gAg劑量組。
[0140] 模型建立:取SD小鼠50只，其中10只小鼠為空白組，10只小鼠為模型組，30只小鼠 為給藥組。其中模型組和給藥組采用皮下D-gal 50mg/kg/d法進行造模，每日1次，共40d
[0141] 在建模的同時給予藥物治療，藥物GT按200mg/kg、600mg/kg和lOOOmg/kg劑量溶于 花生油中，每天灌胃一次，每天一次;模型組和空白組同時給予空白溶劑。
[0142] 2.2檢測指標
[0143] 蛋白質(zhì)免疫印跡法測定各組小鼠腦組織Af3、化-10、1^5、^-郵、口口43丫蛋白的表 達；同時W水迷宮實驗法測定其學習記憶能力；病理學觀察，取各小鼠腦部同一部位組織， W10%中性福爾馬林固定，脫水，包埋，切片，脫蠟，做常規(guī)肥染色，封片。鏡下觀察分析腦組 織病理情況。
[0144] 2.3數(shù)據(jù)處理
[0145] 用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學分析。試驗數(shù)據(jù)用平均值±標準誤(mean±SE)表示， 各組間均數(shù)的比較采用單因素方差分析(one-way AN0VEA)，再采用Dunnett-t檢驗，WP< 0.05作為顯著性差異標準。
[0146] 3.結(jié)果
[0147] 3.1癸酸甘油S醋對老年癡呆學習記憶的影響。
[0148] 用Morris水迷宮檢測小鼠的空間學習記憶能力，各組小鼠在造模及藥物干預結(jié)束 后進行檢測。
[0149] 結(jié)果如表1所示。結(jié)果表明，與空白組（正常組）相比，模型組在平臺象限的停留時 間顯著減少，表明其記憶明顯減弱;而GT給藥組隨劑量增多記憶得到進一步的改善。與模型 組相比，GT給藥組的平臺象限停留時間明顯升高，接近空白組水平。
[0150] 表1癸酸甘油S醋對D-半乳糖致老年癡呆模型小鼠空間學習記憶能力的影響 (Mean±S.E.M)
[0153] 3.2癸酸甘油S醋對D-半乳糖致老年癡呆模型小鼠的病理學檢查
[0154] 結(jié)果如圖1所示。結(jié)果顯示，正常小鼠海馬CA3區(qū)錐體細胞排列尚整齊，鮮見細胞空 泡變性及壞死模型組小鼠海馬CAl區(qū)錐體細胞排列素亂，大量細胞空泡變性、固縮壞死。GT 低劑量組海馬CAl區(qū)椎體細胞排列較素亂，較多細胞空泡變性、固縮壞死;GT中劑量組海馬 CAl區(qū)錐體細胞排列較整齊，少量細胞空泡變性但未見壞死;GT高劑量組海馬CAl區(qū)錐體細 胞完整程度接近于正常組。
[0155] 結(jié)果表明，癸酸甘油S醋能夠顯著改善模型小鼠的老年癡呆癥狀。
[0156] 3.3癸酸甘油S醋對D-半乳糖致老年癡呆模型小鼠腦組織中PPAR 丫的影響
[0157] 結(jié)果如表2和圖2-3所示。結(jié)果表明，與空白組(正常組)相比，模型組的PPAR 丫的 表達降低了37%，與模型組相比，61'1000111旨/1^小鼠的??41?丫的表達顯著提高了253%。
[015引表2.
[0160] 3.4癸酸甘油S醋對D-半乳糖致老年癡呆模型小鼠腦組織中NF-KB的影響
[0161] 結(jié)果如表3和圖4-5所示。結(jié)果表明，與空白組(正常組)相比，模型組NF-KB的水平 升高了20%，與模型組相比，GTlOOOmg/kg小鼠的NF-KB的水平降低了36.7%。
[0162] 表3.
[0164] 3.5癸酸甘油S醋對D-半乳糖致老年癡呆模型小鼠腦組織中iNOS的影響
[01化]結(jié)果如表4和圖6-7所示。結(jié)果表明，與空白組(正常組)相比，模型組iNOS的水平升 高13%，與模型組相比，GTlOOOmg/kg小鼠的iNOS的水平降低了49.5%。
[0166]表4.
[0168] 3.6癸酸甘油S醋對D-半乳糖致老年癡呆模型小鼠腦組織中AP蛋白表達的影響
[0169] 結(jié)果如表5和圖8-9所示。結(jié)果表明，與空白組(正常組)相比，模型組AP蛋白表達的 水平升高68%，與模型組相比，61'1〇〇〇111旨/1^小鼠的40蛋白表達水平降低了48.8%。
[0170] 表5.
