專利名稱：治療hiv的吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡唑衍生物及其制備方法、用于制備它們的中間體、含有它們的組合物和這類衍生物的用途。
本發(fā)明的化合物與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，是該酶的調(diào)節(jié)劑，尤其是抑制劑。逆轉(zhuǎn)錄酶與HIV的傳染性生命周期有關(guān)系，干擾這種酶的功能的化合物已經(jīng)在包括AIDS在內(nèi)的病癥治療中顯示出實(shí)用性。時(shí)常需要提供新的和更好的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的調(diào)節(jié)劑、尤其是抑制劑，因?yàn)樵摬《灸軌蛲蛔?，變得耐受已知調(diào)節(jié)劑的作用。
本發(fā)明的化合物可用于治療各種疾病，包括逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制有關(guān)的疾病。有關(guān)疾病包括由人免疫缺陷病毒(HIV)和遺傳上相關(guān)的逆病毒所導(dǎo)致的疾病，例如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。
歐洲專利申請(qǐng)EP 0 786 455 A1公開了一類咪唑化合物，它們抑制HIV的生長(zhǎng)。J.Med.Chem.，2000，43，1034公開了一類N-苯基吡唑，它們充當(dāng)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在美國(guó)專利3,303,200中，認(rèn)為一類N-(羥基乙基)吡唑衍生物具有抗病毒活性。
按照本發(fā)明，提供了下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中R1是H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、芐基、鹵素、-CN、-OR7、-CO2R10、-CONR5R10、R8或R9，所述C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基和芐基任選地被鹵素、-CN、-OR10、-S(O)xR10、-CO2R10、-CONR5R10、-OCONR5R10、-NR5CO2R10、-NR10R11、-NR5COR10、-SO2NR5R10、-NR5CONR5R10、-NR5SO2R10或R10取代；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、苯基、芐基、R8或R9，所述C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基和芐基任選地被鹵素、-OR5、-OR12、-CN、-CO2R7、-OCONR5R5、-CONR5R5、-C(＝NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR5、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5CO2R5、-NR5CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-NR5SO2NR5R5、R8或R9取代；或者R1和R2連在一起代表無支鏈的C3-C4亞烷基，任選地被氧代取代，任選地其中所述C3-C4亞烷基中的一個(gè)亞甲基被氧原子或氮原子代替，所述氮原子任選地被R10取代；R3是H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、芐基、鹵素、-CN、-OR7、-SO2R5、-CONR5R5、R8或R9，所述C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基和芐基任選地被鹵素、-CN、-OR5、-CO2R5、-CONR5R5、-OCONR5R5、-NR5CO2R5、-NR6R6、-NR5COR5、-SO2NR5R5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5、R8或R9取代；R4是苯基、萘基或吡啶基，各自任選地被R8、鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵素烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-CONR5R5、OR13、SOxR6、O-(C1-C6亞烷基)-CONR5R5、O-(C1-C6亞烷基)-NR5R5或O-(C1-C6亞烷基)-OR6取代；每個(gè)R5獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基，或者當(dāng)兩個(gè)R5基團(tuán)連接在同一氮原子上時(shí)，這兩個(gè)基團(tuán)與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或嗎啉基，所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和嗎啉基任選地被C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基取代；每個(gè)R6獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；R7是C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；R8是五或六元芳族雜環(huán)基，含有(i)1至4個(gè)氮雜原子，或(ii)1或2個(gè)氮雜原子和1個(gè)氧或1個(gè)硫雜原子，或(iii)1或2個(gè)氧或硫雜原子，所述雜環(huán)基任選地被鹵素、氧代、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6亞烷基)-NR5R5、C1-C6烷基、氟代(C1-C6)烷基或C3-C7環(huán)烷基取代；R9是四至七元飽和或部分不飽和雜環(huán)基，含有(i)1或2個(gè)氮雜原子，或(ii)1個(gè)氮雜原子和1個(gè)氧或1個(gè)硫雜原子，或(iii)1個(gè)氧或硫雜原子，所述雜環(huán)基任選地被氧代、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6亞烷基)-OR5或-COR5取代，并且任選地在不與雜原子相鄰的碳原子上被鹵素、-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-NR5COOR5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5或-CN取代；R10是H、R8、R9、R13、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或-(C1-C6烷基)-(C3-C7環(huán)烷基)，所述C1-C6烷基和C3-C7環(huán)烷基任選地被-OR5、-OR13、R8、R9、R13或-COR13取代；R11是H、C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基，所述C1-C6烷基和C3-C7環(huán)烷基任選地被-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-CONR5R5、R8或R9取代；R12是C1-C6烷基，被R8、R9、-OR5、-CONR5R5、-NR5COR5或-NR5R5取代；R13是苯基，任選地被鹵素、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6亞烷基)-NR5R5、C1-C6烷基、鹵素(C1-C6)烷基或C3-C7環(huán)烷基取代；x是0、1或2；其條件是(a)當(dāng)R1和R3都是苯基時(shí)，R2不是甲基；和(b)當(dāng)R1是乙氧基、R3是乙氧羰基時(shí)，R2不是苯基。
上述定義中，鹵素表示氟、氯、溴或碘。除非另有說明，含有必要數(shù)量碳原子的烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基和烷氧基可以是無支鏈的或支鏈的。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基丙烯-1-基或2-甲基丙烯-3-基。炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-3-基、1-丁炔-1-基、1-丁炔-3-基、1-丁炔-4-基、2-丁炔-1-基。亞烷基的實(shí)例包括亞甲基、1，1-亞乙基、1，2-亞乙基、1，1-亞丙基、1，2-亞丙基、2，2-亞丙基和1，3-亞丙基。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。若R1和R2連在一起，它們與它們所連接的吡唑環(huán)的氮原子和碳原子一起構(gòu)成5-或6-元環(huán)。若雜環(huán)基R8或R9連接在氧、硫或氮雜原子上時(shí)，雜環(huán)基R8或R9必須是通過環(huán)碳原子連接的。進(jìn)而，若雜環(huán)基R9連接在氧、硫或氮雜原子上時(shí)，雜環(huán)基R9必須是通過不與環(huán)雜原子相鄰的環(huán)碳原子連接的。
式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽和堿鹽。
適合的酸加成鹽是從形成無毒鹽的酸生成的，實(shí)例有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽和撲酸鹽。
適合的堿鹽是從形成無毒鹽的堿生成的，實(shí)例有鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅和二乙醇胺鹽。
關(guān)于適合的鹽的評(píng)述，參見Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。
式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑化物包括其水合物。
在式(I)化合物的范圍內(nèi)還包括其多晶型物。
式(I)化合物可以在其任何官能團(tuán)上被修飾，以提供其藥學(xué)上可接受的衍生物。這類衍生物的實(shí)例描述在Drugs of Today，Volume 19，Number 9，1983，pp 499-538；Topics in Chemistry，Chapter 31，pp 306-316；和H.Bundgaard，Elsevier，″Design of Prodrugs″，1985，Chapter 1中(這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容在此引用作為參考)，包括酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亞砜、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、苷、醚、縮醛和縮酮。
式(I)化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此存在兩種或多種立體異構(gòu)型。本發(fā)明包括式(I)化合物的各個(gè)立體異構(gòu)體，在適當(dāng)時(shí)還包括其各個(gè)互變異構(gòu)體，和其混合物。
非對(duì)映異構(gòu)體的分離可以通過常規(guī)技術(shù)實(shí)現(xiàn)，例如式(I)化合物或其適合的鹽或衍生物的立體異構(gòu)體混合物的分級(jí)結(jié)晶、色譜或高效液相色譜(HPLC)。式(I)化合物的各個(gè)對(duì)映異構(gòu)體也可以從對(duì)應(yīng)的旋光純中間體制備，或者通過相應(yīng)的外消旋體的拆分加以制備，例如使用適合的手性載體進(jìn)行相應(yīng)外消旋體的HPLC，或者通過非對(duì)映異構(gòu)體鹽的分步結(jié)晶加以制備，該鹽是通過相應(yīng)外消旋體與適合的旋光活性酸或堿(酌情)的反應(yīng)而生成的。
優(yōu)選地，R1在獨(dú)立時(shí)是H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或-OR7，所述C1-C6烷基和C3-C7環(huán)烷基任選地被鹵素、-CN、-OR10、-S(O)xR10、-CO2R10、-CONR5R10、-OCONR5R10、-NR5CO2R10、-NR10R11、-NR5COR10、-SO2NR5R10、-NR5CONR5R10、-NR5SO2R10或R10取代。
優(yōu)選地，R1在獨(dú)立時(shí)是H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或-OR7，所述C1-C6烷基任選地被鹵素、-OR10、-NR10R11、-NR5COR10或R10取代。
優(yōu)選地，R1在獨(dú)立時(shí)是H、C1-C4烷基、環(huán)丙基或-OCH3，所述C1-C4烷基任選地被溴、-OH、-O(C1-C2烷基)、-NR10R11、-NHCOR13或R10取代。
優(yōu)選地，R1在獨(dú)立時(shí)是H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、環(huán)丙基、-OCH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2Br、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH2(環(huán)丙基)、-CH2NHCH2CH2OCH3、-CH2NHCH2CH2NHCOCH3、-CH2NHCO(4-氰基苯基)、-CH2NHCO(3-氰基苯基)、-CH2NHCH2(4-氰基苯基)、-CH2NHCH2(4-氟苯基)、-CH2NHCH2(4-甲氧基苯基)、-CH2NHCH2(4-氨基磺?；交?、-CH2NHCH2(4-氨基羰基苯基)、-CH2NHCH2(吡啶-3-基)、-CH2N(CH3)(4-氰基苯基甲基)、-CH2N(CH2CH2OH)(4-氰基苯基甲基)、4-甲氧基哌啶-1-基甲基、4-氨基羰基哌啶-1-基甲基、4-甲基碳酰氨基哌啶-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基羰基哌嗪-1-基甲基、4-甲氧基甲基羰基哌嗪-1-基甲基、4-甲氧羰基哌嗪-1-基甲基、4-甲磺?；哙?1-基甲基、嗎啉-4-基甲基、2-甲基咪唑-1-基甲基、吡唑-1-基甲基或1，2，4-三唑-1-基甲基。
優(yōu)選地，R1在獨(dú)立時(shí)是-CH3、-CH2CH3、環(huán)丙基、-CH2NHCH2(4-氰基苯基)、-CH2NHCH2(4-氟苯基)、-CH2NHCH2(4-甲氧基苯基)、-CH2NHCH2(4-氨基磺?；交?或-CH2NHCH2(4-氨基羰基苯基)。
優(yōu)選地，R2在獨(dú)立時(shí)是H、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基或R9，所述C1-C6烷基任選地被鹵素、-OR5、-OR12、-CN、-CO2R7、-OCONR5R5、-CONR5R5、-C(＝NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR5、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5CO2R5、-NR5CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、R8或R9取代。
優(yōu)選地，R2在獨(dú)立時(shí)是H、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基或R9，所述C1-C6烷基任選地被鹵素、-OR5、-OR12、-CN、-CO2R7、-CONR5R5、-C(＝NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5CO2R5、R8或R9取代。
優(yōu)選地，R2在獨(dú)立時(shí)是H、C1-C3烷基、丙烯基或R9，所述C1-C3烷基任選地被-OH、-OCH3、-OCH2CH2NH2、-CN、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CONH2、-C(＝NH)NHOH、-CONHNH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCOCH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2R9、-NHCOR8、-NHCOCH2OCH3、-NHCO2C(CH3)3、R8或R9取代。
優(yōu)選地，R2在獨(dú)立時(shí)是H、甲基、-CH2CH＝CH2、-CH2CN、-CH2OCH3、-CH2CONH2、-CH2CONHNH2、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2C(＝NH)NHOH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCOCH2OCH3、-CH2CH2NHCO2C(CH3)3、2-(吡啶-2-基碳酰氨基)乙-1-基、2-(吡嗪-2-基碳酰氨基)乙-1-基、-CH2CH2OCH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHCH2CH2NHCOCH3、-CH2CH2NHCH2CH2OCH3、-CH2CH(OH)CH3、(3-羥基吡唑-5-基)甲基、2-羥基-1，3，4-噁二唑-5-基甲基、2-氨基-1，3，4-噁二唑-5-基、5-羥基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基、6-羥基-2-甲基嘧啶-4-基甲基、6-羥基-2-氨基嘧啶-4-基甲基、2-(嗎啉-4-基)乙-1-基、2-(4-甲基羰基哌嗪-1-基)乙-1-基、嗎啉-3-基甲基、(2-(四氫呋喃-2-基甲氨基)乙-1-基、1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基或氮雜環(huán)丁烷-3-基。
優(yōu)選地，R2在獨(dú)立時(shí)是H、-CH2CH2OH或-CH2CH2NH2。
優(yōu)選地，R1和R2在連在一起時(shí)代表無支鏈的C3-C4亞烷基，任選地被氧代取代，其中所述C3-C4亞烷基中的一個(gè)亞甲基被氧原子或氮原子代替，所述氮原子任選地被R10取代。
優(yōu)選地，R1和R2在連在一起時(shí)代表無支鏈的亞丙基，其中一個(gè)亞甲基被氧原子代替，或者代表無支鏈的亞丁基，其中一個(gè)亞甲基被氮原子代替，所述亞丙基和亞丁基任選地被氧代取代，所述氮原子任選地被R10取代。
優(yōu)選地，R1和R2在連在一起時(shí)代表x-OCH2CH2-y、x-CONHCH2CH2-y、x-CH2NHCH2CH2-y、x-CH2N(CH3)CH2CH2-y、x-CH2N(4-氰基苯基甲基)CH2CH2-y或x-CH2N(4-甲氧基苯基甲基)CH2CH2-y，其中“x”代表與吡唑環(huán)碳原子的連接點(diǎn)，“y”代表與吡唑環(huán)氮原子的連接點(diǎn)。
優(yōu)選地，R3是H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選地被鹵素、-CN、-OR5、-CO2R5、-CONR5R5、-OCONR5R5、-NR5CO2R5、-NR6R6、-NR5COR5、-SO2NR5R5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5、R8或R9取代。
優(yōu)選地，R3是H或C1-C6烷基。
優(yōu)選地，R3是H或C1-C4烷基。
優(yōu)選地，R3是H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。
優(yōu)選地，R3是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或環(huán)丙基。
優(yōu)選地，R4是苯基，任選地被R8、鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵素烷基、C3-C7環(huán)烷基或C1-C6烷氧基取代。
優(yōu)選地，R4是苯基，被R8、鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵素烷基、C3-C7環(huán)烷基或C1-C6烷氧基取代。
優(yōu)選地，R4是苯基，被鹵素、-CN或C1-C6烷基取代。
優(yōu)選地，R4是苯基，被氟、氯、-CN或甲基取代。
優(yōu)選地，R4是3-氰基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6二氟苯基、2，3-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氰基苯基、3，5-二甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、2-氯-4-氰基苯基、3-氯-5-氰基苯基、3-氰基-5-甲基苯基或4-氰基-2，6-二甲基苯基。
優(yōu)選地，R4是3，5-二氰基苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氯-5-氰基苯基或3-氰基-5-甲基苯基。
在替代的一組優(yōu)選方案中優(yōu)選地，R4是苯基，任選地被R8、鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵素烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-CONR5R5、OR13、SOxR6、O-(C1-C6亞烷基)-CONR5R5、O-(C1-C6亞烷基)-NR5R5或O-(C1-C6亞烷基)-OR6取代；或萘基。
優(yōu)選地，R4是苯基，被R8、鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵素烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-CONR5R5、OR13、SOxR6、O-(C1-C6亞烷基)-CONR5R5、O-(C1-C6亞烷基)-NR5R5或O-(C1-C6亞烷基)-OR6取代。
優(yōu)選地，R8是吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，各自任選地被鹵素、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6亞烷基)-NR5R5、C1-C6烷基、氟代(C1-C6)烷基或C3-C7環(huán)烷基取代。
優(yōu)選地，R8是咪唑基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地被鹵素、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6亞烷基)-NR5R5、C1-C6烷基、氟代(C1-C6)烷基或C3-C7環(huán)烷基取代。
優(yōu)選地，R8是咪唑基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地被-OR5、-NR5R5或C1-C6烷基取代。
優(yōu)選地，R8是咪唑基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地被-OH、-NH2或甲基取代。
優(yōu)選地，R8是吡唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、3-羥基吡唑-5-基、2-羥基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-氨基-1，3，4-噁二唑-5-基、5-羥基-1，2，4-噁二唑-3-基、2-甲基-4-羥基嘧啶-6-基、2-氨基-4-羥基嘧啶-6-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基或吡嗪-2-基。
優(yōu)選地，R9是氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡咯基、哌啶基、氮雜基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烯基、嗎啉基、哌嗪基或二氮雜基，各自任選地被氧代、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6亞烷基)-OR5或-COR5取代，并且任選地在不與雜原子相鄰的碳原子上被鹵素、-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-NR5COOR5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5或-CN取代。
優(yōu)選地，R9是氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、四氫呋喃基、哌嗪基或嗎啉基，各自任選地被氧代、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6亞烷基)-OR5或-COR5取代，并且任選地在不與雜原子相鄰的碳原子上被鹵素、-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-NR5COOR5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5或-CN取代。
優(yōu)選地，R9是氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、四氫呋喃基、哌嗪基或嗎啉基，各自任選地被C1-C6烷基、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6亞烷基)-OR5或-COR5取代，并且任選地在不與雜原子相鄰的碳原子上被-OR5或-NR5COR5取代。
優(yōu)選地，R9是氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、四氫呋喃基、哌嗪基或嗎啉基，各自任選地被-CH3、-SO2CH3、-CONH2、-COOCH3、-COCH2OCH3或-COCH3取代，并且任選地在不與雜原子相鄰的碳原子上被-OCH3或-NHCOCH3取代。
優(yōu)選地，R9是4-甲氧基哌啶-1-基、4-氨基羰基哌啶-1-基、4-甲基碳酰氨基哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基羰基哌嗪-1-基、4-甲氧基甲基羰基哌嗪-1-基、4-甲氧羰基哌嗪-1-基、4-甲磺?；哙?1-基、嗎啉-4-基、四氫呋喃-2-基、嗎啉-3-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基或1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基。
優(yōu)選地，R10是H、R8、R9、R13、C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)-(C3-C7環(huán)烷基)，所述C1-C6烷基任選地被-OR5、-OR13、R8、R9、R13或-COR13取代。
優(yōu)選地，R10是H、R8、R9、R13、C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)-(C3-C7環(huán)烷基)，所述C1-C6烷基任選地被-OR5或R13取代。
優(yōu)選地，R10是H、R8、R9、R13、-CH3、-CH2CH3或-CH2(環(huán)丙基)，所述-CH3和-CH2CH3任選地被-OCH3或R13取代。
優(yōu)選地，R10是H、R8、R9、R13、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2(環(huán)丙基)、4-氰基苯基甲基、4-氟苯基甲基、4-甲氧基苯基甲基、4-氨基磺?；交谆?-氨基羰基苯基甲基。
優(yōu)選地，R11是H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選地被-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-CONR5R5、R8或R9取代。
優(yōu)選地，R11是H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選地被-OR5或-NR5COR5取代。
優(yōu)選地，R11是H、-CH3或-CH2CH3，所述-CH3和-CH2CH3任選地被-OH或-NHCOCH3取代。
優(yōu)選地，R11是H、-CH3、-CH2CH2NHCOCH3或-CH2CH2OH。
優(yōu)選地，R12是C1-C4烷基，被R8、R9、-OR5、-CONR5R5、-NR5COR5或-NR5R5取代。
優(yōu)選地，R12是C1-C4烷基，被R9、-OR5、-NR5COR5或-NR5R5取代。
優(yōu)選地，R12是C1-C2烷基，被四氫呋喃基、-OCH3、-NHCOCH3或-NH2取代。
優(yōu)選地，R12是-CH2CH2NH2、-CH2CH2OCH3、四氫呋喃-2-基甲基、-CH2CH2NHCOCH3或-CH2OCH3。
優(yōu)選地，R13是苯基，被鹵素、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6亞烷基)-NR5R5、C1-C6烷基、鹵素(C1-C6)烷基或C3-C7環(huán)烷基取代。
優(yōu)選地，R13是苯基，被鹵素、-CN、-CONR5R5、-SO2NR5R5或-OR5取代。
優(yōu)選地，R13是苯基，被氟、-CN、-CONH2、-SO2NH2或-OCH3取代。
優(yōu)選地，R13是4-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-氨基羰基苯基或4-氨基磺?；交?。
按照本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括上面給出的各個(gè)取代基優(yōu)選定義的所有組合。
按照本發(fā)明，也優(yōu)選這樣的式(I)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中R1是H、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OC3-C7環(huán)烷基，所述C1-C6烷基任選地被R15取代；R2是H、C1-C3烷基、丙烯基或C-連接的R15，所述C1-C3烷基任選地被-OH、-OCH3、-OCH2CH2NH2、-CN、-CO2CH3、-CONH2、-C(＝NH)NH2、-CONHNH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCOCH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2R15、-NHCOR15、-NHCOCH2OCH3或R15取代；R3是C1-C6烷基；R4是苯基，任選地被鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵素烷基、C3-C7環(huán)烷基或C1-C6烷氧基取代；R15是氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基或嘧啶基，各自任選地被-OH、-NH2、氧代、C1-C6烷基或-CO(C1-C6烷基)取代。
按照本發(fā)明優(yōu)選的各個(gè)化合物包括下列實(shí)施例，特別是實(shí)施例117、118、119、120、122、123、124、125、126、127和128，及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
所有式(I)化合物都可以通過常規(guī)方法制備，例如下列一般方法所述方法，或者實(shí)施例部分所述具體方法，或者與之相似的方法。本發(fā)明也涵蓋任何一種或多種制備式(I)化合物的方法，以及用于其中的任何新穎的中間體的方法。
下列一般方法中，R1、R2、R3和R4是如前面式(I)化合物所定義的，另有說明除外。
除了R1或R3是鹵素、-OR8或-CN以外，式(I)化合物可以利用下列反應(yīng)圖解1所示方法制備。
反應(yīng)圖解1中，式(I)化合物可以這樣制備，任選地在酸或堿的存在下，堿優(yōu)選為叔胺堿，例如三乙胺，酸優(yōu)選為乙酸，使式(II)化合物與式H2NNHR2(V)化合物或其鹽或水合物縮合。在典型的方法中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，將式(II)化合物在適合的溶劑、例如乙醇中的溶液用式(V)化合物或其鹽或水合物和，如果使用的話，適當(dāng)?shù)乃峄驂A處理。在優(yōu)選的方法中，將反應(yīng)混合物在回流下加熱。
反應(yīng)圖解1 在該反應(yīng)中也可以使用式(II)化合物的功能等價(jià)物。它們包括式(VI)或(VII)化合物，其中L1和L2分別是適合的離去基團(tuán)，優(yōu)選為-N(C1-C6烷基)2，最優(yōu)選為-N(CH3)2。

