最小粒度的微球。在一般情況下，該方法使用具有不同的相對(duì)篩目尺寸的 一系列的兩個(gè)篩子，W獲得滿足所需的最大和最小尺寸參數(shù)的微球群體。將起始的微球群 體（例如，通過如上所述的乳液方法產(chǎn)生）通過第一篩子過濾W除去比第一篩子的篩目尺 寸大的顆粒。然后將通過第一篩子的微球過濾通過第二篩子，W捕捉并收集比第二篩子的 篩目尺寸大的微球。因此，在運(yùn)個(gè)過程中，選擇第一篩子的篩目尺寸，從而大于第二篩子的 篩目尺寸。采用此兩步篩分過程，人們獲得具有小于第一篩子的篩目尺寸且大于第二篩子 的篩目尺寸的粒度的微球群體。通過選擇適當(dāng)?shù)慕M合篩子，可W產(chǎn)生滿足適于施用到前房 中所需的最大和最小截?cái)嘀档奈⑶蛉后w。篩子的多種組合可用于產(chǎn)生具有小于200ym且 大于約40ym的粒度的微球群體。在本發(fā)明的一些形式中，它可用于確保粒度小于200ym 且大于40ym。在本方法的一個(gè)可用形式中，第一篩子的篩目尺寸為180ym，且第二篩 子的篩目尺寸為106ym，從而使得采用該方法獲得的微球具有大于約106ym且小于約 180ym的粒度。在另一種形式中，第一篩子的篩目尺寸為106ym，且第二篩子的篩目尺寸 為40ym。其它篩子組合可用于制備具有在本公開中所描述和建議的限值內(nèi)的希望的最大 和最小粒度的微球群體。采用106ym和180ym的篩子組合獲得的微球可W對(duì)于它們的藥 物負(fù)載能力、釋放動(dòng)力學(xué)、保留在前房中W及易于注射是特別有用的。 陽142] 用于選擇具有希望的最大和最小粒度的微球的替代方法包括微流體、微篩、沉降、 和分饋的各種方法。 陽143] 本方法還可W包括最終滅菌微球的步驟。該方法可W包括將本發(fā)明的微球暴露于 滅菌量的丫福射、電子束福射和/或其它最終滅菌產(chǎn)品。在一個(gè)實(shí)施方案中，方法可包括 將本發(fā)明的微球暴露于約25kGy的劑量的丫福射的步驟。
[0144] 根據(jù)本公開，本發(fā)明包括但不限于W下實(shí)施方案（1-32):
[0145] 1. 一種對(duì)眼部病狀的治療有效的藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括多個(gè)可生物降解的微 球和眼科可接受的載體，可生物降解的微球具有不小于40ym且不大于200ym的直徑，并 且含有可生物降解的聚合物基質(zhì)和對(duì)眼部病狀的治療有效的治療劑，其中藥物遞送系統(tǒng)不 含小于40ym的微球，且不含大于200ym的微球，并且其中藥物遞送系統(tǒng)在該系統(tǒng)被放置 在哺乳動(dòng)物的眼睛中后將治療有效量的治療劑釋放至少一周。 陽146] 2.根據(jù)實(shí)施方案1所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中存在于藥物遞送系統(tǒng)中的微球通過 乳液工藝制備。 陽147] 3.根據(jù)實(shí)施方案2所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中存在于藥物遞送系統(tǒng)中的多個(gè)可生 物降解的微球具有不小于約106ym且不大于約ISOym的直徑，使得藥物遞送系統(tǒng)不含小 于約106Jim的微球，且不含大于180Jim的微球。
[0148] 4.根據(jù)實(shí)施方案3所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中存在于藥物遞送系統(tǒng)中的微球的平 均直徑在100ym和150ym之間。
[0149] 5.根據(jù)實(shí)施方案4所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中存在于藥物遞送系統(tǒng)中的微球的平 均直徑在IlOym和150ym之間。