[0172] 3.7癸酸甘油S醋對D-半乳糖致老年癡呆模型小鼠血清中IL-10含量的影響
[0173] 結(jié)果如表6和圖10所示。結(jié)果表明，與空白組(正常組)相比，模型組IL-10的含量升 高99.8%，與模型組相比，GTlOOOmg/kg小鼠的化-10的含量降低了48.7%，接近空白組水 平。
[0174] 表6.
[0176] 綜上，結(jié)果表明，癸酸甘油=醋對神經(jīng)退行性疾病具有良好的治療作用;癸酸甘油 S醋能夠上調(diào)腦組織中PPAR 丫蛋白的表達，降低AP淀粉樣蛋白表達水平，同時降低腦組織 中NF-kB、iNOS、IL-10的表達水平，改善老年癡呆的記憶。
[0177] 在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨 引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 W對本發(fā)明作各種改動或修改，運些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范
【主權(quán)項】
1. 一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，用于制備治療神經(jīng)退行性疾病的組 合物或制劑，式中， 尺1、1?2和1?3各自獨立地選自下組:(：5、〇7、(：9、(： 11烷基、(：5、〇7、(：9、(：11鏈烯基、和(： 5工7、(：9、(：11 鏈炔基。2. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，心上和心各自獨立地選自下組：C7、C9烷基、 C7、C9鏈烯基、和C7、C9鏈炔基。3. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的組合物包括:藥物組合物、保健品組合 物、或食品組合物、或膳食補充劑組合物。4. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的組合物或制劑還用于（i)提高哺乳動 物組織中PPARy蛋白的表達；（ii)降低哺乳動物組織中Αβ淀粉樣蛋白的表達;和/或（iii) 降低哺乳動物組織中NF-KB、iNOS和IL-Ιβ的表達。5. -種藥物組合物，包括： (al)用于治療神經(jīng)退行性疾病的第一活性成分，所述第一活性成分為式I化合物或其 可接受的鹽;和 (a2)用于治療神經(jīng)退行性疾病的第二活性成分，所述第二活性成分選自：左旋多巴化 合物或其可接受的鹽。 (b)藥學上可接受的載體， 其中式I化合物的定義如權(quán)利要求1所述。6. 如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述第一活性成分和第二活性成分的 重量比為1:100至100:1，較佳地為1:10至10:1。7. -種篩選治療神經(jīng)退行性疾病的候選藥物的方法，所述方法包括步驟： (a) 提供一待測化合物以及陽性對照化合物，所述的陽性對照化合物為式I化合物或其 藥學上可接受的鹽； (b) 在測試組中，檢測所述待測化合物對非人動物模型的Αβ淀粉樣蛋白和/或NF-kB、 iNOS、IL-印的影響，并與陽性對照組以及陰性對照組中相應(yīng)的實驗結(jié)果進行比較，其中，在 陽性對照組中，檢測陽性對照化合物對Αβ淀粉樣蛋白和/或NF-κΒ、iNOS、IL-Ιβ的影響； 其中，如果所述待測化合物對非人動物模型的Αβ淀粉樣蛋白和/或NF-κΒ、iNOS、IL-Ιβ 的降低程度顯著高于陰性對照組，則提示所述待測化合物是治療神經(jīng)退行性疾病的候選藥 物。8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的方法還包括步驟(c):對步驟(b)中篩 選出的待測化合物，進一步測定其對神經(jīng)退行性疾病的治療效果。9. 一種治療神經(jīng)退行性疾病的方法，包括:給需要的哺乳動物施用式I化合物或其可接 受的鹽，其中式I化合物如權(quán)利要求1所述。10. -種體外非治療性的提高哺乳動物組織中PPARy蛋白和/或降低Α?3淀粉樣蛋白水 平的方法，包括:給需要的哺乳動物施用式I化合物或其可接受的鹽，其中式I化合物如權(quán)利 要求1所述。
【專利摘要】本發(fā)明公開了甘油三酯類化合物在制備治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明的化合物能夠有效治療神經(jīng)退行性疾病，并且副作用小。
【IPC分類】A61P25/16, A61P25/14, A61K31/23, A61P25/28, A61K31/198
【公開號】CN105663109
【申請?zhí)枴緾N201511016441
【發(fā)明人】易偉, 徐華強, 段曉群, 吳嘯川, 胡增仁
【申請人】浙江旭晨醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2015年12月29日