因而，式(I)化合物可以這樣制備，任選地在酸或堿的存在下，堿優(yōu)選為叔胺堿，例如三乙胺，酸優(yōu)選為乙酸，使式(VI)或(VII)化合物與式(V)化合物或其鹽或水合物縮合。在典型的方法中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，將式(VI)或(VII)化合物在適合的溶劑、例如乙醇中的溶液用式(V)化合物或其鹽或水合物和，如果使用的話，適當(dāng)?shù)乃峄驂A處理。在優(yōu)選的方法中，將反應(yīng)混合物在回流下加熱。式(VI)或(VII)化合物特別適合于其中R1或R3分別是H的式(I)化合物的合成。
其中R1是H、L1是二甲氨基的式(VI)化合物可以這樣制備，在高溫下，優(yōu)選約100℃，使式(VIII)化合物與二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應(yīng)。其中R1是H、L1是二甲氨基的式(VII)合物可以這樣制備，使式(IX)化合物在相同條件下反應(yīng)。其中L1或L2是二甲氨基的其他式(VI)或(VII)化合物可以按類似方式制備。
式(VIII)化合物是商業(yè)上可得到的或者可以通過式R3COCH2Br(X)化合物與式R4OH(XI)化合物的反應(yīng)制備。在典型的方法中，將式(XI)化合物在適合的溶劑、例如丙酮中的溶液用適合的堿、例如碳酸銫和式(X)化合物處理。在優(yōu)選的方法中，將反應(yīng)混合物例如在回流下加熱。任選地，可以加入親核催化劑，例如碘化鈉或碘化四丁銨。
式(IX)化合物是商業(yè)上可得到的或者可以從式R1COCH2Br(XII)化合物和式(XI)化合物按照與從式(X)化合物制備式(VIII)化合物的相同方法制備。
式(II)化合物可以通過式(III)與式(XI)化合物的反應(yīng)制備。在典型的方法中，將式(III)化合物在適合的溶劑、例如丙酮中的溶液用式(XI)化合物和適合的堿、例如碳酸鉀或碳酸銫處理，并且加熱，優(yōu)選地在回流下加熱。任選地，可以加入親核催化劑，例如碘化鈉或碘化四丁銨。
式(III)化合物是商業(yè)上可得到的或者可以通過式(IV)化合物與氯化試劑的反應(yīng)制備。在典型的方法中，將冷卻的式(IV)化合物在適合的溶劑、例如乙腈中的溶液先用溴化四丁銨和氯代三甲基硅烷處理，再用無水二甲基亞砜處理。在另一種典型的方法中，任選地在適合的溶劑的存在下，例如二氯甲烷，將式(IV)化合物用磺酰氯處理。
其中R1或R3是-OR8的式(I)化合物可以利用下列反應(yīng)圖解2所示方法制備，其中Ra是C1-C6烷基，L3是適合的離去基團(tuán)，優(yōu)選為三氟甲磺酸(trifluoromethanesulfonate)。
反應(yīng)圖解2中，其中R1是-OR8的式(I)化合物可以這樣制備，在適合的鈀催化劑和一氧化碳的存在下，使式(XIII)化合物與式R8OH(XXI)醇反應(yīng)。在典型的方法中，在一氧化碳?xì)夥障?，?yōu)選在345kPa壓力下，將式(XIII)化合物、適合的鈀催化劑，例如1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)、式(XXI)醇和任選的適合的溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺的混合物加熱，優(yōu)選至約50℃。
反應(yīng)圖解2
式(XIII)化合物可以通過式(XV)化合物的衍生作用制備。在其中L3是三氟甲磺酸的情況下，適合的衍生劑是苯基triflamide。在典型的方法中，在L3是三氟甲磺酸時(shí)，將式(XV)化合物與適合的堿，優(yōu)選為三烷基胺，例如三乙胺在適合的溶劑、例如二氯甲烷中的溶液用苯基triflamide處理。
式(XV)化合物可以這樣制備，任選地在酸或堿的存在下，堿優(yōu)選為叔胺堿，例如三乙胺，酸優(yōu)選為乙酸，使式(XVII)化合物與式(V)化合物或其鹽或水合物反應(yīng)。在典型的方法中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，將式(XVII)化合物在適合的溶劑、例如乙醇中的溶液用式(V)化合物或其鹽或水合物和，如果使用的話，適當(dāng)?shù)乃峄驂A處理。在優(yōu)選的方法中，將反應(yīng)混合物在回流下加熱。
式(XVII)化合物可以通過式(XIX)與式(XI)化合物的反應(yīng)制備。在典型的方法中，將式(XIX)化合物在適合的溶劑、例如丙酮中的溶液用式(XI)化合物和適合的堿、例如碳酸鉀或碳酸銫處理，并且加熱，優(yōu)選地在回流下加熱。任選地，可以加入親核催化劑，例如碘化鈉或碘化四丁銨。
反應(yīng)圖解2中，其中R3是-OR8的式(I)化合物可以從式(XX)化合物按與下述相同方法制備，也就是從式(XIX)化合物制備其中R1是-OR8的式(I)化合物的方法，如上所述，細(xì)節(jié)上作必要的修改。
式(XIX)和(XX)氯代酮基酯是商業(yè)上可得到的或者可以通過對(duì)應(yīng)酮基酯的氯化作用制備，例如使用磺酰氯。
另一方面，其中R1或R3是-OR8的式(I)化合物可以這樣制備，在脫水條件下，例如利用Mitsunobu反應(yīng)，分別使式(XV)或(XVI)化合物與式(XXI)化合物反應(yīng)。在典型的方法中，將式(XV)或(XVI)化合物在適合的溶劑、例如四氫呋喃中的溶液用偶氮二羧酸二乙酯、三苯膦和式(XXI)化合物處理。
其中R1或R3是鹵素的式(I)化合物可以分別通過式(XV)化合物或式(XVI)化合物與適合的鹵化劑的反應(yīng)制備。在典型的方法中，任選地在適合的溶劑，例如二甲基甲酰胺的存在下，將式(XV)或(XVI)化合物用POCl3處理，分別得到其中R1或R3是氯的式(I)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員所將領(lǐng)會(huì)到的是，在很多情況下，式(I)化合物通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化可以轉(zhuǎn)化為其他式(I)化合物。例如(a)其中R2是H的式(I)化合物通過與適當(dāng)?shù)耐榛瘎┑姆磻?yīng)可以轉(zhuǎn)化為其中R2是可選被取代的C1-C6烷基的式(I)化合物。在典型的方法中，將其中R2是H的式(I)化合物在適合的溶劑、例如乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用烷基溴和堿，例如乙醇鈉或氫化鈉處理，并且在室溫至溶劑回流溫度的溫度下加熱。優(yōu)選的組合是以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，以氫化鈉為堿，以室溫為反應(yīng)溫度。具體烷基化劑的實(shí)例包括溴乙腈、4-氯乙酰乙酸乙酯、溴乙酸甲酯和鹽酸氯乙胺。下列實(shí)施例闡述了其他具體烷基化劑的使用；(b)其中R1、R2或R3含有酯官能度的式(I)化合物可以被適合的還原劑，例如氫化鋰鋁還原，得到其中R1、R2或R3含有羥基的對(duì)應(yīng)式(I)化合物。在典型的方法中，將其中R1、R2或R3含有酯基的式(I)化合物在適合的溶劑、例如二乙醚中的溶液用氫化鋰鋁處理，優(yōu)選地冷卻至-78℃至0℃的溫度；(c)其中R1、R2或R3被式R6雜環(huán)取代的式(I)化合物可以通過技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)雜環(huán)生成反應(yīng)制備(例如參見Advanced Organic Chemistry，3rdEdition，Gerry March或Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky，C.W.Rees，E.E.V.Scriven，Volumes 1-11)。例如，其中R2是(2-氨基-6-羥基嘧啶-4-基)甲基的式(I)化合物可以通過其中R2是H的式(I)化合物先后與氯乙酰乙酸酯和鹽酸胍的反應(yīng)制備。下列實(shí)施例闡述了這種和其他相似的雜環(huán)生成反應(yīng)；(d)其中R1或R3是-CO2R5，其中R5不是H的式(I)化合物通過水解可以轉(zhuǎn)化為其中R1或R3分別是-CO2H的式(I)化合物。通常，反應(yīng)將是這樣進(jìn)行的，在適合的溶劑中，例如含水乙醇或含水1，4-二噁烷，在堿，例如氫氧化鈉的存在下。這樣一種酸通過與氨和適合的偶聯(lián)劑的反應(yīng)可以轉(zhuǎn)化為伯酰胺，所述偶聯(lián)劑例如碳二亞胺，例如二環(huán)己基碳二亞胺。這樣一種伯酰胺然后通過用適合的脫水劑、例如磷酰氯脫水，可以轉(zhuǎn)化為腈。
(e)使用適合的鹵化劑，其中R1或R3是C1-C6烷基的式(I)化合物通過鹵化可以轉(zhuǎn)化為其中R1或R3分別是鹵素(例如溴代)取代的C1-C6烷基的式(I)化合物。反應(yīng)在溶劑，例如鹵素烷(例如二氯甲烷)的存在下，在環(huán)境溫度下方便地進(jìn)行。適合的鹵化劑包括鹵素(例如溴)或N-鹵素琥珀酰亞胺(例如N-溴琥珀酰亞胺)。
含有-OH、-NH-或-NH2的式(I)化合物可以分別通過帶有-OP1、-NP1-或-NHP1的對(duì)應(yīng)化合物的去保護(hù)制備，其中P1是適合的保護(hù)基團(tuán)。適合的保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例對(duì)技術(shù)人員而言將是顯而易見的(例如參見′Protecting groups inOrganic Synthesis(第二版)，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，1991，John Wiley and Sons)。這類帶有-OP1、-NP1-或-NHP1的化合物可以利用上述方法制備，細(xì)節(jié)上作必要的修改。
式(IV)、(V)和(XXI)化合物是商業(yè)上可得到的或者容易通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。
式(I)化合物可以單獨(dú)給藥，但是一般將與適合的藥物賦形劑、稀釋劑或載體混合給藥，根據(jù)預(yù)期給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐加以選擇。
例如，式(I)化合物可以被口服、口含或舌下給藥，劑型為片劑、膠囊劑、多粒子劑、凝膠劑、膜劑、卵狀體劑、酏劑、溶液或懸浮液，其中可以含有矯味劑或著色劑，用于立即、延遲、改性、持續(xù)、脈沖或控制釋放的應(yīng)用。式(I)化合物也可以以快速分散或快速分解的劑型給藥，或者以高能分散體或包衣粒子的形式給藥。根據(jù)需要，適合的式(I)化合物的制劑可以根據(jù)需要是包衣或未包衣的形式。
這類固體藥物組合物、例如片劑可以含有賦形劑，例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘氨酸和淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)；崩解劑，例如淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和某些復(fù)合硅酸鹽；和造粒粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，可以包括潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油山萮酸酯和滑石。
一般實(shí)例片劑通?？梢院?.01mg至500mg活性化合物，而片劑填充重量可以從50mg至1000mg。10mg片劑的實(shí)例如下所述成分 ％w/w式(I)化合物或鹽 10.000*乳糖 64.125淀粉 21.375交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.000硬脂酸鎂 1.500*根據(jù)藥物活性調(diào)整劑量。
片劑是通過標(biāo)準(zhǔn)方法制造的，例如直接壓制或者濕法或干法造粒。片芯可以包以適當(dāng)?shù)陌隆?br> 也可以采用相似類型的固體組合物作為明膠或HPMC膠囊劑中的填充劑。在這一點(diǎn)上優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、奶糖或高分子量聚乙二醇。關(guān)于水懸浮液和/或酏劑，式(I)化合物可以與各種甜味劑或矯味劑、著色物或染劑混合，還有乳化劑和/或懸浮劑，以及稀釋劑，例如水、乙醇、丙二醇和甘油，及其組合。
式(I)化合物也可以通過腸胃外給藥，例如靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下，或者它們可以通過注射或無針注射技術(shù)給藥。關(guān)于這類腸胃外給藥，它們最好使用無菌水溶液的形式，其中可以含有其他物質(zhì)，例如足夠的鹽或葡萄糖，使溶液與血液等滲。如果必要的話，水溶液應(yīng)當(dāng)被適當(dāng)緩沖(優(yōu)選地至pH3-9)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)，容易實(shí)現(xiàn)適合的腸胃外制劑在無菌條件下的制備。
關(guān)于對(duì)人類患者口服和腸胃外給藥，式(I)化合物的每日劑量水平通常將從0.01至30mg/kg，優(yōu)選從0.01至5mg/kg(分單次或多次給藥)。
因而，式(I)化合物的片劑或膠囊劑可以含有1至500mg活性化合物，每次給以一粒或兩?；蚨嗔＃暻闆r而定。無論如何，醫(yī)師將決定最適合于任何個(gè)別患者的實(shí)際劑量，它將因特定患者的年齡、體重和反應(yīng)而異。上述劑量是典型的平均劑量。當(dāng)然可以存在個(gè)別情形，其中更高或更低的劑量范圍也是有價(jià)值的，這也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到，在某些病癥的治療中，可以根據(jù)需要或計(jì)算值采取式(I)化合物的單一劑量。
式(I)化合物可以鼻內(nèi)給藥或者通過吸入給藥，適宜以干粉吸入劑或氣霧劑的形式從加壓容器、泵、噴霧器或霧化器中傳送出來，用或者不用適合的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷烴，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標(biāo)])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227EA[商標(biāo)])，二氧化碳或其他適合的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，借助計(jì)量傳送的閥門可以確定劑量單位。加壓容器、泵、噴霧器或霧化器可以含有活性化合物的溶液或懸浮液，例如使用乙醇與推進(jìn)劑的混合物作為溶劑，其中可以另外含有潤(rùn)滑劑，例如脫水山梨醇三油酸酯。用在吸入器或吹入器中的膠囊和藥筒(例如由明膠制成)可以被配制成含有式(I)化合物與適合的粉末基質(zhì)、例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
另一方面，式(I)化合物可以以栓劑或陰道栓劑的形式給藥，或者它可以以凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜?jiǎng)?、軟膏劑或撒布粉劑的形式局部用藥。?1)化合物還可以被經(jīng)皮或透皮給藥，例如利用皮膚貼劑。它們還可以通過肺或直腸途徑給藥。
它們也可以通過眼部途徑給藥。關(guān)于眼用，本發(fā)明化合物可以被配制成在等滲的、pH調(diào)節(jié)的、無菌鹽水中的微粉化懸浮液或者優(yōu)選在等滲的、pH調(diào)節(jié)的、無菌鹽水中的溶液，任選地與防腐劑，例如苯扎氯銨組合。作為替代選擇，它們可以被配制成軟膏劑，例如使用凡士林。
關(guān)于皮膚局部用藥，式(I)化合物可以被配制成適合的軟膏劑，其中含有懸浮或溶解在下列一種或多種的混合物中的活性化合物礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。作為選擇，它可以被配制成適合的洗劑或霜?jiǎng)?，懸浮或溶解在下列一種或多種的混合物中礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
式(I)化合物也可以與環(huán)糊精結(jié)合使用。已知環(huán)糊精與藥物分子形成包埋和非包埋的復(fù)合體。藥物-環(huán)糊精復(fù)合體的形成可以改進(jìn)藥物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精復(fù)合體一般可用于大多數(shù)劑型和給藥途徑。作為與藥物直接復(fù)合的替代選擇，環(huán)糊精可以用作輔助性添加劑，例如載體、稀釋劑或增溶劑。α-、β-與γ-環(huán)糊精是最常用的，適合的實(shí)例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
將被領(lǐng)會(huì)到的是，所有對(duì)治療的稱謂包括治愈、減輕和預(yù)防性處置。
口服給藥是優(yōu)選的。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括這樣的實(shí)施方式，包含本發(fā)明化合物與其他一種或多種治療劑的共同給藥，和含有本發(fā)明化合物與其他一種或多種治療劑的組合物。這樣一種組合療法尤其可用于HIV和相關(guān)逆病毒感染的預(yù)防和/或治療，這些病毒可以迅速進(jìn)化為耐受任何單一療法的毒株。作為替代選擇，可能需要其他治療劑來治療由用本發(fā)明化合物治療的疾病所導(dǎo)致的或者伴有的疾病和病癥。例如，在HIV或相關(guān)逆病毒感染的治療中，可能需要另外治療機(jī)會(huì)感染、腫瘤和作為所治療患者缺乏免疫力的狀態(tài)的結(jié)果而存在的其他病癥。
本發(fā)明優(yōu)選的組合包括用如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和下列藥物同時(shí)或先后治療(a)一種或多種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如齊多夫定、地達(dá)諾新、扎西他濱、司他夫定、拉米夫定、阿波卡韋和阿德福韋；(b)一種或多種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平、地拉韋定和依非韋倫；(c)一種或多種HIV蛋白酶抑制劑，例如因旦尼韋、利托那韋、沙喹那韋和依非韋倫；(d)一種或多種CCR5拮抗劑，例如TAK-779；(e)一種或多種CXCR4拮抗劑，例如AMD-3100；(f)一種或多種整合酶抑制劑；(g)一種或多種病毒融合抑制劑，例如T-20；(h)一種或多種研究藥物，例如trizivir、KNI-272、安潑那韋、GW-33908、FTC、PMPA、S-1153、MKC-442、MSC-204、MSH-372、DMP450、PNU-140690、ABT-378、KNI-764、DPC-083、TMC-120或TMC-125；或(i)一種或多種抗真菌或抗細(xì)菌劑，例如氟康唑。
利用下列測(cè)定法可以測(cè)量本發(fā)明化合物作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV感染治療劑的活性。
A.抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶本發(fā)明化合物的逆轉(zhuǎn)錄酶活性可以如下測(cè)定。使用通過在大腸桿菌中表達(dá)所得純化的重組HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(RT，EC，2.7.7.49)，建立96孔平板測(cè)定系統(tǒng)，利用Poly(rA)-oligo(dT)逆轉(zhuǎn)錄酶[3H]-SPA酶測(cè)定系統(tǒng)(AmershamNK9020)或[3H]-flashplate酶測(cè)定系統(tǒng)(NEN-SMP 103)測(cè)定大量樣本，并遵照廠商的建議。將化合物溶于100％DMSO，用適當(dāng)?shù)木彌_液稀釋至最終DMSO濃度為5％。抑制活性以相對(duì)于DMSO對(duì)照的抑制百分率表示。化合物抑制逆轉(zhuǎn)錄酶達(dá)50％的濃度被表示為化合物的IC50。實(shí)施例7、20和51化合物在按照上述方法試驗(yàn)時(shí)，分別具有39000、3200和248納摩爾的IC50值。
B.抗人免疫缺陷病毒(HIV-1)細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定法通過下列方法測(cè)定所選擇的本發(fā)明實(shí)施例的抗HIV活性。
1)在補(bǔ)充有10％胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)SupT1細(xì)胞，分離之，以便它們?cè)谑褂卯?dāng)天處于生長(zhǎng)期。
2)將化合物溶于100％DMSO，用上述培養(yǎng)基稀釋至預(yù)定濃度，以20μl等分試樣分配到96孔微量滴定板內(nèi)(DMSO最終濃度為0.1％)。
3)為了準(zhǔn)備被感染的細(xì)胞，向106個(gè)細(xì)胞中加入100μl RF病毒(TCID50，107/ml)，在37℃下培育1小時(shí)。然后將細(xì)胞用PBS洗滌兩次，再次懸浮在培養(yǎng)基中，密度為2.2×105細(xì)胞/ml。將180μl這些被感染的細(xì)胞轉(zhuǎn)移至含有化合物的96孔平板小孔內(nèi)。
4)將平板在37℃ CO2恒溫箱內(nèi)培養(yǎng)4天。遵照廠商的建議測(cè)量細(xì)胞存活率(CellTiter 96AQueousNon-Radioactive Assay-Promega(cat no；G5430))。化合物抑制病毒的細(xì)胞毒性作用達(dá)50％的濃度被表示為EC50。
因此，本發(fā)明提供(i)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物；(ii)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物的制備方法；(iii)藥物組合物，包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體；(iv)用作藥物的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物；(v)用作逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或調(diào)節(jié)劑的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物；(vi)用于治療HIV或遺傳上相關(guān)的逆病毒的感染或所致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物；(vii)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物在藥物制造中的用途，該藥物具有逆轉(zhuǎn)錄酶抑制或調(diào)制活性；(viii)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物在藥物制造中的用途，該藥物用于治療HIV或遺傳上相關(guān)的逆病毒的感染或所致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)；(ix)利用逆轉(zhuǎn)錄病毒抑制劑或調(diào)節(jié)劑治療哺乳動(dòng)物、包括人類的方法，包括用有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動(dòng)物；(x)治療哺乳動(dòng)物、包括人類HIV或遺傳上相關(guān)的逆病毒的感染或所致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的方法，包括用有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動(dòng)物；(xi)本發(fā)明公開的一些新穎的中間體。
下列實(shí)施例說明式(I)化合物的制備。用于其中的某些中間體的合成描述在實(shí)施例后面的制備例部分中。
1H核磁共振(NMR)波譜在所有情況下都與所提出的結(jié)構(gòu)一致。特征性化學(xué)位移(δ)以從四甲基硅烷向低磁場(chǎng)移動(dòng)信號(hào)的百萬分之幾表示，利用常規(guī)的縮寫表示主要的峰s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。使用下列縮寫HRMS，高分辨率質(zhì)譜；HPLC，高效液相色譜；nOe，核歐沃豪斯效應(yīng)；m.p.，熔點(diǎn)；CDCl3，氘代氯仿；D6-DMSO，氘代二甲基亞砜；CD3OD，氘代甲醇。在使用薄層色譜(TLC)時(shí)，它表示硅膠TLC，使用硅膠60 F254板，Rf是TLC板上化合物行進(jìn)的距離除以前方溶劑行進(jìn)的距離。
實(shí)施例12-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]乙醇 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的制備?的β-二酮(75mg，0.287mmol)的乙醇(2.9ml)溶液加入2-羥基乙基肼(21.5μl，0.316mmol)，將所得橙色溶液在回流下加熱18小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)，用2M鹽酸(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到粘性橙色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(10∶1，體積比)再用二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(32mg)，為白色粉末，m.p.114-115℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.08(s，3H)，2.10(s，3H)，3.30(t，1H)，4.06(m，4H)，6.79(s，2H)，7.01(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]301。
微量分析實(shí)測(cè)值C，51.76；H，4.64；N，9.20。C13H14Cl2N2O2計(jì)算值C，51.85；H，4.69；N，9.30％。
實(shí)施例2
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇 在室溫和氮?dú)夥障拢驍嚢柚闹苽淅?的氯酮(500mg，3.07mmol)的丙酮(15ml)溶液先后加入3，5-二氯苯酚(501mg，3.07mmol)、碳酸鉀(467mg，3.38mmol)和碘化鈉(461mg，3.07mmol)，形成橙色/紅色懸浮液。將混合物在回流下加熱22小時(shí)，形成黃色懸浮液。冷卻后，混合物用水(10ml)稀釋，在通風(fēng)櫥內(nèi)在減壓下除去丙酮(注意可能殘留催淚成分)。將殘余物用2M鹽酸稀釋，用二氯甲烷萃取(1×20ml，2×10ml)。合并有機(jī)層，用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到粗的4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-庚二酮，為橙色的油(777mg)。將一部分粗的4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-庚二酮(250mg，約0.865mmol)溶于乙醇(8.6ml)，用2-羥基乙基肼(65μl，0.951mmol)處理。將所得溶液在回流下加熱16小時(shí)，形成紅色溶液。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)。將所得溶液用2M鹽酸(10ml)、1N氫氧化鈉溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到橙色的油(102mg)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用甲醇∶二氯甲烷(5∶95體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(23mg)，為橙色的油，放置后固化為蠟狀固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.08(t，3H)，1.12(t，3H)，2.38(q，2H)，2.48(q，2H)，3.69(br.s，1H)，4.02(m，4H)，6.76(s，2H)，6.97(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]329。
實(shí)施例34-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑
將制備例2的氯酮(5g，30.8mmol)、3，5-二氯苯酚(5g，30.8mmol)、碳酸銫(10g，30.8mmol)與丙酮(40ml)的混合物在回流下加熱18小時(shí)。冷卻后，過濾除去固體，用二氯甲烷(100ml)洗滌。合并濾液，在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物溶于乙醇(20ml)，加入水合肼(1.5ml，30.8mmol)，將混合物在60℃和氮?dú)夥障录訜?0分鐘。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用乙醚∶戊烷(1∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.5g)，為黃色的油，放置后固化為黃色固體，m.p.114-115℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.15(6H，t)，2.48(4H，q)，6.78(2H，s)，6.95(1H，s)。
LRMS(熱噴霧)m/z [MH+]285。
微量分析實(shí)測(cè)值C，54.93；H，5.05；N，9.94。C13H14Cl2N2O計(jì)算值C，54.75；H，4.95；N，9.82％.
實(shí)施例4[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙腈 在0℃和氮?dú)夥障拢驍嚢柚?-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑(3g，10.5mmol，實(shí)施例3)的無水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，470mg，11.8mmol)。將混合物攪拌5分鐘，在此期間有氫放出，然后加入溴乙腈(0.81ml，11.6mmol)。黃色溶液變?yōu)樯詈稚?，有沉淀生成。進(jìn)一步加入無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，以幫助溶解，45分鐘后，加入水(1ml)猝滅反應(yīng)混合物。使混合物在水(150ml)與二乙醚(2×150ml)之間分配。合并有機(jī)層，用水(50ml)和鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.2g)，為黃色粉末，m.p.70-72℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.14(6H，m)，2.38(2H，q)，2.56(2H，q)，4.92(2H，s)，6.75(2H，s)，7.00(1H，s)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，55.43；H，4.69；N，12.71。C15H15Cl2N3O計(jì)算值C，55.57；H，4.60；N，12.96％。
實(shí)施例55-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-3-醇 在氮?dú)夥障?，將制備?的酯(120mg，0.29mmol)、水合肼(16mg，0.29mmol)與乙醇(5ml)的混合物在60℃下攪拌和加熱2小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，將所得白色固體在乙酸乙酯中攪拌，然后過濾收集，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.142-144℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(3H，t).0.99(3H，t)，2.26(2H，q)，2.45(2H，q)，5.01(2H，s)，5.19(1H，s)，6.88(2H，s)，7.21(1H，s)。
LRMS(電噴霧)m/z[M-H+]379。
微量分析實(shí)測(cè)值C，55.39；H，4.72；N，14.69。C17H18Cl2N4O2計(jì)算值C，53.56；H，4.76；N，14.69％。
實(shí)施例66-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-甲基-4(3H)嘧啶酮 在氮?dú)夥障拢瑢⒅苽淅?酯(140mg，0.34mmol)、鹽酸乙脒(95mg，1.0mmol)、乙醇鈉(68mg，1.0mmol)與乙醇(5ml)的混合物在70℃下攪拌和加熱1小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。將所得油溶于二氯甲烷(50ml)，用水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物(100mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.10(3H，t)，1.19(3H，t)，2.48(7H，m)，5.08(2H，s)，5.72(1H，s)，6.82(2H，s)，7.03(1H，s)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]407。
實(shí)施例72-氨基-6-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-4(3H)嘧啶酮 在氮?dú)夥障?，將制備?酯(150mg，0.365mmol)、鹽酸胍(104mg，1.08mmol)與乙醇鈉(73mg，1.08mmol)在乙醇(5ml)中的混合物在70℃下攪拌和加熱3小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，將所得油溶于二氯甲烷(50ml)，用水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(30mg)，m.p.238-240℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.91(3H，t)，0.99(3H，t)，2.29(2H，q)，2.44(2H，q)，4.75(1H，s)，4.81(2H，s)，6.58(2H，br.s)，6.87(2H，s)，7.22(1H，s)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]408。
實(shí)施例82-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]-N-羥基乙脒(ethanimidamide) 向?qū)嵤├?腈(1g，3.1mmol)在甲醇(25ml)與水(10ml)的混合物中的懸浮液加入鹽酸羥胺(1.1g，15.8mmol)和碳酸鉀(2.1g，15.2mmol)，然后在回流下加熱3天。冷卻后，混合物用二氯甲烷萃取(2×250ml)，合并有機(jī)層，用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物，為白色固體(1.1g)，m.p.128-130℃。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.10(6H，m)，2.40(2H，q)，2.60(2H，q)，4.65(2H，s)，6.90(2H，s)，7.10(1H，s)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]357。
實(shí)施例9[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酸甲基酯
在0℃和氮?dú)夥障拢驍嚢柚膶?shí)施例3吡唑(2.6g，9.12mmol)的無水N，N’-二甲基甲酰胺(25ml)溶液加入溴乙酸甲酯(984μl，10mmol)，再加入氫化鈉(60％油分散體，801mg，20.1mmol)。在0℃下攪拌1小時(shí)后，加入冰水(100ml)，混合物用乙醚萃取(3×50ml)。合并醚層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(780mg)，為黃色的油，放置后部分結(jié)晶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(6H，m)，2.44(4H，m)，3.78(3H，s)，4.80(2H，s)，6.69(2H，s)，6.99(1H，s)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]357。
實(shí)施例102-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺 在室溫下，向攪拌著的制備例4酸(125mg，0.36mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺溶液加入1，1’-羰基二咪唑(71mg，0.44mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入濃氨水(d＝0.880g/cm3，約0.1ml，約1.8mmol)，繼續(xù)攪拌10分鐘。在減壓下除去溶劑，使殘余物在水(10ml)與乙酸乙酯(10ml)之間分配。在減壓下濃縮有機(jī)層，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(60mg)，m.p.164-166℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.15(6H，m)，2.50(4H，m)，4.70(2H，s)，5.50(1H，br.s)，6.21(1H，br.s)，6.78(2H，s)，7.04(1H，s)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]342。
實(shí)施例112-[4-(3，5-二氯苯氧基-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酰肼 向?qū)嵤├?酯(780mg，2.18mmol)的乙醇(25ml)溶液加入水合肼(520μl，10.9mmol)，將所得混合物在回流下加熱18小時(shí)。冷卻后，過濾收集沉淀，用乙醚(50ml)洗滌，得到標(biāo)題化合物(550mg)，為白色固體，m.p.＞250℃。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.10(6H，m)，2.39(2H，q)，2.55(2H，q)，4.72(2H，s)，6.93(2H，s)，7.09(1H，s)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]357。
實(shí)施例125-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
將攪拌著的實(shí)施例11酰肼(275mg，0.77mmol)與1，1’-羰基二咪唑(187mg，1.16mmol)的二噁烷(50ml)溶液在回流下加熱18小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)，用水(25ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(112mg)，為白色固體，m.p.138-142℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(6H，m)，2.40(2H，q)，2.55(2H，q)，5.07(2H，s)，6.76(2H，s)，6.98(1H，s)，10.45(1H，br.s)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]383。
實(shí)施例132-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺 將實(shí)施例3吡唑(390mg，1.37mmol)與鹽酸氯乙胺(238mg，2.05mmol)的混合物在150℃下攪拌和加熱24小時(shí)。冷卻后，使混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)與二氯甲烷(2×50ml)之間分配。合并有機(jī)層，用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。所得褐色的油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(244mg)，為褐色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.09(6H，m)，2.41(2H，q)，2.52(2H，q)，3.18(2H，t)，4.02(2H，t)，6.78(2H，s)，6.99(1H，s)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]330。
微量分析實(shí)測(cè)值C，52.28；H，5.70；N，11.75。C15H19Cl2N3O.H2O計(jì)算值C，52.03；H，6.11；N，12.14％.
實(shí)施例143-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-醇 在0℃和氮?dú)夥障拢驍嚢柚膶?shí)施例8偕氨肟(500mg，1.39mmol)的吡啶(8ml)溶液加入氯甲酸乙酯(0.30ml，3.08mmol)，將所得溶液攪拌10分鐘。在減壓下濃縮混合物，將殘余物溶于水(4ml)、四氫呋喃(4ml)與1M氫氧化鈉水溶液(2ml)的混合物。將混合物在回流下加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，再攪拌2天。將所得溶液用2M鹽酸水溶液(20ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有機(jī)層，用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)，得到黃色的油。油經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50體積比)洗脫，得到白色固體。將該固體溶于四氫呋喃(1ml)與1M氫氧化鈉水溶液(10ml)的混合物，然后在回流下加熱24小時(shí)。將所得溶液用2M鹽酸(20ml)稀釋，用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并有機(jī)層，用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(113mg)，為白色固體，m.p.94-96℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.14(m，6H)，2.56(m，4H)，5.06(s，2H)，6.75(s，2H)，7.03(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[M-(H+)]381。
實(shí)施例155-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-胺
在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例11酰肼(150mg，0.420mmol)的乙醇(30ml)溶液加入溴化氰(49mg，0.462mmol)，將所得溶液加熱回流達(dá)2.5小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，得到褐色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶1.75∶0.25體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(71mg)，為白色粉末，m.p.226-228℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(m，6H)，2.29(m，2H)，2.55(m，2H)，5.34(s，2H)，6.90(s，2H)，7.07(s，2H)，7.24(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]382。
微量分析實(shí)測(cè)值C，49.82；H，4.52；N，17.81。C16H17Cl2N5O2.0.25H2O計(jì)算值C，49.69；H，4.56；N，18.11％。
實(shí)施例16N-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-甲氧基乙酰胺
在室溫下，向攪拌著的甲氧基乙酸(14.2μl，0.178mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入實(shí)施例13吡唑(53mg，0.161mmol)、1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(34mg，0.178mmol)與4-(二甲氨基)吡啶(22mg，0.178mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。將反應(yīng)物攪拌12小時(shí)，然后在氮?dú)饬飨聺饪s，得到黃色固體。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(54mg)，為褐色固體，75-76℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.08(t，3H)，1.18(t，3H)，2.42(q，2H)，2.52(q，2H)，3.39(s，3H)，3.75(m，2H)，3.90(s，2H)，4.13(t，2H)，6.79(s，2H)，6.99(s，1H)，7.21(br s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]400；[M-(H+)]398。
微量分析實(shí)測(cè)值C，54.09；H，5.79；N，10.39。C18H23Cl2N3O3計(jì)算值C，54.01；H，5.79；N，10.50％。
實(shí)施例17和18通過與實(shí)施例16相似的方法，使用適當(dāng)?shù)乃嵩虾蛯?shí)施例13吡唑，制備下列通式實(shí)施例化合物，列在下表中

實(shí)施例193-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑4-基]氧基}芐腈 將制備例2氯酮(243mg，1.50mmol)、3-氰基苯酚(155mg，1.50mmol)、碳酸銫(488mg，1.50mmol)與丙酮(10ml)的混合物在回流下加熱2小時(shí)。冷卻后，過濾除去固體，在減壓下濃縮濾液，得到褐色的油。將該油溶于乙醇(10ml)，加入羥乙基肼(114mg，1.50mmol)，將混合物在60℃下加熱18小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。將殘余物的二氯甲烷(10ml)溶液用2M鹽酸水溶液(5ml)和水(5ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到黃色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(80mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(m，6H)，2.40(q，2H)，2.50(q，2H)，3.68(br s，1H)，4.07(m，4H)，7.12(s，1H)，7.14(d，1H)，7.28(d，2H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]286；[MNa+]308。
實(shí)施例20至38通過與實(shí)施例19相似的方法，使用適當(dāng)?shù)谋椒雍椭苽淅?氯酮，制備下列通式實(shí)施例化合物，列在下表中





實(shí)施例394-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑 在0℃和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例3 4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑(200mg，0.701mmol)與甲氧基乙基溴(117mg，0.850mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，34mg，0.850mmol)。將混合物在0℃下攪拌45分鐘，在此期間有氫放出，黃色溶液變?yōu)樯詈稚?。加入?5ml)猝滅反應(yīng)混合物，在減壓下濃縮混合物。將殘余物溶于乙酸乙酯(20ml)，用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到褐色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶二乙醚(80∶20體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(140mg)，為無色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.09-1.15(m，6H)，2.41-2.49(q，2H)，2.51-2.57(q，2H)，3.34(s，3H)，3.74-3.78(t，2H)，4.15-4.17(t，2H)，6.81(s，2H)，7.01(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]343。
微量分析實(shí)測(cè)值C，56.25；H，5.94；N，7.95。C16H20Cl2N2O2計(jì)算值C，55.99；H，5.87；N，8.16％。
實(shí)施例40和41通過與實(shí)施例39相似的方法，使用適當(dāng)?shù)柠u化物和實(shí)施例3吡唑，制備下列通式實(shí)施例化合物，列在下表中

實(shí)施例424-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑 將制備例6烯胺(2.88g，10.0mmol)與水合肼(0.49ml，10.0mmol)的乙醇(10ml)溶液在回流下加熱12小時(shí)。冷卻后，再加入水合肼(0.49ml，10.0mmol)，將反應(yīng)物在回流下加熱3小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，殘余物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(80∶20體積比)、再用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(60∶40體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(620mg)，為黃色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.23(t，3H)，2.66(q，2H)，6.87(s，2H)，7.02(s，1H)，7.40(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]257；[M-(H+)]255。
實(shí)施例434-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]ethyl}嗎啉 在室溫下，向攪拌著的實(shí)施例64吡唑(3.00g，9.23mmol)與高碘酸鈉(4.93g，23.1mmol)的丙酮(90ml)與水(30ml)溶液滴加四氧化鋨(1.00ml 2.5％v/v叔丁醇溶液)。5分鐘后有白色沉淀生成，將懸浮液再攪拌3小時(shí)。過濾除去固體，在減壓下濃縮濾液。使殘余物在乙酸乙酯(300ml)與水(100ml)之間分配，分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到中間體醛。將醛的試樣(100mg，0.305mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入嗎啉(30mg，0.344mmol)和冰乙酸(17.1μl，0.305mmol)。在室溫下攪拌5分鐘后，一次性加入三乙酰氧基硼氫化鈉(95mg，0.451mmol)，將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。此后將所得混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，在水(30ml)與二氯甲烷(20ml)之間分配。將有機(jī)相用2M氫氧化鈉水溶液(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(125mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.06(m，6H)，2.12(m，8H)，2.75(t，2H)，3.64(m，4H)，4.04(t，2H)，6.73(s，2H)，6.95(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]398。
微量分析實(shí)測(cè)值C，57.18；H，6.31；N，10.36。C19H25Cl2N3O2計(jì)算值C，57.29；H，6.33；N，10.55％。
實(shí)施例44至49通過與實(shí)施例43相似的方法，使用適當(dāng)?shù)陌吩虾蛯?shí)施例64吡唑，制備下列通式實(shí)施例化合物，列在下表中


