百分比繪制，即，作為累積釋放 百分比）分別示于圖IA和圖IB中。
[019引表1:按照實(shí)施例1制備的比馬前列素微球制劑
陽1巧]實(shí)施例2 陽1M]狗中的比馬前列素微球研究 陽197]選擇并制備第10號制劑用于狗研究（表2)?？勺⑸渲苿┯?%的在透明質(zhì)酸（HA) 凝膠（含水2.5%w/v)中的微球組成。對每只狗而言，將20 體積的懸浮液注射到左眼 (API)的前眼房室中，而右眼（對側(cè)眼）保持不治療作為對照。注射的粘性凝膠制劑含有 約Img的微球，其中約73yg比馬前列素藥物被包封?；隗w外釋放曲線，據(jù)估計，微球可 每天向眼睛提供約290ng的比馬前列素。每周測量眼內(nèi)壓（10巧直到藥效期結(jié)束。作出的 其它觀察包括角膜內(nèi)皮顯微鏡、裂隙燈檢查與前房角鏡檢查?；趦蓚€月的觀察，微球的耐 受性良好。平均來說，在兩個月期間，對于未治療的眼睛的IOP是約16mmHg,而在治療的眼 睛中的IOP仍然較低，在約1Imm恥約30 %的差距。（圖。 陽198]表2:第10號制劑含有比馬前列素的微球在狗中的體內(nèi)測試陽 199]
陽200] 實(shí)施例3 悅0。將微球放晉在眼暗的前房巧中 陽20引將具有140ym的平均直徑的安慰劑微球（30yL，1. 5mg)注射到猴眼睛的前房中。 在圖3中，在注射后=天拍攝的照片示出微球很好地配合到角膜和虹膜之間的角（前房 角）。在注射后4個月并未觀察到不利影響。 陽203] 實(shí)施例4 陽204]將微球注射到狗的前房中
[0205]當(dāng)將具有約35ym的平均尺寸的微球注射到狗的前房（前眼房施用；圖4)中時， 已經(jīng)觀察到嚴(yán)重充血。另外一個缺點(diǎn)是，運(yùn)些微球在前眼房施用后未被保留在前房中。發(fā) 現(xiàn)微球穿過小梁網(wǎng)從前房清除。小梁網(wǎng)是具有20-30ym范圍的篩目尺寸的=維海綿樣結(jié) 構(gòu)。在注射后一天通過視覺和裂隙燈檢查房水中沒有微球是可見的。 陽206] 實(shí)施例5 陽207]將微球注射到狗的前房中 陽20引圖5示出安慰劑微球（不含藥物的第10號制劑）在注射后1周沉降在狗的前房 角中。在運(yùn)種情況下，將具有136ym的平均直徑的安慰劑微球（約Img)通過25號UTW針 注射。在運(yùn)種情況下，在一個月后沒有觀察到充血或炎癥。 陽209] 實(shí)施例6 悅10]將含物巧前列素的微球注射到狗巧猴的前房中 陽211]制備若干種含拉坦前列素的微球制劑并在狗前房中進(jìn)行測試。具體而言，評估了 2種含拉坦前列素的微球制劑，第16號制劑和第17號制劑?？勺⑸渲苿┯?% (w/w)的在 含水的2.5% (w/v)透明質(zhì)酸凝膠中的微球組成。將總共IOiiL的制劑注射到每只狗的一 只眼睛中的前房中。第16號制劑和第17號制劑的平均粒度分別為141ym和159. 8ym。 125yg拉坦前列素的總劑量W500yg(25%載藥量）的總微球劑量給予。每種制劑測試兩 只狗。然后對運(yùn)些狗測試至少2個月的眼內(nèi)壓（IOP)、總體視覺觀察（GOO)和裂隙燈。發(fā)現(xiàn) 兩種微球制劑在兩個月后在眼睛中具有很好的耐受性。角膜是透明的，并且在任何治療過 的眼睛中未檢測到炎癥。
[0212] 將第16號制劑和第17號制劑給藥至猴，并且它們的放置和分布示于圖6和圖7 中。圖6示出微球保留在前房中，并且它們未穿過小梁網(wǎng)被清除。圖7示出在眼睛的前房 角中沉降的微球的側(cè)視圖。
【主權(quán)項】
1. 一種對眼部病狀的治療有效的藥物遞送系統(tǒng)， 所述系統(tǒng)包括多個可生物降解的微球和眼科可接受的載體； 所述可生物降解的微球具有不小于40 μ m且不大于200 μ m的直徑，并且含有可生物降 解的聚合物基質(zhì)和對所述眼部病狀的治療有效的治療劑； 使得所述藥物遞送系統(tǒng)不含小于40 μ m的微球，且不含大于200 μ m的微球；并且 其中，所述藥物遞送系統(tǒng)在所述系統(tǒng)被放置在哺乳動物的眼睛中后將治療有效量的所 述治療劑釋放至少一周。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中存在于所述藥物遞送系統(tǒng)中的所述微球 通過乳液工藝制備。