[0150] 6.根據(jù)實(shí)施方案4或5所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中眼部病狀是青光眼、眼內(nèi)壓升 高、新血管形成或炎癥。 陽151] 7.根據(jù)實(shí)施方案6所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中治療劑是前列腺酷胺、前列腺素、蛋 白質(zhì)、DARPin、anticalin、醬體抗炎劑、非醬體抗炎劑、a2腎上腺素能受體激動(dòng)劑、或酪氨 酸激酶抑制劑。 陽152] 8.根據(jù)實(shí)施方案7所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中眼部病狀是青光眼、眼內(nèi)壓升高或 炎癥并且治療劑是比馬前列素、醬體抗炎劑、或非醬體抗炎劑。 陽153] 9.根據(jù)實(shí)施方案8所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中眼部病狀是青光眼或眼內(nèi)壓升高并 且治療劑是比馬前列素并且藥物遞送系統(tǒng)不含非比馬前列素的治療劑。
[0154] 10.根據(jù)實(shí)施方案6-9中任一項(xiàng)所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中眼科可接受的載體 是水性液體或凝膠，其包含透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鋼、徑乙基纖維素（肥C)、簇甲基纖維素 (CMC)、徑丙基甲基纖維素（HPMC)、聚乙締基脯氨酸（PV巧或普朗尼克聚合物。
[0K5] 11.根據(jù)實(shí)施方案10所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中眼科可接受的載體是包含2. 5% w/v的透明質(zhì)酸鋼的水性凝膠。 陽156] 12.根據(jù)實(shí)施方案10或11所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中生物可降解的聚合物基質(zhì)包 含聚化k丙交醋）、聚化k丙交醋-共-乙交醋）或其混合物。
[0157] 13.根據(jù)實(shí)施方案12所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中聚化k丙交醋）和/或聚 值，k丙交醋-共-乙交醋）獨(dú)立地選自由及ESOMER勝R203S、R203H、RG752H、RG755、RG502H、RG752S、R202H、R202S和RG753S組成的組 陽15引14.根據(jù)實(shí)施方案13所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中可生物降解的聚合物基質(zhì)還包含 聚乙二醇（PEG)。
[0159] 15.根據(jù)實(shí)施方案14所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中陽G是陽G3350、陽G4400、或 陽G8000。
[0160] 16.根據(jù)實(shí)施方案13-15中任一項(xiàng)所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中治療劑是比馬前列 素并且眼部病狀是青光眼。 陽161] 17.根據(jù)實(shí)施方案16所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中存在于藥物遞送系統(tǒng)中的微球包 含任何由表1限定的制劑。 陽162] 18.-種用于將藥物遞送系統(tǒng)注射到哺乳動(dòng)物的眼睛的裝置，該裝置包括套管，套 管具有近端、遠(yuǎn)端尖銳端和穿過其延伸的內(nèi)腔，套管還包括如實(shí)施方案1-17中任一項(xiàng)定義 的藥物遞送系統(tǒng)，其中藥物遞送系統(tǒng)位于套管的內(nèi)腔中。
[0163] 19. 一種用于治療需要其的患者的眼睛中的眼部病狀的方法，該方法包括將根據(jù) 實(shí)施方案1-17中任一項(xiàng)的藥物遞送系統(tǒng)放置在患者的眼睛的前房中，從而減少眼睛中的 眼部病狀的至少一個(gè)癥狀至少一周。
[0164] 20.根據(jù)實(shí)施方案19所述的方法，其中眼睛中的眼部病狀是青光眼、眼內(nèi)壓升高、 或眼睛中的炎癥，并且藥物遞送系統(tǒng)在放置在患者的眼睛的前房中后對(duì)減少眼部病狀的至 少一個(gè)癥狀兩周或更長時(shí)間是有效的。 陽165] 21.根據(jù)實(shí)施方案20所述的方法，其中藥物遞送系統(tǒng)中的微球配合到眼睛的角膜 和虹膜之間的角（前房角）并且在施用后被保持在眼睛的前房中至少48小時(shí)。
[0166] 22.根據(jù)實(shí)施方案21所述的方法，其中微球的施用不會(huì)引起眼睛中的充血或炎癥 或加劇眼睛中存在的充血或炎癥。 陽167] 23.根據(jù)實(shí)施方案22所述的方法，其中患者是人或非人哺乳動(dòng)物。