實(shí)施例503-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}嗎啉 在0℃和氮?dú)夥障?，向攪拌著的制備?1甲磺酸酯(273mg，0.925mmol)與實(shí)施例3吡唑(220mg，0.772mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，37mg，0.925mmol)。將混合物在50℃下加熱3小時(shí)，在此期間黃色溶液變?yōu)樯詈稚?。加入?5ml)猝滅反應(yīng)混合物，在減壓下濃縮混合物。將殘余物的乙酸乙酯(20ml)溶液用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到褐色的油。將該油溶于二氯甲烷(3ml)，加入三氟乙酸(1ml)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌12小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(10ml)，用1M鹽酸水溶液洗滌(2×5ml)。合并水相，用固體碳酸鈉中和，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(3mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.15(m，6H)，2.41(q，2H)，2.51(q，2H)，2.89(m，2H)，3.30(m，2H)，3.58(m，1H)，3.78(m，2H)，3.87(d，2H)，6.88(s，2H)，7.00(1H，s)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]384。
實(shí)施例511-(3-氮雜環(huán)丁烷基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑
在0℃和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例3吡唑(200mg，0.702mmol)與甲磺酸1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁基酯(222mg，0.702mmol)(參見J.Org.Chem.，1972，37，3953)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，30mg，0.750mmol)。將混合物在50℃下加熱4小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水(30ml)猝滅反應(yīng)混合物，含水混合物用乙醚萃取(2×50ml)。合并有機(jī)相，用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到褐色的油。油經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到中間體(60mg)，為黃色的油。將該油溶于二氯甲烷(5ml)，在室溫和氮?dú)夥障录尤肼燃姿?-氯乙基酯(20μl，0.182mmol)。將混合物在回流下加熱4小時(shí)，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到黃色的油。將該油溶于甲醇(5ml)，將所得溶液在回流下加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(17mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.08(t，3H)，1.16(t，3H)，2.48(m，4H)，3.87(t，2H)，4.40(t，2H)，5.07(q，1H)，6.79(s，2H)，7.01(m，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]340。
實(shí)施例527-(3，5-二氯苯氧基)-6-乙基-2，3-二氫吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑
將制備例15三氟甲磺酸酯(282mg，0.500mmol)、三丁基乙烯基錫(175μl，0.600mmol)、二亞芐基丙酮鈀(23mg，0.025mmol)、三苯胂(12mg，0.040mmol)和氯化鋰(64mg，1.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中、在80℃和氮?dú)夥障录訜?2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，在水(20ml)與乙酸乙酯(20ml)之間分配。將有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(90∶10體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(34mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.16(t，3H)，2.45(q，2H)，4.29(t，2H)，5.03(t，2H)，6.89(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]299。
實(shí)施例534-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二甲基-1H-吡唑 將3-氯-2，4-戊二酮(5.00g，37.0mmol)、3，5-二氯苯酚(6.03g，37.0mmol)、碳酸銫(12.0g，37.0mmol)與丙酮(40ml)的混合物在回流下加熱18小時(shí)。冷卻后，過濾除去固體，在減壓下濃縮濾液。將中間體溶于乙醇(30ml)，加入水合肼(1.85g，37.0mmol)，將混合物在60℃下加熱30分鐘。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，殘余物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(30∶70體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.00g)，為黃色的油，放置后固化得到黃色固體，m.p.85-87℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.14(s，6H)，5.24(br s，1H)，6.81(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]257。
微量分析實(shí)測(cè)值C，49.58；H，4.06；N，11.05。C11H10Cl2N2O.0.4H2O計(jì)算值C，49.98；H，4.12；N，10.60％。
實(shí)施例541-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]-2-丙醇 在室溫下，向攪拌著的實(shí)施例64吡唑(3.00g，9.23mmol)與高碘酸鈉(4.93g，23.1mmol)的丙酮(90ml)與水(30ml)溶液滴加四氧化鋨(1.00ml 2.5％v/v叔丁醇溶液)。5分鐘后有白色沉淀生成，將懸浮液攪拌另外3小時(shí)。過濾除去固體，在減壓下濃縮濾液。使殘余物在乙酸乙酯(300ml)與水(100ml)之間分配，分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到中間體醛。將該醛的試樣(250mg，0.765mmol)溶于四氫呋喃(5ml)，貯存在氮?dú)夥障隆Ｔ趩为?dú)的燒瓶?jī)?nèi)，在室溫和氮?dú)夥障孪驍嚢柚匿寤谆V(0.51ml 3M乙醚溶液，1.53mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液加入無水三氯化鈰(377mg，1.53mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，滴加醛的四氫呋喃溶液。將混合物攪拌12小時(shí)，然后在室溫下用1M乙酸水溶液猝滅反應(yīng)。將混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，用水(5ml)和鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(70∶30體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(30mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.10(t，3H)，1.21(d，2H)，2.40(q，2H)，2.47(q，2H)，3.79(dd，1H)，3.97(dd，1H)，4.24(s，1H)，6.76(s，2H)，6.98(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]343。
實(shí)施例552-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙氧基}乙胺
在0℃和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例2吡唑(100mg，0.303mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，24mg，0.600mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，加入2-氯乙基胺鹽酸鹽(53mg，0.455mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，再加入氫化鈉(60％油分散體，24mg，0.600mmol)和2-氯乙基胺鹽酸鹽(53mg，0.455mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。加入水(5ml)猝滅反應(yīng)，用乙醚(10ml)萃取。有機(jī)層用2M鹽酸水溶液(30ml)洗滌。將酸用固體碳酸鈉中和，用乙醚萃取(3×20ml)。合并醚層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(21mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.19(m，6H)，2.42(q，2H)，2.58(q，2H)，2.80(t，2H)，3.38(t，2H)，3.81(t，2H)，4.18(t，2H)，6.78(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]372。
實(shí)施例564-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}嗎啉 在室溫下，向攪拌著的制備例8溴化物(200mg，0.531mmol)的異丙醇(4ml)溶液一次性加入嗎啉(140μl，1.59mmol)。將混合物在50℃下加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到黃色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(60mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.13(s，3H)，2.42(m，4H)，3.38(s，2H)，3.64(m，4H)，6.79(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]342。
實(shí)施例574-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吡唑 在0℃和氮?dú)夥障?，向攪拌著?-甲基咪唑(65mg，0.800mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，32mg，0.800mmol)。將混合物攪拌10分鐘，然后加入制備例8溴化物(100mg，0.261mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入1M氫氧化鈉水溶液(5ml)猝滅反應(yīng)混合物，在減壓下濃縮混合物。將殘余物的乙酸乙酯(20ml)溶液用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到褐色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4.5∶0.5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(10mg)，為無色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.14(s，3H)，2.35(s，3H)，4.89(s，2H)，6.68(s，2H)，6.78(s，1H)，6.82(s，1H)，7.03(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]337。
實(shí)施例582-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基]乙醇
將制備例15三氟甲磺酸酯(282mg，0.500mmol)溶于甲醇(3ml)，在室溫下一次性加入1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)(18mg，0.025mmol)。將混合物在50℃一氧化碳?xì)夥?345kPa，50psi)下加熱10小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到褐色的油。將該油溶于四氫呋喃(0.5ml)、冰乙酸(1.0ml)與水(0.5ml)的混合物，在室溫下攪拌12小時(shí)。在氮?dú)饬飨鲁ト軇?，得到黃色的油，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶乙腈(95∶5體積比)，再用二氯甲烷∶乙腈(90∶10體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(6mg)，為無色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.13(t，3H)，2.41(q，2H)，3.44(br s，1H)，3.94(s，3H)，4.23(m，4H)，6.87(s，2H)，7.09(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]331。
實(shí)施例591-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-1H-1，2，4-三唑 將制備例8溴化物(100mg，0.264mmol)、1，2，4-三唑(92mg，1.32mmol)與碳酸鈉(140mg，1.32mmol)在甲苯(5ml)中的懸浮液在100℃下加熱12小時(shí)。將該懸浮液冷卻至室溫，加入1M氫氧化鈉水溶液(5ml)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3×20ml)，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到澄清的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4.5∶0.5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(62mg)，為無色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.16(s，3H)，5.25(s，2H)，6.70(s，2H)，7.04(s，1H)，7.89(s，1H)，8.04(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]324。
實(shí)施例603-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈 向攪拌著的制備例9二酮(771mg，3.14mmol)的乙醇(16ml)溶液加入水合肼(153μl，3.14mmol)，將所得溶液在回流下加熱12小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，殘余物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(75∶25體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(712mg)，為黃色固體，m.p.81-84℃。
1H MR(400MHz，CDCl3)δ＝1.15(t，6H)，2.47(q，4H)，7.11(m，2H)，7.24(d，1H)，7.35(t，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]242。
微量分析實(shí)測(cè)值C，69.03；H，6.43；N，17.20。C14H15N3O3.0.13H2O計(jì)算值C，69.02；H，6.31；N，17.25％。
實(shí)施例613-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈
將實(shí)施例60吡唑(200mg，0.829mmol)和2-氯乙基胺鹽酸鹽(144mg，1.24mmol)在150℃下加熱為熔化物達(dá)17小時(shí)。冷卻后，將固體溶于飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)，用二氯甲烷萃取(2×10ml)。合并有機(jī)相，用2M鹽酸水溶液(20ml)洗滌，將含水層用固體碳酸鈉中和，用二氯甲烷萃取(3×10ml)。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到橙色膠狀物。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)、再用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(124mg)，為淡黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(m，6H)，2.41(q，2H)，2.52(q，2H)，3.18(t，2H)，4.04(t，2H)，7.15(m，2H)，7.29(d，1H)，7.38(t，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]285。
實(shí)施例622-[4-(3-氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺 在室溫下，在小瓶?jī)?nèi)，向?qū)嵤├?3酯(75mg，0.229mmol)加入氨在甲醇中的飽和溶液(2.3ml)，然后將小瓶密封，在75℃下加熱17小時(shí)。冷卻至室溫后，在減壓下濃縮混合物，得到奶油狀固體。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷、再用二氯甲烷∶甲醇(99∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(49mg)，為白色固體，m.p.159-160℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(t，3H)，1.17(t，3H)，2.44(q，2H)，2.53(q，2H)，4.69(s，2H)，5.44(br s，1H)，6.22(br s，1H)，7.14(m，2H)，7.31(d，1H)，7.40(t，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]299。
微量分析實(shí)測(cè)值C，64.20；H，6.12；N，18.79。C16H18N4O2計(jì)算值C，64.41；H，6.08；N，18.78％。
實(shí)施例63[4-(3-氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙基酯 向攪拌著的制備例9β-二酮(140mg，0.571mmol)與三乙胺(88μl，0.628mmol)的乙醇(1.0ml)溶液加入肼基乙酸乙酯(88mg，0.571mmol)的乙醇(2.0ml)溶液，將所得溶液在回流下加熱18小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，使殘余物在二氯甲烷(20ml)與水(10ml)之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(75∶25體積比)、再用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(131mg)，為黃色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.08(m，6H)，1.25(t，3H)，2.40(m，4H)，4.20(q，2H)，4.77(s，2H)，7.12(m，2H)，7.23(d，1H)，734(t，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]328。
實(shí)施例641-烯丙基-4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑 在0℃和氮?dú)夥障?，向攪拌著的烯丙基?1.70ml，19.2mmol)與實(shí)施例3吡唑(5.00g，17.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，770mg，19.2mmol)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。加入水(100ml)猝滅反應(yīng)混合物，水相用乙醚萃取(2×50ml)。合并有機(jī)相，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到褐色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(80∶20體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.00g)，為黃色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(m，6H)，2.46(m，4H)，4.65(d，2H)，5.04(d，1H)，5.22(d，1H)，5.99(m，1H)，6.79(s，2H)，6.99(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]325。
實(shí)施例65N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-N-(4-甲氧基芐基)胺 在室溫下，向攪拌著的制備例8溴化物(100mg，0.265mmol)的異丙醇(2ml)溶液一次性加入4-甲氧基芐基胺(0.104ml，0.800mmol)。將混合物在50℃下加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到黃色的油。將該油用二乙醚(20ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)和水(5ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(50mg)，為無色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.13(s，3H)，3.68(s，2H)，3.71(s，2H)，3.80(s，3H)，6.83(m，4H)，7.03(s，1H)，7.17(m，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]392。
實(shí)施例66至75通過與實(shí)施例65相似的方法，使用適當(dāng)?shù)陌吩虾椭苽淅?溴化物，制備下列通式實(shí)施例化合物，列在下表中



實(shí)施例763-氯-5-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈 向攪拌著的制備例16β-二酮(5.50g，21.9mmol)的冰乙酸(22ml)溶液加入水合肼(1.10ml，21.9mmol)，將所得溶液在室溫下攪拌14小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，殘余物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷、再用二氯甲烷∶乙酸乙酯(85∶15體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(4.80g)，為黃色固體，m.p.136-140℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.09(s，6H)，7.02(m，1H)，7.10(m，1H)，7.25(m，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]248。
微量分析實(shí)測(cè)值C，57.91；H，4.03；N，16.79。C12H10N3OCl計(jì)算值C，58.19；H，4.07；N，16.97％。
實(shí)施例773-{[5-(氨基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯芐腈 在0℃下，向氨在異丙醇中的飽和溶液(50ml)加入制備例18溴化物(300mg，0.800mmol)。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，緩慢溫?zé)嶂潦覝?。在減壓下濃縮混合物，將所得黃色的油溶于二氯甲烷(50ml)。將二氯甲烷溶液用1M碳酸鈉水溶液(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(220mg)，為白色泡沫狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.14(s，3H)，3.79(s，2H)，7.08(1H，s)，7.16(1H，s)，7.31(1H，s)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]263。
實(shí)施例783-氯-5-{[3-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈 在室溫下，向攪拌著的制備例18溴化物(500mg，1.40mmol)的異丙醇(20ml)溶液一次性加入1-哌嗪羧酸叔丁酯(1.17g，6.30mmol)。將混合物在60℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到黃色的油。將油溶于二氯甲烷(100ml)，將所得溶液用1M碳酸鈉水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到黃色泡沫狀物。將泡沫狀物溶于二氯甲烷(100ml)，將所得溶液冷卻至0℃，加入三氟乙酸(2ml)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?4小時(shí)。將混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋，用1M碳酸鈉水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(400mg)，為白色泡沫狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.14(s，3H)，2.40(m，4H)，2.83(m，4H)，3.38(s，2H)，7.09(s，1H)，7.16(s，1H)，7.30(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]332。
實(shí)施例793-氯-5-[(5-{[(4-氰基芐基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈
將4-氰基苯甲醛(60mg，0.460mmol)、實(shí)施例77胺(120mg，0.460mmol)、硫酸鎂(500mg)與二氯甲烷(5ml)的混合物在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?天。在減壓下濃縮混合物，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用甲醇∶乙酸乙酯(5∶95體積比)洗脫，得到泡沫狀物。將泡沫狀物溶于甲醇(5ml)，在室溫下一次性加入硼氫化鈉(50mg，1.31mmol)，將反應(yīng)物攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物，將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)。將所得溶液用1M碳酸鈉水溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(35mg)，為白色泡沫狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.15(s，3H)，3.69(s，2H)，3.84(s，2H)，7.06(s，1H)，7.15(s，1H)，7.31(s，1H)，7.38(d，2H)，7.60(d，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]378。
實(shí)施例803-氯-5-[(3-甲基-5-{[4-(甲磺?；?-1-哌嗪基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈 在室溫和氮?dú)夥障拢驍嚢柚膶?shí)施例78胺(80mg，0.240mmol)與三乙胺(45μl，0.288mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液滴加甲磺酰氯(19μl，0.240mmol)。將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后在減壓下濃縮，得到黃色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷、再用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(65mg)，為白色泡沫狀物。
1H MR(400MHz，CDCl3)δ＝2.14(s，3H)，2.51(m，4H)，2.72(s，3H)，3.12(m，4H)，3.39(s，2H)，7.08(m，1H)，7.13(m，1H)，7.26(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]410。
實(shí)施例813-氯-5-[(5-{[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的甲氧基乙?37μl，0.480mmol)與實(shí)施例78胺(80mg，0.240mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液一次性加入N-芐基-N’-環(huán)己基碳二亞胺polymer bound(624mg 1.3mmol/g，0.480mmol)。將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，過濾除去polymer bound試劑。在減壓下濃縮濾液，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(45mg)，為白色泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.11(s，3H)，2.38(m，4H)，3.37(m，7H)，3.51(m，2H)，4.04(s，2H)，7.04(m，1H)，7.10(m，1H)，7.26(m，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]404。
實(shí)施例824-{[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-1-哌嗪羧酸甲基酯
在室溫和氮?dú)夥障拢驍嚢柚膶?shí)施例78胺(80mg，0.240mmol)與三乙胺(45μl，0.288mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加氯甲酸甲酯(19μl，0.240mmol)。將反應(yīng)物攪拌90分鐘，然后在減壓下濃縮，得到黃色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷、再用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(55mg)，為白色泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.09(s，3H)，2.34(m，4H)，3.36(m，6H)，3.64(s，3H)，7.02(m，1H)，7.10(m，1H)，7.25(m，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]390。
實(shí)施例834-[({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯磺酰胺 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著?-氨基甲基苯磺酰胺鹽酸鹽(144mg，0.590mmol)與制備例18溴化物(100mg，0.270mmol)的異丙醇(5ml)懸浮液一次性加入三乙胺(125μl，0.860mmol)。將反應(yīng)物在70℃下加熱1小時(shí)，然后冷卻至室溫。在減壓下濃縮混合物，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷、再用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1體積比)洗脫，得到泡沫狀物。將泡沫狀物用Phenomenex Luna C18柱進(jìn)一步純化，用二乙胺∶甲醇(0.1∶99.1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(8mg)，為白色泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.06(s，3H)，3.27(s，2H)，3.62(s，2H)，3.79(s，2H)，7.17(s，1H)，7.21(s，1H)，7.40(m，3H)，7.77(d，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]432。
實(shí)施例844-(3，5-二氯苯氧基)-5-(甲氧基甲基)-3-甲基-1H-吡唑 在室溫下，向攪拌著的制備例8溴化物(590mg，1.56mmol)的甲醇(20ml)與四氫呋喃(20ml)溶液一次性加入四(三苯膦)鈀(60mg)。將混合物在80℃一氧化碳?xì)夥?690kPa，100psi)下加熱18小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到褐色的油。將該油溶于二氯甲烷(100ml)，將所得溶液用水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用乙醚洗脫，得到標(biāo)題化合物(110mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.15(s，3H)，3.34(s，3H)，4.35(s，2H)，6.83(s，2H)，7.03(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]287。
實(shí)施例853-叔丁基-4-(3，5-二氯苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑
將制備例19二酮(1.00g，5.68mmol)、3，5-二氯苯酚(930mg，5.68mmol)、碳酸銫(1.85g，5.68mmol)與丙酮(20ml)的混合物在回流下加熱18小時(shí)。冷卻后，過濾除去固體，在減壓下濃縮濾液。將中間體溶于乙醇(20ml)，加入水合肼(284mg，5.68mmol)，將混合物在60℃下加熱1小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，殘余物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(25∶75體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(200mg)，為黃色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.30(s，9H)，2.06(s，3H)，6.81(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]299。
實(shí)施例864-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑 將制備例50二酮(4.50g，30.8mmol)、3，5-二氯苯酚(5.00g，30.8mmol)、碳酸銫(10.0g，30.8mmol)與丙酮(40ml)的混合物在回流下加熱18小時(shí)。冷卻后，過濾除去固體，在減壓下濃縮濾液。將中間體溶于乙醇(40ml)，加入水合肼(1.00ml，30.8mmol)，將混合物在60℃下加熱1小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，殘余物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.50g)，為橙色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.18(t，3H)，2.11(s，3H)，2.53(q，2H)，6.79(s，2H)，7.01(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]271。
實(shí)施例874-氰基-N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}苯甲酰胺
在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例109胺(120mg，0.440mmol)與4-氰基苯甲酸(71mg，0.490mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液一次性加入1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(93mg，0.490mmol)。將反應(yīng)物攪拌20分鐘，然后用1M氫氧化鈉水溶液(10ml)、1M鹽酸水溶液(10ml)和水(10ml)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)，得到黃色泡沫狀物。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(110mg)，為白色泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.09(s，3H)，4.91(d，2H)，6.74(s，2H)，6.95(s，1H)，6.98(d，1H)，7.65(d，2H)，7.77(d，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MNH4+]418。
實(shí)施例883-氰基-N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}苯甲酰胺 在室溫和氮?dú)夥障拢驍嚢柚膶?shí)施例109胺(120mg，0.440mmol)與3-氰基苯甲酸(71mg，0.490mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液一次性加入1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(93mg，0.490mmol)。將反應(yīng)物攪拌10分鐘，然后用1M氫氧化鈉水溶液(10ml)、1M鹽酸水溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)，得到奶油狀泡沫狀物。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(100mg)，為白色泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.14(s，3H)，4.53(d，2H)，6.78(s，2H)，6.98(m，2H)，7.54(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.95(d，1H)，7.99(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]401。
實(shí)施例89N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-N-(3-吡啶基甲基)胺 將3-吡啶甲醛(55mg，0.514mmol)、實(shí)施例109胺(140mg，0.514mmol)、硫酸鎂(500mg)與二氯甲烷(5ml)的混合物在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)。一次性加入三乙酰氧基硼氫化鈉(163mg，0.771mmol)，然后加入乙酸(3滴)。5分鐘后，過濾混合物。將濾液用1M碳酸鈉水溶液(10ml)、水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到澄清的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(60mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.09(s，3H)，3.66(s，2H)，3.74(s，2H)，6.75(s，2H)，6.97(s，1H)，7.17(m，1H)，7.55(d，1H)，8.49(m，2H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]363。
實(shí)施例903-({5-(4-乙?；?1-哌嗪基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氯芐腈
在室溫下，向攪拌著的制備例18溴化物(100mg，0.271mmol)的異丙醇(5ml)溶液一次性加入N-乙酰基哌嗪(104mg，0.810mmol)。將混合物在50℃下加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到黃色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(90mg)，為無色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.08(s，3H)，2.16(s，3H)，2.43(m，4H)，3.42(m，4H)，3.55(m，2H)，7.08(s，1H)，7.16(s，1H)，7.31(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]374。
實(shí)施例913-氯-5-[(5-{[(4-氰基芐基)(甲基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈 在室溫下，向攪拌著的制備例18溴化物(100mg，0.271mmol)的異丙醇(5ml)溶液一次性加入制備例20胺(127mg，0.870mmol)。將混合物在50℃下加熱12小時(shí)，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到黃色的油。將該油溶于1M鹽酸，水溶液用乙酸乙酯(10ml)洗滌。加入固體碳酸鈉，直至停止冒泡，混合物用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(45mg)，為無色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.14(s，3H)，2.17(s，3H)，3.45(s，2H)，3.55(s，2H)，7.05(s，1H)，7.14(s，1H)，7.31(m，3H)，7.59(d，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]392。
實(shí)施例923-氯-5-[(5-{[(4-氰基芐基)(2-羥基乙基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑4-基)氧基]芐腈 在室溫下，向攪拌著的制備例18溴化物(100mg，0.271mmol)的異丙醇(5ml)溶液一次性加入制備例21胺(153mg，0.870mmol)。將混合物在50℃下加熱12小時(shí)，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到黃色的油。將該油溶于1M氫氧化鈉水溶液，將所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。水溶液用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(20mg)，為無色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.14(s，3H)，2.71(m，2H)，3.50(s，1H)，3.58(s，2H)，3.67(m，2H)，3.72(s，2H)，6.99(s，1H)，7.09(s，1H)，7.31(s，1H)，7.41(d，2H)，7.58(d，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]422。
實(shí)施例933-氯-5-({3-甲基-5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}氧基)芐腈
將制備例18溴化物(100mg，0.264mmol)、2-甲基咪唑(111mg，1.35mmol)與碳酸鈉(143mg，1.35mmol)的甲苯(5ml)懸浮液在100℃下加熱12小時(shí)。將懸浮液冷卻至室溫，加入1M氫氧化鈉水溶液，將混合物攪拌1小時(shí)。混合物用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到白色固體。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4.5∶0.5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(77mg)，為白色固體，m.p.212-214℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.14(s，3H)，2.33(s，3H)，4.92(s，2H)，6.76(s，1H)，6.79(s，1H)，6.86(s，1H)，7.27(s，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]328。
實(shí)施例942-(4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-5-{[(3-吡啶基甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基)乙醇 在室溫下，向攪拌著的制備例22胺(150mg，0.290mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液一次性加入氟化四丁銨(0.58ml 1.0M四氫呋喃溶液，0.580mmol)。將反應(yīng)物攪拌12小時(shí)，在減壓下濃縮，得到無色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(100mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.07(s，3H)，3.65(s，2H)，3.76(s，2H)，3.96(m，2H)，4.24(m，2H)，6.76(s，2H)，7.02(s，1H)，7.26(m，1H)，7.59(d，1H)，8.50(m，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]407。
實(shí)施例955-[(3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]間苯二腈 向攪拌著的制備例24β-二酮(550mg，2.04mmol)的冰乙酸(5ml)溶液加入水合肼(110μl，2.24mmol)，將所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，殘余物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(60∶40體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(350mg)，為黃色固體，m.p.142-144℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.21(d，6H)，2.09(s，3H)，2.90(sept，1H)，7.40(s，2H)，7.60(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]267。
實(shí)施例965-{[1-(2-羥基乙基)-3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈
在室溫下，向攪拌著的制備例25吡唑(60mg，0.140mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液一次性加入氟化四丁銨(0.28ml 1.0M四氫呋喃溶液，0.280mmol)。將反應(yīng)物攪拌12小時(shí)，在減壓下濃縮，得到無色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(20∶80體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(30mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.17(d，6H)，2.08(s，3H)，2.76(sept，1H)，3.52(m，2H)，4.10(m，2H)，7.40(s，2H)，7.59(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]311。
微量分析實(shí)測(cè)值C，65.44；H，5.87；N，17.91。C17H18N4O2計(jì)算值C，65.79；H，5.85；N，18.05％。
實(shí)施例973-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮 在-78℃和氮?dú)夥障?，向攪拌著的制備?6吡唑(12.3g，24.6mmol)的四氫呋喃(120ml)溶液滴加二異丙基氨基化鋰(18.0ml 1.5M環(huán)己烷溶液，27.0mmol)。將反應(yīng)物攪拌14小時(shí)，緩慢溫?zé)嶂潦覝?，小心地用飽和氯化銨水溶液(20ml)猝滅。在減壓下濃縮混合物，將殘余物溶于二氯甲烷(200ml)。將所得溶液用飽和氯化銨水溶液(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到白色固體。將固體用二氯甲烷與戊烷(100ml和100ml)的混合物研制，得到標(biāo)題化合物(2.63g)，為白色固體，m.p.220-223℃。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.08(t，3H)，2.44(q，2H)，3.60(m，2H)，4.24(t，2H)，7.00(s，2H)，7.26(s，1H)，8.15(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MNH4+]343。
微量分析實(shí)測(cè)值C，51.52；H，3.98；N，12.74.C14H31Cl2N3O2計(jì)算值C，51.55；H，4.02；N，12.88％。
實(shí)施例983-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]吡嗪 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例97吡唑(326mg，1.00mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液加入硼烷(2.00ml 1.0M四氫呋喃溶液，2.00mmol)。將反應(yīng)物在回流下加熱5小時(shí)，再加入甲硼烷(3.00ml 1.0M四氫呋喃溶液，3.00mmol)。將反應(yīng)物在回流下加熱14小時(shí)，再加入甲硼烷(2.00ml 1.0M四氫呋喃溶液，2.00mmol)。將反應(yīng)物在回流下加熱3小時(shí)，再加入甲硼烷(2.00ml 1.0M四氫呋喃溶液，2.00mmol)。將混合物冷卻至室溫，加入2M鹽酸(10ml)，將混合物在回流下加熱1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(40ml)，用1M碳酸鉀水溶液(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)、再用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)、再用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(219mg)，為白色固體，m.p.76-77℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(t，3H)，2.42(q，2H)，3.24(t，2H)，3.80(s，2H)，4.05(t，2H)，6.76(s，2H)，6.95(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]312。
微量分析實(shí)測(cè)值C，53.79；H，4.88；N，13.14。C14H15Cl2N3O計(jì)算值C，53.86；H，4.84；N，13.46％。
實(shí)施例993-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-5-甲基-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]吡嗪
在室溫和氮?dú)夥障拢驍嚢柚奶妓徕?24mg，0.176mmol)與實(shí)施例98胺(50mg，0.160mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液加入甲基碘(11μl，0.176mmol)。將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(20ml)，用1M碳酸鉀水溶液(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(18mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(t，3H)，2.42(m，5H)，2.84(t，2H)，3.37(s，2H)，4.11(t，2H)，6.77(s，2H)，6.98(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]326。
實(shí)施例1004-[(3-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)甲基]芐腈 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的碳酸?24mg，0.176mmol)與實(shí)施例98胺(50mg，0.160mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液加入4-氰基芐基溴(35mg，0.176mmol)。將反應(yīng)物攪拌14小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(20ml)，將所得溶液用1M碳酸鉀水溶液(15ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(66mg)，為白色固體，m.p.149-150℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.13(t，3H)，2.44(q，2H)，2.92(t，2H)，3.42(s，2H)，3.71(s，2H)，4.13(t，2H)，6.74(s，2H)，6.97(s，1H)，7.42(d，2H)，7.60(d，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]427。
實(shí)施例1013-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-5-(4-甲氧基芐基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]吡嗪 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的碳酸?24mg，0.176mmol)與實(shí)施例98胺(50mg，0.160mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液加入4-甲氧基芐基氯(24μl，0.176mmol)。將反應(yīng)物攪拌14小時(shí)，然后加入碳酸鉀(12mg，0.088mmol)和4-甲氧基芐基氯(12μl，0.088mmol)。將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(20ml)，將所得溶液用1M碳酸鉀水溶液(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(50mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.13(t，3H)，2.45(q，2H)，2.92(t，2H)，3.44(s，2H)，3.60(s，2H)，3.80(s，3H)，4.10(t，2H)，6.77(s，2H)，6.85(d，2H)，7.00(s，1H)，7.23(d，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]432。
實(shí)施例102[1-(2-氨基乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基]甲醇
在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例135吡唑(86mg，0.200mmol)的二噁烷(0.5ml)溶液加入氯化氫(0.50ml 4.0M二噁烷溶液，2.00mmol)。將反應(yīng)物攪拌24小時(shí)，在減壓下濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)，將所得溶液用1M碳酸鉀水溶液(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(40mg)，為白色固體，m.p.105-107℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(t，3H)，2.42(q，2H)，2.55(s，2H)，3.13(t，2H)，4.13(t，2H)，4.37(s，2H)，6.79(s，2H)，6.98(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]330。
微量分析實(shí)測(cè)值C，50.61；H，5.23；N，12.31。C14H17Cl2N3O2計(jì)算值C，50.92；H，5.19；N，12.73％。
實(shí)施例1032-[4-(3，5-二氯苯氧基)-5-(乙氧基甲基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例136吡唑(60mg，0.130mmol)的二噁烷(0.5ml)溶液加入氯化氫(0.50ml 4.0M二噁烷溶液，2.00mmol)。將反應(yīng)物攪拌2天，在減壓下濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)，將所得溶液用1M碳酸鉀水溶液(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(99∶9∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(32mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(m，6H)，2.42(q，2H)，3.15(t，2H)，3.40(q，2H)，4.11(t，2H)，4.29(s，2H)，6.79(s，2H)，6.98(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]358。
實(shí)施例104至106通過與實(shí)施例103相似的方法，使用適當(dāng)?shù)脑?，制備下列通式?shí)施例化合物，列在下表中

