藥途徑、接受 治療的受試者以及所治療的具體病癥或疾病而變化。
[0117] 可以每天一至六次地給予所述活性成分，足以使其表現(xiàn)出所需的活性。優(yōu)選地，一 天一次或一天兩次地給予所述活性成分。
[0118] 可根據本發(fā)明使用的（a)皮質類固醇與（b)雙重毒蕈堿拮抗劑_β2腎上腺素能 激動劑的比例是可變的。活性物質（a)和（b)可能以其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或水 合物的形式存在。根據化合物（a)和（b)的選擇，在本發(fā)明范圍內可以使用的重量比在多 種鹽形式的不同分子量的基礎上進行變化。
[0119] 根據本發(fā)明的藥物結合物可以包含（a)皮質類固醇和（b)本發(fā)明的雙重毒蕈堿拮 抗劑-β2腎上腺素能激動劑，其中（b) : (a)的重量比通常為1 : 100至1000 : 1，優(yōu)選為 1 : 50 至 500 : 1。
[0120] 預期的是，在同一時間或非常接近的時間給予所有活性劑?；蛘撸梢栽谠缟戏?一種或兩種活性劑，在當天晚些的時候服用其他活性劑?；蛘咴诹硪环N情況下，一種或兩種 活性劑可每日服用兩次，其他活性劑可每日服用一次，所述其他活性劑與所述每日兩次劑 量中的一次在相同時間服用或單獨服用。優(yōu)選地，同時服用至少兩種活性劑，更優(yōu)選地同時 服用全部活性劑。優(yōu)選以混合物給予至少兩種、更優(yōu)選所有的活性劑。
[0121] 優(yōu)選地，以借助于吸入器，尤其是干粉吸入器來遞送的供吸入的組合物的形式給 予根據本發(fā)明的活性物質組合物，但是，任何其他形式或腸胃外或口服的應用也是可能的。 此處，吸入組合物的應用體現(xiàn)了優(yōu)選的應用形式，特別是在阻塞性肺病的治療中或者用于 治療哮R而。
[0122] 引用以下制劑形式作為制劑實施例：
[0123] 實施例1可吸入性粉末
[0124]
[0125] 實施例2可吸入性粉末
[0126]
[0127]
[0128] 實施例3可吸入性粉末
[0129]
[0130] 實施例4可吸入性粉末
[0131]
[0132] 實施例5氣溶膠
[0133]
[0134]
[0135] 實施例6氣溶膠
[0136]
[0137] 藥理學活性
[0138] 令人驚訝地，如果本發(fā)明的雙重M3毒蕈堿拮抗劑-β2腎上腺素能激動劑化合物 與一種或多種皮質類固醇一起使用，可以在呼吸道的炎性或阻塞性疾病的治療中觀察到意 想不到的有益療效。
[0139] 特別是與單獨使用相應皮質類固醇相比，本發(fā)明的ΜΑΒΑ化合物（Cpd2)與皮質類 固醇（如氟替卡松或莫米松）的結合物在抑制由外周血嗜中性粒細胞的LPS誘導的IL-8 分泌中產生了顯著更多的抗炎效果。
[0140]因此，本發(fā)明的結合物具有治療有利的特性，這使得它們特別適用于治療各種患 者的呼吸道疾病。
[0141] 材料與方法
[0142] 將5名健康的受試者納入白細胞實驗。在采樣前幾天進行肺功能檢查（肺活量測 定法）和動脈血氣測量。
[0143] 根據實驗室建立的標準方法從健康志愿者的外周血中分離嗜中性粒細胞（Milara J等人，Respiration2012 ;83,147-158)。
[0144] 將分離出的嗜中性粒細胞與不同藥物（MABA化合物、莫米松或氟替卡松）或媒介 物孵育30分鐘，隨后與LPS(lmcg/mL)(脂多糖，作為炎癥介質的典型刺激物）在標準細胞 培養(yǎng)條件（37°C和5%的C02)下孵育6小時。收集上清液以測量IL-8(炎性標志物）。
[0145] 根據標準方法，通過ELISA來確定IL-8 (白細胞介素-8)。
[0146] 以平均值土SEM表示數據（參見圖1和圖2)。通過方差分析（AN0VA)對結果進行統(tǒng) 計學分析，如果合適，隨后進行Bonferroni檢驗、Student'st檢驗或者非參檢驗（GraphPad SoftwareInc，SanDiego,CA，USA)。當P<0· 05 時，顯著性被接受。
[0147] MM.
