專利名稱：吲哚并咔唑苷的制備和分離的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種制備高純度的吲哚并咔唑苷的新方法，吲哚并咔唑苷抑制腫瘤細胞的生長，因此被用于治療哺乳動物的癌癥，等等。
在癌癥化學(xué)治療領(lǐng)域，大量化合物作為抗腫瘤劑已經(jīng)應(yīng)用于實際中。然而，仍然需要不斷開發(fā)更有效的化合物以對抗各種腫瘤(參見日本癌癥協(xié)會第47屆大會會刊，第12-15頁(1988))。這種需要導(dǎo)致了吲哚并咔唑衍生物的開發(fā)。(參見美國專利號4,487,925；4,552,842；4,785,085；5,591,842和5,922,860；日本專利號20277/91；Journal of Antibiotics，Vol.44，pp.723-728(1991)；WO91/18003；WO98/07433；以及EP0545195A1)。這些化合物已經(jīng)作為拓撲異構(gòu)酶抑制劑使用并因此用于治療癌癥(Cancer Chemother.Pharmacol.34(附加)S41-S45(1994))這些化合物在治療許多癌癥上的成功使得有必要改進它們的合成方法。(參見Bioorg.& Med.Chem.Letters 2000，10，419；Tetrahedron 1997，53，5937；Tetrahedron 1997，53，585；和Synthesis 1976，414)。然而，以前已知的方法遇到許多的問題，包括使用不希望的溶劑，汞或銀鹽，低收率以及不需要的副產(chǎn)物的生成，使其不得不進行冗長的提純步驟。
例如，以前已知的制備高純度吲哚并咔唑苷III的方法需要提純步驟，例如活性炭處理、色譜分離法和/或原料的重結(jié)晶，由于產(chǎn)物非常高的細胞毒性，特別是當大規(guī)模時，該提純步驟是冗長的、費時的并且危險的。(參見Bioorg & Med Chem Letters 1999，3307；和Tetrahedron 1997，585描述在結(jié)構(gòu)上相似的化合物的合成，需要再溶解粗產(chǎn)品以得到純的物質(zhì)))。
因此本發(fā)明的目的是提供一種新的合成吲哚并咔唑衍生的抗癌物質(zhì)的路線，以克服以前已知的合成方法中存在的問題。具體地說，由該路線制得的足夠純的產(chǎn)品在后面的配方中可以按“原狀”使用。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種制備通式I的高純度吲哚并咔唑苷的新方法，吲哚并咔唑苷抑制腫瘤細胞的生長，因此被用于治療哺乳動物的癌癥，等等。

發(fā)明詳述本發(fā)明的實施方案由制備高純度的式I化合物的方法進行說明， 其包含步驟(a)用堿調(diào)節(jié)基本上由醇、酸、水以及化合物I組成的酸性混合物的pH值，以制得pH在約1.5-約6.5范圍內(nèi)的溶液；(b)保持從步驟(a)得到的溶液的溫度在約50℃-約100℃的范圍內(nèi)；以及(c)分離化合物I的晶體。
在本發(fā)明的第二個實施方案中，該方法包括步驟(a)用堿調(diào)節(jié)主要由酸、醇、水以及化合物I組成的酸性混合物的pH值，以制得pH在約1.5-約6.5范圍內(nèi)的溶液；(b)用醇調(diào)節(jié)步驟(a)的溶液，以使其為約10％w/v-約30％w/v水的醇溶液，并且化合物I的濃度約為10mL/g-20mL/g；(c)調(diào)節(jié)步驟(b)的溶液的溫度，使其在約50℃-約100℃的范圍內(nèi)；(d)將醇加入到步驟(c)的溶液中，以使溶液稀釋至約3∶2(溶液∶醇)；(e)在約50℃-約100℃的溫度范圍內(nèi)，陳化(d)的溶液，直至化合物I的晶體生成以制得一種淤漿；以及(f)分離化合物I的晶體。