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中存在于所述藥物遞送系統(tǒng)中的所述多個 可生物降解的微球具有不小于約106 μ m且不大于約180 μ m的直徑，使得所述藥物遞送系 統(tǒng)不含小于約106 μ m的微球，且不含大于約180 μ m的微球。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中存在于所述藥物遞送系統(tǒng)中的所述微球 的平均直徑介于100 μ m和150 μ m之間。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中存在于所述藥物遞送系統(tǒng)中的所述微球 的平均直徑介于IlOym和150 μπι之間。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述眼部病狀是青光眼、眼內(nèi)壓升高、新 血管形成或炎癥。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述治療劑是前列腺酰胺、前列腺素、甾 體抗炎劑、非留體抗炎劑、α 2腎上腺素能受體激動劑、或酪氨酸激酶抑制劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述眼部病狀是青光眼或患者的眼睛的 炎癥并且所述治療劑是比馬前列素、留體抗炎劑、或非留體抗炎劑。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述眼部病狀是青光眼或眼內(nèi)壓升高并 且所述治療劑是比馬前列素并且所述藥物遞送系統(tǒng)不含非比馬前列素的治療劑。10. 根據(jù)權(quán)利要求6-9中任一項所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述眼科可接受的載體 是水性液體或凝膠，其包含透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、羥乙基纖維素（HEC)、羧甲基纖維素 (CMC)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、聚乙烯基脯氨酸（PVP)或普朗尼克聚合物。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述眼科可接受的載體是包含2. 5% w/v的透明質(zhì)酸鈉的水性凝膠。12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述生物可降解的聚合物基質(zhì)包 含聚（D，L-丙交酯）、聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）或其混合物。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述聚（D，L-丙交酯）和/或聚（D， L-丙交酯-共-乙交酯）獨(dú)立地選自由RESOMER⑧R203S、R203H、RG752H、RG755、 RG502H、RG752S、R202H、R202S 和 RG753S 組成的組14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述可生物降解的聚合物基質(zhì)還包含 聚乙二醇（PEG)。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述PEG是PEG3350、PEG 4400、或PEG 8000 〇16. 根據(jù)權(quán)利要求13-15中任一項所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述治療劑是比馬前列 素并且所述眼部病狀是青光眼。17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中存在于所述藥物遞送系統(tǒng)中的所述微 球包含任何由上文表1限定的制劑。18. -種用于將藥物遞送系統(tǒng)注射到哺乳動物的眼睛中的裝置，所述裝置包括套管，所 述套管具有近端、遠(yuǎn)端尖銳端和穿過其延伸的內(nèi)腔，所述套管還包括如權(quán)利要求7定義的 藥物遞送系統(tǒng)，其中所述藥物遞送系統(tǒng)位于所述套管的內(nèi)腔中。19. 一種用于治療患者的眼睛中的眼部病狀的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求7 的藥物遞送系統(tǒng)放置在所述眼睛的前房中，從而減少所述眼睛中的所述眼部病狀的至少一 個癥狀至少一周。