甘油三酯類化合物在制備治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及藥物領(lǐng)域，具體地，設(shè)及甘油=醋類化合物在制備治療神經(jīng)退行性疾 病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)，是一種慢性漸進(jìn)性的神經(jīng)退行性疾病， 臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能不斷下降，同時(shí)伴有多種行為異常，最終導(dǎo)致死亡，阿爾茨海默病 (Alzheimer disease,AD)又叫老年性癡呆，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，起病隱襲，病程呈 慢性進(jìn)行性，是老年期癡呆最常見(jiàn)的一種類型，主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障 礙、人格改變及語(yǔ)言障礙等神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能。AD的病因及發(fā) 病機(jī)制尚未闡明，特征性病理改變?yōu)榈亩ǚ蹣拥鞍壮练e形成的細(xì)胞外老年斑和tau蛋白過(guò)度 憐酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，W及神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生等。因此，通過(guò) 早期預(yù)防老年癡呆綜合癥W阻止記憶功能進(jìn)一步減退非常重要。
[0003] 目前，針對(duì)防治老年癡呆的藥物品種很多，但也存在各種問(wèn)題，如給病人的身體帶 來(lái)各種副作用等。因此，開(kāi)發(fā)防治老年癡呆的新產(chǎn)品意義重大。
[0004] 癸酸甘油=醋主要來(lái)源于挪子油等天然產(chǎn)物中，屬于中鏈甘油=醋中的一種，已 廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥及化妝品等領(lǐng)域，但關(guān)于癸酸甘油=醋在制備治療神經(jīng)退行性疾病 藥物中的應(yīng)用，尚未見(jiàn)報(bào)道。
[0005] 因此，本領(lǐng)域迫切需要開(kāi)發(fā)一種副作用小、成本低的治療神經(jīng)退行性疾病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種副作用小、成本低的治療神經(jīng)退行性疾病的藥物。
[0007] 本發(fā)明第一方面提供了一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制備 治療神經(jīng)退行性疾病的組合物或制劑，
[0009]式中，
[0010] Ri、1?2和R3各自獨(dú)立地選自下組：Cs、C7、C9、Cll烷基、Cs、C7、C9、Cll鏈締基、和Cs、C7、 C9、Cii鏈烘基。
[00川在另一優(yōu)選例中，Rl、R2和R3各自獨(dú)立地選自下組:C7、C9烷基、C7、C9鏈締基、和C7、C9 鏈烘基。
[001 ^ 在另一優(yōu)選例中，Ri、R2和R洛自獨(dú)立地選自下組:C9烷基、C9鏈締基、和C9鏈烘基。 [001引在另一優(yōu)選例中，Ri、R2和R洛自獨(dú)立地選自下組:C9烷基。
[0014] 在另一優(yōu)選例中，虹、化和R3是不同的。
[001引在另一優(yōu)選例中，Ri、R2和R3是相同的。
[0016] 在另一優(yōu)選例中，Ri、化和R3都是C9烷基。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，所述式I化合物為偶數(shù)鏈甘油=醋。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，所述式I化合物為癸酸甘油=醋。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，所述的組合物包括:藥物組合物、保健品組合物、或食品組合物、 或膳食補(bǔ)充劑組合物。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，所述的組合物為藥物組合物。
[0021 ]在另一優(yōu)選例中，所述的食品組合物包括飲料組合物。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物含有(a)式I所示的化合物W及(b)藥學(xué)上可 接受的載體。
[0023] 在另一優(yōu)選例中，所述組分(a)占所述藥物組合物總重量的0.1-99.9wt%，較佳地 10-99.9wt %，更佳地70 % -99.9wt %。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，所述組分(a)占所述藥物組合物總重量的60.0%-99.5wt %，較 佳地70.0-99.5wt %，更佳地80.0 % -99.5wt %。
[0025] 在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物為液態(tài)、固體、或半固體。
[00%]在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物的劑型包括片劑、顆粒劑、膠囊、口服液、或注射 劑。
[0027]在另一優(yōu)選例中，所述的組合物或制劑還用于（i)提高哺乳動(dòng)物組織中PPAR 丫蛋 白的表達(dá)；（ii)降低哺乳動(dòng)物組織中AP淀粉樣蛋白的表達(dá);和/或（iii)降低哺乳動(dòng)物組織 中NF-KB、iN0S和IL-I如勺表達(dá)。