在第二個實施方案的另一個的實施方案，該方法還包含脫保護中間體II (其中R獨立地是氫或取代或未取代的芐基保護基，條件是至少一個R是取代或未取代的芐基保護基)，通過在催化劑存在下的氫化反應(yīng)以制備反應(yīng)混合物，接著過濾反應(yīng)混合物以得到步驟(a)的混合物。
在另一種實施方案中，在上面描述的方法中，R是芐基。
在本發(fā)明的第三個實施方案中，制備高純度的化合物III的方法 包含步驟
(a)用堿調(diào)節(jié)主要由酸、醇、水以及化合物III組成的酸性混合物的pH值，以制得pH在約1.5-約6.5范圍內(nèi)的溶液；(b)用醇調(diào)節(jié)步驟(a)的溶液，以使其為約10％w/v-約30％w/v水的醇溶液，并且化合物III的濃度約為10mL/g-20mL/g；(c)調(diào)節(jié)步驟(b)的溶液的溫度，使其在約50℃-約100℃的范圍內(nèi)；(d)接著晶種到溶液中；(e)將醇加入到溶液中，以使溶液稀釋至約3∶2(溶液∶醇)；(f)在約50℃-約100℃的溫度范圍內(nèi)，陳化(e)的溶液，直至化合物III的晶體生成以制得一種淤漿；以及(g)分離化合物III的晶體。
在第三個實施方案的另一個的實施方案中，該方法還包含脫保護中間體II (其中R獨立地是氫或取代或未取代的芐基保護基，條件是至少一個R是取代或未取代的芐基保護基)，通過在催化劑存在下的氫化反應(yīng)以制備反應(yīng)混合物，接著過濾反應(yīng)混合物以得到步驟(a)的混合物。
在上面剛描述的另一個實施方案中，在步驟(a)中，將pH值調(diào)節(jié)到約1.5-約3.5的范圍內(nèi)；在步驟(b)中，調(diào)節(jié)溶液，以使其為約15％w/v-約25％w/v水的醇溶液，并且化合物III的濃度約為12mL/g-18mL/g；在步驟(c)中，將溶液的溫度調(diào)節(jié)到約70℃。
在上面描述的方法的另一個實施方案中，在步驟(a)中，將pH值調(diào)節(jié)到約2.5；在步驟(b)中，調(diào)節(jié)溶液，以使其為約20％w/v水的醇溶液，并且化合物III的濃度約為15mL/g；在步驟(c)中，將溶液的溫度調(diào)節(jié)到約70℃。
在步驟(f)后，本發(fā)明的上述方法還包括調(diào)節(jié)淤漿的步驟，以使含水量在分離化合物III的結(jié)晶的步驟(g)之前降低至約1％w/v-約10％w/v。
制備高純度化合物III的方法的一個優(yōu)選實施方案是 其包含步驟(a)用低級烷基胺調(diào)節(jié)基本上由酸、醇、水以及化合物III組成的酸性混合物的pH值，以制得pH約為2.5的溶液；(b)用異丙醇調(diào)節(jié)步驟(a)的溶液，以使其為約20％w/v水的異丙醇溶液，并且化合物I的濃度約為15mL/g；(c)調(diào)節(jié)步驟(b)的溶液的溫度，使其約為70℃；(d)接著晶種到溶液中；(e)將異丙醇加入到溶液中，以使溶液稀釋至約3∶2(溶液∶異丙醇)；(f)在約70℃陳化(e)的溶液，直至化合物I的晶體生成以制得一種淤漿；