實(shí)施例1072-[5-[(4-乙?；?1-哌嗪基)甲基]-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例139吡唑(150mg，0.28mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入三氟乙酸(1ml)。將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，在減壓下濃縮混合物。將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)，將所得溶液用1M碳酸鉀水溶液(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(103mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(t，3H)，2.05(s，3H)，2.32(m，4H)，2.42(q，2H)，3.13(m，2H)，3.33(s，2H)，3.34(m，2H)，3.52(m，2H)，4.15(t，2H)，6.73(s，2H)，6.97(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]440。
實(shí)施例108N-[2-({[1-(2-氨基乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)乙基]乙酰胺
在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例141吡唑(122mg，0.24mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入三氟乙酸(1ml)。將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，在減壓下濃縮混合物。將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)，將所得溶液用1M碳酸鉀水溶液(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(64mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.15(t，3H)，1.95(s，3H)，2.45(q，2H)，2.69(t，2H)，3.20(t，2H)，3.27(m，2H)，3.65(s，2H)，4.15(t，2H)，6.31(s，1H)，6.81(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]414。
實(shí)施例109[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲胺氫溴酸鹽 在0℃下，向氨在異丙醇中的飽和溶液(50ml)分批加入制備例8溴化物(500mg，1.30mmol)。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，緩慢溫?zé)嶂潦覝?。在減壓下濃縮混合物，所得固體用二乙醚研制，得到標(biāo)題化合物(340mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.38(s，3H)，4.78(s，2H)，6.88(s，2H)，7.19(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]272。
實(shí)施例110N-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基-N-(4-氟芐基)胺
在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例109吡唑(150mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(11mg，0.080mmol)與乙酸(3滴)的二氯甲烷(15ml)溶液一次性加入三乙酰氧基硼氫化鈉(36mg，0.160mmol)。將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，然后在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(6mg)，為無色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.17(s，3H)，3.67(s，2H)，3.73(s，2H)，6.81(s，2H)，6.99(s，2H)，7.02(s，1H)，7.22(s，2H)。
LRMS(電噴霧)m/z[M-H+]378。
實(shí)施例1114-[({[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]芐腈 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例109吡唑(300mg，0.850mmol)、4-氰基苯甲醛(111mg，0.850mmol)與乙酸(3滴)的二氯甲烷(25ml)溶液一次性加入三乙酰氧基硼氫化鈉(216mg，1.09mmol)。將反應(yīng)物攪拌14小時(shí)，然后用1M碳酸鈉水溶液(2×10ml)和鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(10mg)，為無色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.16(s，3H)，3.70(s，2H)，3.85(s，2H)，6.78(s，2H)，7.01(s，2H)，7.35(d，2H)，7.58(d，2H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]387。
實(shí)施例1123-氯-5-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈
向攪拌著的制備例16β-二酮(1.00g，3.97mmol)的冰乙酸(10ml)溶液加入甲基肼(250mg，5.17mmol)，將所得溶液在室溫下攪拌2天。在減壓下濃縮混合物，所得橙色的油經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(500mg)，為白色固體，m.p.114-116℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.85(s，3H)，1.87(s，3H)，3.61(s，3H)，6.88(s，1H)，6.98(s，1H)，7.11(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]262。
微量分析實(shí)測(cè)值C，59.48；H，4.60；N，15.88。C13H12N3OCl計(jì)算值C，59.66；H，4.62；N，16.06％。
實(shí)施例1133-氯-5-[(5-{[(4-氰基芐基)氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈 在室溫下，向攪拌著的實(shí)施例144溴化物(100mg，0.300mmol)的異丙醇(10ml)溶液一次性加入4-氰基芐基胺(155mg，1.17mmol)。將混合物在50℃下加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到黃色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(97mg)，為無色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.03(s，3H)，3.66(s，2H)，3.79(s，2H)，3.84(s，3H)，7.02(s，1H)，7.13(s，1H)，7.31(s，1H)，7.37(d，2H)，7.58(d，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]392。
實(shí)施例1143-氯-5-{[1-(2-羥基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈 向攪拌著的制備例16β-二酮(5.80g，23.0mmol)的冰乙酸(30ml)溶液加入2-羥基乙基肼(1.80g，24.0mmol)，將所得溶液在室溫下攪拌2天。在減壓下濃縮混合物，所得褐色的油經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(4.80g)，為黃色固體，m.p.114-116℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.04(s，3H)，2.12(s，3H)，3.24(s，1H)，4.08(m，4H)，7.03(s，1H)，7.15(s，1H)，7.28(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]292。
微量分析實(shí)測(cè)值C，57.40；H，4.86；N，14.14。C14H14N3O2Cl計(jì)算值C，57.69；H，4.84；N，14.40％。
實(shí)施例1153-氯-5-{[5-{[(4-氰基芐基)氨基]甲基}-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈
向攪拌著的制備例30吡唑(120mg，0.240mmol)的N-甲基吡咯烷(10ml)溶液加入4-氰基芐基胺(131mg，0.910mmol)，將所得溶液在60℃下加熱3小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，將所得褐色的油溶于乙酸(10ml)，在40℃下加熱6小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(5mg)，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.05(s，3H)，3.04(s，2H)，3.91(s，2H)，3.99(t，2H)，4.32(m，2H)，7.06(s，1H)，7.11(s，1H)，7.33(s，1H)，7.46(d，2H)，7.62(d，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MNa+]444。
實(shí)施例1164-[({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺 向攪拌著的制備例18吡唑(100mg，0.270mmol)與三乙胺(81mg，0.800mmol)的異丙醇(10ml)與N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入制備例55胺(150mg，0.800mmol)，將所得溶液在60℃下加熱3小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，將所得褐色的油溶于乙酸乙酯(20ml)。將溶液用1M碳酸鈉水溶液(2×10ml)和鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(5mg)，為無色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.16(s，3H)，3.68(s，2H)，3.82(s，2H)，7.05(s，1H)，7.13(s，1H)，7.28(s，1H)，7.32(d，2H)，7.76(d，2H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]396。
實(shí)施例117至120通過與實(shí)施例114相似的方法，使用適當(dāng)?shù)亩虾?-羥基乙基肼，
制備下列通式實(shí)施例化合物，列在下表中
實(shí)施例121至124通過與實(shí)施例76相似的方法，使用適當(dāng)?shù)亩虾碗拢苽湎铝型ㄊ綄?shí)施例化合物，列在下表中
實(shí)施例125至128通過與實(shí)施例13相似的方法，使用適當(dāng)?shù)倪吝蛟虾望}酸氯乙胺，制備下列通式實(shí)施例化合物，列在下表中
實(shí)施例129至131通過與實(shí)施例76相似的方法，使用適當(dāng)?shù)亩虾碗拢苽湎铝型ㄊ綄?shí)施例化合物，列在下表中
實(shí)施例1324-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1-(1-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-1H-吡唑 在室溫下，向攪拌著的實(shí)施例51吡唑(120mg，0.330mmol)的甲酸(2ml)溶液一次性加入多聚甲醛(30mg，0.330mmol)。將混合物在100℃下加熱5小時(shí)，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到無色的油。將油溶于乙酸乙酯(50ml)，將所得溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)、水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(85mg)，為無色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.08(t，3H)，1.16(t，3H)，2.49(m，7H)，3.63(m，2H)，3.81(m，2H)，4.79(m，1H)，6.79(s，2H)，7.00(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]354。
實(shí)施例133-1342-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺(實(shí)施例133)和2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺(實(shí)施例134) 將實(shí)施例42吡唑(1.03g，4.00mmol)與鹽酸氯乙胺(510mg，4.40mmol)的混合物在150℃下攪拌和加熱24小時(shí)。冷卻后，使混合物在1M碳酸鉀水溶液(30ml)與二氯甲烷(30ml)之間分配。將有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。所得褐色的油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(93∶6∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(768mg)，為比例85∶15的區(qū)域異構(gòu)體，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.16(主要，t，3H)，1.16(次要，t，3H)，2.48(主要，q，2H)，2.60(次要，q，2H)，3.13(主要，t，2H)，3.19(次要，t，2H)，4.10(主要，t，2H)，4.10(次要，t，2H)，6.85(主要，s，2H)，6.85(次要，s，2H)，7.02(主要，s，1H)，7.02(次要，s，1H)，7.27(主要，s，1H)，7.31(次要，s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]300。
實(shí)施例1352-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯 將實(shí)施例97吡唑(1.96g，6.00mmol)的濃鹽酸(50ml)溶液在回流下加熱20小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，在減壓下濃縮。將殘余物溶于二噁烷(80ml)和水(60ml)，加入焦碳酸二叔丁基酯(1.44g，6.60mmol)和碳酸氫鈉(1.26g，15.0mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌3天。在減壓下濃縮反應(yīng)物。將殘余物的二氯甲烷(300ml)溶液用2M鹽酸水溶液(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物的四氫呋喃(50ml)溶液在氮?dú)夥障吕鋮s至-40℃，滴加三乙胺(0.79ml，5.68mmol)和氯甲酸異丙酯(5.68ml 1.0M甲苯溶液，5.68mmol)。將反應(yīng)物在-40℃下攪拌40分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。一次性加入硼氫化鈉(537mg，14.2mmol)，再加入水(3滴)，將反應(yīng)物在0℃下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌14小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，將殘余物的二氯甲烷(100ml)溶液用水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.37g)，為白色泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(t，3H)，1.37(s，9H)，2.40(q，2H)，3.00(s，1H)，3.56(m，2H)，4.20(t，2H)，4.48(d，2H)，5.00(m，1H)，6.80(s，2H)，6.97(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]430。
實(shí)施例1362-[4-(3，5-二氯苯氧基)-5-(乙氧基甲基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例135醇(129mg，0.300mmol)的乙基碘(1.75ml)溶液一次性加入氧化銀(I)(210mg，0.900mmol)。將反應(yīng)物在40℃下加熱1天，然后冷卻至室溫。過濾混合物，殘留的固體用二氯甲烷(10ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(60mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.15(m，6H)，1.44(s，9H)，2.45(q，2H)，3.45(q，2H)，3.58(m，2H)，4.18(m，2H)，4.29(s，2H)，5.26(m，1H)，6.92(s，2H)，7.00(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MNa+]480。
實(shí)施例1372-[5-(溴甲基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯
在室溫和氮?dú)夥障拢驍嚢柚娜届?820mg，3.12mmol)與咪唑(213mg，3.12mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液滴加溴(160μl，3.12mmol)。向反應(yīng)物加入實(shí)施例135醇(1.12g，2.60mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)，用二氯甲烷(50ml)稀釋，用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(969mg)，為白色泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(t，3H)，1.40(s，9H)，2.40(q，2H)，3.60(m，2H)，4.18(t，2H)，4.27(s，2H)，4.95(s，1H)，6.82(s，2H)，7.00(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]494。
微量分析實(shí)測(cè)值C，46.22；H，4.89；N，8.44。C19H24BrCl2N3O3計(jì)算值C，46.27；H，4.90；N，8.52％。
實(shí)施例1382-[5-(氨基甲基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯
在室溫下，向氨在異丙醇與二異丙基乙胺(173μl，1.00mmol)中的飽和溶液(25ml)加入實(shí)施例137溴化物(444mg，0.900mmol)。將反應(yīng)物攪拌5小時(shí)，然后在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(359mg)，為白色固體，m.p.112-114℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(t，3H)，1.40(s，9H)，2.40(q，2H)，3.55(m，2H)，3.73(s，2H)，4.18(t，2H)，5.60(s，1H)，6.77(s，2H)，6.98(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]429。
實(shí)施例1392-[5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯 在室溫下，向攪拌著的實(shí)施例137溴化物(148mg，0.300mmol)與二異丙基乙胺(57μl，0.330mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液加入N-乙?；哙?42mg，0.330mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液。將反應(yīng)物攪拌5小時(shí)，在減壓下濃縮混合物。將殘余物的二氯甲烷(30ml)溶液用1M碳酸鉀水溶液(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(150mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.15(t，3H)，1.42(s，9H)，2.06(s，3H)，2.44(m，6H)，3.32(s，2H)，3.47(m，2H)，3.60(m，2H)，3.65(m，2H)，4.23(m，2H)，5.89(s，1H)，6.76(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]540。
實(shí)施例1402-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例137溴化物(148mg，0.300mmol)與氫化鈉(60％油分散體，13.2mg，0.330mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液一次性加入吡唑(23mg，0.330mmol)。將反應(yīng)物攪拌5小時(shí)，用水(1.00ml)猝滅，在減壓下濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(30ml)，所得溶液用1M碳酸鉀水溶液(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(125mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.13(t，3H)，1.44(s，9H)，2.42(q，2H)，3.52(m，2H)，4.26(t，2H)，5.18(s，2H)，5.48(s，1H)，6.16(s，1H)，6.73(s，2H)，7.00(s，1H)，7.18(s，1H)，7.45(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]480。
實(shí)施例1412-[5-({[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}甲基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯
在室溫下，向攪拌著的實(shí)施例137溴化物(148mg，0.300mmol)與二異丙基乙胺(57μl，0.330mmol)的異丙醇(2ml)溶液加入N-乙?；叶?153mg，1.50mmol)的異丙醇(1ml)溶液。將反應(yīng)物攪拌5小時(shí)，在減壓下濃縮混合物。將殘余物的二氯甲烷(50ml)溶液用1M碳酸鉀水溶液(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10體積比)、再用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(122mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.13(t，3H)，1.42(s，9H)，1.94(d，3H)，2.44(q，2H)，2.74(m，2H)，3.35(m，2H)，3.58(m，4H)，4.19(m，2H)，5.68(s，1H)，6.77(s，2H)，7.00(s，1H)，7.65(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]514。
實(shí)施例1422-(4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-{[(4-甲氧基芐基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯 在室溫下，將4-甲氧基苯甲醛(46μl，0.380mmol)、實(shí)施例138胺(172mg，0.400mmol)與硫酸鎂(200mg)的在二氯甲烷(4ml)中的混合物攪拌4天。過濾混合物，在減壓下濃縮濾液，得到黃色的油。將該油溶于甲醇(4ml)，加入硼氫化鈉(18mg，0.480mmol)，同時(shí)劇烈攪拌。一旦加入完畢，將反應(yīng)物攪拌4小時(shí)，然后加入水(2ml)。在減壓下濃縮混合物，將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)。所得溶液用1M碳酸鉀水溶液(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1體積比)、再用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(142mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(t，3H)，1.40(s，9H)，2.42(m，2H)，3.55(m，5H)，3.66(s，2H)，3.77(s，2H)，4.15(m，2H)，6.11(s，1H)，6.74(s，2H)，6.80(d，2H)，7.00(s，1H)，7.11(d，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]549。
實(shí)施例1432-[5-{[(4-氰基芐基)氨基]甲基}-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯 將4-氰基苯甲醛(50mg，0.380mmol)、實(shí)施例138胺(172mg，0.400mmol)、硫酸鎂(200mg)與二氯甲烷(4ml)的混合物在室溫下攪拌4天。過濾混合物，在減壓下濃縮濾液，得到黃色的油。將油溶于甲醇(4ml)，加入硼氫化鈉(18mg，0.480mmol)，同時(shí)劇烈攪拌。一旦加入完畢，將反應(yīng)物攪拌4小時(shí)，然后加入水(2ml)。在減壓下濃縮混合物，將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)。所得溶液用1M碳酸鉀水溶液(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1體積比)、再用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(120mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(t，3H)，1.35(s，9H)，2.40(q，2H)，3.55(m，2H)，3.58(s，2H)，3.76(s，2H)，4.16(m，2H)，5.45(s，1H)，6.73(s，2H)，6.98(s，1H)，7.32(d，2H)，7.55(d，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]544。
實(shí)施例1443-{[5-(溴甲基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯芐腈
在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例112吡唑(500mg，1.90mmol)的四氯化碳(10ml)與偶氮雙異丁腈(20mg)溶液加入N-溴琥珀酰亞胺(340mg，1.90mmol)。將反應(yīng)物在回流下加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(80∶20體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(340mg)，為白色固體，m.p.76-78℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.03(s，3H)，3.45(s，3H)，4.32(s，2H)，7.12(s，1H)，7.19(s，1H)，7.34(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]342。
實(shí)施例1453-[(3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈 在0℃和氮?dú)夥障拢驅(qū)嵤├?0吡唑(100mg，0.41mmol)與甲基碘(34μl，0.53mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，22mg，0.53mmol)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。用水猝滅反應(yīng)，在減壓下除去溶劑。使殘余物在乙酸乙酯(20ml)與水(10ml)之間分配，將有機(jī)相用水洗滌(2×10ml)，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留的油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用100％戊烷變?yōu)?00％乙酸乙酯的溶劑梯度、最后用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(65mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.09(t，3H)，1.12(t，3H)，2.41(q，2H)，2.50(q，2H)，3.77(s，3H)，7.12-7.38(m，4H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]256，[MNa+]278。
微量分析實(shí)測(cè)值C，70.15；H，6.78；N，16.42。C15H15N3O.0.08H2O計(jì)算值C，70.17；H，6.74；N，16.37％。
實(shí)施例1463-{[3，5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈 在0℃和氮?dú)夥障?，向?qū)嵤├?0吡唑(100mg，0.41mmol)與1-溴-2-甲氧基乙烷(51μl，0.54mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，22mg，0.53mmol)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。用水猝滅反應(yīng)，在減壓下除去溶劑。使殘余物在乙酸乙酯(20ml)與水(10ml)之間分配，將有機(jī)相用水洗滌(2×10ml)，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留的油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用100％戊烷變?yōu)?00％乙酸乙酯的溶劑梯度、最后用乙酸乙酯∶甲醇(90∶10體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(66mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.09(t，3H)，1.12(t，3H)，2.42(q，2H)，2.54(q，2H)，3.34(s，3H)，3.75(t，2H)，4.16(t，2H)，7.11-7.38(m，4H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]300，[MNa+]322。
微量分析實(shí)測(cè)值C，68.21；H，7.07；N，14.04。C17H21N3O2計(jì)算值C，67.85；H，7.12；N，14.09％。
實(shí)施例1473-({5-[2-(芐氧基)乙基]-3-乙基-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氟芐腈
在室溫和氮?dú)夥障?，向制備?0烯醇(2.47g，6.69mmol)的乙酸(5ml)溶液加入水合肼(390μl，8.00mmol)。攪拌18小時(shí)后，在減壓下濃縮混合物，經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(70∶30變?yōu)?0∶50體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.8g)，為黃色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.13(t，3H)，2.41(q，2H)，2.67(t，2H)，3.62(t，2H)，4.48(s，2H)，6.79(m，1H)，6.98(m，2H)，7.24(m，5H)。
LRMS(電噴霧)m/z[M-H+]364。
微量分析實(shí)測(cè)值C，66.96；H，5.62；N，11.25。C21H20N3O2F.0.60H2O計(jì)算值C，67.04；H，5.68；N，11.17％。
實(shí)施例1483-{[3-乙基-5-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟芐腈 在室溫和氮?dú)夥障拢驅(qū)嵤├?47吡唑(2.10g，5.75mmol)的二氯甲烷(90ml)溶液加入氯化鐵(III)(9.30g，57.5mmol)。攪拌20分鐘后，將混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋，用水(100ml)、再用飽和乙二胺四乙酸鈉水溶液(70ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2變?yōu)?5∶5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.2g)，為褐色的油，放置后固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.16(t，3H)，2.44(q，2H)，2.63(t，2H)，3.82(t，2H)，6.82(m，1H)，6.98(m，2H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]276。
微量分析實(shí)測(cè)值C，60.69；H，5.12；N，15.08。C14H14N3O2F計(jì)算值C，61.08；H，5.13；N，15.26％。
實(shí)施例1493-({5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-乙基-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氟芐腈 在0℃和氮?dú)夥障拢驅(qū)嵤├?48醇(74mg，0.27mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液先后加入4-羥基-芐腈(49mg，0.41mmol)、三苯膦(106mg，0.41mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(65μl，0.41mmol)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用甲苯∶乙酸乙酯(75∶25體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(50mg)，為黃色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.18(t，3H)，2.49(q，2H)，2.98(t，2H)，4.21(t，2H)，6.82(m，3H)，6.99(m，2H)，7.56(m，2H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]377。
實(shí)施例150-152通過與實(shí)施例149相似的方法，使用適當(dāng)?shù)姆蓟甲鳛樵希苽湎铝型ㄊ綄?shí)施例化合物，列在下表中

P123
1這些化合物經(jīng)過硅膠色譜純化，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(75∶25再66∶34再50∶50體積比)，變?yōu)橐宜嵋阴ィ詈笫且宜嵋阴ァ眉状?90∶10體積比)的溶劑梯度洗脫。
實(shí)施例1535-({5-[2-(芐氧基)乙基]-3-乙基-1H-吡唑-4-基}氧基)間苯二腈 在室溫和氮?dú)夥障?，向制備?1粗的烯醇(917mg，2.40mmol)的乙酸(10ml)溶液加入水合肼(177μl，3.66mmol)。攪拌18小時(shí)后，在減壓下濃縮混合物，經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶環(huán)己烷(75∶25體積比)，變?yōu)榧妆健靡宜嵋阴?50∶50體積比)洗脫，得到產(chǎn)物，進(jìn)一步經(jīng)過制備型HPLC純化，使用Develosil combi-rp C30 50×4.6mm 3μm柱，用5∶95含0.1％三氟乙酸的水溶液乙腈的溶劑梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(5mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.18(t，3H)，2.44(q，2H)，2.77(t，2H)，3.63(t，2H)，4.52(s，2H)，7.30(m，7H)，7.55(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]231，[MNa+]253。
實(shí)施例1545-{[3-乙基-5-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈
在室溫和氮?dú)夥障拢驅(qū)嵤├?53吡唑(50mg，0.13mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入氯化鐵(III)(217mg，1.30mmol)。攪拌30分鐘后，將混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，用水(100ml)、再用飽和乙二胺四乙酸鈉水溶液(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2變?yōu)?5∶5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(20mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.19(t，3H)，2.51(q，2H)，2.69(t，2H)，3.88(t，2H)，7.40(s，2H)，7.59(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]283。
實(shí)施例1553-{[5-(氨基甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯芐腈 在室溫和氮?dú)夥障?，將制備? 1被保護(hù)的醇(100mg，0.23mmol)和氟化叔丁銨(360μl 1M四氫呋喃溶液，0.36mmol)在二氯甲烷(5ml)中攪拌3小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于甲醇(2ml)，在BondElut SCX聚合物支撐的磺酸柱上純化，用甲醇洗滌(2×3ml)除去雜質(zhì)，用2N氨水洗滌除去產(chǎn)物。這種方法重復(fù)兩次，得到標(biāo)題化合物(40mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝1.99(s，3H)，3.85(t，2H)，4.02(s，2H)，4.32(t，2H)，7.22(s，1H)，7.28(s，1H)，7.47(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]309。
微量分析實(shí)測(cè)值C，53.32；H，5.17；N，16.38。C14H15ClN4O2.0.85CH3OH計(jì)算值C，53.40；H，5.55；N，16.77％。
實(shí)施例1565-[(1-烯丙基-3-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]間苯二腈
在室溫和氮?dú)夥障拢驅(qū)嵤├?30吡唑(800mg，2.80mmol)與烯丙基溴(345mg，2.80mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，120mg，3.15mmol)，將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用水(2×50ml)、再用鹽水(50ml)洗滌，在減壓下濃縮有機(jī)相。殘留的油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷變?yōu)橐宜嵋阴ァ梦焱?20∶80體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(600mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.21(s，9H)，1.96(s，3H)，4.66(s，2H)，5.04(d，1H)，5.24(d，1H)，5.98(m，1H)，7.37(s，2H)，7.57(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]322。
微量分析實(shí)測(cè)值C，70.79；H，6.29；N，17.11。C19H20N4O.0.05CH2Cl2計(jì)算值C，70.48；H，6.24；N，17.26％。
實(shí)施例1575-{[3-叔丁基-1-(2-羥基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈 在室溫和氮?dú)夥障拢瑢⒏叩馑徕c(1.00g，4.60mmol)、四氧化鋨(1.5％叔丁醇溶液，190mg，0.02mmol)和實(shí)施例156吡唑(600mg，1.86mmol)溶于丙酮(9ml)和水(3ml)，將反應(yīng)物攪拌5小時(shí)。在減壓下除去丙酮，殘余物用乙酸乙酯(30ml)萃取。將有機(jī)相用水(2×30ml)、再用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。然后將粗的醛溶于甲醇(15ml)，在室溫和氮?dú)夥障路峙尤肱饸浠c(84mg，2.22mmol)。將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，然后在減壓下除去溶劑。使殘余物在乙酸乙酯(10ml)與水(10ml)之間分配，將有機(jī)相用水(2×10ml)、再用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留的油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷變?yōu)橐宜嵋阴ァ梦焱?50∶50體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(250mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.17(s，9H)，1.98(s，3H)，3.67(s，1H)，4.04(m，4H)，7.35(s，2H)，7.54(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]325。
微量分析實(shí)測(cè)值C，64.30；H，6.10；N，16.35。C18H20N4O2.0.20CH2Cl2計(jì)算值C，64.04；H，6.02；N，16.41％。
實(shí)施例1585-{[1-(2-氨基乙基)-3-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈 在室溫和氮?dú)夥障拢瑢⒍交柞／B氮化物(305mg，1.10mmol)溶于四氫呋喃(5ml)，加入到實(shí)施例157吡唑(180mg，0.55mmol)、三苯膦(291mg，1.10mmol)與偶氮二羧酸二乙酯(193mg，1.10mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中。將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)，然后加入三苯膦(291mg，1.10mmol)，將反應(yīng)物攪拌另外18小時(shí)。然后加入水(180μl，10.0mmol)，將反應(yīng)物攪拌64小時(shí)。在減壓下除去溶劑，殘留的白色糊狀物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶4.5∶0.5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(55mg)，為無色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.22(s，9H)，1.78(s，2H)，2.03(s，3H)，3.18(t，2H)，4.05(m，2H)，7.38(s，2H)，7.58(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]324。
微量分析實(shí)測(cè)值C，64.46；H，6.48；N，20.47。C18H21N50.0.20CH2Cl2計(jì)算值C，64.22；H，6.34；N，20.57％。
實(shí)施例1593-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)芐腈 在室溫和氮?dú)夥障?，?H-[1，2，4]三唑(38mg，0.55mmol)的二甲基亞砜(1ml)溶液加入碳酸銫(179mg，0.55mmol)，將反應(yīng)物攪拌10分鐘。然后加入制備例62芳基氟化物(210mg，0.5mmol)的二甲基亞砜(1ml)溶液，將反應(yīng)物加熱至100℃達(dá)18小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物用水(15ml)稀釋，用乙酸乙酯(25ml)萃取。將有機(jī)相用鹽水(15ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2變?yōu)?0∶10體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(67.5mg)，為白色固體，m.p.122-124℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(m，6H)，2.39(q，2H)，2.51(q，2H)，3.61(brs，1H)，4.04(m，2H)，4.07(m，2H)，7.10(s，1H)，7.52(s，1H)，7.60(s，1H)，8.07(s，1H)，8.54(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]353。
微量分析實(shí)測(cè)值C，60.69；H，5.83；N，22.98。C18H20N6O2.0.08CH2Cl2計(jì)算值C，60.46；H，5.66；N，23.40％。
實(shí)施例160-162通過與實(shí)施例159相似的方法，使用適當(dāng)?shù)碾s環(huán)作為原料，制備下列通式實(shí)施例化合物，列在下表中

1這兩個(gè)化合物都是從始于1，2，3-三唑的單一反應(yīng)混合物中分離的，實(shí)施例161的極性最大。
實(shí)施例1633-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟苯甲酰胺 將制備例64被保護(hù)的醇(432mg，1.07mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(30.3mg，0.11mmol)溶于甲醇(4ml)，在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)。在減壓下除去溶劑，使殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)與二氯甲烷(20ml)之間分配。水相用二氯甲烷(10ml)萃取，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇的(100∶0變?yōu)?3∶7體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(241mg)，為白色泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(m，6H)，2.39(q，2H)，2.49(q，2H)，3.68(brs，1H)，4.04(m，4H)，5.59(brs，1H)，5.88(brs，1H)，6.71(d，1H)，7.11(m，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]322。
微量分析實(shí)測(cè)值C，57.91；H，6.32；N，12.56。C16H20FN3O3.0.13 CH2Cl2.0.12 H2O計(jì)算值C，57.91；H，6.18；N，12.56％。
實(shí)施例164-167通過與實(shí)施例163相似的方法，使用適當(dāng)?shù)谋槐Ｗo(hù)的醇作為原料，制備下列通式實(shí)施例化合物，列在下表中


1用于這些化合物的快速柱色譜純化的洗脫劑是二氯甲烷∶甲醇(99∶1變?yōu)?0∶20體積比)。
2用于該化合物的快速柱色譜純化的洗脫劑是二氯甲烷∶甲醇(99∶1變?yōu)?8∶2體積比)。
實(shí)施例1685-{[3-環(huán)丙基-5-乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈 和實(shí)施例1695-{[5-環(huán)丙基-3-乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈 向?qū)嵤├?29吡唑(152mg，0.55mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液先后加入碳酸鉀(91mg，0.66mmol)和2-(2-溴乙氧基)-四氫吡喃(91μl，0.61mmol)，將反應(yīng)物在氮?dú)夥障录訜嶂?5℃達(dá)5小時(shí)。原料仍有剩余，因此提高溫度至80℃，將反應(yīng)物攪拌另外18小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入氫化鈉(60％油分散體，24mg，0.60mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物用水(50ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶環(huán)己烷(75∶25體積比)洗脫，得到區(qū)域異構(gòu)體混合物(239mg)。將區(qū)域異構(gòu)體(239mg，0.55mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(10mg，0.05mmol)溶于甲醇(5ml)，在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)。在減壓下除去溶劑，使殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)與二氯甲烷(30ml)之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘留的油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用甲苯∶乙酸乙酯(50∶50體積比)洗脫，得到兩種產(chǎn)物，為無色的油。
最低極性部分(實(shí)施例168)-34mg1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.76(m，4H)，1.05(t，3H)，1.45(m，1H)，2.48(q，2H)，3.39(brs，1H)，4.02(m，4H)，7.39(s，2H)，7.56(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[M-H+]321。
最高極性部分(實(shí)施例169)-9mg1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.62(m，2H)，0.78(m，2H)，1.18(t，3H)，1.46(m，1H)，2.38(q，2H)，3.42(brs，1H)，4.02(m，2H)，4.21(t，2H)，7.38(s，2H)，7.57(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]323，[MH-]321。
實(shí)施例1705-{[5-乙基-1-(2-羥基乙基)-3-異丙基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈 在室溫和氮?dú)夥障拢驅(qū)嵤├?31吡唑(153mg，0.55mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液加入2-(2-溴乙氧基)-四氫吡喃(91μl，0.60mmol)，然后加入氫化鈉(60％油分散體，24mg，0.60mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時(shí)。將混合物用水(50ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用甲苯∶乙酸乙酯(85∶15體積比)洗脫，得到分離的異構(gòu)體，為無色的油(83mg異構(gòu)體1，55mg異構(gòu)體2)。
將最低極性異構(gòu)體(異構(gòu)體1)(83mg，0.20mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(4mg，0.02mmol)溶于甲醇(5ml)，在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)。在減壓下除去溶劑，使殘余物在水(30ml)與二氯甲烷(30ml)之間分配。水相用二氯甲烷(20ml)萃取，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘留的油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用甲苯∶乙酸乙酯(66∶34體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(39mg)，為一種油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.14(d，6H)，2.44(q，2H)，2.68(sept，1H)，3.77(brs，1H)，4.06(m，4H)，7.38(s，2H)，7.58(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]325。
實(shí)施例1715-{[3-乙基-1-(2-羥基乙基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈 將實(shí)施例170最高極性異構(gòu)體(異構(gòu)體2)(55mg，0.13mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(3mg，0.01mmol)溶于甲醇(5ml)，在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)。在減壓下除去溶劑，使殘余物在水(30ml)與二氯甲烷(30ml)之間分配。水相用二氯甲烷(20ml)萃取，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘留的油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用甲苯∶乙酸乙酯(66∶33體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(39mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.08(t，3H)，1.13(d，6H)，2.49(q，2H)，2.97(sept，1H)，3.59(t，1H)，4.06(m，4H)，7.37(s，2H)，7.57(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]325。
實(shí)施例172氨基甲酸2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基酯
在0℃和氮?dú)夥障?，向?qū)嵤├?19醇(100mg，0.32mmol)的二氯甲烷(3.2ml)溶液加入三氯乙?；?異氰酸酯(46μl，0.38mmol)。攪拌2小時(shí)后，在減壓下除去二氯甲烷，加入甲醇(1.6ml)、水(1.6ml)和碳酸鉀(134mg，0.96mmol)，將反應(yīng)物攪拌另外2小時(shí)。在減壓下除去甲醇，殘余物用二氯甲烷萃取(3×10ml)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘留的固體經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(60mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(m，6H)，2.39(q，2H)，2.48(q，2H)，4.26(m，2H)，4.44(m，2H)，4.62(brs，2H)，7.41(s，2H)，7.58(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]354。
微量分析實(shí)測(cè)值C，60.00；H，5.55；N，19.82。C18H19N5O3.0.23EtOAc計(jì)算值C，60.30；H，5.67；N，18.58％。
實(shí)施例173N-{2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}磺酰胺 在室溫和氮?dú)夥障?，向?qū)嵤├?27胺(100mg，0.32mmol)的二噁烷(0.5ml)溶液加入硫酰胺(31mg，0.32mmol)。將反應(yīng)物加熱至100℃達(dá)18小時(shí)，冷卻至室溫，在乙酸乙酯(15ml)與水(15ml)之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘留的褐色油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(25mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.12(m，6H)，2.39(q，2H)，2.51(q，2H)，3.61(m，2H)，4.20(m，2H)，4.78(s，2H)，5.42(s，1H)，7.40(s，2H)，7.59(s，1H)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，50.33；H，5.07；N，20.60。C17H20N6O3S.0.95H2O計(jì)算值C，50.35；H，5.44；N，20.72％。
實(shí)施例174N-{2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-甲氧基乙酰胺 在室溫和氮?dú)夥障?，?-甲氧基乙酸(27μl，0.35mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入實(shí)施例127胺(100mg，0.32mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(68mg，0.35mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(43mg，0.35mmol)。將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)，在減壓下濃縮，殘留的黃色油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(32mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(t，3H)，1.16(t，3H)，2.38(q，2H)，2.47(q，2H)，3.41(s，3H)，3.77(dd，2H)，3.89(s，2H)，4.15(m，2H)，7.19(brs，1H)，7.40(s，2H)，7.59(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]382。
微量分析實(shí)測(cè)值C，61.26；H，6.18；N，17.59。C20H23N5O3.0.60H2O計(jì)算值C，61.24；H，6.22；N，17.85％。
實(shí)施例1755-{[1-(3-氮雜環(huán)丁烷基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈 將制備例69胺(178mg，0.42mmol)溶于4M鹽酸的二噁烷溶液(1ml)和二噁烷(1ml)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(shí)。在減壓下除去溶劑，使殘余物在二氯甲烷(20ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0再98∶2∶0再95∶5∶0再95∶5∶0.5再90∶10∶1再80∶20∶1體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(33mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.11(t，3H)，2.44(m，4H)，3.85(m，2H)，4.38(m，2H)，5.05(m，1H)，7.37(s，2H)，7.56(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]322。
微量分析實(shí)測(cè)值C，65.87；H，5.94；N，20.98。C18H19NO.0.38H2O計(jì)算值C，65.87；H，6.07；N，21.04％。
實(shí)施例1765-{[3，5-二乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈
在室溫和氮?dú)夥障聦⒅苽淅?0被保護(hù)的醇(215mg，0.53mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(10mg，0.05mmol)溶于甲醇(2ml)，攪拌18小時(shí)。在減壓下除去溶劑，使殘余物在水(10ml)與二氯甲烷(10ml)之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(148mg)，為淡黃色固體，m.p.93-95℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(m，6H)，2.04(tt，2H)，2.37(q，2H)，2.53(q，2H)，3.06(t，1H)，3.69(dt，2H)，4.18(t，2H)，7.38(s，2H)，7.58(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]325，[MNa+]347。
微量分析實(shí)測(cè)值C，66.27；H，6.27；N，17.00。C18H20N4O2計(jì)算值C，66.28；H，6.24；N，17.18％。
實(shí)施例1775-[(3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]間苯二腈 在0℃和氮?dú)夥障?，向?qū)嵤├?22吡唑(200mg，0.75mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，33mg，0.82mmol)，將反應(yīng)物攪拌10分鐘。加入甲基碘(117mg，0.82mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(shí)。用水(0.2ml)猝滅反應(yīng)，在減壓下濃縮。使殘余物在二氯甲烷(5ml)與水(5ml)之間分配，利用5μM Whatman PTFE熔結(jié)玻璃藥筒分離有機(jī)相，然后在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80體積比)變?yōu)橐宜嵋阴ァ眉状?90∶10體積比)、再用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1再80∶20∶1體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(170mg)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(m，6H)，2.39(q，2H)，2.49(q，2H)，3.80(s，3H)，7.40(s，2H)，7.56(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]281。
微量分析實(shí)測(cè)值C，68.41；H，5.71；N，19.93。C16H16N4O計(jì)算值C，68.55；H，5.75；N，19.99％。
實(shí)施例178-180通過與實(shí)施例177相似的方法，使用適當(dāng)?shù)耐榛u作為原料，制備下列通式實(shí)施例化合物，列在下表中