[0148] 獲得的結果如表1和表2以及圖1和圖2所示。
[0149] 表1:Cpd2和其與莫米松的結合物在抑制由健康受試者的外周血嗜中性粒細胞 的LPS誘導的IL-8分泌中的效果（5名志愿者重復進行3次）
[0150]
[0151]#與Cpd2和莫米松相比p< 0· 005
[0152] 從表1和圖1可以清楚地看出，與單獨的相應組分相比，莫米松與Cpd2(本發(fā)明的 MABA化合物）的結合物在抑制外周血嗜中性粒細胞的LPS誘導的IL-8分泌中產生了協(xié)同 效果。
[0153] 當Cpd2與莫米松結合時，抑制作用比單獨使用莫米松或者單獨使用Cpd2所得 的抑制作用更大。另外，抑制作用的差異在統(tǒng)計學上是顯著的（與單獨使用莫米松相比時 為24. 11 %比2. 85%，與單獨使用Cpd2相比時為24. 11 %比4. 17%)。與兩種化合物的計 算的加和作用相比，本發(fā)明的MABA化合物與莫米松的結合物引發(fā)的抑制作用顯著更高。
[0154] 表2:Cpd2和其與氟替卡松的結合物在抑制來自健康受試者的外周血嗜中性粒 細胞的LPS誘導的IL-8分泌中的效果（5名志愿者重復進行3次）
[0155]

[0156] *與氟替卡松相比p< 0· 05, #與Cpd2相比p<(λ005
[0157] 從表2和圖2可以清楚地看出，與單獨的相應組分相比，氟替卡松與本發(fā)明的ΜΑΒΑ 化合物的結合物在抑制由外周血嗜中性粒細胞的LPS誘導的IL-8分泌中產生協(xié)同效果。
[0158]當Cpd2與氟替卡松結合時，抑制作用比單獨使用氟替卡松或者單獨使用Cpd2 所得的抑制作用更大。另外，抑制作用的差異在統(tǒng)計學上是顯著的（與單獨使用氟替卡松 相比時為24. 57%比10. 18%，與單獨使用Cpd2相比時為24. 57%比4. 17%)。當與兩種 化合物的計算的加和作用相比時，由本發(fā)明的MABA化合物與氟替卡松的結合物引發(fā)的抑 制作用顯著更高。
【附圖說明】
[0159]圖1示出了Cpd2和其與莫米松的結合物在抑制來自健康受試者的外周血嗜中性 粒細胞的LPS誘導的IL-8分泌中的效果。
[0160] 圖2示出了Cpd2和其與氟替卡松的結合物在抑制來自健康受試者的外周血嗜中 性粒細胞的LPS誘導的IL-8分泌中的效果。
【主權項】
1. 一種結合物，其包括：(a)皮質類固醇以及（b)雙重毒蕈堿拮抗劑-β2腎上腺素能 激動劑化合物，其為反式-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹 琳_5_基）乙基]氛基}甲基）-1Η-1，2, 3_苯并二唑-1-基]丙基}(甲基）氛基]環(huán)己 基羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯或其任何藥學上可接受的鹽或溶劑化物。2. 根據權利要求1所述的結合物，其中所述雙重毒蕈堿拮抗劑-β2腎上腺素能激動劑 化合物為反式-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基） 乙基]氨基}甲基）-1Η-1，2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基）氨基]環(huán)己基羥基 (二-2-噻吩基）乙酸酯糖精鹽。3. 根據權利要求1或2所述的結合物，其中所述皮質類固醇選自布地奈德、二丙酸倍氯 米松、去炎松、糠酸莫米松、環(huán)索奈德、丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松。4. 根據權利要求3所述的結合物，其中所述皮質類固醇選自布地奈德、糠酸莫米松、丙 酸氟替卡松和糠酸氟替卡松。5. 根據權利要求4所述的結合物，其中所述皮質類固醇為布地奈德。6. 根據權利要求4所述的結合物，其中所述皮質類固醇為糠酸莫米松。7. 根據權利要求4所述的結合物，其中所述皮質類固醇為丙酸氟替卡松。8. 根據權利要求4所述的結合物，其中所述皮質類固醇為糠酸氟替卡松。9. 