(g)調(diào)節(jié)淤漿，以使其含水量約為3％w/v；(h)在約70℃陳化淤漿，然后將其冷卻至約22℃；以及(i)分離化合物III的晶體。
在優(yōu)選實施方案的另一個實施方案中，該方法還包含脫保護中間體II (其中R獨立地是氫或取代或未取代的芐基保護基，條件是至少一個R是取代或未取代的芐基保護基)，通過在催化劑存在下的氫化反應(yīng)以制備反應(yīng)混合物，接著過濾反應(yīng)混合物以得到步驟(a)的混合物。
同樣，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，在上面剛描述的方法中，其中步驟(c)中的低級烷基胺是三乙胺。
本發(fā)明可以直接從反應(yīng)介質(zhì)中結(jié)晶生成產(chǎn)品，不需要另外的提純步驟。另外，本發(fā)明要求的方法提供一種比以前已知方法的二維針形更穩(wěn)定的晶體幾何學(xué)，即三維梯形，用溶度動力學(xué)表示。
化合物I和化合物III可以按照美國專利號5,591,842(1997年1月7日公開)中所述的步驟合成，在此引入作為參考?；衔颕II的粉末，其由WO95/30682和美國專利號5,591,842中所述的方法得到，用本發(fā)明的方法進行結(jié)晶。
本申請中使用的″高純度″是指由HPLC測得的總雜質(zhì)含量為1％或更少的產(chǎn)品。
″酸性混合物″是指pH小于7.0的混合物。最優(yōu)選地，酸性混合物的pH值小于約2.5。
對于本發(fā)明，可以使用的酸的類型包括，但不限于，無水或含水的HF、HCl、HBr、HI、HNO3、HClO4、硫酸、磷酸、丙酸、間甲苯磺酸(MsOH)、對甲苯磺酸(TsOH)、單磷酸鹽、二磷酸鹽、混合磷酸鹽鹽、羧酸或鹵化銨?；旌狭姿猁}可以M1M2HPO4表示，其中M1和M2獨立地選自H、Na、K、NH4OH、鈉鉀等等。酸更優(yōu)選為HCl。
這里描述的氫解反應(yīng)中催化劑的選擇對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是很容易的。合適的催化劑包括鈀/碳、Pd(OH)2、阮內(nèi)鎳、鎢催化劑、銠/Al2O3等等。鈀催化劑是優(yōu)選的，例如鈀/碳。
″接種晶種″是指將溶液暴露在晶體(晶種)中以促進晶體從溶液中析出?？梢约尤敫晒腆w形式的晶種或淤漿形式的晶種以接種晶體?！寰ХN″可以是相同化合物的晶體或不同化合物的晶體。在目前的情況下，用相同化合物的淤漿進行接種晶體是優(yōu)選的。
″陳化″是指在恒定溫度和體積下將溶液放置一段時間。在本發(fā)明中，陳化時間并不重要，除非特別指明，可以很容易地由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員確定。
″過濾″是指將溶液通過某些介質(zhì)以除去顆粒物質(zhì)。介質(zhì)的選擇不重要，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地選擇。過濾可以通過C鹽、solka絮凝物、沙、玻璃料、硅藻土等等進行。
″醇″是指1-5個碳原子的直鏈或支鏈有機分子，其至少具有羥基作為主活性基團。醇包括甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇等等。異丙醇是優(yōu)選的。