1將兩種試劑一起在160℃下加熱成熔融物24小時(shí)，使反應(yīng)物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉溶液之間分配，有機(jī)相用2M鹽酸水溶液萃取，水相用碳酸鈉堿化。用二氯甲烷萃取后，將有機(jī)相干燥、濃縮，得到粗產(chǎn)物。
2用于該化合物的快速柱色譜純化的洗脫劑是二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5變?yōu)?0∶20∶1體積比)。
3用于該化合物的快速柱色譜純化的洗脫劑是戊烷∶乙酸乙酯(75∶25變?yōu)?6∶34再50∶50體積比)。
4使用原料烷基鹵的鹽酸鹽。
實(shí)施例1812-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺 將實(shí)施例180酯(200mg，0.59mmol)溶于2M氨的甲醇溶液(5ml)，將反應(yīng)物在75℃和氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(6mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(t，3H)，1.15(t，3H)，2.44(q，2H)，2.54(q，2H)，4.69(s，2H)，5.55(brs，1H)，6.22(brs，1H)，7.38(s，2H)，7.59(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[M-H+] 322。
微量分析實(shí)測(cè)值C，68.41；H，5.71；N，19.93。C16H16N4O計(jì)算值C，68.55；H，5.75；N，19.99％。
實(shí)施例1825-{[3，5-二乙基-1-(羥甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈
向?qū)嵤├?22吡唑(440mg，1.65mmol)的乙醇(5ml)溶液加入甲醛(37％水溶液，253μl，3.14mmol)，將反應(yīng)物在80℃下攪拌18小時(shí)。冷卻至室溫后，在減壓下除去溶劑，使殘留的黃色固體在乙酸乙酯(15ml)與水(10ml)之間分配，除去有機(jī)相。水相用乙酸乙酯洗滌(2×15ml)，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮得到標(biāo)題化合物(490mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.13(t，3H)，1.14(t，3H)，2.39(q，2H)，2.61(q，2H)，5.49(s，2H)，5.68(brs，1H)，7.40(s，2H)，7.56(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH]267。
微量分析實(shí)測(cè)值C，64.28；H，5.52；N，18.47。C16H16N4O2.0.15H2O計(jì)算值C，64.27；H，5.49；N，18.24％。
實(shí)施例1833-[({[4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺 將制備例75吡唑(320mg，0.91mmol)和制備例80胺(680mg，4.61mmol)在異丙醇(5ml)中回流1.5小時(shí)。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5體積比)洗脫，得到產(chǎn)物，進(jìn)一步經(jīng)過制備型HPLC純化，使用Develosil combi-rp C30 50×4.6mm 3μm柱，用5∶95含0.1％含水三氟乙酸的乙腈∶乙腈的溶劑梯度(0-6min 95∶5變?yōu)?0∶50；6-7min 50∶50；7-7.1min 50∶50變?yōu)?∶95；7.1-8min 5∶95)洗脫，得到標(biāo)題化合物(38mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.14(s，3H)，4.10(s，2H)，4.34(s，2H)，7.03(m，1H)，7.10(s，1H)，7.25(m，1H)，7.54(t，1H)，7.64(d，1H)，7.92(d，1H)，7.97(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]380。
微量分析實(shí)測(cè)值C，51.32；H，3.91；N，13.69。C20H18N5O2F.1.00CF3CO2H1.10H2O計(jì)算值C，51.49；H，4.16；N，13.65％。
實(shí)施例184-188通過與實(shí)施例177相似的方法，使用適當(dāng)?shù)倪吝?P)和胺(A)作為原料，制備下列通式實(shí)施例化合物，列在下表中


1該化合物的純化不需要制備型HPLC。
2用于該化合物的快速柱色譜純化的洗脫劑是二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5變?yōu)?0∶10∶1體積比)。
3將產(chǎn)物用含有痕量甲醇的二氯甲烷研制，有固體結(jié)晶出來，它是雜質(zhì)。濾出之，在減壓下濃縮濾液，殘余物經(jīng)過快速色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
4用于制備型HPLC的柱子是LUNA C18 10μm 150×21.2mm。
實(shí)施例1895-[(3，5-二環(huán)丙基-1H-吡唑-4-基)氧基]間苯二腈 在室溫和氮?dú)夥障?，向制備?2二酮(735mg，2.50mmol)的乙酸(25ml)溶液加入水合肼(133μl，2.75mmol)。攪拌64小時(shí)后，在減壓下濃縮混合物，使殘余物在二氯甲烷(25ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2變?yōu)?6∶4體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(473mg)，為白色固體，m.p.168-170℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.77(m，4H)，0.85(m，4H)，1.59(m，2H)，7.44(s，2H)，7.59(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]291。
微量分析實(shí)測(cè)值C，69.90；H，4.85；N，19.18。C17H14N4O.0.10H2O計(jì)算值C，69.90；H，4.90；N，19.18％。
實(shí)施例1905-{[3，5-二環(huán)丙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈
在室溫和氮?dú)夥障?，向制備?2二酮(294mg，1.00mmol)的乙酸(10ml)溶液加入2-羥基乙基肼(84mg，1.10mmol)。攪拌64小時(shí)后，在減壓下濃縮混合物，使殘余物在二氯甲烷(25ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1變?yōu)?5∶5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(137mg)，為白色固體，m.p.115-117℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.67(m，2H)，0.80(m，4H)，0.85(m，2H)，1.52(m，2H)，3.39(brs，1H)，4.05(m，2H)，4.22(t，2H)，7.42(s，2H)，7.58(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH]355。
微量分析實(shí)測(cè)值C，67.63；H，5.55；N，16.35。C19H18N4O2.0.17H2O計(jì)算值C，67.63；H，5.48；N，16.60％。
實(shí)施例1915-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二環(huán)丙基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈 將鹽酸2-氯乙胺(192mg，1.65mmol)和實(shí)施例189吡唑(440mg，1.50mmol)在160℃下加熱成為熔融物18小時(shí)，使殘余物在二氯甲烷(25ml)與10％碳酸鉀水溶液(25ml)之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0變?yōu)?5∶5∶0.5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(9.2mg)，為白色固體，m.p.175-177℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.70(m，2H)，0.79(m，4H)，0.88(m，2H)，1.57(m，1H)，1.66(m，1H)，3.46(t，2H)，4.41(t，2H)，7.62(s，2H)，7.58(s，1H)。
實(shí)施例1923-{[3-環(huán)丙基-1-(2-羥基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈 和實(shí)施例1933-{[5-環(huán)丙基-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈 在室溫和氮?dú)夥障孪蛑苽淅?6二酮(1.00g，4.37mmol)的乙酸(10ml)溶液加入2-羥基乙基肼(326μl，4.80mmol)。攪拌18小時(shí)后，在減壓下濃縮混合物，殘留的橙色油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50變?yōu)?00∶0體積比)洗脫，得到兩種淡黃色油。
最低極性部分(實(shí)施例192)-419mg1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.69(m，2H)，0.82(m，2H)，1.54(m，1H)，2.00(s，3H)，2.35(s，3H)，3.46(brs，1H)，4.05(t，2H)，4.22(t，2H)，6.88(s，1H)，6.94(s，1H)，7.08(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]298。
微量分析實(shí)測(cè)值C，68.29；H，6.51；N，13.92。C17H19N3O2計(jì)算值C，68.67；H，6.44；N，14.13％。
最高極性部分(實(shí)施例193)-201mg1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.75(m，4H)，1.58(m，1H)，2.07(s，3H)，2.35(s，3H)，3.45(brs，1H)，4.00(m，4H)，6.92(s，1H)，7.00(s，1H)，7.10(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]298。
微量分析實(shí)測(cè)值C，68.44；H，6.49；N，13.95。C17H19N3O2計(jì)算值C，68.67；H，6.44；N，14.13％。
實(shí)施例1943-[3-環(huán)丙基-1-(2-氨基-乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基氧基]-5-甲基-芐腈 在0℃和氮?dú)夥障?，將?shí)施例192醇(140mg，0.47mmol)、三苯膦(309mg，1.18mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(174mg，1.18mmol)溶于四氫呋喃(9ml)，歷經(jīng)10分鐘加入偶氮二羧酸二異丙酯(232μl，1.18mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于乙醇(11ml)，加入水合肼(114μl，2.35mmol)。將濃稠的白色漿液在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)，加入甲醇(10ml)，過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)。有機(jī)相用2M鹽酸水溶液(20ml)萃取，將水相用二氯甲烷洗滌(5×10ml)，用1M氫氧化鈉水溶液堿化，用二氯甲烷(50ml)萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮得到標(biāo)題化合物(135mg)，為黃色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.70(m，4H)，1.56(m，1H)，2.06(s，3H)，2.30(s，3H)，3.10(t，2H)，3.97(t，2H)，6.87(s，1H)，6.92(s，1H)，7.05(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]297。
微量分析實(shí)測(cè)值C，63.81；H，6.51；N，17.30。C17H20N4O.0.36CH2Cl2計(jì)算值C，63.78；H，6.39；N，17.14％。
實(shí)施例1953-[(3-環(huán)丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-甲基芐腈 在室溫和氮?dú)夥障?，向制備?6二酮(150mg，0.58mmol)的乙酸(1.3ml)溶液加入水合肼(31μl，0.64mmol)。攪拌24小時(shí)后，在減壓下濃縮混合物，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(60∶40變?yōu)?0∶60體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(140mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.60(m，4H)，1.69(m，1H)，2.09(s，3H)，2.34(s，3H)，6.95(s，1H)，6.99(s，1H)，7.10(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]254。
微量分析實(shí)測(cè)值C，68.35；H，6.13；N，15.10。C15H15N3O.0.29EtOAc計(jì)算值C，68.72；H，6.32；N，14.88％。
實(shí)施例1963-{[1-(3-氨基丙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈
將鹽酸3-氯丙胺(62mg，0.48mmol)和實(shí)施例123吡唑(113mg，0.44mmol)在150℃下加熱成為熔融物18小時(shí)。冷卻后，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0變?yōu)?5∶5∶0.5體積比)洗脫。有雜質(zhì)剩余，將油溶于丙酮(3ml)，加入(L)-酒石酸(54mg，0.44mmol)，加熱混合物進(jìn)行溶解，冷卻。過濾分離所得沉淀，用丙酮(10ml)洗滌，得到標(biāo)題化合物(127mg)，為白色固體，為酒石酸鹽。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝1.05(m，6H)，2.07(m，2H)，2.37(q，2H)，2.53(s，3H)，2.57(q，2H)，2.99(t，2H)，4.15(t，2H)，4.38(s，2H)，6.89(s，1H)，7.01(s，1H)，7.19(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]313。
微量分析實(shí)測(cè)值C，56.81；H，6.57；N，12.06.C22H30N4O7計(jì)算值C，57.13；H，6.54；N，12.11％。
實(shí)施例1973-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-4-甲氧基芐腈 在室溫下，向攪拌著的2-甲氧基-5-氰基苯酚(285mg，2.15mmol)與制備例2二酮(348mg，2.15mmol)的丙酮(20ml)溶液加入碳酸銫(700mg，2.14mmol)。將反應(yīng)物在50℃下加熱3小時(shí)，然后冷卻至室溫。在減壓下濃縮混合物，溶于二氯甲烷(5ml)，用水(5ml)洗滌。利用5μM Whatman PTFE熔結(jié)藥筒分離有機(jī)相，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙酸(5.4ml)，在室溫和氮?dú)夥障录尤?-羥基-乙基-肼(160μl，2.15mmol)。攪拌18小時(shí)后，在減壓下濃縮混合物，殘留的橙色油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(25∶75變?yōu)?0∶50體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(182mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(m，6H)，2.39(q，2H)，2.51(q，2H)，3.71(brs，1H)，4.00(s，3H)，4.08(m，2H)，4.09(m，2H)，6.89(s，1H)，6.99(d，1H)，7.32(d，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]316。
微量分析實(shí)測(cè)值C，64.57；H，6.73；N，13.15。C17H21N3O3計(jì)算值C，64.74；H，6.71；N，13.32％。
實(shí)施例198-199通過與實(shí)施例197相似的方法，使用制備例2β-二酮和適當(dāng)?shù)姆蓟甲鳛樵?，制備下列通式?shí)施例化合物，列在下表中

實(shí)施例2002-{4-[3，5-二(1H-吡唑-1-基)苯氧基]-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基}乙醇 在室溫和氮?dú)夥障拢瑢⒅苽淅?8被保護(hù)的醇(254mg，0.53mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(10mg，0.05m mol)溶于甲醇(4ml)，攪拌18小時(shí)。在減壓下除去溶劑，使殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)與二氯甲烷(20ml)之間分配。水相用二氯甲烷(10ml)萃取，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0變?yōu)?3∶7體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(56mg)，為白色固體，m.p.108-110℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(m，6H)，2.46(q，2H)，2.53(q，2H)，4.01(t，2H)，4.07(t，2H)，6.44(s，2H)，7.16(s，2H)，7.68(s，3H)，7.92(s，2H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]393，[MNa+]415。
微量分析實(shí)測(cè)值C，63.62；H，6.11；N，21.11。C21H24N6O2.0.06CH2Cl2計(jì)算值C，63.63；H，6.12；N，21.14％。
實(shí)施例2012-{3，5-二乙基-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]-1H-吡唑-1-基}乙醇
在室溫和氮?dú)夥障?，將制備?9被保護(hù)的醇(38.6mg，0.09mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(3.5mg，0.01mmol)溶于甲醇(1ml)，攪拌18小時(shí)。在減壓下除去溶劑，使殘余物在10％碳酸鉀水溶液(4ml)與二氯甲烷(4ml)之間分配。水相用二氯甲烷(10ml)萃取，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1變?yōu)?8∶2體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(23mg)，為白色固體，m.p.120-122℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.14(m，6H)，2.46(q，2H)，2.55(q，2H)，4.06(m，2H)，4.09(m，2H)，6.47(s，1H)，6.49(s，1H)，7.09(s，1H)，7.12(s，1H)，7.71(s，1H)，7.86(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MNa+]367。
HRMS[MH+]實(shí)測(cè)值345.1717.C18H22FN4O2計(jì)算值345.1722。
實(shí)施例2023-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲氧基芐腈 在室溫和氮?dú)夥障?，將制備?0被保護(hù)的醇(400mg，1.00mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(19mg，0.10mmol)溶于甲醇(10ml)，攪拌18小時(shí)。在減壓下除去溶劑，使殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)與二氯甲烷(20ml)之間分配。水相用二氯甲烷(40ml)萃取，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(174mg)，為油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.09(m，6H)，2.40(q，2H)，2.49(q，2H)，3.78(s，3H)，4.04(m，2H)，4.08(m，2H)，6.66(s，1H)，6.71(s，1H)，6.79(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]316。
微量分析實(shí)測(cè)值C，63.63；H，6.76；N，13.06。C17H21N3O3.0.08CH2Cl2計(jì)算值C，63.68；H，6.68；N，13.04％。
實(shí)施例2032-[4-(3，5-二氟苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺 在0℃和氮?dú)夥障?，將?shí)施例38醇(371mg，1.25mmol)、三苯膦(984mg，3.75mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(552mg，3.75mmol)溶于四氫呋喃(20ml)，歷經(jīng)10分鐘加入偶氮二羧酸二異丙酯(738μl，3.75mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?8小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于乙醇(25ml)，加入水合肼(303μl，6.25mmol)。將漿液在45℃和氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)，在減壓下濃縮，將殘余物溶于甲醇。然后使溶液通過SCX柱，用甲醇洗脫除去雜質(zhì)，再用2M氨的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物。然后產(chǎn)物經(jīng)過快速氧化鋁色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(212mg)，為油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.12(m，6H)，2.43(q，2H)，2.54(q，2H)，3.21(t，2H)，4.07(t，2H)，6.43(m，3H)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，59.78；H，6.50；N，14.35。C15H19F2N3O.0.26H2O計(jì)算值C，60.05；H，6.56；N，14.01％。
實(shí)施例2043-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟苯甲酰胺
在0℃和氮?dú)夥障?，將?shí)施例163醇(142mg，0.44mmol)、三苯膦(346mg，1.32mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(194mg，1.32mmol)溶于四氫呋喃(8ml)，歷經(jīng)10分鐘加入偶氮二羧酸二異丙酯(260μl，1.32mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于乙醇(9ml)，加入水合肼(107μl，2.2mmol)。將漿液在45℃和氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)，在減壓下濃縮，將殘余物溶于甲醇。然后使溶液通過聚合物支撐的磺酸柱，用甲醇洗脫除去雜質(zhì)，再用2M氨的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物。產(chǎn)物然后經(jīng)過快速氧化鋁色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(60mg)，為一種油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(m，6H)，2.43(q，2H)，2.53(q，2H)，3.17(t，2H)，4.05(t，2H)，6.01(brs，1H)，6.25(brs，1H)，6.75(d，1H)，7.16(m，2H)。
HRMS[MH+]實(shí)測(cè)值321.1718.C16H21FN4O2計(jì)算值321.1722。
實(shí)施例2053-[(3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-甲基芐腈 在室溫和氮?dú)夥障?，向制備?1二酮(544mg，2.10mmol)的乙酸(10ml)溶液加入水合肼(100μl，2.10mmol)。攪拌64小時(shí)后，在減壓下濃縮混合物，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(66∶34體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(308mg)，為淡黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.22(d，6H)，2.09(s，3H)，2.56(s，3H)，2.84(m，1H)，6.91(s，1H)，6.94(s，1H)，7.11(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]256。
實(shí)施例206
3-{[1-(2-氨基乙基)-3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈 將實(shí)施例205吡唑(70mg，0.27mmol)和鹽酸2-氯乙胺(38mg，0.33mmol)在150℃下加熱成熔融物18小時(shí)。將殘余物冷卻，經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.18(m，6H)，2.06(s，3H)，2.35(s，3H)，2.79(m，1H)，3.19(m，2H)，4.04(m，2H)，6.89(s，1H)，6.97(s，1H)，7.12(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]300。
實(shí)施例2072-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]-N-(2-吡啶基甲基)乙酰胺 標(biāo)準(zhǔn)溶液將制備例4酸(800mg，2.33mmol)、1H-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(822mg，3.50mmol)和二異丙基乙胺(603mg，4.66mmol)分別溶于N，N-二甲基甲酰胺(3×13ml)。在96孔平板中，將2-(甲氨基)吡啶(3mg，0.029mmol)用酸與偶聯(lián)劑的標(biāo)準(zhǔn)溶液處理(3×170μl)，將混合物在室溫下?lián)u動(dòng)14小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將混合物溶于二甲基亞砜(500μl)，經(jīng)過HPLC純化(Magellen C8(2)150×10mm柱；使用梯度移動(dòng)相5∶95(體積比)至95∶5(體積比)乙腈∶含0.1％三氟乙酸的水)。
保留時(shí)間5.69分鐘LRMS(電噴霧)m/z[MH+]434。
實(shí)施例208[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]乙腈 在室溫下，向氰化鈉(284mg，5.20mmol)的水(10ml)溶液一次性加入制備例8吡唑(1.00g，2.60mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液。將反應(yīng)物在80℃下加熱14小時(shí)，冷卻至室溫。在減壓下除去溶劑，將所得褐色固體溶于二氯甲烷(50ml)和水(50ml)。分離有機(jī)層，用水(50ml)、鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下除去溶劑，得到褐色固體。產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(500mg)，m.p.150-152℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.17(s，3H)，3.56(s，2H)，6.77(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]282。
實(shí)施例2091-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]乙?；鶀哌啶
標(biāo)準(zhǔn)溶液將制備例92酸(680mg，2.16mmol)和1H-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(761mg，3.23mmol)分別溶于N，N-二甲基甲酰胺；三乙胺(96∶4)(2×17ml)。在96孔平板中，將哌啶(3mg，0.031mmol)用酸與偶聯(lián)劑的標(biāo)準(zhǔn)溶液處理(各250μl)，將混合物在80℃下?lián)u動(dòng)14小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將混合物溶于二甲基亞砜(500μl)，經(jīng)過HPLC純化(Magellen C18(2)150×10mm柱；使用梯度移動(dòng)相5∶95(體積比)至95∶5(體積比)乙腈∶含0.1％三氟乙酸的水)。
保留時(shí)間4.7分鐘LRMS(電噴霧)m/z[MH+]368。
實(shí)施例210-217通過與實(shí)施例209相似的方法，使用適當(dāng)?shù)陌?，制備下列通式?shí)施例化合物，列在下表中

實(shí)施例2183-氯-5-[(5-{[(2-氯芐基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈 標(biāo)準(zhǔn)溶液將制備例18溴化物(850mg，2.30mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(43ml)。在96孔平板中，將2-氯芐胺(19mg，0.13mmol)用制備例18溴化物的溶液(500μl)處理，將混合物在80℃下?lián)u動(dòng)14小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將混合物溶于二甲基亞砜(500μl)，經(jīng)過HPLC純化(Magellen C8(2)150×10mm柱；使用梯度移動(dòng)相5∶95(體積比)至95∶5(體積比)乙腈∶含0.1％三氟乙酸的水)。
保留時(shí)間5.3分鐘LRMS(電噴霧)m/z[MH+]386.
實(shí)施例219-249通過與實(shí)施例218相似的方法，使用適當(dāng)?shù)陌?，制備下列通式?shí)施例化合物，列在下表中