[0168] 24. -種用于制造可生物降解的微球群體的方法，該方法包括：
[0169] a)將可生物降解的聚合物或兩種或更多種可生物降解的聚合物的組合和一定量 的治療劑溶解在有機(jī)溶劑或溶劑混合物中W形成溶液；
[0170] b)將飽和的或不飽和的量的治療劑加入至聚乙締醇的水溶液中W形成第二溶 液； 陽171] C)在恒定攬拌下將第一溶液逐滴地加入至第二溶液中W形成乳液； 陽172] d)在恒定攬拌下將溶劑蒸發(fā)W形成懸浮液； 陽173] e)將懸浮液通過第一篩子和第二篩子過濾，其中第一篩子的篩目尺寸大于第二篩 子的篩目尺寸，由此收集具有小于第一篩子的篩目尺寸且大于第二篩子的篩目尺寸的直徑 的顆粒；
[0174]f)離屯、收集的顆粒，W獲得沉淀；
[01巧]g)凍干沉淀，由此獲得微球群體。
[0176] 25.如實(shí)施方案24所述的方法，其中第一篩子和第二篩子分別具有180ym和 106ym的篩目尺寸。
[0177] 26.如實(shí)施方案25所述的方法，其中在步驟g獲得的微球群體的平均直徑在 100Jim和 150Jim之間。
[0178] 27.如實(shí)施方案26所述的方法，其中在步驟g獲得的微球群體的平均直徑在 IlOym和ISOym之間。
[0179] 28. -種制造根據(jù)實(shí)施方案24-27中任一項(xiàng)所述的可生物降解的微球群體的方 法，方法還包括在凍干沉淀之前用水洗涂在步驟f獲得的沉淀。
[0180] 29. -種制造根據(jù)實(shí)施方案24-27中任一項(xiàng)所述的可生物降解的微球群體的方 法，其中治療劑對(duì)減少眼內(nèi)壓（IOP)、減少眼睛的炎癥或治療眼睛中的青光眼是有效的。 陽181] 30.如實(shí)施方案29所述的方法，其中治療劑是前列腺酷胺或非醬體抗炎劑。 陽182] 31.如實(shí)施方案30所述的方法，其中治療劑是比馬前列素或具有下式的化合物 陽 183]
[0184] 32.由實(shí)施方案24-31中任一項(xiàng)的方法制造的微球群體。 實(shí)施例 陽185] 實(shí)施例1 WM] 含有比馬前列素的可牛物降解的微球的制推巧測試 陽187] 通過將比馬前列素（IOOmg)和PLGA聚合物民ESOME民瑕RG752S(300mg)溶解 在乙酸乙醋化4mL)和甲醇（0.2mL)的有機(jī)溶劑混合物中制得藥物/聚合物溶液。然后 將運(yùn)種藥物/聚合物溶液逐滴加到40血的1%PVA和0. 1 %比馬前列素水溶液中，同時(shí)W SOOrpm適度地?cái)埌琛Ｈ缓笤谑覝叵略谕L(fēng)楓中將得到的懸浮液攬拌3-4小時(shí)，W讓有機(jī)溶 劑蒸發(fā)。在裝載有藥物的PLGA顆粒硬化后，將懸浮液通過180ym和106ym的篩子過濾。
[0188] 收集小于180Jim且大于106Jim的顆粒。將收集的懸浮液在2000巧m離屯、15分 鐘，W除去上清液，并通過凍干獲得最終的白色微球。進(jìn)一步的表征表明微球的平均尺寸為 136ym，且比馬前列素載藥量（按重量計(jì)的微球的％比馬前列素）為11. 1%w/w。
[0189] 為了制備還包括聚乙二醇的微球，將指定量的陽G隨民ESOMER啦聚合物和比 馬前列素一起加入到有機(jī)溶劑混合物中，W形成藥物/聚合物溶液。 陽190] 根據(jù)上述方法使用各種RESOMER?聚合物和聚合物的組合制備的比馬前列素 微球制劑的實(shí)例列于表1中。括號(hào)內(nèi)的值表示在藥物/聚合物組合物中的每個(gè)組分的重量 對(duì)重量的比率。 陽1W] 從微球制劑體外釋放比馬前列素通過將約15mg微球懸浮在IOml憐酸鹽緩沖鹽 水（pH7. 4)溶液（釋放介質(zhì)）中進(jìn)行測量。釋放介質(zhì)于37°C在水?。?5型交互振蕩水浴，PrecisionScientific,OntarioNY)中W40;rpm的振蕩速度解育。在預(yù)定的時(shí)間間隔，將 樣品離屯、，并將上清液完全除去，并保持用于HPLC分析。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)后將微球重懸浮于 新鮮的釋放介質(zhì)中。運(yùn)些研究對(duì)于每個(gè)批次的制劑均實(shí)施=次并將結(jié)果表示為平均值（n =3)。 陽192] 比馬前列素從第9號(hào)制劑和第10號(hào)制劑隨時(shí)間的釋放速率（將釋放的比馬前列 素的累積量作為最初存在于樣品中的比馬前列素的總量的