術(shù)語″取代的芐基保護基″包括，但是不局限于，對甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對鹵代芐基(其中鹵素包括氯、溴和碘)、2，6-二氯芐基、二苯甲基、三苯甲基等等。此外合適的保護基可以在(《有機化學(xué)中的保護基》Peter G.Wuts和Theodora W.Greene著，John Wiley & Sons出版社出版，第三版(1999))中找到。
本發(fā)明包括將濾液的pH值調(diào)到特定范圍的步驟。pH值可以用任何合適的堿進行調(diào)節(jié)，例如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、DBU、DBN、二異丙胺、N，N-二甲基苯胺、DABCO、N-烷基嗎啉等等。堿優(yōu)選為低級烷基胺。三乙胺是最優(yōu)選的。
″淤漿″是指在液體的固體或晶體懸浮液。固體可部分、不完全地或完全地不溶于液體。
方案概要方案A說明制備生物活性吲哚并咔唑苷的通用方法，通過脫保護/結(jié)晶的方法得到高收率和高純度的產(chǎn)品，避免了在配方前進一步提純的步驟。
方案A 實施例實施例是用來幫助進一步理解發(fā)明。特定的材料、物質(zhì)和條件是用來進一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的合理的范圍。
實施例1化合物1-1的制備方法描述在WO95/30682(同族專利US5,804,564)中，在此引入作為參考。
在50升玻璃容器中，在室溫下，于0.5小時內(nèi)，將乙醇(14.0升)滴加到化合物1-1(1.55公斤，1.44摩爾)、甲苯(5.6升)和48％KOH水溶液(4.15公斤)的兩相混合物中，并保持內(nèi)部溫度低于30℃。所得暗紅色混合物在20-30℃攪拌12小時，在此期間，混合物變成均勻的紅色溶液。然后混合物在-5℃進一步陳化1小時，在此期間，10％的檸檬酸水溶液(23.5公斤)慢慢地加入以生成pH為7.7-8.0的混合物，并保持內(nèi)部溫度低于5℃。將所得混合物溫熱并在25-30℃攪拌7小時，在此期間，定期加入10％檸檬酸水溶液(1.77公斤)以維持pH在7.5-8.0之間。然后，混合物用MTBE(15.5升)進行萃取，分離后的有機層用3％NaCl水溶液(2×3.1升)和25％ NaCl水溶液(3.1升)洗滌，隨后用Na2SO4干燥，并用碳(Darco G-60,155克，室溫，1小時)處理。過濾后的溶液在真空中濃縮至6升，并用乙腈進行沖洗(2×15升)，每次在真空中濃縮至6升的分批體積(殘余甲苯9％)。然后，混合物用乙腈稀釋成23.3升的溶液，在22-25℃，在0.5小時內(nèi)將甲醇(3.0升)慢慢地加入其中，然后加入產(chǎn)品(1-2)的晶種，以析出晶體。將所得混合物在該溫度范圍進一步陳化1小時，接著在1小時內(nèi)慢慢加入甲醇(17.6升)。將所得黃色懸浮液在22-25℃陳化1小時，接著在0-5℃進一步陳化3小時。過濾晶體，用9∶1(v/v)的乙腈/甲醇混合物(15.5升)對該晶體進行洗滌，在真空中干燥晶體，得到1-2。