實(shí)施例2503-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(甲硫基)芐腈 將制備例93被保護(hù)的醇(687mg，1.65mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(32mg，0.17mmol)溶于甲醇(16ml)，在室溫和氮?dú)夥障聰嚢琛?小時(shí)后，加入第二部分對(duì)-甲苯磺酸(32mg，0.17mmol)。18小時(shí)后，在減壓下除去溶劑，使殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)與二氯甲烷(20ml)之間分配。水相用二氯甲烷(40ml)萃取，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(487mg)，為白色固體。m.p.72℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.14(m，6H)，2.44(q，2H)，2.49(s，3H)，2.53(q，3H)，4.08(m，2H)，4.14(m，2H)，6.84(s，1H)，7.00(s，1H)，7.10(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]332。
微量分析實(shí)測(cè)值C，61.36；H，6.43；N，12.55。C17H21N3O2S計(jì)算值C，61.61；H，6.39；N，12.68％。
實(shí)施例2513-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(甲亞磺?；?芐腈
向Brockman I級(jí)氧化鋁(5g)加入水(1ml)，制成濕氧化鋁。向攪拌著的實(shí)施例250硫化物(134mg，0.40mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入濕氧化鋁(400mg)，然后加入過硫酸氫鉀制劑Oxone(123mg，0.4mmol)，將混合物在回流下加熱。1小時(shí)后，加入第二部分Oxone(123mg，0.4mmol)，將混合物加熱另外2小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾反應(yīng)混合物，所得固體用二氯甲烷(20ml)洗滌。濃縮濾液，經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至90∶10體積比的梯度)洗脫，得到標(biāo)題化合物(92mg)，為油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.12(m，6H)，2.44(q，2H)，2.53(q，2H)，2.73(s，3H)，4.06(m，2H)，4.18(m，2H)，7.24(s，1H)，7.45(s，1H)，7.49(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[M+Na+]370。
實(shí)施例2523-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(甲磺酰基)芐腈 在-78℃下，向攪拌著的實(shí)施例250硫化物(133mg，0.4mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入間-氯過苯甲酸(138mg 50重量％混合物，0.4mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。除去冷卻浴，將溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(6ml)猝滅混合物，用二氯甲烷萃取(3×5ml)。合并有機(jī)組分，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。1H NMR(400MHz，CDCl3)分析提示為所需產(chǎn)物與實(shí)施例251亞砜的混合物。將粗產(chǎn)物混合物溶于二氯甲烷(2ml)，冷卻至-78℃，向其中加入間-氯過苯甲酸(138mg 50重量％混合物，0.4mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。除去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(6ml)猝滅混合物，用二氯甲烷萃取(3×5ml)。合并有機(jī)組分，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)洗脫，得到被間-氯過苯甲酸污染的標(biāo)題化合物。在-78℃下，向該粗產(chǎn)物的二氯甲烷溶液加入二甲基亞砜(30μl，0.4mmol)。除去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入10％碳酸鉀水溶液(10ml)猝滅混合物，蒸發(fā)二氯甲烷。其余含水混合物然后用二乙醚(2×10ml)和乙酸乙酯(10ml)萃取。合并有機(jī)組分，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物混合物，經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(26mg)，為白色固體。m.p.133℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(m，6H)，2.39(q，2H)，2.51(q，2H)，3.06(s，3H)，4.05(m，2H)，4.10(m，2H)，7.39(s，1H)，7.67(s，1H)，7.84(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[M+Na+]385。
HRMS[MH+]364.1329.C18H20N6O2計(jì)算值364.1326。
實(shí)施例2533-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐腈 向攪拌著的制備例94被保護(hù)的醇(180mg，0.39mmol)的甲醇(4ml)溶液加入對(duì)-甲苯磺酸(89mg，0.47mmol)。在室溫下18小時(shí)后，在減壓下蒸發(fā)溶劑，使殘余物在二氯甲烷(5ml)與10％碳酸鉀水溶液(5ml)之間分配。分離水相，用二氯甲烷(3ml)萃取。合并有機(jī)組分，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)、然后用二氯甲烷∶甲醇∶氨(80∶20∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(63mg)，為油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.13(m，6H)，2.43(m，8H)，2.52(q，2H)，2.85(m，2H)，3.81(broad s，1H)，4.08(m，6H)，6.70(s，1H)，6.78(s，1H)，6.81(s，1H)。
LRMS(APO)m/z[MH+]373。
HRMS[MH+]373.2234.C20H29N4O3計(jì)算值373.2234。
實(shí)施例254-256通過與實(shí)施例253相似的方法，使用適當(dāng)?shù)闹苽淅?5-97被保護(hù)的醇(PA)作為原料，制備下列通式實(shí)施例化合物，列在下表中
實(shí)施例2573-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲氧基芐腈 在0℃和氮?dú)夥障?，將?shí)施例202醇(87mg，0.28mmol)、三苯膦(220mg，0.84mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(124mg，0.84mmol)溶于四氫呋喃(5ml)，滴加偶氮二羧酸二異丙酯(165μl，0.84mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?8小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于乙醇(6ml)，加入水合肼(68μl，1.40mmol)。將漿液在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)，在減壓下濃縮，將殘余物溶于甲醇。然后使溶液通過SCX柱，用甲醇洗脫除去雜質(zhì)，再用2M氨的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物。產(chǎn)物然后經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)、再用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(67mg)，為油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.13(m，6H)，2.19(broad s，2H)，2.43(q，2H)，2.54(q，2H)，3.19(t，2H)，3.60(s，3H)，4.06(t，2H)，6.68(s，1H)，6.73(s，1H)，6.80(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z 315(MH+)。
HRMS[MH+]315.1819.C17H23N4O2計(jì)算值315.1816。
實(shí)施例2583-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(1H-吡唑-1-基)芐腈
在0℃和氮?dú)夥障?，將?shí)施例164醇(162mg，0.46mmol)、三苯膦(362mg，1.38mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(203mg，1.38mmol)溶于四氫呋喃(8ml)，滴加偶氮二羧酸二異丙酯(272μl，1.38mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于乙醇(9ml)，加入水合肼(112μl，2.3mmol)。將漿液在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)，在減壓下濃縮，將殘余物溶于甲醇。然后使溶液通過SCX柱，用甲醇洗脫除去雜質(zhì)，再用2M氨的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物。產(chǎn)物然后經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)、再用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨(90∶10∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(62mg)，為油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝1.15(m，6H)，2.46(q，2H)，2.63(q，2H)，3.13(t，2H)，4.13(t，2H)，6.54(s，1H)，7.17(s，1H)，7.69(s，1H)，7.72(s，1H)，7.82(s，1H)，8.32(s，1H)。
LRMS(APCl)m/z 351(MH+)。
HRMS[MH+]351.1929.C19H22N4O2計(jì)算值351.1928。
實(shí)施例2593，5-二氯苯基-3-甲基-5-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基醚 向攪拌著的制備例92酸(100mg，0.33mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液一次性加入羰基二咪唑(59mg，0.36mmol)。在室溫下30分鐘后，加入(1Z)-N’-羥基乙脒(27mg，0.36mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入第二部分羰基二咪唑(59mg，0.36mmol)，將混合物在100℃下加熱12小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水(30ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并有機(jī)組分，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到褐色的油。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(30∶70體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(40mg)，為淡黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.12(s，3H)，2.29(s，3H)，4.08(s，2H)，6.74(s，2H)，6.98(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z 339(MH+)。
實(shí)施例2603-氟-5-{[1-(2-羥基乙基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈 向攪拌著的制備例99被保護(hù)的醇(85mg，0.21mmol)的甲醇(0.5ml)溶液加入對(duì)-甲苯磺酸(4mg，0.02mmol)。5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，溶于二氯甲烷(20ml)，用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(60∶40然后40∶60體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(54mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.19(s，3H)，2.45(t，1H)，4.10(m，2H)，4.20(m，2H)，6.87(d，1H)，6.96(s，1H)，7.05(d，1H)。
LRMS(APCl)m/z 330(MH+)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，51.38；H，3.52；N，12.37。C14H11F4N3O2計(jì)算值C，51.07；H，3.37；N，12.76％。
實(shí)施例2615-[(3，5-二乙基-1-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)氧基]間苯二腈
在0℃下，向攪拌著的實(shí)施例119醇(5.0g，16.11mmol)的四氫呋喃(65ml)溶液加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(2.39ml，20.94mmol)，然后加入氫化鈉(838mg 60重量％油分散體，20.94mmol)。10分鐘后，將反應(yīng)混合物在50℃下加熱18小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物用滴加飽和氯化銨水溶液(3ml)稀釋。在減壓下濃縮混合物，使殘余物在二氯甲烷(250ml)與水(200ml)之間分配。分離水相，用二氯甲烷(150ml)萃取。合并有機(jī)組分，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷∶甲醇(99∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.38g)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(m，6H)，2.39(q，2H)，2.55(q，2H)，3.38(s，3H)，3.51(m，2H)，3.56(m，2H)，3.93(t，2H)，4.20(t，2H)，4.66(s，2H)，7.38(s，2H)，7.56(s，1H)。
LRMS(APCl)m/z 399(MH+)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，62.11；H，6.67；N，13.51。C21H26N4O4+0.43H2O計(jì)算值C，62.09；H，6.67；N，13.79％。
實(shí)施例2623-氰基-5-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苯甲酰胺 向攪拌著的制備例100吡唑(60mg)的二氯甲烷(4ml)溶液加入三氯化鋁(134mg，1mmol)。18小時(shí)后，加入冰，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用水(30ml)稀釋，用二氯甲烷萃取(2×40ml)。合并有機(jī)組分，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(27mg)，為無色玻璃狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(m，6H)，2.40(q，2H)，2.52(q，2H)，4.07(m，4H)，7.25(s，1H)，7.60(s，1H)，7.65(s，1H)。
LRMS(APCl)m/z 329(MH+)。
實(shí)施例2635-{[5-乙基-3-(1-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈 向攪拌著的制備例102吡唑(219mg，0.57mmol)的四氫呋喃(2.5ml)溶液加入飽和碳酸鈉水溶液(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在回流下加熱18小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，使殘余物在二氯甲烷(20ml)與水(20ml)之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10體積比的梯度)洗脫，得到標(biāo)題化合物(68mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.21(t，3H)，1.51(d，3H)，2.54(q，2H)，4.89(q，1H)，7.25(s，2H)，7.43(s，1H)。
LRMS(APCI)m/z 283(MH+)。
實(shí)施例2645-{[5-乙基-3-(1-羥基乙基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈 向攪拌著的制備例103吡唑(80mg，0.19mmol)的甲醇(1ml)溶液加入對(duì)-甲苯磺酸(4mg，0.02mmol)。在室溫下5小時(shí)后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，使殘余物在二氯甲烷(20ml)與水(20ml)之間分配。有機(jī)組分經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5體積比的梯度)洗脫，得到標(biāo)題化合物(44mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(t，3H)，1.46(d，3H)，2.54(q，2H)，4.10(q，2H)，4.17(q，2H)，4.79(q，1H)，7.44(s，2H)，7.57(s，1H)。
LRMS(APCI)m/z 327(MH+)。
實(shí)施例2653-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈 向攪拌著的制備例105吡唑(235mg，0.46mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入三氯化鋁(373mg，2.8mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，用水(6ml)稀釋，用二氯甲烷(6ml)萃取。將有機(jī)組分在減壓下濃縮，經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至80∶20體積比的梯度)、然后用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(80∶20∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物的不純樣本(44mg)，為白色固體。產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過HPLC純化，使用Phenomonex Luna C18150×21.2mm柱，用5∶95含0.1％含水三氟乙酸的乙腈∶乙腈的溶劑梯度(0-1min 80∶20；1-7min 80∶20變?yōu)?∶100；7-12min 0∶100；12-12.1min 0∶100變?yōu)?0∶20；12.1-15min 80∶20)洗脫，得到標(biāo)題化合物(38mg)，為白色固體。
保留時(shí)間5.7分鐘LRMS(電噴霧)m/z 422(MH+)實(shí)施例266-268通過與實(shí)施例265相似的方法，使用適當(dāng)?shù)闹苽淅?06-108被保護(hù)的醇(PA)作為原料，制備下列通式實(shí)施例化合物，列在下表中
實(shí)施例2695-[({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]煙酰胺
向攪拌著的制備例111胺(650mg，1.70mmol)的異丙醇(6ml)溶液加入制備例18吡唑(210mg，0.57mmol)，然后加入碳酸鉀(240mg，1.70mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，在減壓下濃縮混合物，粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5再90∶10∶1再80∶20∶1體積比)洗脫，得到所需產(chǎn)物的不純樣本。重復(fù)快速色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0再95∶5∶0.5再90∶10∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(10mg)，為淡黃色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.05(s，3H)，3.62(s，2H)，3.79(s，2H)，7.16(m，1H)，7.18(m，1H)，7.38(s，1H)，8.15(s，1H)，8.54(s，1H)，8.84(s，1H)。
LRMS(APCI)m/z 419(M+Na+)。
HRMS[MH+]397.1173.C19H18N6O2Cl計(jì)算值397.1175。
實(shí)施例2702-[({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]異煙酰胺 向攪拌著的制備例115胺(250mg，1.66mmol)與制備例18吡唑(155mg，0.42mmol)的異丙醇(6ml)溶液加入四氫呋喃(2ml)。將混合物在回流下加熱2小時(shí)，然后在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(85∶15∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物的不純樣本。產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過HPLC純化，使用Phenomonex Luna C8(II)10μM150×21.2mm柱，用5∶95含0.1％含水三氟乙酸的乙腈∶乙腈的溶劑梯度(0-6min95∶5變?yōu)?∶100；6-10min 0∶100)得到標(biāo)題化合物(65mg)，為灰白色固體。
保留時(shí)間3.40分鐘1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.14(s，3H)，4.21(s，2H)，4.50(s，2H)，7.19(s，1H)，7.27(m，1H)，7.43(m，1H)，7.48(m，1H)，7.78(m，1H)，8.68(d，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z 397(MH+)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，44.56；H，3.41；N，14.07。C10H17N6O2Cl+1.9CF3CO2H計(jì)算值C，44.64；H，3.11；N，13.70％。
實(shí)施例2712-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基磷酸二(叔丁基)酯 向攪拌著的實(shí)施例119醇(500mg，1.60mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入四唑(226mg，3.20mmol)，然后加入N，N-二異丙基氨基磷酸二叔丁基酯(1.02ml，3.20mmol)。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，分批加入間-氯過苯甲酸(1.0g 50重量％混合物，3mmol)(小心，放熱)。10分鐘后，使混合物溫?zé)嶂潦覝?，用二氯甲?50ml)稀釋。溶液用飽和碳酸鈉水溶液(20ml)洗滌，分離含水組分，用二氯甲烷(20ml)萃取。合并有機(jī)組分，用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0再99∶1∶0.1再98∶2∶0.2體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物的樣本(660mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(m，6H)，1.43(s，18H)，2.38(q，2H)，2.55(q，2H)，4.26(m，4H)，7.38(s，2H)，7.54(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z 525(MH+)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，57.77；H，7.38；N，10.33。C25H35N4O5P+H2O計(jì)算值C，57.68；H，7.16；N，10.76％。
實(shí)施例2722-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基磷酸二氫酯
在0℃下，向攪拌著的實(shí)施例271磷酸酯(250mg，0.48mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入三氟乙酸(0.5ml)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀?小時(shí)后在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過HPLC純化，使用Phenomonex Luna C8(II)10μM150×21.2mm柱，用5∶95含0.1％含水三氟乙酸的乙腈∶乙腈的溶劑梯度(0-1.9min 95∶5；2-10min 90∶10變?yōu)?0∶70；10.0-13.8min 30∶70；13.8-13.9min30∶70變?yōu)?5∶5；13.9-15min 95∶5)洗脫，得到所需產(chǎn)物的樣本。該樣本進(jìn)一步經(jīng)過用乙腈/水重結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.198-199℃。
保留時(shí)間2.31分鐘1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝1.09(m，6H)，2.35(q，2H)，2.61(q，2H)，4.28(m，4H)，7.55(s，2H)，7.79(s，1H)。
LRMS(APCI)m/z 391(MH+)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，50.99；H，4.92；N，14.06。C17H19N4O5P+0.5H2O計(jì)算值C，51.13；H，5.05；N，14.03％。
實(shí)施例2735-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈硫酸鹽 向攪拌著的實(shí)施例119吡唑(200mg，0.65mmol)的丙酮(5ml)溶液加入硫酸(0.32ml 2M水溶液，0.64mmol)，將混合物在室溫下攪拌，使溶劑蒸發(fā)。使殘余物重結(jié)晶(甲苯/丙酮)，得到標(biāo)題化合物(160mg)，為白色粉末，m.p.105-110℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.22(m，6H)，2.70(m，4H)，4.12(bs，1H)，4.59(m，2H)，4.75(bs，1H)，7.66(s，1H)，7.69(m，1H)，7.72(s，1H)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，50.29；H，4.90；N，13.48。C17H18N4O2.H2SO4計(jì)算值C，49.99；H，4.93；N，13.72％。
實(shí)施例2745-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈苯磺酸鹽 向攪拌著的實(shí)施例119吡唑(20g，65mmol)的丙酮(200ml)溶液加入苯磺酸(10.7g，68mmol)，將混合物在室溫下攪拌10分鐘。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，使殘余物重結(jié)晶兩次(丙酮)，得到標(biāo)題化合物(16.2g)，為白色粉末，m.p.142-144℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.05-1.08(m，6H)，2.59(q，2H)，2.68(q，2H)，4.04(t，2H)，4.54(t，2H)，7.35-7.42(m，3H)，7.55(s，1H)，7.64(s，1H)，7.86(d，2H)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，58.86；H，5.13；N，11.88。C23H24N4O5S計(jì)算值C，58.96；H，5.16；N，11.96％。
實(shí)施例2755-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈甲苯磺酸鹽
向攪拌著的實(shí)施例119吡唑(300mg，1.00mmol)的乙醇(2ml)懸浮液加入對(duì)-甲苯磺酸(202mg，1.10mmol)，將混合物在油浴上加熱，直至固體溶解。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮。使殘余物結(jié)晶(二乙醚)，過濾，重結(jié)晶(異丙醇)，得到標(biāo)題化合物(200mg)，為白色固體，m.p.120℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.00(m，6H)，2.24(m，5H)，2.49(m，2H)，4.00(m，2H)，7.11(d，2H)，7.45(d，2H)，7.73(s，2H)，8.09(s，1H)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，59.64；H，5.46；N，11.60。C24H26N4O5S計(jì)算值C，59.74；H，5.43；N，11.61％。
實(shí)施例2765-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈甲磺酸鹽 向攪拌著的實(shí)施例119吡唑(250mg，0.83mmol)的異丙醇(3ml)懸浮液加入甲磺酸(52μl，0.91mmol)，將混合物在油浴上加熱，直至固體溶解。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮至體積為1ml。有白色固體沉淀出來，用冷異丙醇洗滌，得到標(biāo)題化合物(239mg)，為白色固體，m.p.144-146℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.02(m，6H)，2.32(q，2H)，2.43(s，3H)，2.52(m，2H)，3.73(m，2H)，4.02(m，2H)，7.75(s，2H)，8.11(s，1H)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，53.20；H，5.52；N，13.68.C18H22N4O5S計(jì)算值C，53.19；H，5.46；N，13.78％。
實(shí)施例2773-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈雙甲磺酸鹽 向攪拌著的實(shí)施例125胺(119mg，0.40mmol)的乙醇(2ml)溶液加入甲磺酸(1.00ml 0.84M乙醇溶液，0.84mmol)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，以除去一些乙醇。加入二乙醚與丙酮的混合物，有白色固體沉淀出來，過濾，洗滌(二乙醚/丙酮)，得到標(biāo)題化合物(153mg)，為白色固體，m.p.146-148℃。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝1.09(m，6H)，2.33(s，3H)，2.39(q，2H)，2.55(q，2H)，2.68(s，6H)，3.42(t，2H)，4.29(t，2H)，6.93(s，1H)，7.06(s，1H)，7.19(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[游離堿+H+]299。
微量分析實(shí)測(cè)值C，45.83；H，6.12；N，11.27。C19H30N4O7S2.0.50H2O計(jì)算值C，45.68；H，6.25；N，11.21％。
實(shí)施例2783-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈磷酸鹽
向攪拌著的實(shí)施例125胺(251mg，0.84mmol)的乙醇(5ml)溶液加入磷酸(63μl，0.93mmol)。過濾所得沉淀，洗滌(乙醇，再用二乙醚)，干燥，得到標(biāo)題化合物(265mg)，為白色固體，m.p.210-211℃。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝1.08(m，6H)，2.32(s，3H)，2.39(q，2H)，2.56(q，2H)，3.39(m，2H)，4.29(m，2H)，6.93(s，1H)，7.05(s，1H)，7.18(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[游離堿+H+]299。
微量分析實(shí)測(cè)值C，51.26；H，6.36；N，14.08.C17H25N4O5P計(jì)算值C，51.51；H，6.36；N，14.14％。
實(shí)施例2793-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈(L)-酒石酸鹽 向攪拌著的實(shí)施例125胺(500mg，1.68mmol)的丙酮(15ml)溶液加入(L)-酒石酸(252mg，1.68mmol)，將混合物在油浴上加熱，直至已經(jīng)完全溶解。將混合物冷卻至室溫，生成白色沉淀，過濾，洗滌(丙酮)，得到標(biāo)題化合物(515mg)，為白色粉末，m.p.159-161℃。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝1.05-1.10(m，6H)，2.32(s，3H)，2.34-2.41(m，2H)，2.53-2.57(m，2H)，3.40(m，2H)，4.27(m，2H)，4.35(s，2H)，6.93(s，1H)，7.05(s，1H)，7.17(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[游離堿+H+]299。
微量分析實(shí)測(cè)值C，54.80；H，6.38；N，12.11。C21H28N4O7.0.65H2O計(jì)算值C，54.81；H，6.42；N，12.10％。
實(shí)施例2803-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈琥珀酸鹽 向攪拌著的實(shí)施例125胺(235mg，0.79mmol)的丙酮(7ml)溶液加入琥珀酸(93mg，0.79mmol)。2分鐘后，利用氮?dú)饬鳚饪s混合物至～3ml，導(dǎo)致白色結(jié)晶生成。過濾沉淀，洗滌(丙酮)，得到標(biāo)題化合物(172mg)，為白色結(jié)晶，m.p.155℃。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝1.03-1.07(m，6H)，2.34(s，3H)，2.40(q，2H)，2.50(s，4H)，2.59(q，2H)，3.34(t，2H)，4.23(t，2H)，6.95(s，1H)，7.06(s，1H)，7.22(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[游離堿+H+]299。
微量分析實(shí)測(cè)值C，60.47；H，6.77；N，13.39。C21H28N4O5計(jì)算值C，60.56；H，6.78；N，13.45％。
實(shí)施例2813-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈(L)-檸檬酸鹽
向攪拌著的實(shí)施例125胺(140mg，0.47mmol)的丙酮(3ml)溶液加入檸檬酸(90mg，0.47mmol)。攪拌混合物，直至已經(jīng)完全溶解。利用氮?dú)饬鳚饪s混合物至～1ml，在冰箱內(nèi)冷卻1.5小時(shí)。過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(149mg)，為白色粉末，m.p.180-182℃。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝1.04-1.07(m，6H)，2.35(s，3H)，2.40(q，2H)，2.58(q，2H)，2.73(d，2H)，2.80(d，2H)，3.42(t，2H)，4.30(t，2H)，6.95(s，1H)，7.08(s，1H)，7.21(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[游離堿+H+]299。
微量分析實(shí)測(cè)值C，56.19；H，6.20；N，11.31。C23H30N4O8計(jì)算值C，56.32；H，6.16；N，11.42％。
實(shí)施例2825-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈 在室溫和氮?dú)夥障拢蛑苽淅?5二酮(30.5g，113mmol)的乙酸(300ml)溶液滴加2-羥基乙基肼(8.43ml，124mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌90分鐘，在減壓下除去溶劑，得到橙色固體。按相同方式進(jìn)行另一反應(yīng)，合并所得橙色固體。合并后的粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(75∶25體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。質(zhì)子NMR分析顯示存在少量雜質(zhì)，因此使產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(50g)，為白色固體，m.p.125℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.13(6H，m)，2.40(2H，q)，2.53(2H，q)，3.53(1H，m)，4.11(4H，m)，7.40(2H，s)，7.58(1H，s)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]311。
微量分析實(shí)測(cè)值C，65.62；H，5.85；N，18.04.C17H18N4O2計(jì)算值C，65.64；H，5.84；N，18.05％。
實(shí)施例2832-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺和2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺 將實(shí)施例42吡唑(1.03g，4.00mmol)和鹽酸2-氯乙胺(510mg，4.40mmol)在150℃下加熱成熔融物24小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，將殘余物的二氯甲烷(100ml)溶液用1M碳酸鉀水溶液(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(93∶7∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(768mg)，為85∶15的區(qū)域異構(gòu)體，為無色的油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.16(主要，t，3H)，1.16(次要，t，3H)，2.47(主要，q，2H)，2.60(次要，q，2H)，3.13(主要，m，2H)，3.13(次要，m，2H)，4.10(主要，m，2H)，4.10(次要，m，2H)，4.24(主要，t，2H)，4.24(次要，t，2H)，6.85(主要，s，2H)，6.85(次要，s，2H)，7.02(主要，s，1H)，7.02(次要，s，1H)，7.27(主要，s，1H)，7.31(次要，s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]300。
下列制備例描述在前述實(shí)施例中使用的某些中間體的制備。
制備例1 3-(3，5-二氯苯氧基)-2，4-戊二酮在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著?，5-二氯苯酚(250mg，1.53mmol)與碳酸鉀(233mg，1.69mmol)的丙酮(7.7ml)懸浮液加入3-氯-2，4-戊二酮(183μl，1.53mmol)。將混合物攪拌30分鐘，然后在回流下加熱3.5小時(shí)。冷卻后，加入碘化鈉(230mg，1.53mmol)，繼續(xù)回流另外3.5小時(shí)。再次冷卻后，將混合物用水(5ml)稀釋，在通風(fēng)櫥內(nèi)減壓濃縮(注意可能殘留催淚成分)，以除去丙酮。將所得紅色水溶液用2M鹽酸(5ml)稀釋，用二氯甲烷萃取(3×10ml)。合并有機(jī)層，用飽和亞硫酸鈉水溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)，得到紅色的油(344mg)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(20∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(118mg)，為奶油狀固體，m.p.91-92℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.04(s，6H)，6.84(s，2H)，7.06(s，1H)，14.38(br.s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MNH4+]278。
微量分析實(shí)測(cè)值C，50.43；H，3.84。C11H10Cl2O3計(jì)算值C，50.60；H，3.86％。
制備例24-氯-3，5-庚二酮
在室溫和氮?dú)夥障拢驍嚢柚牡S色的溴化四丁銨(1.26g，3.9mmol)的無水乙腈(116ml)溶液滴加氯代三甲基硅烷(29.7ml，0.234mol)。將所得溶液在冰中冷卻，歷經(jīng)5分鐘先后滴加3，5-庚二酮(10.6ml，78.0mmol)和無水二甲基亞砜(16.6ml，0.234mol)，形成黃色溶液，歷經(jīng)4小時(shí)使其緩慢溫?zé)嶂潦覝?，同時(shí)攪拌。將混合物用水(1升)稀釋，攪拌10分鐘，然后用乙醚萃取(1×500ml，2×250ml)。合并醚層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到黃色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過減壓蒸餾純化，得到標(biāo)題化合物(5.5g)，為淡黃色油，b.p.102-105℃/54mmHg，根據(jù)微量分析的估計(jì)，含有約10％4，4-二氯-3，5-庚二酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.12(t，6H)，2.59(q，4H)，4.77(s，0.2H，二酮)，15.50(s，0.8H，烯醇)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MNH4+]180為標(biāo)題化合物，214為二氯化雜質(zhì)。
制備例34-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]-3-氧代丁酸乙基酯 在0℃和氮?dú)夥障?，向攪拌著?-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑(800mg，2.81mmol，實(shí)施例3)的無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，250mg，6.17mmol)。將混合物攪拌5分鐘，在此期間有氫放出，然后加入4-氯乙酰乙酸乙酯(0.42ml，3.09mmol)。30分鐘后，加入水(0.5ml)猝滅反應(yīng)混合物，在減壓下濃縮。將殘余物的乙酸乙酯(50ml)溶液用飽和氯化銨水溶液(20ml)和水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(30∶70體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.1g)，為白色固體，m.p.82-84℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(6H，m)，1.26(3H，t)，2.44(4H，q)，3.47(2H，s)，4.22(2H，q)，4.96(2H，s)，6.82(2H，s)，7.02(1H，s)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]413。
微量分析實(shí)測(cè)值C，55.13；H，5.34；N，6.98。C15H15Cl2N3O計(jì)算值C，55.22；H，5.37；N，6.78％。
制備例4[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酸 在0℃下，向攪拌著的實(shí)施例9酯(2g，5.6mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液滴加氫氧化鈉水溶液(1N，6.2ml，6.2mmol)。1小時(shí)后，在減壓下除去溶劑，加入鹽酸水溶液(20ml)，同時(shí)劇烈攪拌。過濾收集所得白色沉淀，用乙醚洗滌(3×30ml)，在60℃/10mmHg下在真空槍內(nèi)干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.5g)，m.p.157-158℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.13(6H，m)，2.52(2H，q)，2.60(2H，q)，5.03(2H，s)，6.95(2H，s)，7.14(1H，s)。
LRMS(電噴霧)m/z [M-H+]341。
制備例51-(3，5-二氯苯氧基)-2-丁酮 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著?，5-二氯苯酚(49g，0.30mol)的丙酮(900ml)溶液一次性加入碳酸銫(108g，0.33mol)。向該懸浮液滴加1-溴-2-丁酮(30.6ml，0.30mol)的丙酮(300ml)溶液，將所得懸浮液在回流下加熱2小時(shí)。將懸浮液冷卻至室溫，加入水(200ml)，在減壓下除去丙酮?；旌衔镉枚燃淄檩腿?2×300ml)，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到澄清的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶環(huán)己烷(50∶50體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(65g)，為黃色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.13(t，3H)，2.60(q，2H)，4.58(s，2H)，6.78(s，2H)，7.01(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MNH4+]250。
制備例62-(3，5-二氯苯氧基)-1-(二甲氨基)-1-戊烯-3-酮 利用迪安-斯塔克設(shè)備，將制備例5酮(65g，0.28mol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(75ml，0.56mol)溶液在100℃下加熱10小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，在減壓下濃縮，得到褐色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(90∶10體積比)、再用戊烷∶乙酸乙酯(60∶40體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(55g)，為黃色的油，放置后固化。將所得黃色固體用戊烷(100ml)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(28g)，為黃色固體，m.p.96-97℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.98(t，3H)，2.30(br s，2H)，2.94(s，6H)，6.77(s，2H)，6.95(s，1H)，7.24(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MNH4+]288。
制備例71-乙酰基-4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二甲基-1H-吡唑
在0℃和氮?dú)夥障?，向攪拌著的乙酰?1.21ml，17.1mmol)與實(shí)施例53吡唑(4.00g，15.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，684mg，17.1mmol)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后加入水(100ml)猝滅。水相用乙醚萃取(2×50ml)。合并有機(jī)相，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到黃色固體。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙醚(90∶10體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.0g)，為白色固體，m.p.＜60℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.11(s，3H)，2.43(s，3H)，2.70(s，3H)，6.78(s，2H)，7.03(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]299。
制備例81-乙?；?3-(溴甲基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑 在室溫和氮?dú)夥障拢驍嚢柚闹苽淅?吡唑(3.00g，10.0mmol)的1，1，1-三氯乙烷(40ml)溶液加入N-溴琥珀酰亞胺(2.70g，15.0mmol)。將反應(yīng)物在80℃下加熱1小時(shí)，然后加入偶氮雙異丁腈(2mg)，將反應(yīng)混合物加熱另外3小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，過濾除去固體。在減壓下濃縮濾液，將所得黃色油溶于乙酸乙酯(100ml)。將乙酸乙酯溶液用1M碳酸鈉水溶液(30ml)、水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到黃色固體。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(90∶10體積比)洗脫，得到黃色固體，用冰冷的乙醚(20ml)洗滌，得到標(biāo)題化合物(2.3g)，為白色固體，m.p.111-113℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.10(s，3H)，2.73(s，3H)，4.73(s，2H)，6.86(s，2H)，7.11(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]379。
制備例94-(3-氰基苯氧基)-3，5-庚二酮 將制備例2β-二酮(1.79g，11.0mmol)、3-氰基苯酚(1.31g，11.0mmol)、碳酸銫(3.58g，11.0mmol)與丙酮(44ml)的混合物在回流下加熱2小時(shí)。冷卻后，混合物在減壓下濃縮，使殘余物在二氯甲烷(50ml)與水(25ml)之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水(25ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到黃色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(10∶90體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.10g)，為黃色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.04(t，6H)，2.49(q，4H)，7.16(m，2H)，7.30(d，1H)，7.39(t，2H)，14.51(s，1H)。
LRMS(熱噴霧).m/z[MNH4+]263。
制備例103-(羥甲基)-4-嗎啉羧酸叔丁基酯
在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著?-嗎啉羧酸(1.00g，7.63mmol)的四氫呋喃(50ml)懸浮液滴加甲硼烷(38.1ml 1.0M四氫呋喃溶液，38.1mmol)。將反應(yīng)物在回流下加熱，變得均勻，繼續(xù)加熱12小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到褐色的油。將殘余物溶于1M氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌5天。此后加入焦碳酸二叔丁基酯(1.66g，7.63mmol)，將反應(yīng)物攪拌12小時(shí)。反應(yīng)物用乙醚(100ml)稀釋。分離有機(jī)層，用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50體積比)、再用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.30g)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.48(s，9H)，2.05(s，1H)，3.19(br t，1H)，3.47(td，1H)，3.60(dd，1H)，3.87(m，6H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]218。
制備例113-{[(甲磺?；?氧基]甲基}-4-嗎啉羧酸叔丁基酯 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的制備?0醇(1.20g，5.52mmol)與甲磺酸酐(1.44g，5.52mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加三乙胺(1.15ml，8.29mmol)。將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，然后倒入水(50ml)中。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.20g)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.49(s，9H)，3.06(s，3H)，3.50(td，1H)，3.60(dd，1H)，3.80(m，4H)，4.26(br s，1H)，4.39(m，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MNH4+]313。