根據前述權利要求中任一項所述的結合物，其中所述活性成分（a)和（b)形成單一 藥物組合物的一部分。10. 根據前述權利要求中任一項所述的結合物，其還包括（c)另一種活性化合物，選 自：（i)H)EIV抑制劑、（ii)白三烯D4拮抗劑、（iii)egfr-激酶抑制劑、（iv)p38激酶抑制 劑、（v)JAK抑制劑和（vi)NKl受體激動劑。11. 如權利要求1和3-8中任一項定義的（a)皮質類固醇和如權利要求1或2中任一項 定義的（b)雙重毒蕈堿拮抗劑-β2腎上腺素能激動劑化合物用于制備藥物的用途，同時、 共同、分別或依序用于治療易由β2腎上腺素能受體激動劑和毒蕈堿受體拮抗劑兩種活性 改善的呼吸道疾病。12. 根據權利要求11所述的用途，其中所述呼吸道疾病優(yōu)選為哮喘或慢性阻塞性肺病 (COPD)〇13. -種產品，包括如權利要求1和3-8中任一項定義的（a)皮質類固醇和如權利要求 1或2中任一項定義的（b)雙重毒蕈堿拮抗劑-β2腎上腺素能激動劑化合物，作為組合制 劑同時、共同、分別或依序用于治療患有或易患有如權利要求11或12定義的呼吸道疾病的 患者。14. 根據權利要求13所述的產品，其還包括如權利要求10定義的活性化合物（c)。15. -種試劑盒，包括如權利要求1或2中任一項定義的（b)雙重毒蕈堿拮抗劑-β2 腎上腺素能激動劑化合物，以及與如權利要求1和3-8中任一項定義的（a)皮質類固醇結 合同時、共同、分別或依序用于治療患有或易患如權利要求11或12定義的呼吸道疾病的人 或動物患者的說明書。16. 根據權利要求15所述的試劑盒，其還包括如權利要求10定義的活性化合物（c)。17. -種包裝件，包括如權利要求1或2中任一項定義的（b)雙重毒蕈堿拮抗劑-β2 腎上腺素能激動劑化合物以及如權利要求1和3-8中任一項定義的（a)皮質類固醇，同時、 共同、分別或依序用于治療如權利要求11或12定義的呼吸道疾病。18. 根據權利要求17所述的包裝件，其還包括如權利要求10定義的活性化合物（c)。19. 如權利要求1或2中任一項定義的（b)雙重毒蕈堿拮抗劑-β2腎上腺素能激動劑 化合物用于制備藥物的用途，用于與如權利要求1和3-8中任一項定義的（a)皮質類固醇 結合同時、共同、分別或依序用于治療如權利要求11或12定義的呼吸道疾病。20. 如權利要求1和3-8中任一項定義的（a)皮質類固醇用于制備藥物的用途，用于與 如權利要求1或2中任一項定義的（b)雙重毒蕈堿拮抗劑-β2腎上腺素能激動劑化合物 結合同時、共同、分別或依序用于治療如權利要求11或12定義的呼吸道疾病。21. -種如權利要求1或2中任一項定義的雙重毒蕈堿拮抗劑-β2腎上腺素能激動劑 化合物，用于與如權利要求1和3-8中任一項定義的皮質類固醇結合，同時、共同、分別或依 序用于治療如權利要求11或12定義的呼吸道疾病。22. -種如權利要求1和3-8中任一項定義的皮質類固醇，用于與如權利要求1-3中任 一項定義的雙重毒蕈堿拮抗劑2腎上腺素能激動劑化合物結合，同時、共同、分別或依 序用于治療如權利要求11或12定義的呼吸道疾病。23. -種如權利要求1-10中任一項定義的結合物，同時、共同、分別或依序用于治療如 權利要求11或12定義的呼吸道疾病。
【專利摘要】一種結合物，其包含(a)皮質類固醇和(b)雙重毒蕈堿拮抗劑-β2腎上腺素能激動劑化合物或其任何藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
【IPC分類】A61K31/575, A61P11/06, A61K31/573, A61P11/00, A61K31/56, A61K45/06, A61K31/58, A61K31/4709
【公開號】CN105407890
【申請?zhí)枴緾N201480042034
【發(fā)明人】莫尼卡·阿帕瑞奇維吉爾, 瑪爾塔·卡爾貝特默特, 蒙特塞拉特·米拉爾佩克斯奎爾, 阿瑪迪·加瓦爾達莫尼德羅, 卡洛斯·普伊格杜蘭
【申請人】阿爾米雷爾有限公司
【公開日】2016年3月16日
【申請日】2014年7月24日
【公告號】EP3024459A1, US20160175295, WO2015011245A1