1H-NMR(270MHz，CDCl3，ppm)10.79(1H，br.s)，9.04(1H，d，J＝9.2Hz)，8.95(1H，d，J＝9.6Hz)，7.26(32H，m)，6.17(2H，d，J＝7.3Hz)，5.85(1H，d，J＝8.2Hz)，4.89(10H，m)，4.32(1H，t，J＝8.9Hz)，3.96(6H，m)，3.13(1H，d，J＝10.2Hz)實施例2 在1.5小時內(nèi)于0℃，在50升玻璃容器中，將12.1％NaClO水溶液(使用前用Na2S2O3水溶液進行滴定；4.06公斤，6.61摩爾)滴加到攪拌下的1，3-二芐氧基-2-丙醇(化合物2-1，1.50公斤，5.51摩爾)、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基(TEMPO，86.0克，0.55摩爾)乙腈(20.6升)和3％NaHCO3水溶液(15.5公斤，5.51摩爾)的混合物中，并保持內(nèi)部溫度在0-5℃之間。所得混合物在0-5℃再攪拌1小時，并用MTBE(甲基叔丁基醚)(41升)在10℃以下進行萃取。分離后的有機層在10℃以下用10％Na2SO3水溶液(5.0公斤)進行洗滌，接著在室溫下用5％NaCl水溶液(3.0公斤)和1％NaCl水溶液(3.0公斤)進行洗滌。然后，淺紅色有機層用HPLC進行分析，計算得到1.48公斤(5.49摩爾)的所需的酮(化合物2-2)。然后，將溶液放入50L容器中并在真空中濃縮(40℃浴)至約8L，用正庚烷(2×7.5L)沖洗，得到庚烷混合物(剩余的MTBE和乙腈分別是0.005％和0.90％)，接著用正庚烷稀釋至37.5升的分批體積。然后，將混合物溫熱至70℃，接著加入Boc-NHNH2(801克，6.06摩爾)和甲苯(1.5升)的溶液。所得混合物在70℃以上攪拌3小時，接著將其冷卻至60℃。加入產(chǎn)品(化合物2-3)的晶種，然后將所得混合物在59-61℃陳化1小時以析出晶體。然后，將混合物冷卻至室溫并陳化過夜。在20℃過濾晶體，用正庚烷(7.5升)對晶體進行洗滌，接著用7∶3v/v的正庚烷/異丙醇(4.5升)的混合物對晶體進行洗滌，然后在真空中干燥晶體得到無色針狀的化合物2-3。
然后，在50升玻璃容器中，在0℃下，將化合物2-3(1.64公斤，4.27摩爾)和THF(5.9升)的溶液滴加到攪拌下的NaBH4(364克，9.62摩爾)和THF(7.2升)的懸浮液中，并保持內(nèi)部溫度低于5℃。然后，將BF3·OEt2(920克，6.48摩爾)滴加至所得混合物中，并保持內(nèi)部溫度低于10℃。所得無色懸浮液在0-5℃攪拌1小時，在此期間，在1小時內(nèi)向其中滴加6N HCl水溶液(4.29公斤，23.5摩爾)，并保持內(nèi)部溫度低于20℃(注意強烈氣體放出)。將所得無色懸浮液溫熱并在60-65℃攪拌2小時，直到?jīng)]有氣體放出為止。然后，在3℃下將已脫氣的2N NaOH水溶液(12.9升，25.8摩爾)慢慢地加入至混合物中，并保持內(nèi)部溫度低于20℃，接著將所得混合物溫熱至室溫，并用已脫氣的MTBE(40升)進行萃取。分離后的有機層用已脫氣的水(6.6升)進行洗滌，接著用已脫氣的鹽水(6.5升)和已脫氣的水(3.3升)進行洗滌。然后，有機層用已脫氣的MTBE稀釋，形成57升溶液，然后加入產(chǎn)品(化合物2-4)的晶種，接著在15分鐘內(nèi)滴加草酸(177克，1.97摩爾)和已脫氣的MTBE(1.97升)的溶液，析出產(chǎn)品晶體。所得無色淤漿在室溫下陳化過夜，過濾晶體，用MTBE(12.3升)洗滌晶體，并將晶體在真空中干燥，得到無色片狀的化合物2-4(1.25公斤，88％，99.9面積％，由HPLC測得)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6，ppm)7.41-7.26(m，10H)，5.91-5.62(br.m，4H)，4.50(s，4H)，3.56(br.d，J＝4.9Hz，4H)，3.34(m，1H).
