一種治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物顆粒劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物顆粒 劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 依折麥布是白色晶體粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中幾乎不溶，依折麥 布熔點(diǎn)約163°C，在室溫下穩(wěn)定。依折麥布臨床主要用于原發(fā)性高膽固醇血癥，本品作為飲 食控制以外的輔助治療，可單獨(dú)或與HMG-CoA還原酶抑制劑如他汀類聯(lián)合應(yīng)用于治療高膽 固醇血癥，可降低總膽固醇（TC)、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)，或者作 為其他降脂治療的輔助療法（如LDL-C血漿分離置換法），亦可以在其他降脂治療無效時(shí)用 于降低Ηο??患者的TC和LDL-C水平。 依折麥布不溶于水，當(dāng)經(jīng)口服使用依折麥布的固體劑型時(shí)，該藥物必須溶于胃液中，才 能被吸收發(fā)揮療效。壓制的固體口服劑型，如片劑等常見的制劑常常因?yàn)槠淙芙馑俾氏拗?了它的生物利用度，從而影響了藥物的療效。減小粒度為本領(lǐng)域常用的增加溶解度的方法 之一，事實(shí)上減小粒度改進(jìn)溶解性的方法已經(jīng)被用于依折麥布。 CN103655481A提供了一種依折麥布的口服制劑制備方法。采用球磨固體分散技術(shù)，將 依折麥布與藥學(xué)上可接受的輔料制備成固體口服制劑，提高了制劑的溶出度。但是將藥物 與球磨材料研磨，球磨材料可能會(huì)被帶入到藥物球磨細(xì)粉中，患者用藥時(shí)帶來安全擔(dān)憂。這 也是球磨技術(shù)公認(rèn)的一個(gè)潛在隱患，同時(shí)本發(fā)明的片劑溶出度還可進(jìn)一步提高，有關(guān)物質(zhì) 含量也有待進(jìn)一步降低。
[0003] CN103655453A涉及一種依折麥布藥物組合物的制備方法。包括以下步驟：1)將 依折麥布混懸于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，制備成均一的依折麥布微米?jí)混懸溶液；2)將混懸溶液采 用噴霧的方式加入到藥物組合物的稀釋劑中，并干燥制備成依折麥布藥物組合物的顆粒和 粉末；3)將顆粒和粉末制備成依折麥布藥用最小劑量單位首先將藥物制備成微米級(jí)混懸 溶液，采用一步制粒的方式進(jìn)行制粒，將藥物加入到稀釋劑中，最后制備成最小藥用劑量單 位。15min中溶出僅95%，仍未完全溶出。 CN102292072A公開了用藥物微粒包衣載體的方法。包衣載體可以在單步方法中獲得， 此方法需要從包含API的溶液微滴中蒸發(fā)溶劑來獲得干微粒，然后將其包衣在載體上。但 需要特殊的生產(chǎn)設(shè)備，產(chǎn)業(yè)化較為困難，并且不能快速完全的溶出。 美國(guó)專利US2010234342A1中公開了將依折麥布與水溶性輔料共研磨以達(dá)到d(0. 5) 小于2μπκ d(0. 9)小于4. 5μπι，而美國(guó)專利US2007/0275075A1中公開的共研磨制得的 d(0. 5)小于5 μ m、d(0. 9)小于20 μ m ;難溶性藥物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快 等很多優(yōu)點(diǎn)。但是，直接微粉化藥物具有一個(gè)共同的缺點(diǎn)：微粉化物非常容易團(tuán)聚，常常使 其不能充分顯示微粉化的優(yōu)越性。固體分散體技術(shù)可提高依折麥布的溶出速度和生物利用 度，但該制備方法卻不令人十分滿意，因?yàn)楣腆w分散體久置易老化，并且需要采用大量的載 體和一些其它藥用輔料，導(dǎo)致制劑的體積過大，不易為患者所接受。
[0004] CN103877051A申請(qǐng)名字為一種依折麥布片的制備方法，它采用超臨界二氧化碳流 體對(duì)依折麥布片進(jìn)行初步加工，后直接加入輔料進(jìn)行壓片處理，得到的片劑15min就能完 全溶出，但是申請(qǐng)人在實(shí)施該方法過程中發(fā)現(xiàn)該方法雖然能使粒徑分布均勻，但是微粒團(tuán) 聚現(xiàn)象也比較明顯，物料分散性較差，制備過程中也容易堵塞噴嘴，非常不適合大規(guī)模工業(yè) 應(yīng)用，且本發(fā)明制得的片劑有關(guān)物質(zhì)含量高，長(zhǎng)期試驗(yàn)雜質(zhì)含量增加明顯，大大增加了用藥 安全性。