[00%]在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動(dòng)物包括人或非人哺乳動(dòng)物。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，所述非人哺乳動(dòng)物包括曬齒動(dòng)物，如大鼠、小鼠。
[0030] 在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動(dòng)物包括患有神經(jīng)退行性疾病的哺乳動(dòng)物。
[0031 ] 在另一優(yōu)選例中，所述組織包括腦組織。
[0032] 在另一優(yōu)選例中，所述組合物為口服制劑。
[0033] 在另一優(yōu)選例中，所述的組合物(如藥物組合物)通過(guò)W下方式施用于哺乳動(dòng)物： 口服、靜脈注射、或局部注射。
[0034] 在另一優(yōu)選例中，所述神經(jīng)退行性疾病選自下組:阿爾茨海默病(AD)、帕金森綜合 癥(PD )、克雅二氏病、小腦萎縮癥、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥、亨廷頓病化D )、或其組合。
[0035] 本發(fā)明第二方面提供了一種藥物組合物，包括：
[0036] (al)用于治療神經(jīng)退行性疾病的第一活性成分，所述第一活性成分為式I化合物 或其可接受的鹽;和
[0037] (a2)用于治療神經(jīng)退行性疾病的第二活性成分，所述第二活性成分選自：左旋多 己化合物或其可接受的鹽。
[0038] (b)藥學(xué)上可接受的載體，
[0039] 其中式I化合物的定義如本發(fā)明第一方面所述。
[0040] 在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分和第二活性成分的重量比為1:100至100 :1， 較佳地為1:10至10:1。
[0041] 本發(fā)明第=方面提供了一種篩選治療神經(jīng)退行性疾病的候選藥物的方法，所述方 法包括步驟：
[0042] (a)提供一待測(cè)化合物W及陽(yáng)性對(duì)照化合物，所述的陽(yáng)性對(duì)照化合物為式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽；
[0043] (b)在測(cè)試組中，檢測(cè)所述待測(cè)化合物對(duì)非人動(dòng)物模型的AP淀粉樣蛋白和/或NF-K B、iN0S、比-10的影響，并與陽(yáng)性對(duì)照組W及陰性對(duì)照組中相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較，其中， 在陽(yáng)性對(duì)照組中，檢測(cè)陽(yáng)性對(duì)照化合物對(duì)AP淀粉樣蛋白和/或NF-kB、iNOS、IL-10的影響；
[0044] 其中，如果所述待測(cè)化合物對(duì)非人動(dòng)物模型的AP淀粉樣蛋白和/或NF-KB、iN0S、 化-10的降低程度顯著高于陰性對(duì)照組，則提示所述待測(cè)化合物是治療神經(jīng)退行性疾病的 候選藥物。
[0045] 在另一優(yōu)選例中，在步驟(b)中，將測(cè)試組與陽(yáng)性對(duì)照組相比，并比較Vl與V2的比 值，其中Vl為所述待測(cè)化合物對(duì)非人動(dòng)物模型的的定粉樣蛋白和/或NF-KB、iN0S、IL-l如勺降 低幅度VI，而V2為陽(yáng)性對(duì)照化合物對(duì)非人動(dòng)物模型的的定粉樣蛋白和/或NF-KB、iN0S、IL-ie 的降低幅度，如果V1/V2含80%，則提示所述待測(cè)化合物是治療神經(jīng)退行性疾病的候選藥 物。
[0046] 在另一優(yōu)選例中，所述的方法還包括步驟(C):對(duì)步驟(b)中篩選出的待測(cè)化合物， 進(jìn)一步測(cè)定其對(duì)神經(jīng)退行性疾病的治療效果。
[0047] 在另一優(yōu)選例中，所述的"顯著高于"指V1/V0含2,較佳地>3,更佳地>4，
[0048] 其中，Vl為所述待測(cè)化合物對(duì)非人動(dòng)物模型的的定粉樣蛋白和/或NF-KB、iNOS、IL-le的降低幅度;而VO為陰性對(duì)照組(或模型組）中人動(dòng)物模型的的定粉樣蛋白和/或NF-KB、 iN0S、IL-ie的降低幅度。
[0049] 在另一優(yōu)選例中，所述的方法是非診斷和非治療性的。
[0050] 本發(fā)明第四方面提供了一種治療神經(jīng)退行性疾病的方法，包括:給需要的哺乳動(dòng) 物施用式I化合物或其可接受的鹽，其中式I化合物如本發(fā)明第一方面所述。
[0051 ]在另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物為癸酸甘油=醋。
[0052] 在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動(dòng)物包括患有神經(jīng)退行性疾病的哺乳動(dòng)物。
[0053] 在另一優(yōu)選例中，所述神經(jīng)退行性疾病選自下組:阿爾茨海默病(AD)、帕金森癥綜 合癥(PD)、克雅二氏病、小腦萎縮癥、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥、或其組合。
[0054] 在另一優(yōu)選例中，所述的哺乳動(dòng)物包括人。
[0055] 在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動(dòng)物包括非人哺乳動(dòng)物。
[0056] 在另一優(yōu)選例中，所