13C-NMR(68MHz，DMSO-d6，ppm)164.7，138.2，128.2，127.5，127.4，72.3，68.3，59.8
實施例3 在22℃，將DMA(8.3升)、化合物1-2(1.00公斤；0.94摩爾)以及化合物2-4(350克；1.06摩爾)加入到用氮氣凈化過的22升容器中。對容器施加真空(40-80托)5分鐘/周期，然后用氮氣充滿(三個周期)，對所得淤漿攪拌下進行脫氣。在30分鐘內(nèi)將物料加熱至65℃，在此期間，溶液變成均勻。迅速加入三乙胺(146毫升；1.05摩爾)，將溶液在65℃陳化3小時。將物料冷卻至45℃，然后將其轉(zhuǎn)入50升圓筒形容器，該容器中裝有氮氣沖洗過的10℃的MTBE(17.0升)。將容器中的物料再次冷卻至10℃，在10分鐘內(nèi)加入氮氣沖洗過的水(4.7升)以保持內(nèi)部溫度低于30℃。在22℃，將2M鹽酸(440毫升)加入到兩相混合物中。在22℃攪拌10分鐘后，溶液分層，有機層用水(3×3.8升)洗滌。將有機層在真空中濃縮至5升(20-25℃)，然后用幾倍的THF進行沖洗以除去MTBE。在真空中除去溶劑，制得所要的化合物，3-1。
1H-NMR(270MHz，CDCl3，ppm)10.63(1H，br.s.)，9.24(1H，br.d，J＝9.6Hz)，9.16(1H，br.d，J＝9.6Hz)，7.50-6.84(42H，m)，6.20(2H，br.d，J＝7.6Hz)，5.84(1H，d，J＝8.6Hz)，5.33(1H，br.d，J＝3.0Hz)，5.21(1H，d，J＝12.2Hz)，5.19(1H，d，J＝11.9Hz)，5.16(1H，d，J＝12.2Hz)，5.08(1H，d，J＝11.9Hz)，5.08(1H，d，J＝10.9Hz)，4.96(1H，d，J＝10.9Hz)，4.89(1H，d，J＝10.9Hz)，4.85(1H，d，J＝10.9Hz)，4.72(1H，d，J＝12.9Hz)，4.68(1H，d，J＝12.9Hz)，4.62-4.48(4H，m)，4.33(1H，dd，J＝9.6，9.6Hz)，4.06-3.77(7H，m)，3.72(4H，d，J＝5.6Hz)，3.04(1H，d，J＝9.9Hz).
13C NMR(68MHz，CDCl3，ppm)168.8，168.7，159.4，159.3，143.2，142.9，138.0，137.9，137.6，136.9，136.8，136.6，136.0，130.2，128.7，128.6，128.5，128.4，128.3，128.2，128.2，128.1，128.0，127.9，127.8，127.7，127.6，127.5，127.4，127.3，126.9，126.6，119.4，119.1，118.0，116.9，116.7，116.1，110.4，96.7，96.3，85.8，84.7，80.9，77.4，77.2，76.0，75.9，75.4，74.9，73.9，73.3，73.2，70.7，70.4，69.9，69.8，66.7，58.7，49，4，30.9，27.0實施例4注意該反應(yīng)的產(chǎn)品，化合物4-1，是細胞毒性化合物 將10％鈀/碳(50％濕的；112克)加入5加侖高壓釜中，接著加入12-β-D-(2，3，4，6-四-鄰芐基吡喃葡萄糖基)-12，13-二氫-2，10-二芐氧基-6-[[-(2-芐氧基-1-(芐氧基甲基)乙基]氨基]-5H-吲哚[2，3-a]吡咯[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮(3-1)(175克/升溶液；6.4升；1.12公斤)的THF(四氫呋喃)溶液、異丙醇(IPA)(7.9升)和3NHCl(224毫升)。將物料在40℃/40psi以及快速攪拌下氫化反應(yīng)4-14小時，在此期間，理論值的110％的氫被吸收。將物料冷卻至25℃，用solka絮凝物床過濾反應(yīng)混合物，并用3/2的IPA/THF(1×3升)沖洗濾渣。用在IPA(約600毫升)中的1M的三乙胺調(diào)節(jié)濾液的pH至2.5(范圍1.5-6.5)，接著加入水(4.0升)。在大氣壓下將該批物料濃縮至7.5升。