于l〇°C水浴中繼續(xù)攪拌20分鐘，用水調節(jié)溶液重量至200. 0g， 將溶液的溫度調至20±0.5°C，照粘度測定法（中國藥典2010年版二部附錄VI G第一 法）測定運動粘度u (_2 / s);同時測量溶液的密度p (g/cm3)，計算動力學粘度n = P u (mPa ? s) 〇
[0033] 實施例1
[0034] 片芯處方（以每10萬片量計）：
[0035]
[0036] 片芯：將琥珀酸索利那新過100目篩，其他輔料過50目篩；稱取處方量的原輔料； 將除硬脂酸