20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述眼睛中的所述眼部病狀是青光眼、眼內(nèi)壓 升高或炎癥，并且所述藥物遞送系統(tǒng)在放置在所述患者的眼睛的前房中后對減少所述眼部 病狀的至少一個癥狀兩周或更長時間是有效的。21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述藥物遞送系統(tǒng)中的所述微球配合到所述眼 睛的角膜和虹膜之間的角（前房角）并且在施用后被保持在所述眼睛的前房中至少48小 時。22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述微球的施用不會引起所述眼睛中的充血或 炎癥或加劇所述眼睛中存在的充血或炎癥。23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述患者是人或非人哺乳動物。24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中將所述藥物遞送系統(tǒng)放置在所述眼睛的前房中 包括將所述藥物遞送系統(tǒng)注射到所述眼睛的前房中。25. -種用于制造可生物降解的微球群體的方法，所述方法包括： a) 將可生物降解的聚合物或兩種或更多種可生物降解的聚合物的組合和一定量的治 療劑溶解在有機(jī)溶劑或溶劑混合物中以形成溶液； b) 將飽和的或不飽和的量的治療劑加入至聚乙烯醇的水溶液中以形成第二溶液； c) 在恒定攪拌下將所述第一溶液逐滴地加入至所述第二溶液中以形成乳液； d) 在恒定攪拌下將所述溶劑蒸發(fā)以形成懸浮液； e) 將所述懸浮液通過第一篩子和第二篩子過濾，其中所述第一篩子的篩目尺寸大于所 述第二篩子的篩目尺寸，由此收集具有小于所述第一篩子的篩目尺寸且大于所述第二篩子 的篩目尺寸的直徑的顆粒； f) 離心所述收集的顆粒，以獲得沉淀； g) 凍干所述沉淀，由此獲得微球群體。26. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述第一篩子和所述第二篩子分別具有180 μ m 和106 μ m的篩目尺寸。27. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中在步驟g獲得的所述微球群體的平均直徑介于 100 μL? 和 150 μL? 之間。28. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中在步驟g獲得的所述微球群體的平均直徑介于 110 μL? 和 150 μL? 之間。29. -種制造根據(jù)權(quán)利要求24-27中任一項所述的可生物降解的微球群體的方法，所 述方法還包括在凍干所述沉淀之前用水洗滌在步驟f獲得的所述沉淀。30. -種制造根據(jù)權(quán)利要求24-27中任一項所述的可生物降解的微球群體的方法，其 中所述治療劑對青光眼或炎癥的治療是有效的。31. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述治療劑是前列腺酰胺或非留體抗炎劑。32. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述治療劑是比馬前列素或具有下式的化合物33. 通過權(quán)利要求24-31中任一項的方法制造的微球群體。
【專利摘要】本發(fā)明公開了被有效地保留在眼睛的前房中而不產(chǎn)生充血的直徑介于40μm和200μm之間的可生物降解的微球。所述微球通常含有對眼部病狀的治療有效的藥物，并包含能夠在施用至眼睛的前房后提供所述藥物的持續(xù)(＞7天)釋放的可生物降解的聚合物基質(zhì)。本發(fā)明還公開了用于制備和使用所述微球治療眼部病狀的方法。
【IPC分類】A61K9/00, A61K9/16, A61K9/50
【公開號】CN105188666
【申請?zhí)枴緾N201480024965
【發(fā)明人】劉輝, J·萬, P·M·休斯
【申請人】阿勒根公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2014年3月14日
【公告號】CA2908645A1, EP2981248A2, US20140294986, WO2014165308A2, WO2014165308A3