制備例122-(3，5-二氯苯氧基)-3-氧代戊酸甲基酯 將2-氯-3-戊酸甲基酯(25.0g，152mmol)、3，5-二氯苯酚(24.6g，152mmol)、碳酸銫(54.4g，167mmol)與丙酮(500ml)的混合物在回流下加熱2小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，使殘余物在二氯甲烷(100ml)與水(50ml)之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水(25ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到橙色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶甲苯(90∶10體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(40.0g)，為粉紅色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.16(t，3H)，2.60(m，2H)，3.77(s，3H)，5.13(s，1H)，6.84(s，2H)，7.10(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MNH4+]308。
制備例134-(3，5-二氯苯氧基)-5-乙基-2-(2-羥基乙基)-2，4-二氫-3H-吡唑-3-酮
向攪拌著的制備例12酮基酯(15.0g，51.5mmol)的冰乙酸(100ml)溶液加入2-羥基乙基肼(4.30g，56.7mmol)的冰乙酸(2.0ml)溶液，將所得溶液在室溫下攪拌48小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(10.1g)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.02(t，3H)，2.29(m，2H)，3.63(m，2H)，3.80(m，2H)，6.92(s，2H)，7.21(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]317。
微量分析實(shí)測(cè)值C，48.86；H，4.44；N，9.01.C13H14N2O3Cl2計(jì)算值C，49.23；H，4.45；N，8.83％。
制備例142-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-5-乙基-2，4-二氫-3H-吡唑-3-酮 向攪拌著的制備例13吡唑(14.3g，45.0mmol)與咪唑(3.98g，58.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(90ml)溶液加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(8.14g，54.0mmol)，將所得溶液在室溫下攪拌48小時(shí)。使混合物在乙酸乙酯(100ml)與水(300ml)之間分配。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(9.56g)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.15(s，6H)，0.94(s，9H)，1.16(t，3H)，2.45(m，2H)，3.94(m，4H)，6.85(s，2H)，6.97(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]431。
微量分析實(shí)測(cè)值C，52.87；H，6.52；N，6.46.C19H28N2O3Cl2Si計(jì)算值C，52.90；H，6.54；N，6.49％。
制備例15三氟甲磺酸1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑5-基酯 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的制備?4吡唑(4.10g，9.50mmol)與三乙胺(1.60ml，11.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液一次性加入苯基三氟甲磺酰胺(3.70g，10.5mmol)。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，然后倒入水(50ml)中。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.10g)，為紅紫色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.01(s，6H)，0.86(s，9H)，1.17(t，3H)，2.45(q，2H)，4.01(m，2H)，4.14(m，2H)，6.84(s，2H)，7.08(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]563。
制備例163-(1-乙?；?2-氧代丙氧基)-5-氯芐腈 將3-氯-2，4-戊二酮(6.73g，50.0mmol)、制備例36酚(7.67g，50.0mmol)、碳酸銫(18.0g，55.4mmol)與丙酮(40ml)的混合物在回流下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入N，N-二甲基甲酰胺(6ml)和丙酮(30ml)，將反應(yīng)物在70℃下加熱另外12小時(shí)。冷卻后，過濾除去固體，溶于1M鹽酸水溶液(150ml)。所得溶液用二氯甲烷萃取(3×100ml)，合并有機(jī)相，用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(5.50g)，為褐色固體，m.p.105-108℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.04(s，6H)，7.13(s，1H)，7.19(s，1H)，7.35(s，1H)，14.40(s，1H)。
制備例173-[(1-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-氯芐腈 在0℃和氮?dú)夥障?，向攪拌著的乙酰?1.50ml，21.0mmol)與實(shí)施例76吡唑(4.80g，19.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，840mg，21.0mmol)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌15分鐘，然后加入水(200ml)猝滅。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3×120ml)。合并有機(jī)相，用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到黃色固體。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.00g)，為白色固體，m.p.＜60℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.06(s，3H)，2.38(s，3H)，2.65(s，3H)，6.99(m，1H)，7.08(m，1H)，7.29(m，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]290。
制備例183-{[1-乙?；?3-(溴甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯芐腈
在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的制備?7吡唑(5.00g，17.3mmol)的1，1，1-三氯乙烷(70ml)與偶氮雙異丁腈(20mg)溶液加入N-溴琥珀酰亞胺(4.60g，25.6mmol)。將反應(yīng)物在80℃下加熱3小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入第二部分N-溴琥珀酰亞胺(2.00g，11.2mmol)，將反應(yīng)混合物在80℃下加熱另外4小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，所得黃色的油經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶二氯甲烷(25∶75體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.30g)，為白色固體，m.p.122-123℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.10(s，3H)，2.74(s，3H)，4.73(s，2H)，7.12(s，1H)，7.22(s，1H)，7.39(s，1H)。
制備例193-氯-5，5-二甲基-2，4-己二酮 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的淡黃色的溴化四丁銨(1.13g，3.50mmol)的無水乙腈(100ml)溶液滴加氯代三甲基硅烷(26.8ml，0.21mol)。將所得溶液在冰中冷卻，歷經(jīng)5分鐘先后滴加5，5-二甲基己烷-2，4-二酮(10.0g，70.4mmol)和無水二甲基亞砜(14.7ml，0.21mol)，形成黃色溶液，在3小時(shí)內(nèi)使其緩慢溫?zé)嶂潦覝兀瑫r(shí)攪拌。將混合物用水(1000ml)稀釋，攪拌10分鐘，然后用乙醚萃取(1×500ml，2×250ml)。合并醚層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到黃色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過減壓蒸餾純化，得到標(biāo)題化合物(10.0g)，為淡黃色油，b.p.220-225℃/60mmHg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.25(s，9H)，2.39(s，3H)，5.10(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MNH4+]194。
制備例204-[(甲氨基)甲基]芐腈
在室溫下，將4-氰基苯甲醛(12.0g，92.0mmol)、甲胺(69ml 2.0M四氫呋喃溶液，137mmol)和硫酸鎂(45g)在二氯甲烷(300ml)中攪拌5天。過濾混合物，在減壓下濃縮濾液，得到黃色的油。將油溶于甲醇(200ml)，小心地加入硼氫化鈉(4.10g，109mmol)，同時(shí)劇烈攪拌。一旦加入完畢，將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，在減壓下濃縮混合物。將殘余物溶于1M氫氧化鈉水溶液(200ml)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。所得溶液用二氯甲烷萃取(2×200ml)，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(13.4g)，為淡黃色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，1H)，2.46(s，3H)，3.82(s，2H)，7.47(d，2H)，7.64(d，2H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]147。
制備例214-{[(2-羥基乙基)氨基]甲基}芐腈 利用迪安-斯塔克設(shè)備，將4-氰基苯甲醛(14.1g，107mmol0、乙醇胺(6.56g，107mmol)與甲苯(100ml)的混合物在回流下加熱14小時(shí)，以除去水。將反應(yīng)物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到黃色的油。將油溶于二氯甲烷(200ml)，冷卻至0℃，滴加三乙胺(16.3ml，117mmol)和氯代三甲基硅烷(14.9ml，117mmol)。有白色沉淀生成，攪拌1小時(shí)后，過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，得到橙色固體(25.0g)。將橙色固體溶于甲醇(200ml)，小心地加入硼氫化鈉(4.50g，122mmol)，同時(shí)劇烈攪拌。一旦加入完畢，將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，然后在減壓下濃縮混合物。將殘余物溶于1M氫氧化鈉水溶液(200ml)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。所得溶液用二氯甲烷萃取(3×200ml)，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(12.0g)，為淡黃色油，放置后固化，得到黃色固體，m.p.＜60℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.84(s，2H)，2.84(t，2H)，3.68(t，2H)，3.89(s，2H)，7.45(d，2H)，7.65(d，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]177。
制備例22N-{[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H吡唑-5-基]甲基}-N-(3-吡啶基甲基)胺 在室溫下，向攪拌著的制備例28溴化物(300mg，0.610mmol)的異丙醇(5ml)溶液一次性加入3-(甲氨基)吡啶(327mg，3.04mmol)。將混合物在50℃下加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到橙色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(50mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.15(s，6H)，0.77(s，9H)，2.02(s，3H)，3.64(s，2H)，3.70(s，2H)，3.95(t，2H)，4.17(t，2H)，6.75(s，2H)，6.97(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.53(d，1H)，8.47(m，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]521。
制備例233-氯-5-甲基-2，4-己二酮 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的淡黃色的碘化四丁銨(566mg，1.53mmol)的無水乙腈(100ml)溶液滴加氯代三甲基硅烷(13.4ml，105mmol)。將所得溶液在冰中冷卻，歷經(jīng)5分鐘先后滴加5-甲基己烷-2，4-二酮(4.50g，35.1mmol)和無水二甲基亞砜(7.47ml，105mmol)，形成黃色溶液，歷經(jīng)1小時(shí)使其緩慢溫?zé)嶂潦覝?，同時(shí)攪拌。然后一次性加入溴化四丁銨(566mg，1.75mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物用水(200ml)稀釋，攪拌10分鐘，然后用乙醚萃取(3×100ml)。合并醚層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到黃色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(98∶2體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.00g)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.15(d，6H)，2.29(s，3H)，3.25(sept，1H)，15.60(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MNH4+]180。
制備例245-(1-乙?；?3-甲基-2-氧代丁氧基)間苯二腈 將制備例23二酮(1.12g，6.94mmol)、制備例39酚(1.00g，6.94mmol)、碳酸銫(2.25g，6.94mmol)與丙酮(30ml)的混合物在回流下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到褐色固體。將固體溶于1M鹽酸水溶液(50ml)，溶液用二氯甲烷萃取(3×30ml)。合并有機(jī)相，用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(90∶10體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(580mg)，為黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.08(d，6H)，2.02(s，3H)，2.24(sept，1H)，7.47(s，2H)，7.63(s，1H)，14.71(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[M-H+]269。
制備例255-{[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈 在0℃和氮?dú)夥障?，向攪拌著?-溴乙氧基-叔丁基二甲基硅烷(270mg，1.12mmol)與實(shí)施例95吡唑(250mg，0.930mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，45mg，1.12mmol)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?2小時(shí)。加入水(50ml)猝滅反應(yīng)混合物，水相用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到褐色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(80∶20體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(60mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.02(s，6H)，0.85(s，9H)，1.19(d，6H)，2.09(s，3H)，2.79(sept，1H)，3.99(m，2H)，4.10(m，2H)，7.39(s，2H)，7.57(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]425。
制備例262-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基亞氨基二碳酸二(叔丁基)酯和2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基亞氨基二碳酸二(叔丁基)酯 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例283胺(7.72g，25.7mmol)的乙腈(128ml)溶液分批加入焦碳酸二叔丁基酯(14.0g，64.2mmol)和4，4-二甲氨基吡啶(630mg，5.14mmol)。將反應(yīng)物攪拌14小時(shí)，在減壓下濃縮。將殘余物的二氯甲烷(300ml)溶液用水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(12.3g)的85∶15區(qū)域異構(gòu)體，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.15(主要，t，3H)，1.15(次要，t，3H)，1.52(主要，s，18H)，1.52(次要，s，18H)，2.47(主要，q，2H)，2.56(次要，q，2H)，4.00(主要，t，2H)，4.00(次要，t，2H)，4.24(主要，t，2H)，4.24(次要，t，2H)，6.85(主要，s，2H)，6.85(次要，s，2H)，7.00(主要，s，1H)，7.00(次要，s，1H)，7.21(主要，s，1H)，7.25(次要，s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]500。
微量分析實(shí)測(cè)值C，54.94；H，6.26；N，8.27.C23H31Cl2N3O5計(jì)算值C，55.20；H，6.24；N，8.40％。
制備例271-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二甲基-1H-吡唑
在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例1吡唑(3.50g，11.6mmol)與咪唑(1.03g，15.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(23ml)溶液一次性加入氯代叔丁基二甲基硅烷(1.93g，12.8mmol)。將反應(yīng)物攪拌2天，加入水(200ml)。水相用二乙醚萃取(3×200ml)，合并有機(jī)相，用水(2×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(80∶20體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(4.82g)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.09(s，6H)，0.78(s，9H)，2.01(s，3H)，2.05(s，3H)，3.88(q，2H)，4.02(q，2H)，6.76(s，2H)，6.88(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]415。
制備例285-(溴甲基)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的制備?7吡唑(1.00g，2.40mmol)的四氯化碳(15ml)與偶氮雙異丁腈(20mg)溶液加入N-溴琥珀酰亞胺(640mg，3.60mmol)。將反應(yīng)物在回流下加熱5小時(shí)，然后冷卻至室溫，過濾。在減壓下濃縮濾液，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶2.5∶0.5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(300mg)，為無色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.04(s，6H)，0.82(s，9H)，2.02(s，3H)，3.96(m，2H)，4.22(m，2H)，4.41(s，2H)，6.81(s，2H)，7.01(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]495。
制備例293-{[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯芐腈 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的?shí)施例114吡唑(4.89g，16.8mmol)與咪唑(1.48g，21.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液一次性加入氯代-叔丁基二甲基硅烷(2.78g，18.5mmol)。將反應(yīng)物攪拌3天，加入水(200ml)。水相用二乙醚萃取(3×200ml)，合并有機(jī)相，用水(2×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.60g)，為黃色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝-0.02(s，6H)，0.82(s，9H)，2.02(s，3H)，2.12(s，3H)，3.97(q，2H)，4.06(m，2H)，7.02(s，1H)，7.11(s，1H)，7.24(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]408。
微量分析實(shí)測(cè)值C，58.95；H，6.96；N，10.22.C20H28N3O2ClSi計(jì)算值C，59.13；H，6.95；N，10.35％。
制備例303-{[5-(溴甲基)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯芐腈
在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的制備?9吡唑(5.56g，13.7mmol)的四氯化碳(50ml)與偶氮雙異丁腈(20mg)溶液加入N-溴琥珀酰亞胺(2.44g，13.7mmol)。將反應(yīng)物在回流下加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶二氯甲烷(75∶25體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.00g)，為無色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝-0.02(s，6H)，0.83(s，9H)，2.04(s，3H)，3.97(q，2H)，4.25(m，2H)，4.43(s，2H)，7.09(s，1H)，7.18(s，1H)，7.33(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]486。
制備例313-{[5-(氨基甲基)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯芐腈 在0℃下，向氨在異丙醇中的飽和溶液(50ml)加入制備例30溴化物(1.58g，3.26mmol)。將反應(yīng)物攪拌6小時(shí)，緩慢溫?zé)嶂潦覝?。在減壓下濃縮混合物，將所得黃色的油溶于二氯甲烷(50ml)。將溶液用1M碳酸鈉水溶液(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮得到標(biāo)題化合物(1.00g)，為黃色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝-0.23(s，6H)，0.62(s，9H)，1.22(s，2H)，1.82(s，3H)，2.56(s，2H)，3.78(m，2H)，4.02(m，2H)，6.85(s，1H)，6.96(s，1H)，7.06(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]421。
制備例321-溴-3-氯-5-甲氧基苯 在室溫和氮?dú)夥障拢驍嚢柚?-氟-3-氯-5-溴苯(1.00g，4.77mmol)的甲醇(28ml)溶液滴加甲醇鈉(2.20ml 4.5M甲醇溶液，10.0mmol)。將反應(yīng)物在回流下加熱3天，冷卻至室溫。在減壓下濃縮混合物，將所得黃色的油溶于二氯甲烷(30ml)。將所得溶液用水洗滌(2×20ml)，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(302mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.77(s，3H)，6.82(s，1H)，6.94(s，1H)，7.09(s，1H)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，37.94；H，2.75。C7H6BrClO計(jì)算值C，37.96；H，2.73％。
制備例333-氟-5-甲氧基芐腈 在0℃和氮?dú)夥障拢驍嚢柚?，5-二氟芐腈(1.00g，7.10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(36ml)溶液滴加甲醇鈉(1.50ml 4.5M甲醇溶液，7.100mmol)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?4小時(shí)。將反應(yīng)物用乙醚(40ml)稀釋，用水(3×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(95∶5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(418mg)，為黃色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.84(s，3H)，6.82(dd，1H)，6.95(dd，1H)，6.96(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MNH4+]169。
微量分析實(shí)測(cè)值C，63.46；H，3.95；N，9.14。C8H6NOF計(jì)算值C，63.58；H，4.00；N，9.27％。
制備例343-氟-5-羥基芐腈 在-78℃下，向攪拌著的制備例33腈(100mg，0.660mmol)與碘化四丁銨(268mg，0.728mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液滴加三氯化硼(1.65ml 1.0M二氯甲烷溶液，1.65mmol)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂?℃，攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至0℃，小心地用冰猝滅，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙醚(40ml)，將所得溶液用水(3×40ml)和鹽水(40ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(90∶10體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(50mg)，為白色固體，m.p.138-139℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝5.81(s，1H)，6.80(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.95(s，1H)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，60.99；H，3.01；N，10.16。C7H4NOF計(jì)算值C，61.32；H，2.94；N，10.22％。
制備例353-氯-5-甲氧基芐腈
在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的制備?2溴化物(500mg，2.26mmol)與氰化鋅(146mg，1.24mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液一次性加入四(三苯膦)鈀(174mg，0.150mmol)。將反應(yīng)物在100℃下加熱14小時(shí)，冷卻至室溫。在減壓下濃縮混合物，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(95∶5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(380mg)，為黃色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.82(3H，s)，7.04(s，1H)，7.12(s，1H)，7.23(s，1H)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，57.50；H，3.63；N，8.16。C8H6NOCl計(jì)算值C，57.33；H，3.61；N，8.36％。
制備例363-氯-5-羥基芐腈 在-78℃下，向攪拌著的制備例35腈(1.80g，10.0mmol)與碘化四丁銨(4.36g，11.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加三氯化硼(26.0ml 1.0M二氯甲烷溶液，26.0mmol)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至0℃，小心地用冰猝滅，用二氯甲烷(100ml)稀釋。將有機(jī)相用水(3×40ml)和鹽水(40ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(80∶20體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(900mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝7.12(m，2H)，7.38(s，1H)，10.65(s，1H)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，54.76；H，2.81；N，8.94。C7H4NOCl計(jì)算值C，54.75；H，2.63；N，9.12％。
制備例371，3-二溴-5-甲氧基苯 在0℃和氮?dú)夥障?，向攪拌著?，5-二溴氟苯(5.00g，19.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(95ml)溶液滴加甲醇鈉(8.80ml 4.5M甲醇溶液，41.0mmol)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙醚，將所得溶液用水(3×300ml)和鹽水(300ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮得到標(biāo)題化合物(5.13g)，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.79(s，3H)，7.00(s，2H)，7.26(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]266。
微量分析實(shí)測(cè)值C，31.56；H，2.29.C7H6OBr2計(jì)算值C，31.62；H，2.27％。
制備例383，5-二氰基甲氧基苯 在室溫和氮?dú)夥障拢驍嚢柚闹苽淅?7溴化物(38.0g，143mmol)與氰化鋅(20.0g，172mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(300ml)溶液一次性加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(6.53g，7.15mmol)。將反應(yīng)物在100℃下加熱14小時(shí)，冷卻至室溫。加入水(1500ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×500ml)。合并有機(jī)層，過濾，將濾液用水(500ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。所得固體用甲苯(1000ml)研制，得到標(biāo)題化合物(18.0g)，為黃褐色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.83(3H，s)，7.31(2H，s)，7.48(1H，s)。
制備例393，5-二氰基羥基苯 在0℃和氮?dú)夥障?，向攪拌著的三氯化鋁(32.4g，243mmol)的二氯甲烷(250ml)懸浮液分批加入制備例38腈(9.60g，60.7mmol)。將懸浮液加熱至45℃，攪拌6天。將反應(yīng)物冷卻至室溫，小心地倒在冰(450ml)上。滴加濃鹽酸(450ml)，將所得懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。過濾收集所得固體，用水洗滌，經(jīng)五氧化磷干燥，得到標(biāo)題化合物(7.83g)，為黃褐色固體，1H NMR和微量分析含有大約11％原料。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.36(m，2H)，7.56(m，1H)。
制備例40三氟甲磺酸3-甲氧基-5-甲基苯基酯 在-20℃和氮?dú)夥障拢驍嚢柚?-甲氧基-5-甲基苯酚(1.50g，10.9mmol)的吡啶(20ml)溶液滴加三氟甲磺酸酐(2.02ml，12.0mmol)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂?℃，攪拌90分鐘，再次冷卻至-20℃。滴加更多的三氟甲磺酸酐(1.01ml，6.00mmol)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?4小時(shí)，小心地倒入水(100ml)中。水相用乙醚(150ml)萃取，將有機(jī)相用水(3×75ml)、0.2M鹽酸(3×75ml)、1.0M碳酸鈉水溶液(2×75ml)、水(75ml)和鹽水(75ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.86g)，為淡褐色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.35(s，3H)，3.80(s，3H)，6.60(s，1H)，6.68(s，1H)，6.73(s，1H)。
制備例413-甲氧基-5-甲基芐腈 在室溫下，向攪拌著的Rieke鋅(由Aldrich chemical company提供的懸浮液，含5g鋅的100ml四氫呋喃)(74mg，1.14mmol)的乙腈(4ml)懸浮液連續(xù)加入制備例40三氟甲磺酸酯(1.94g，7.10mmol)、二溴雙(三苯膦)鎳(369mg，0.490mmol)、1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵(331mg，0.590mmol)和氰化鉀(1.38g，21.3mmol)。將反應(yīng)物加熱至75℃達(dá)8小時(shí)，然后冷卻至室溫。使混合物在乙醚(200ml)與水(150ml)之間分配，分離有機(jī)相，用水(2×100ml)和鹽水(75ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到淡褐色油。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(85∶15體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(815mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.34(s，3H)，3.80(s，3H)，6.93(s，1H)，6.94(s，1H)，7.04(s，1H)。
制備例423-羥基-5-甲基芐腈 在-78℃下，向攪拌著的制備例41腈(866mg，5.88mmol)與碘化四丁銨(2.61g，7.05mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加三氯化硼(17.6ml 1.0M二氯甲烷溶液，17.6mmol)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘。將反應(yīng)物冷卻至0℃，小心地用冰猝滅，用二氯甲烷(100ml)稀釋。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(677mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.32(s，3H)，5.05(s，1H)，6.88(s，1H)，6.90(s，1H)，7.04(s，1H)。
制備例43至46通過與制備例9相似的方法，使用適當(dāng)?shù)姆釉虾椭苽淅?氯化物，制備下列通式制備例化合物，列在下表中
制備例471-環(huán)丙基-1，3-戊二酮 將攪拌著的鎂屑(1.83g，75.0mmol)的甲醇(85ml)懸浮液在回流下加熱90分鐘。將懸浮液冷卻至室溫，加入3-酮基戊酸(17.4g，150.0mmol)的甲醇(15ml)溶液。白色懸浮液溶解，得到淡黃色溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在減壓下濃縮，得到淡黃色固體，將其溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)。在單獨(dú)的燒瓶?jī)?nèi)，在室溫和氮?dú)夥障孪驍嚢柚沫h(huán)丙烷羧酸(6.46g，75.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液分批加入羰基二咪唑(13.4g，83.0mmol)。將反應(yīng)物攪拌90分鐘，然后滴加前面制備的鎂鹽。將反應(yīng)物攪拌3天，然后倒入1.0M鹽酸(150ml)中。水相用乙醚萃取(3×200ml)，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(90∶10體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(9.33g)，為黃色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)存在酮和烯醇形式，以烯醇為主；烯醇信號(hào)δ＝1.00(m，7H)，1.60(m，1H)，2.25(m，2H)，5.59(s，1H)，15.62(s，1H)；酮信號(hào)δ＝1.00(m，7H)，2.01(m，1H)，2.52(m，2H)，3.68(s，2H)。
LRMS(電噴霧)m/z[M-H+]139。
微量分析實(shí)測(cè)值C，68.35；H，8.72。C8H12O2計(jì)算值C，68.55；H，8.63％。
制備例48通過與制備例47相似的方法，使用適當(dāng)?shù)耐岷汪人嵩?，制備下列通式制備例化合物，列在下表?
制備例49至51通過與制備例2相似的方法，使用適當(dāng)?shù)亩?，制備下列通式制備例化合物，列在下表?
制備例52至54通過與制備例9相似的方法，使用適當(dāng)?shù)亩虾椭苽淅?9酚，制備下列通式制備例化合物，列在下列表中
制備例554-(氨基甲基)苯甲酰胺 在回流和氮?dú)夥障?，向攪拌著?-(氨基甲基)芐腈(200mg，1.5mmol)的2-甲基-2-丙醇(20ml)溶液一次性加入粉碎的氫氧化鈉(340mg，6mmol)。將反應(yīng)物在回流下加熱30分鐘，冷卻至室溫。在減壓下濃縮混合物，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(150mg)，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝3.85(s，2H)，7.43(d，2H)，7.82(d，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]151。
制備例563-氧代戊酸 在0℃下，向3-氧代戊酸甲酯(80g，0.62mol)的四氫呋喃(300ml)與水(300ml)溶液分批加入氫氧化鈉(54g，1.35mol)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時(shí)。反應(yīng)混合物用二乙醚(500ml)洗滌，在0℃下將水相用濃鹽酸(140ml)酸化至pH1。水相用二氯甲烷萃取(2×300ml)，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮得到標(biāo)題化合物(44g)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.12(t，3H)，2.59(q，2H)，3.49(s，2H)。
制備例573-(芐氧基)丙酸
在室溫和氮?dú)夥障拢虮郊状?30g，278mmol)加入鈉金屬(249mg，10.8mmol)，將反應(yīng)物攪拌30分鐘。然后滴加丙烯酸甲酯(25.9ml，259mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(shí)。用飽和氯化銨水溶液(200ml)猝滅后，混合物用乙酸乙酯萃取(2×300ml)，合并有機(jī)萃取液，用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將殘留的油溶于乙醇(300ml)，滴加1M氫氧化鈉水溶液(300ml)。3小時(shí)后，在減壓下除去乙醇，含水殘余物用二氯甲烷(200ml)洗滌。然后將水相用2N鹽酸水溶液(150ml)酸化，用二氯甲烷萃取(2×250ml)，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將殘留的油溶于10％碳酸鉀水溶液(300ml)，用二乙醚(300ml)洗滌，水相用濃鹽酸酸化至pH1?；旌衔锶缓笥枚燃淄檩腿?2×300ml)，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮得到標(biāo)題化合物(44.4g)，為無色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.67(t，2H)，3.89(t，2H)，4.58(s，2H)，7.18(m，5H)。
制備例58(4Z)-1-(芐氧基)-5-羥基-4-庚烯-3-酮 在氮?dú)夥障?，將鎂屑(1.74g，71.6mmol)的甲醇(85ml)懸浮液在回流下加熱1.5小時(shí)，冷卻至室溫，加入制備例56β-酮基酸(16.6g，143mmol)。將反應(yīng)物攪拌1.5小時(shí)，在減壓下除去溶劑，得到酸的鎂鹽，為白色固體。同時(shí)，將制備例57酸(12.9g，71.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(150ml0，在室溫和氮?dú)夥障路峙尤媵驶溥?12.8g，78.8mmol)。將其攪拌1小時(shí)，加入上述鎂鹽的二甲基甲酰胺(50ml)溶液。注意到有氣體放出，將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，將殘留的橙色油溶于二氯甲烷(300ml)，用含有甲醇(10ml)的0.5M鹽酸水溶液(250ml)洗滌，分離水相，用二氯甲烷萃取(2×300ml)。合并有機(jī)萃取液，用含有甲醇(20ml)的鹽水(300ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留的橙色油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(80∶20體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(12.0g)，為橙色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.17(t，3H)，2.33(q，2H)，2.58(t，2H)，3.76(t，2H)，4.53(s，2H)，5.57(s，1H)，7.13(m，5H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MNa+]257。
微量分析實(shí)測(cè)值C，71.77；H，7.74。C14H18O3計(jì)算值C，71.76；H，7.69％。
制備例59(4E)-1-(芐氧基)-4-氯-5-羥基-4-庚烯-3-酮 在0℃和氮?dú)夥障?，向制備?8烯醇(4.0g，17.1mmol)的乙腈(25ml)溶液加入三甲基甲硅烷基氯(10ml，51.3mmol)。然后加入二甲基亞砜(3.6ml，51.3mmol)，再加入溴化叔丁銨(275mg，0.85mmol)，將反應(yīng)物在0℃下攪拌2小時(shí)。將混合物用水(100ml)稀釋，用二乙醚(100ml)萃取，將有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留的粉紅色油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(80∶20體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.76g)，為粉紅色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.17(t，3H)，2.62(q，2H)，2.96(t，2H)，3.79(t，2H)，4.57(s，2H)，7.12(m，5H)，15.49(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MNa+]291。
制備例603-({(E)-1-[3-(芐氧基)丙?；鵠-2-羥基-1-丁烯基}氧基)-5-氟芐腈
在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的制備?4酚(8.80g，48.0mmol)的四氫呋喃(450ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，1.92g，48.0mmol)。攪拌1小時(shí)后，加入制備例59烯醇(12.9g，48.0mmol)，將反應(yīng)物攪拌64小時(shí)。將混合物用水(200ml)和2N鹽酸水溶液(40ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2×150ml)，合并有機(jī)萃取液，用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留的橙色油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用環(huán)己烷∶戊烷(10∶90體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.80g)，為橙色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.08(t，3H)，2.31(q，2H)，2.59(t，2H)，3.75(t，2H)，4.45(s，2H)，6.92(m，1H)，7.02(m，2H)，7.29(m，5H)，14.50(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MNa+]392。
制備例615-({(1E)-1-[3-(芐氧基)丙?；鵠-2-羥基-1-丁烯基}氧基)間苯二腈 在室溫和氮?dú)夥障拢驍嚢柚闹苽淅?9酚(1.48g，10.3mmol)的四氫呋喃(70ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，412mg，12.3mmol)。攪拌30分鐘后，加入制備例59烯醇(2.76g，10.3mmol)，將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。小心地加入水(100ml)和2N鹽酸水溶液(10ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(2×150ml)，合并有機(jī)萃取液，用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(90∶10體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.00g)，為黃色的油。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]375。
制備例623-{[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟芐腈
在室溫和氮?dú)夥障拢驅(qū)嵤├?17醇(1.65g，5.40mmol)的二甲基甲酰胺(11ml)溶液先后加入咪唑(477mg，7.02mmol)和叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯(977mg，6.48mmol)。將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)，將混合物用水(100ml)稀釋，用二乙醚萃取(4×50ml)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.12g)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.03(s，6H)，0.84(s，9H)，1.10(m，6H)，2.42(q，2H)，2.56(q，2H)，4.00(t，2H)，4.09(t，2H)，6.86(d，1H)，6.99(m，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]419。
微量分析實(shí)測(cè)值C，62.73；H，7.83；N，9.75。C22H32FN3O2Si.0.06CH2Cl2計(jì)算值C，62.68；H，7.66；N，9.94％。
制備例633-({3，5-二乙基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氟芐腈
在室溫和氮?dú)夥障?，向?qū)嵤├?17醇(5.04g，16.6mmol)與二氫吡喃(7.57ml，83mmol)的二氯甲烷(65ml)溶液加入對(duì)-甲苯磺酸(32mg，0.17mmol)。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，但是原料仍有剩余，因此加入另一部分對(duì)-甲苯磺酸(284mg，1.49mmol)，將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。將混合物用二乙醚(90ml)稀釋，用混合水溶液(水50ml、鹽水25ml和飽和碳酸氫鈉水溶液25ml)洗滌。水相用二乙醚萃取(2×60ml)，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(6.31g)，為油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.08(m，6H)，1.52(m，6H)，2.39(q，2H)，2.54(q，2H)，3.45(m，1H)，3.64(m，1H)，3.75(m，1H)，4.06(m，1H)，4.17(t，2H)，4.51(s，1H)，6.82(d，1H)，7.22(m，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]388。
制備例643-({3，5-二乙基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氟苯甲酰胺 在室溫和氮?dú)夥障?，?-甲基-3-吡唑啉-5-酮(74mg，0.75mmol)的二甲基亞砜(1ml)溶液加入碳酸銫(269mg，0.82mmol)，將反應(yīng)物攪拌15分鐘。然后加入制備例63芳基氟化物(291mg，0.75mmol)的二甲基亞砜(1ml)溶液，將反應(yīng)物加熱至100℃達(dá)18小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物用水(7ml)稀釋，用二乙醚(12ml)萃取。將有機(jī)相用鹽水(3.5ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇的溶劑梯度(99∶1變?yōu)?5∶5體積比)洗脫，得到意料之外的標(biāo)題化合物(108mg)，為一種油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.12(m，6H)，1.56(m，6H)，2.44(q，2H)，2.59(q，2H)，3.48(m，1H)，3.69(m，1H)，3.79(m，1H)，4.08(m，1H)，4.20(t，2H)，4.54(s，1H)，6.72(d，1H)，7.15(m，2H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]406。
微量分析實(shí)測(cè)值C，60.57；H，6.97；N，9.97。C21H28FN3O4.0.08CH2Cl2.0.32H2O計(jì)算值C，60.57；H，6.94；N，10.05％。
制備例653-({3，5-二乙基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-(1H-吡唑-1-基)芐腈 在室溫和氮?dú)夥障?，向吡?51mg，0.75mmol)的無水二甲基亞砜(1ml)溶液加入碳酸銫(269mg，0.82mmol)，將反應(yīng)物攪拌15分鐘。然后加入制備例63芳基氟化物(291mg，0.75mmol)的無水二甲基亞砜(1ml)溶液，將反應(yīng)物加熱至100℃達(dá)18小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物用水(7ml)稀釋，用二乙醚(10ml)萃取。將有機(jī)相用鹽水(3ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氟甲烷∶甲醇的溶劑梯度(100∶0變?yōu)?0∶10體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(55mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.13(m，6H)，1.58(m，6H)，2.44(q，2H)，2.60(q，2H)，3.49(m，1H)，3.69(m，1H)，3.80(m，1H)，4.10(m，1H)，4.21(t，2H)，4.55(s，1H)，6.50(s，1H)，6.98(s，1H)，7.57(s，1H)，7.63(s，1H)，7.72(s，1H)，7.89(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]436，[MNa+]458。
HRMS[MH+]實(shí)測(cè)值436.2352。C24H30N5O3計(jì)算值436.2343[MNa+]實(shí)測(cè)值458.2168.C24H29N5O3Na計(jì)算值458.2162。
制備例66-68通過與制備例65相似的方法，使用適當(dāng)?shù)碾s環(huán)作為原料，制備下列通式制備例化合物，列在下表中