[0005] 鑒于此，本發(fā)明人從依折麥布固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn) 制備出了一種依折麥布新晶體化合物，經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的依折麥布化合物流動(dòng) 性好，溶解度大大提高，制成的顆粒劑組分簡(jiǎn)單，雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好且制備方法簡(jiǎn)單。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物顆粒劑。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物顆粒劑，所述的組合物由依折麥布、甘露醇、 甘油磷酸鈣、枸櫞酸鈉、純化水制成；所述的依折麥布為晶體，使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的 X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 作為優(yōu)選，以重量份計(jì)，所述的組合物由1重量份的依折麥布、22. 5-22. 9重量份 的甘露醇、1. 8-2. 2重量份的甘油磷酸鈣、2-2. 3重量份的枸櫞酸鈉、4-6重量份的純化水制 成。
[0009] 作為優(yōu)選，以重量份計(jì)，所述的組合物由1重量份的依折麥布、22. 7重量份的甘露 醇、2重量份的甘油磷酸鈣、2. 15重量份的枸櫞酸鈉、5重量份的純化水制成。
[0010] 作為優(yōu)選，所述的組合物顆粒劑的制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：將依折麥布過120目篩，甘油磷酸鈣、枸櫞酸鈉過80目篩； (2) 稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量； (3) 制粒：將依折麥布、甘露醇、甘油磷酸鈣、枸櫞酸鈉加到濕法混合制粒機(jī)中，干混10 分鐘，將純化水加入到濕法混合制粒機(jī)濕混切割，選擇16目制粒制軟材； (4) 干燥過篩：將制粒所得的濕顆粒均勻分?jǐn)傇诤嫦涞暮姹P上，設(shè)置溫度60-70°C，干 燥總時(shí)間為3. 5小時(shí)，干燥后將物料過篩16-30目； (5) 混合：將過篩后顆粒投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時(shí)間 10分鐘； (6) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。
[0011] 本發(fā)明組合物中的依折麥布化合物晶體的制備方法包括以下步驟： 將依折麥布溶于35°C的體積為依折麥布重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶劑中，甲 醇和乙腈的體積比為3:1，溶解完成之后，加入體積為依折麥布重量的6倍的蒸餾水，在2 小時(shí)內(nèi)將溫度降到室溫，在室溫保持3小時(shí)，然后，再進(jìn)一步降溫至-5 °C，然后，在-5 °C放置 2-3小時(shí)，析出晶體，即得到依折麥布晶體。
[0012] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明： 本發(fā)明通過對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的依折麥布新晶 型，該依折麥布晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有性質(zhì)， 經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的依折麥布化合物流動(dòng)性好，溶解度大大提高，制成的顆粒劑組分 簡(jiǎn)單，雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好且制備方法簡(jiǎn)單。
【附圖說明】
[0013] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的依折麥布晶體使用Cu-K α射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0015] 實(shí)施例1:依折麥布晶體的制備 將依折麥布溶于35°c的體積為依折麥布重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶劑中，甲 醇和乙腈的體積比為3:1，溶解完成之后，加入體積為依折麥布重量的6倍的蒸餾水，在2 小時(shí)內(nèi)將溫度降到室溫，在室溫保持3小時(shí)，然后，再進(jìn)一步降溫至-5 °C，然后，在-5 °C放置 2-3小時(shí)，析出晶體，即得到依折麥布晶體。
[0016] 制備得到的依折麥布晶體使用Cu-K α射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0017] 實(shí)施例2:依折麥布顆粒劑的制備 處方重量份的實(shí)施例1制得的依折麥布晶型化合物、22. 5重量份的甘露醇、1. 8重 量份的甘油磷酸鈣、2重量份的枸櫞酸鈉、4重量份的純化水。
[0018] 制備方法： (1) 原輔料處理：將依折麥布過120目篩，甘油磷酸鈣、枸櫞酸鈉過80目篩； (2) 稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量； (3) 制粒：將依折麥布、甘露醇、甘油磷酸鈣、枸櫞酸鈉加到濕法混合制粒機(jī)中，干混10 分鐘，將純化水加入到濕法混合制粒機(jī)濕混切割，選擇16目制粒制軟材； (4) 干燥過篩：將制粒所得的濕顆粒均勻分?jǐn)傇诤嫦涞暮姹P上，設(shè)置溫度60-70°C，干 燥總時(shí)間為3. 5小時(shí)，干燥后將物料過篩16-30目； (5) 混合