在恒定分批體積下進行蒸餾，同時加入4/1的IPA/水(6.5升)。在保持分批體積為7.5升的同時，通過加入IPA(約9升)，將含水量降至20％(w/v)(范圍10-30％的水)。然后將物料冷卻至70℃，并且將晶種以IPA淤漿(50毫升)的形式加入。分批在70℃保溫1小時，接著在90分鐘內(nèi)加入IPA(5.0升)。該批物料在70℃陳化9-24小時，在此期間，大塊的產(chǎn)品晶體析出。進行恒容蒸餾，蒸餾期間加入IPA(17升)以保持體積恒定，得到含水量低至3％(w/y)(范圍1-10％的水)的淤漿。將淤漿在70℃陳化3-6小時，接著冷卻至22℃并陳化1小時。過濾淤漿，濾餅用IPA(2.5升)，然后用甲醇(1.5升)進行洗滌，接著在真空中于38℃進行干燥6小時，得到純度大于99A％、收率大于80％的橙色固體產(chǎn)品4-1。
NMR數(shù)據(jù)(偶合常數(shù)(J)的單位是赫茲)1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)-主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ的數(shù)據(jù)11.23(s，1H)，9.80(s，1H)，9.77(s，1H)，8.90(d，J＝8.4，1H)，8.82(d，J＝8.4，1H)，7.21(br s，1H)，7.01(br s，1H)，6.84(重疊m，2H)，6.00(d，J＝8.0，1H)，5.88(t，J＝3.6，1H)，5.57(d，J＝2.4，1H)，5.34(d，J＝4.4，1H)，5.13(d，J＝4.4，1H)，4.94(d，J＝4.4，1H)，4.56(t，J＝5.6，2H)，4.04(dd，J＝11.2，3.2，1H)，3.95(重疊m，2H)，3.81(dd，J＝10.4，4.0，1H)，3.53(重疊m，6H)；13C NMR(100.64MHz，DMS0-d6)-主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ的數(shù)據(jù)169.03，168.94，157.79，157.63，144.38，143.12，129.46，127.92，125.19(2C)，118.91，117.57，115.94，114.32，114.23，113.92，110.30，110.24，97.54，97.49，84.49，78.39，76.77，72.88，67.53，62.59，60.47(2C)，58.33.21HPLC分析HPLC參數(shù)柱 YMC ODS-AQ(250×4.6mm)流速1.5mL/min.
檢測波長228nm流動相 A＝0.1％H3P04水溶液B＝乙腈梯度MinA(％)B(％)0 85 1540 74 2660 30 7061 85 1565 85 15注射體積10μL溫度25℃
權(quán)利要求
1.制備高純度的式I化合物的方法 其包含步驟(a)用堿調(diào)節(jié)基本上由酸、醇、水以及化合物I組成的酸性混合物的pH值，以制得pH在約1.5-約6.5范圍內(nèi)的溶液；(b)保持從步驟(a)得到的溶液的溫度在約50℃-約100℃的范圍內(nèi)；以及(c)分離化合物I的晶體。
2.權(quán)利要求1的方法，其包括步驟(a)用堿調(diào)節(jié)基本上由酸、醇、水以及化合物I組成的酸性混合物的pH值，以制得pH在約1.5-約6.5范圍內(nèi)的溶液；(b)用醇調(diào)節(jié)步驟(a)的溶液，以使其為約10％w/v-約30％w/v水的醇溶液，并且化合物I的濃度約為10mL/g-20mL/g；(c)調(diào)節(jié)步驟(b)的溶液的溫度，使其在約50℃-約100℃的范圍內(nèi)；(d)將醇加入到步驟(c)的溶液中，以使溶液稀釋至約3∶2(溶液∶醇)；(e)在約50℃-約100℃的溫度范圍內(nèi)，陳化(d)的溶液，直至化合物I的晶體生成以制得一種淤漿；以及(f)分離化合物I的晶體。
3.權(quán)利要求2的方法，其中還包含脫保護中間體II (其中R獨立地是氫或取代或未取代的芐基保護基，條件是至少一個R是取代或未取代的芐基保護基)，通過在催化劑存在下的氫化反應(yīng)以制備反應(yīng)混合物，接著過濾反應(yīng)混合物以得到步驟(a)的混合物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R是芐基。
5.制備高純度的化合物III的方法 包含步驟(a)用堿調(diào)節(jié)基本上由酸、醇、水以及化合物III組成的酸性混合物的pH值，以制得pH在約1.5-約6.5范圍內(nèi)的溶液；(b)用醇調(diào)節(jié)步驟(a)的溶液，以使其為約10％w/v-約30％w/v水的醇溶液，并且化合物III的濃度約為10mL/g-20mL/g；(c)調(diào)節(jié)步驟(b)的溶液的溫度，使其在約50℃-約100℃的范圍內(nèi)；(d)接種晶種到溶液中；(e)將醇加入到溶液中，以使溶液稀釋至約3∶2(溶液∶醇)；(f)在約50℃-約100℃的溫度范圍內(nèi)，陳化(e)的溶液，直至化合物III的晶體生成以制得一種淤漿；以及(g)分離化合物III的晶體。
6.權(quán)利要求5的方法，還包含脫保護中間體II (其中R獨立地是氫或取代或未取代的芐基保護基，條件是至少一個R是取代或未取代的芐基保護基)，通過在催化劑存在下的氫化反應(yīng)以制備反應(yīng)混合物，接著過濾反應(yīng)混合物以得到步驟(a)的混合物。
7.權(quán)利要求5或6的方法，其中在步驟(a)中，將pH值調(diào)節(jié)到約1.5-約3.5的范圍內(nèi)；在步驟(b)中，調(diào)節(jié)溶液，以使其為約15％w/v-約25％w/v水的醇溶液，并且化合物III的濃度約為12mL/g-18mL/g；在步驟(c)中，將溶液的溫度調(diào)節(jié)到約70℃。
8.權(quán)利要求7的方法，其中在步驟(a)中，將pH值調(diào)節(jié)到約2.5；在步驟(b)中，調(diào)節(jié)溶液，以使其為約20％w/v水的醇溶液，并且化合物III的濃度約為15mL/g；在步驟(c)中，將溶液的溫度調(diào)節(jié)到約70℃。
9.權(quán)利要求8的方法，在步驟(f)后，還包含調(diào)節(jié)淤漿的步驟，以使含水量在步驟(g)分離化合物III的晶體之前降低至約1％w/v-約10％w/v。
10.權(quán)利要求5的方法，其中包含步驟(a)用低級烷基胺堿調(diào)節(jié)基本上由酸、醇、水以及化合物III組成的酸性混合物的pH值，以制得pH約為2.5的溶液；(b)用異丙醇調(diào)節(jié)步驟(a)的溶液，以使其為約20％w/v水的異丙醇溶液，并且化合物I的濃度約為15mL/g；(c)調(diào)節(jié)步驟(b)的溶液的溫度至約70℃；(d)接種晶種到溶液中；(e)將異丙醇加入到溶液中，以使溶液稀釋至約3∶2(溶液∶異丙醇)；(f)在約70℃陳化(e)的溶液，直至化合物I的晶體生成以制得一種淤漿；(g)調(diào)節(jié)淤漿，以使其含水量約為3％w/v；(h)在約70℃陳化淤漿，然后將其冷卻至約22℃；以及(i)分離化合物III的晶體。
11.權(quán)利要求10的方法，其中還包含脫保護中間體II (其中R獨立地是氫或取代或未取代的芐基保護基，條件是至少一個R是取代或未取代的芐基保護基)，通過在催化劑存在下的氫化反應(yīng)以制備反應(yīng)混合物，接著過濾反應(yīng)混合物以得到步驟(a)的混合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中步驟(a)中的低級烷基胺是三乙胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備高純度的吲哚并咔唑苷的新方法，吲哚并咔唑苷抑制腫瘤細胞的生長，因此被用于治療哺乳動物的癌癥，等等。
文檔編號C07H19/22GK1578784SQ02807545
公開日2005年2月9日 申請日期2002年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月29日
發(fā)明者S·維斯曼, D·恰恩, T·伊達, M·卡瓦薩基, S·希拉加, A·卡馬塔尼 申請人:麥克公司, 萬有制藥株式會社