1用于該化合物的快速柱色譜純化的洗脫劑是二氯甲烷∶甲醇(99∶1變?yōu)?5∶5體積比)。
制備例693-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]-1-氮雜環(huán)丁烷羧酸叔丁基酯 在0℃和氮?dú)夥障拢驅(qū)嵤├?22吡唑(200mg，0.75mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，33mg，0.82mmol)，將反應(yīng)物攪拌10分鐘。加入3-碘-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁基酯(234mg，0.82mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物用水(0.2ml)猝滅，在減壓下濃縮。使殘余物在二氯甲烷(5ml)與水(5ml)之間分配，利用5μM Whatman PTFE熔結(jié)藥筒分離有機(jī)相，然后在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80再25∶75再34∶66再50∶50再75∶25再100∶0體積比)變?yōu)橐宜嵋阴ァ眉状?10∶1體積比)、再用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1再80∶20∶1體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(189mg)，為淡黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.03-1.17(m，6H)，1.49(s，9H)，2.39-2.52(m，4H)，4.32(m，2H)，4.50(m，2H)，4.94(m，1H)，7.38(s，2H)，7.56(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]422，[MNa+]444。
微量分析實(shí)測(cè)值C，65.08；H，6.49；N，16.48。C23H27N5O3.0.18H2O計(jì)算值C，65.04；H，6.49；N，16.49％。
制備例705-({3，5-二乙基-1-[3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)間苯二腈
在0℃和氮?dú)夥障?，向?qū)嵤├?22吡唑(200mg，0.75mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散體，33mg，0.82mmol)，將反應(yīng)物攪拌10分鐘。加入2-(3-溴-丙氧基)-四氫吡喃(184mg，0.82mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物用水(0.2ml)猝滅，在減壓下濃縮。使殘余物在二氯甲烷(5ml)與水(5ml)之間分配，利用5μM Whatman PTFE熔結(jié)藥筒分離有機(jī)相，然后在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80再25∶75再34∶66再50∶50再75∶25再100∶0體積比)變?yōu)橐宜嵋阴ァ眉状?10∶1體積比)、再用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1再80∶20∶1體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(238mg)，為淡黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.09(m，6H)，1.47-1.63(m，2H)，1.66-1.88(m，2H)，2.15(dd，2H)，2.38(q，2H)，2.53(q，2H)，3.37-3.55(m，2H)，3.75-3.90(m，2H)，4.11(m，2H)，4.56(m，1H)，7.37(s，2H)，7.55(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]409，[MNa+]421。
微量分析實(shí)測(cè)值C，66.59；H，6.91；N，13.40。C23H28N4O3.0.36H2O計(jì)算值C，66.57；H，6.98；N，13.50％。
制備例713-[(1-乙?；?3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-氟芐腈
在氮?dú)夥障?，將制備?4酚(10.0g，72.7mmol)、3-氯-2，4-戊二酮(7.10g，72.7mmol)和碳酸銫(23.6g，72.9mmol)在丙酮(100ml)中加熱回流達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，緩慢加入1N鹽酸水溶液(50ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將殘留的黃色油溶于甲醇(100ml)，加入肼(5.3ml，109mmol)，將反應(yīng)物在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。在減壓下除去溶劑，在0℃下將殘余物溶于二甲基甲酰胺(50ml)。緩慢加入乙酰氯(5.1ml，72.0mmol)，然后分批加入氫化鈉(60％油分散體，2.8g，72.0mmol)。將反應(yīng)物攪拌15分鐘，加入飽和氯化銨溶液(50ml)，使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝??；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3×100ml)，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到油。放置18小時(shí)后，在油內(nèi)有固體生成，過濾分離之，用二乙醚(50ml)洗滌，得到標(biāo)題化合物(3.50g)，為白色固體，m.p.109-111℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.06(s，3H)，2.37(s，3H)，2.65(s，3H)，6.81(d，1H)，6.91(s，1H)，7.04(d，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]273。
微量分析實(shí)測(cè)值C，61.62；H，4.44；N，15.09。C14H12N3O2F計(jì)算值C，61.53；H，4.43；N，15.38％。
制備例72-74通過與制備例71相似的方法，使用適當(dāng)?shù)姆幼鳛樵?，制備下列通式制備例化合物，列在下表?
1產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(10∶90體積比)洗脫。
2產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(10∶90變?yōu)?0∶80體積比)洗脫。
制備例753-{[1-乙?；?3-(溴甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟芐腈 將制備例71吡唑(1.00g，3.66mmol)溶于四氯化碳(20ml)，在室溫下向溶液通入氮達(dá)20分鐘進(jìn)行脫氣。加入N-溴琥珀酰亞胺(973mg，5.49mmol)，然后加入2，2’-偶氮雙異丁腈(30mg)，將反應(yīng)物加熱至95℃達(dá)1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(80∶20體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.30g)，為淡黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.05(s，3H)，2.69(s，3H)，4.68(s，2H)，6.89(d，1H)，6.99(s，1H)，7.08(d，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[M-BrH+]272。
微量分析實(shí)測(cè)值C，45.08；H，3.14；N，11.44。C14H11BrN3O2F.1.05H2O計(jì)算值C，45.31；H，3.56；N，11.32％。
制備例76-78通過與制備例75相似的方法，使用適當(dāng)?shù)倪吝蜃鳛樵?，制備下列通式制備例化合物，列在下表?
1向這種反應(yīng)物加入另一份2，2’-偶氮雙異丁腈(30mg)，繼續(xù)回流另外2小時(shí)。
2產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(0∶100再2∶98再5∶95再10∶90再15∶85再30∶70體積比)的溶劑梯度洗脫。
3產(chǎn)物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(10∶90變?yōu)?0∶80體積比)洗脫。
制備例793-氰基苯甲酰胺 在0℃和氮?dú)夥障?，?-氰基苯甲酰氯(10g，60.3mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液加入0.88氨溶液(30ml)，將反應(yīng)物攪拌20分鐘。過濾混合物，將固體用水(50ml)、再用二乙醚(50ml)洗滌，與甲苯共沸，在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(9g)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.62(m，1H)，7.86(m，1H)，8.12(m，1H)，8.18(s，1H)。
制備例803-(氨基甲基)苯甲酰胺 將制備例79腈(6.4g，43.8mmol)懸浮在乙酸(60ml)中，加入10％披鈀碳(100mg)。在室溫下將反應(yīng)物用氫加壓至60psi，攪拌18小時(shí)。有原料剩余，因此加入另一份10％披鈀碳(500mg)，重復(fù)該方法。通過Arbocel過濾反應(yīng)混合物，用乙酸洗滌，在減壓下濃縮濾液。使殘余物與甲苯共沸，經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0變?yōu)?0∶10∶1再85∶15∶1.5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.3g)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝3.83(s，2H)，7.39(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.73(d，1H)，7.81(s，1H)。
制備例812-氯-1，3-二環(huán)丙基-1，3-丙二酮 在0℃和氮?dú)夥障拢蜾寤亩′@(0.70g，2.17mmol)的乙腈(50ml)溶液加入三甲基甲硅烷基氯(16.6ml，130mmol)。然后加入1，3-二環(huán)丙基-丙烷-1，3-二酮(參見WO 98/55438)(6.62g，43.5mmol)的乙腈(15ml)溶液，再滴加二甲基亞砜(9.25ml，130mmol)，歷經(jīng)4小時(shí)使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?。將混合物用?75ml)稀釋，用二乙醚萃取(3×35ml)，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶二乙醚(95∶5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.76g)，為一種油，它是烯醇∶酮形式的80∶20混合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.02(m，4H)，1.17(m，4H)，2.24(m，0.2H)，2.39(m，0.8H)，5.05(s，0.2H)，16.34(s，0.8H)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，57.59；H，5.89。C9H11ClO2.0.02CH2Cl2計(jì)算值C，57.92；H，5.94。
制備例825-[2-環(huán)丙基-1-(環(huán)丙基羰基)-2-氧代乙氧基]間苯二腈 在氮和回流下，向攪拌著的制備例39酚(0.865g，6.00mmol)的丙酮(24ml)溶液加入碳酸銫(1.97g，6.06mmol)。攪拌5分鐘后，加入制備例81二酮(1.12g，6.00mmol)的丙酮(6ml)溶液，將反應(yīng)物攪拌4小時(shí)。冷卻后，混合物用水(25ml)稀釋，在減壓下除去丙酮。將水相用2N鹽酸水溶液酸化，用二氯甲烷(50ml)萃取，將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(95∶5變?yōu)?0∶10再80∶20體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.03g)，為白色固體，它以烯醇互變異構(gòu)體存在，m.p.135-137℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.93(m，4H)，1.19(m，4H)，1.74(m，2H)，7.53(s，2H)，15.25(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[M-H+]293。
微量分析實(shí)測(cè)值C，69.18；H，4.82；N，9.35。C17H14N2O3計(jì)算值C，69.3 8；H，4.79；N，9.52％。
制備例833-氧代丁酸 將氫氧化鈉(37.9g，0.947mol)溶于水(770ml)，在室溫下歷經(jīng)20分鐘加入到3-氧代丁酸甲基酯(100g，0.861mol)的溶液中。將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)，用硫酸銨(700g)猝滅，緩慢用濃鹽酸(21.5ml)的水(250ml)溶液酸化，同時(shí)用冰冷卻。反應(yīng)混合物用二乙醚萃取(6×200ml)，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(58.2g)，為淡黃色油，它是酮∶烯醇互變異構(gòu)體的混合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.00(s，3H-烯醇)，2.30(s，3H-酮)，3.51(s，2H-酮)，5.02(s，1H-烯醇)。
制備例841-環(huán)丙基-1，3-丁二酮
在氮?dú)夥障聦㈡V屑(3.04g，125mmol)懸浮在甲醇(145ml)中，加熱至回流達(dá)1小時(shí)，冷卻至室溫，滴加制備例83β-酮基酸(25.5g，250mmol)的甲醇(25ml)溶液，同時(shí)用冰冷卻。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)，在減壓下除去溶劑，得到酸的鎂鹽。同時(shí)，將環(huán)丙烷羧酸(9.91ml，125mmol)溶于二甲基甲酰胺(200ml)，在0℃和氮?dú)夥障路峙尤媵驶溥?22.4g，138mmol)。將其攪拌1.5小時(shí)，在0℃加入上述鎂鹽的二甲基甲酰胺(100ml)溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌92小時(shí)，將混合物到入2M鹽酸水溶液(85ml)中，然后用水(170ml)稀釋?；旌衔镉枚颐演腿?6×200ml)，合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌(3×200ml)，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留的橙色油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶二乙醚(100∶0變?yōu)?0∶10再80∶20體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(7.39g)，為黃色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.83-0.95(m，2H)，1.06-1.10(m，2H)，1.54-1.63(m，1H)，2.00(s，3H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MNa+]149。
制備例852-氯-1-環(huán)丙基-1，3-丁二酮 在室溫和氮?dú)夥障?，向溴化四丁銨(932mg，2.89mmol)的無水乙腈(50ml)溶液加入三甲基甲硅烷基氯(18.9ml，174mmol)，將混合物冷卻至0℃。加入制備例84二酮(7.3g，57.9mmol)的乙腈(36ml)溶液，然后滴加無水二甲基亞砜(12.3ml，174mmol)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌1.5小時(shí)，將混合物用水(500ml)稀釋，用二乙醚萃取(2×200ml，1×100ml)，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留的油經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶二乙醚(100∶0變?yōu)?5∶5再90∶10體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.76g)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.99-1.08(m，2H)，1.15-1.20(m，2H)，2.27(s，3H)，2.38-2.46(m，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[M-H+]159。
制備例863-[1-(環(huán)丙基羰基)-2-氧代丙氧基]-5-甲基芐腈 在60℃和氮?dú)夥障?，向攪拌著的制備?5二酮(1.3g，8.30mmol)的丙酮(44ml)溶液加入碳酸銫(2.45g，8.30mmol)和制備例42酚(1g，7.50mmol)，將反應(yīng)物攪拌5小時(shí)。冷卻后，混合物用水猝滅，在減壓下除去丙酮。將水相用1N鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(85∶15體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.03g)，為淡紅色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.85(m，2H)，1.12(m，2H)，1.86(m，1H)，1.94(s，3H)，2.35(s，3H)，6.99(m，2H)，7.10(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[M-H+]256。
制備例874-(3，5-二氟苯氧基)-3，5-二乙基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑 在室溫和氮?dú)夥障?，向?qū)嵤├?8醇(5.6g，18.9mmol)與二氫吡喃(8.62ml，94.5mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液加入對(duì)-甲苯磺酸(360mg，1.89mmol)。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，用二乙醚(100ml)稀釋，用混合水溶液(水60ml、鹽水30ml和飽和碳酸氫鈉水溶液30ml)洗滌。水相用二乙醚萃取(2×60ml)，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(6.31g)，為一種油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.09(m，6H)，1.57(m，6H)，2.40(q，2H)，2.55(q，2H)，3.44(m，1H)，3.62(m，1H)，3.73(m，1H)，4.05(m，1H)，4.16(t，2H)，4.50(s，1H)，6.39(m，3H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]381。
微量分析實(shí)測(cè)值C，62.16；H，6.92；N，7.16。C20H26N2O3.0.09CH2Cl2計(jì)算值C，62.18；H，6.80；N，7.22％。
制備例884-[3，5-二(1H-吡唑-1-基)苯氧基]-3，5-二乙基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2基氧基)乙基]-1H-吡唑 和制備例893，5-二乙基-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基1-1H-吡唑
在室溫和氮?dú)夥障拢蜻吝?102mg，1.50mmol)的無水二甲基亞砜(2ml)溶液加入碳酸銫(538mg，1.65mmol)，將反應(yīng)物攪拌15分鐘。加入制備例87芳基二氟化物(570mg，1.50mmol)的無水二甲基亞砜(2ml)溶液，將反應(yīng)物加熱至100℃達(dá)18小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物用水(20ml)稀釋，用二乙醚萃取(2×20ml)。有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。有一些原料剩余，因此將殘余物溶于二甲基亞砜(12ml)，加入吡唑(510mg，7.50mmol)，然后加入碳酸銫(2.5g，7.66mmol)，將反應(yīng)物加熱至100℃達(dá)18小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物用水(6ml)稀釋，用二乙醚(20ml)萃取，有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇的溶劑梯度(100∶0變?yōu)?6∶4體積比)洗脫。這得到兩部分，第一部分是單一的產(chǎn)物(最低極性的)，另一份是兩種產(chǎn)物的混合物。第二部分再次純化，用二氯甲烷∶乙腈(93∶7變?yōu)?0∶10體積比)洗脫，得到最高極性產(chǎn)物。
最低極性產(chǎn)物-制備例88(254mg)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(m，6H)，1.50(m，6H)，2.46(q，2H)，2.58(q，2H)，3.43(m，1H)，3.64(m，1H)，3.75(m，1H)，4.04(m，1H)，4.18(t，2H)，4.50(s，1H)，6.42(s，2H)，7.15(s，2H)，7.67(s，3H)，7.90(s，2H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]477，[MNa+]499。
HRMS[MH+]實(shí)測(cè)值477.2612.C26H33N6O3計(jì)算值477.2609。
最高極性產(chǎn)物-制備例89(37.7mg)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(m，6H)，1.46(m，6H)，2.43(q，2H)，2.57(q，2H)，3.43(m，1H)，3.64(m，1H)，3.75(m，1H)，4.05(m，1H)，4.17(t，2H)，4.51(s，1H)，6.42(m，2H)，7.07(m，2H)，7.66(s，1H)，7.82(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]429。
制備例903-({3，5-二乙基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-甲氧基芐腈 在室溫和氮?dú)夥障?，向制備?3芳基氟化物(387mg，1.00mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液滴加甲醇鈉(25％w/v甲醇溶液，230μl，1.00mmol)。將反應(yīng)物攪拌5小時(shí)，用水(10ml)稀釋，用二乙醚(50ml)萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(400mg)，為一種油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.09(m，6H)，1.49(m，6H)，2.41(q，2H)，2.55(q，2H)，3.46(m，1H)，3.66(m，1H)，3.77(m+s，4H)，4.07(m，1H)，4.19(t，2H)，4.52(m，1H)，6.66(s，1H)，6.69(s，1H)，6.77(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]400。
微量分析實(shí)測(cè)值C，65.59；H，7.32；N，10.42。C22H29N3O4.0.04CH2Cl2計(jì)算值C，65.71；H，7.28；N，10.43％。
制備例913-(1-乙酰基-3-甲基-2-氧代丁氧基)-5-甲基芐腈
在50℃和氮?dú)夥障?，向攪拌著的制備?3二酮(750mg，4.61mmol)的丙酮(23ml)溶液加入碳酸銫(1.50g，4.61mmol)和制備例42酚(609mg，4.61mmol)，將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。冷卻后，混合物用水(10ml)猝滅，在減壓下除去丙酮。水相用二氯甲烷萃取(4×25ml)，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(90∶10體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(544mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(m，6H)，2.09(s，3H)，2.42(s，3H)，2.69(m，1H)，7.00(s，2H)，7.19(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MNH4+]277。
制備例92[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]乙酸 在100℃下，將實(shí)施例208吡唑(400mg，1.41mmol)在濃鹽酸(20ml)中攪拌14小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑，得到黃色固體。將固體溶于二氯甲烷(50ml)和1N鹽酸水溶液(50ml)，分離有機(jī)層。將有機(jī)層用1N鹽酸水溶液(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(400mg)，為淡黃色固體，m.p.156-158℃。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.02(s，3H)，4.89(s，2H)，6.82(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(熱噴霧)m/z[MH+]303。
微量分析實(shí)測(cè)值C，47.50；H，3.50；N，9.46。C12H10Cl2N2O3計(jì)算值C，47.86；H，3.35；N，9.30％。
制備例933-({3，5-二乙基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-(甲硫基)芐腈 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的制備?3芳基氟化物(774mg，2.00mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入硫代甲醇鈉(180mg，2mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，然后在100℃下加熱18小時(shí)。加入第二部分硫代甲醇鈉(90mg，1mmol)，將反應(yīng)混合物在100℃下加熱另外5小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用水(10ml)稀釋，用二乙醚萃取(2×50ml)。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(700mg)，為一種油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.14(m，6H)，1.52(m，6H)，2.44(q，2H)，2.49(s，3H)，2.59(q，3H)，3.50(m，1H)，3.70(m，1H)，3.80(m，1H)，4.10(m，1H)，4.23(m，2H)，4.55(m，1H)，6.82(s，1H)，7.01(s，1H)，7.09(s，1H)。
LRMS(APCI+)m/z[MH+]416。
制備例943-({3，5-二乙基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐腈
向攪拌著的N，N-二甲基乙醇胺(83μl，0.83mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液加入氫化鈉(36mg 60重量％油分散體，0.90mmol)。10分鐘后，加入制備例63芳基氟化物(291mg，0.75mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物用10％碳酸鉀水溶液(12ml)稀釋，用二乙醚萃取(2×7ml)。合并有機(jī)組分，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至90∶10體積比的梯度)洗脫，得到標(biāo)題化合物(180mg)，為一種油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.09(m，6H)，1.50(m，6H)，2.39(q，2H)，2.47(s，6H)，2.55(q，2H)，2.87(m，2H)，3.47(m，1H)，3.67(m，1H)，3.78(m，1H)，4.05(m，1H)，4.17(m，4H)，4.52(m，1H)，6.70(s，2H)，6.79(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]457。
HRMS[MH+]457.2810.C25H37N4O4計(jì)算值457.2810。
制備例95-97通過與制備例94相似的方法，使用適當(dāng)?shù)拇甲鳛樵希苽湎铝型ㄊ街苽淅衔?，列在下表?
制備例985-甲基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-醇 向攪拌著的1-(2-羥基乙基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-醇(600mg，2.86mmol；Kenkyu Hokoku-Asahi Garasu Kogyo Gijutsu Shoreikai，1988，51，139-49)的二氯甲烷(10ml)與乙酸乙酯(4ml)溶液加入對(duì)-甲苯磺酸(27mg，0.14mmol)，然后加入3，4-二氫-2H-吡喃(340μl，3.7mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(60∶40體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(560mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.60(m，6H)，2.23(s，3H)，3.44(m，1H)，3.60(m，1H)，3.72(m，1H)，4.04(m，1H)，4.18(m，2H)，4.50(broad s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[M-H+]293。
制備例993-氟-5-{[5-甲基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈 向攪拌著的制備例98吡唑(214mg，0.73mmol)的二甲基甲酰胺(0.7ml)溶液加入3，5-二氟芐腈(304mg，2.2mmol)和碳酸鉀(304mg，2.2mmol)。將反應(yīng)混合物在90℃下加熱7小時(shí)。冷卻至室溫后，加入鹽水(20ml)，混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。分離有機(jī)組分，用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(80∶20體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(267mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.61(m，6H)，2.18(s，3H)，3.48(m，1H)，3.64(m，1H)，3.75(m，1H)，4.30(t，2H)，4.50(broad s，1H)，6.85(d，1H)，6.94(s，1H)，7.05(d，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z[M-H+]412。
制備例1003-氰基-5-[(3，5-二乙基-1-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)氧基]苯甲酰胺 向攪拌著的實(shí)施例261吡唑(193mg，0.49mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液加入2M氫氧化鈉水溶液(8.7μl，0.49mmol)，將反應(yīng)混合物在65℃下加熱24小時(shí)。冷卻至室溫后，加入第二部分2M氫氧化鈉溶液(8.7μl，0.49mmol)，將混合物在65℃下加熱24小時(shí)。加入6M氫氧化鈉水溶液(100μl)，將混合物在65℃下加熱24小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，用水(75ml)稀釋，用2M鹽酸水溶液中和至pH7，用二氯甲烷萃取(2×25ml)。合并有機(jī)組分，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物混合物，經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0，98∶2，96.5∶3.5再95∶5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(60mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(m，6H)，2.40(q，2H)，2.55(q，2H)，3.36(s，3H)，3.50(q，2H)，3.59(q，2H)，3.94(q，2H)，4.20(q，2H)，4.64(s，2H)，7.30(s，1H)，7.59(s，1H)，7.70(s，1H)。
制備例101
5-[(1-乙?；?3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]間苯二腈 在0℃下，向攪拌著的實(shí)施例122吡唑(3.0g，11.3mmol)的二甲基甲酰胺(45ml)溶液加入乙酰氯(1.2ml，17.0mmol)，然后分批加入氫化鈉(678mg 60重量％油分散體，17.0mmol)。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌40分鐘。加入飽和氯化銨水溶液(4ml)猝滅反應(yīng)，在減壓下濃縮，得到橙色殘余物。使其在乙酸乙酯(200ml)與水(200ml)之間分配。將有機(jī)組分用水(100ml)、鹽水(75ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，再在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0，99∶1，再98∶2體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.67g)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.15(t，3H)，1.19(t，3H)，2.43(q，2H)，2.72(s，3H)，3.85(q，2H)，7.38(s，2H)，7.61(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z 331[M+Na+]。
制備例1025-{[1-乙?；?3-(1-溴乙基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈 向制備例101吡唑(881mg，2.86mmol)的四氯化碳(12ml)溶液通入氮?dú)饬鬟_(dá)20分鐘，進(jìn)行脫氣。加入N-溴琥珀酰亞胺(763mg，4.28mmol)，然后加入AIBN(30mg)，將反應(yīng)混合物在85℃下加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，在減壓下濃縮混合物，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(100∶0至67∶33體積比的梯度)洗脫，得到標(biāo)題化合物(348mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(t，3h)，2.00(d，3H)，2.70(s，3H)，2.80(m，2H)，4.95(q，1H)，7.42(s，2H)，7.60(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z 283[MH+]。
制備例1035-({5-乙基-3-(1-羥基乙基)-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)間苯二腈 在0℃下，向攪拌著的實(shí)施例263吡唑(197mg，0.70mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(105μl，0.70mmol)，然后加入氫化鈉(31mg，0.77mmol)。15分鐘后，除去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。加入飽和氯化銨水溶液(0.5ml)猝滅反應(yīng)混合物，然后在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5體積比的梯度)洗脫，得到標(biāo)題化合物(84mg)，為白色泡沫狀物，放置后轉(zhuǎn)變?yōu)橛汀?br> 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(t，3H)，1.45(d，3H)，1.65(m，6H)，2.59(q，2H)，3.50(m，1H)，3.70(m，1H)，3.81(m，1H)，4.11(m，1H)，4.25(t，2H)，4.56(m，1H)，4.76(m，1H)，7.40(s，2H)，7.55(s，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z 411[MH+]。
制備例1043-氰基-5-[(3，5-二乙基-1-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)氧基]-N-羥基苯甲脒(carboximidamide)
向攪拌著的實(shí)施例26 1吡唑(1.5g，3.76mmol)的乙醇(7.5ml)溶液加入碳酸鈉(200mg，1.88mmol)與鹽酸羥胺(262mg，3.76mmol)的水(7.5ml)溶液。在室溫下攪拌5小時(shí)后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，使殘余物在二氯甲烷(50ml)與水(40ml)之間分配。分離水相，用二氯甲烷(30ml)萃取。合并有機(jī)組分，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至96∶4體積比的梯度)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.13mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(m，6H)，2.42(q，2H)，2.58(q，2H)，3.41(s，3H)，3.59(m，4H)，3.95(t，2H)，4.17(t，2H)，4.61(s，2H)，4.77(broad s，2H)，7.38(m，1H)，7.49(m，2H)。
LRMS(電噴霧)m/z 432[MH+]。
微量分析實(shí)測(cè)值C，57.50；H，6.71；N，16.01。C21H26N4O4+0.4H2O計(jì)算值C，57.50；H，6.85；N，15.96％。
制備例1053-[(3，5-二乙基-1-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-[5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐腈
向攪拌著的制備例104偕胺肟(300mg，0.70mmol)的吡啶(3ml)溶液加入三氟乙酸酐(118μl，0.83mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在110℃下加熱18小時(shí)。冷卻至室溫后，在減壓下濃縮混合物，使殘余物在2M HCl水溶液(6ml)與二氯甲烷(6ml)之間分配。分離有機(jī)相，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10體積比的梯度)洗脫，得到標(biāo)題化合物(259mg)，為無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.14(m，6H)，2.46(q，2H)，2.59(q，2H)，3.39(s，3H)，3.53(q，2H)，3.59(q，2H)，3.95(q，2H)，4.29(q，2H)，4.68(s，2H)，7.34(s，1H)，7.87(s，1H)，8.04(s，1H)。
LRMS(APCI)m/z 532(MH+)。
制備例106-108通過與制備例105相似的方法，使用適當(dāng)?shù)孽Ｂ茸鳛轷；瘎┐嫒宜狒?，制備下列通式制備例化合物，列在下表?
制備例1095-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}煙酸乙基酯 向攪拌著的5-氰基煙酸乙酯(3.0g，17.0mmol；Annalen Der Chemie，1959，621，106-136)的乙醇(200ml)溶液加入濃鹽酸(3.4ml)，然后加入5％披鈀碳(300mg)。將反應(yīng)混合物在室溫和氫氣氛(50psi)下攪拌18小時(shí)。通過Arbocel過濾反應(yīng)混合物，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨(95∶5∶0.5至85∶5∶1.5體積比的梯度)洗脫，得到中間體胺(2.1g)，為黃色油性固體。將其(2.1g，11.7mmol)懸浮在二氯甲烷(22ml)中，向其中加入三乙胺(1.8ml，13.0mmol)，然后加入焦碳酸二叔丁基酯(2.84g，13mmol)。48小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋，用水(50ml)洗滌。有機(jī)組分經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，然后經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0至95∶5∶0.5體積比的梯度)洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.0g)，為黃色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.40(m，12H)，4.42(m，4H)，8.22(s，1H)，8.71(s，1H)，9.12(s，1H)。
LRMS(APCI)m/z 279(M-H+)。
制備例1105-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}煙酸 向攪拌著的制備例109酯(2.00g，7.10mmol)在1M氫氧化鈉水溶液(15ml，15mmol)中的溶液加入甲醇(15ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，此后在減壓下除去甲醇。將水溶液用二乙醚洗滌(2×25ml)，冷卻至0℃，加入2M鹽酸水溶液(7.5ml)中和至pH7。在減壓下濃縮混合物，得到黃色的油(1.5g)。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ＝1.37(s，9H)，4.16(d，2H)，7.51(m，1H)，8.07(s，1H)，8.50(s，1H)，8.88(s，1H)。
LRMS(APCI)m/z 251(M-H+)。
制備例1115-(氨基甲基)煙酰胺 向攪拌著的制備例110酸(770mg，3.10mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液加入羰基二咪唑(600mg，3.70mmol)。10分鐘后，加入0.880氨(1ml)。另1小時(shí)后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5至80∶20∶1體積比的梯度)洗脫，得到boc-保護(hù)的中間體。向攪拌著的該物質(zhì)的二氯甲烷(20ml)溶液加入三氟乙酸(6ml)。18小時(shí)后，加入第二部分三氟乙酸(6ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。在減壓下濃縮溶液，得到油性殘余物，經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0再90∶10∶1再80∶20∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(650mg)，為黃色的油。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ＝4.11(s，2H)，7.5(寬s)，7.59(寬s)，8.14(寬s)，8.31(m，1H)，8.72(m，1H)，8.90(m，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z 152(MH+)。
HRMS[MH+]152.0819.C7H10N3O計(jì)算值152.0818。
制備例1122-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}異煙酸乙基酯
向攪拌著的2-氰基異煙酸乙酯(2.00g，11.0mmol，J.Med.Chem.，1976，19，483)的乙醇(20ml)溶液加入2M鹽酸水溶液(7.5ml)，然后加入5％披鈀碳(200mg)。將反應(yīng)混合物在室溫和氫氣氛(60psi)下攪拌48小時(shí)。通過Arbocel過濾混合物，在減壓下濃縮濾液。在減壓下將殘余物用甲苯共沸蒸餾，進(jìn)行干燥。向攪拌著的殘余物(3.00g)的二氯甲烷(22ml)溶液加入三乙胺(4.6ml，33mmol)，然后加入焦碳酸二叔丁基酯(2.62g，12.0mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，用水(50ml)洗滌。將有機(jī)組分用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到褐色油性固體。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2再97∶3∶0.3體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.20g)，為黃色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.38(t，3H)，1.45(s，9H)，4.38(q，2H)，4.50(m，2H)，5.50(寬s，1H)，7.73(d，1H)，7.81(s，1H)，8.65(d，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z 281(MH+)。
制備例1132-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}異煙酸 向攪拌著的制備例112酯(1.50g，5.35mmol)的甲醇(10ml)溶液加入1M氫氧化鈉水溶液(10ml)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入2M鹽酸水溶液(5ml)進(jìn)行中和。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨(80∶20∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.30g)，為黃色泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，(CD3OD)δ＝1.43(s，9H)，4.36，(s，2H)，7.68(m，1H)，7.81(s，1H)，8.47(m，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z 251(M-H+)。
HRMS[MH+]253.1179。C12H17N2O4計(jì)算值253.1183。
制備例114[4-(氨基羰基)-2-吡啶基]甲基氨基甲酸叔丁基酯 向攪拌著的制備例113酸(1.3g，5.20mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入1-羥基苯并三唑(950mg，6.20mmol)，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.20g，6.20mmol)。1小時(shí)后，加入0.880氨(5ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，在減壓下用甲苯共沸蒸餾進(jìn)行干燥，得到黃色半固體。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.1g)，為澄清的油，放置后結(jié)晶。將其用二乙醚(10ml)研制進(jìn)一步純化，得到所需產(chǎn)物樣本(1.0g)，為白色粉末。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.39(s，9H)，4.25(m，2H)，7.44(m，1H)，7.61(m，1H)，7.66(寬s，2H)，8.21(寬s，1H)，8.59(d，1H)。
LRMS(電噴霧)m/z 250(M-H+)。
微量分析實(shí)測(cè)值C，57.26；H，6.86；N，16.65。C12H17N3O3計(jì)算值C，57.36；H，6.82；N，16.72％。
制備例1152-(氨基甲基)異煙酰胺 向攪拌著的制備例114吡啶(1.00g，3.98mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液加入三氟乙酸(15ml)。在室溫下攪拌18小時(shí)后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)過在Dowex 50-X8-200上離子交換色譜純化，用水、再用0.880氨∶甲醇∶水(5∶5∶90體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物(265mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝2.1(寬s，1H)，3.4(寬s，1H)，3.85(2H，s)，7.57(m，1H)，7.60(寬s，1H)，7.80(m，1H)，8.16(寬s，1H)，8.59(m，1H)。
LRMS(APCI)m/z 152(MH+)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中R1是H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、芐基、鹵素、-CN、-OR7、-CO2R10、-CONR5R10、R8或R9，所述C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基和芐基任選地被鹵素、-CN、-OR10、-S(O)xR10、-CO2R10、-CONR5R10、-OCONR5R10、-NR5CO2R10、-NR10R11、-NR5COR10、-SO2NR5R10、-NR5CONR5R10、-NR5SO2R10或R10取代；R2是H、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、苯基、芐基、R8或R9，所述C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基和芐基任選地被鹵素、-OR5、-OR12、-CN、-CO2R7、-OCONR5R5、-CONR5R5、-C(＝NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR5、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5CO2R5、-NR5CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-NR5SO2NR5R5、R8或R9取代；或者R1和R2連在一起代表無支鏈的C3-C4亞烷基，任選地被氧代取代，任選地其中所述C3-C4亞烷基中的一個(gè)亞甲基被氧原子或氮原子代替，所述氮原子任選地被R10取代；R3是H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、芐基、鹵素、-CN、-OR7、-SO2R5、-CONR5R5、R8或R9，所述C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基和芐基任選地被鹵素、-CN、-OR5、-CO2R5、-CONR5R5、-OCONR5R5、-NR5CO2R5、-NR6R6、-NR5COR5、-SO2NR5R5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5、R8或R9取代；R4是苯基、萘基或吡啶基，各自任選地被R8、鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵素烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-CONR5R5、OR13、SOxR6、O-(C1-C6亞烷基)-CONR5R5、O-(C1-C6亞烷基)-NR5R5或O-(C1-C6亞烷基)-OR6取代；每個(gè)R5獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基，或者當(dāng)兩個(gè)R5基團(tuán)連接在同一氮原子上時(shí)，這兩個(gè)基團(tuán)與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或嗎啉基，所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和嗎啉基任選地被C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基取代；每個(gè)R6獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；R7是C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；R8是五或六元芳族雜環(huán)基，含有(i)1至4個(gè)氮雜原子，或(ii)1或2個(gè)氮雜原子和1個(gè)氧或1個(gè)硫雜原子，或(iii)1或2個(gè)氧或硫雜原子，所述雜環(huán)基任選地被鹵素、氧代、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6亞烷基)-NR5R5、C1-C6烷基、氟代(C1-C6)烷基或C3-C7環(huán)烷基取代；R9是四至七元飽和或部分不飽和雜環(huán)基，含有(i)1或2個(gè)氮雜原子，或(ii)1個(gè)氮雜原子和1個(gè)氧或1個(gè)硫雜原子，或(iii)1個(gè)氧或硫雜原子，所述雜環(huán)基任選地被氧代、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6亞烷基)-OR5或-COR5取代，并且任選地在不與雜原子相鄰的碳原子上被鹵素、-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-NR5COOR5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5或-CN取代；R10是H、R8、R9、R13、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或-(C1-C6烷基)-(C3-C7環(huán)烷基)，所述C1-C6烷基和C3-C7環(huán)烷基任選地被-OR5、-OR13、R8、R9、R13或-COR13取代；R11是H、C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基，所述C1-C6烷基和C3-C7環(huán)烷基任選地被-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-CONR5R5、R8或R9取代；R12是C1-C6烷基，被R8、R9、-OR5、-CONR5R5、-NR5COR5或-NR5R5取代；R13是苯基，任選地被鹵素、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6亞烷基)-NR5R5、C1-C6烷基、鹵素(C1-C6)烷基或C3-C7環(huán)烷基取代；x是0、1或2；其條件是(a)當(dāng)R1和R3都是苯基時(shí)，R2不是甲基；和(b)當(dāng)R1是乙氧基、R3是乙氧羰基時(shí)，R2不是苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1在獨(dú)立時(shí)是H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或-OR7，所述C1-C6烷基和C3-C7環(huán)烷基任選地被鹵素、-CN、-OR10、-S(O)xR10、-CO2R10、-CONR5R10、-OCONR5R10、-NR5CO2R10、-NR10R11、-NR5COR10、-SO2NR5R10、-NR5CONR5R10、-NR5SO2R10或R10取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1在獨(dú)立時(shí)是H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或-OR7，所述C1-C6烷基任選地被鹵素、-OR10、-NR10R11、-NR5COR10或R10取代。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2在獨(dú)立時(shí)是H、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基或R9，所述C1-C6烷基任選地被鹵素、-OR5、-OR12、-CN、-CO2R7、-OCONR5R5、-CONR5R5、-C(＝NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR5、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5CO2R5、-NR5CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、R8或R9取代。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2在獨(dú)立時(shí)是H、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基或R9，所述C1-C6烷基任選地被鹵素、-OR5、-OR12、-CN、-CO2R7、-CONR5R5、-C(＝NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5CO2R5、R8或R9取代。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2在連在一起時(shí)代表無支鏈的C3-C4亞烷基，任選地被氧代取代，其中所述C3-C4亞烷基中的一個(gè)亞甲基被氧原子或氮原子代替，所述氮原子任選地被R10取代。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2在連在一起時(shí)代表無支鏈的亞丙基，其中一個(gè)亞甲基被氧原子代替，或者代表無支鏈的亞丁基，其中一個(gè)亞甲基被氮原子代替，所述亞丙基和亞丁基任選地被氧代取代，所述氮原子任選地被R10取代。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R3是H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選地被鹵素、-CN、-OR5、-CO2R5、-CONR5R5、-OCONR5R5、-NR5CO2R5、-NR6R6、-NR5COR5、-SO2NR5R5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5、R8或R9取代。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R3是H或C1-C6烷基。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R4是苯基，任選地被R8、鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵素烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-CONR5R5、OR13、SOxR6、O-(C1-C6亞烷基)-CONR5R5、O-(C1-C6亞烷基)-NR5R5或O-(C1-C6亞烷基)-OR6取代；或萘基。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R4是苯基，被R8、鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵素烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-CONR5R5、OR13、SOxR6、O-(C1-C6亞烷基)-CONR5R5、O-(C1-C6亞烷基)-NR5R5或O-(C1-C6亞烷基)-OR6取代。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R4是苯基，被R8、鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵素烷基、C3-C7環(huán)烷基或C1-C6烷氧基取代。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R4是苯基，被鹵素、-CN或C1-C6烷基取代。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R8是吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，各自任選地被鹵素、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6亞烷基)-NR5R5、C1-C6烷基、氟代(C1-C6)烷基或C3-C7環(huán)烷基取代。
15.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R8是咪唑基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地被鹵素、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6亞烷基)-NR5R5、C1-C6烷基、氟代(C1-C6)烷基或C3-C7環(huán)烷基取代。
16.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R8是咪唑基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地被-OR5、-NR5R5或C1-C6烷基取代。
17.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R9是氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡咯基、哌啶基、氮雜庚因基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜庚因基、嗎啉基、哌嗪基或二氮雜庚因基，各自任選地被氧代、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6亞烷基)-OR5或-COR5取代，并且任選地在不與雜原子相鄰的碳原子上被鹵素、-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-NR5COOR5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5或-CN取代。
18.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R9是氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、四氫呋喃基、哌嗪基或嗎啉基，各自任選地被氧代、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6亞烷基)-OR5或-COR5取代，并且任選地在不與雜原子相鄰的碳原子上被鹵素、-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-NR5COOR5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5或-CN取代。
19.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R9是氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、四氫呋喃基、哌嗪基或嗎啉基，各自任選地被C1-C6烷基、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6亞烷基)-OR5或-COR5取代，并且任選地在不與雜原子相鄰的碳原子上被-OR5或-NR5COR5取代。
20.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R10是H、R8、R9、R13、C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)-(C3-C7環(huán)烷基)，所述C1-C6烷基任選地被-OR5、-OR13、R8、R9、R13或-COR13取代。
21.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R10是H、R8、R9、R13、C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)-(C3-C7環(huán)烷基)，所述C1-C6烷基任選地被-OR5或R13取代。
22.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R11是H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選地被-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-CONR5R5、R8或R9取代。
23.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R11是H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選地被-OR5或-NR5COR5取代。
24.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R12是C1-C4烷基，被R8、R9、-OR5、-CONR5R5、-NR5COR5或-NR5R5取代。
25.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R12是C1-C4烷基，被R9、-OR5、-NR5COR5或-NR5R5取代。
26.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R13是苯基，被鹵素、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6亞烷基)-NR5R5、C1-C6烷基、鹵素(C1-C6)烷基或C3-C7環(huán)烷基取代。
27.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R13是苯基，被鹵素、-CN、-CONR5R5、-SO2NR5R5或-OR5取代。
28.2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑；[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙腈；5-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-3-醇；6-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-甲基-4(3H)-嘧啶酮；2-氨基-6-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-4(3H)-嘧啶酮；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]-N-羥基乙脒；[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酸甲基酯；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酰肼；5-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺；3-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-醇；5-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-胺；N-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-甲氧基乙酰胺；N-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-吡啶甲酰胺；N-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-吡嗪甲酰胺；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；4-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-3，5-二甲基芐腈；3-氯-4-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；5-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-2-氟芐腈；2-[4-(4-氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-[4-(3-氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-[4-(2-氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-[4-(2，6-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-[4-(2，3-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-[4-(2，4-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-[3，5-二乙基-4-(2-氟苯氧基)-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-[3，5-二乙基-4-(3-氟苯氧基)-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-[4-(3，5-二甲基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-[3，5-二乙基-4-(4-氟-3-甲基苯氧基)-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-[4-(2，6-二氟苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-[4-(2，5-二氟苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-[4-(3，5-二氟苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑；4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑；4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑；4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑；4-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}嗎啉；N-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-(2-甲氧基乙基)胺；1-(1-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-4-哌啶基)乙酮；N-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-N，N-二甲基胺；N-[2-(2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}氨基)乙基]乙酰胺；N-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-甲基胺；N-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-(四氫-2-呋喃基甲基)胺；3-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}嗎啉；1-(3-氮雜環(huán)丁烷基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑；7-(3，5-二氯苯氧基)-6-乙基-2，3-二氫吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑；4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二甲基-1H-吡唑；1-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]-2-丙醇；2-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)乙氧基}乙胺；4-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}嗎啉；4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吡唑；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基]乙醇；1-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-1H-1，2，4-三唑；3-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；2-[4-(3-氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；[4-(3-氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙基酯；1-烯丙基-4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑；N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-N-(4-甲氧基芐基)胺；N-(環(huán)丙基甲基)[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲胺；[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基甲胺；[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-甲基甲胺；1-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-4-甲基哌嗪；1-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-4-哌啶甲酰胺；N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-2-甲氧基乙胺；1-乙酰基-4-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}哌嗪；N-[2-({[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)乙基]乙酰胺；N-(1-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-4-哌啶基)乙酰胺；1-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-4-甲氧基哌啶；3-氯-5-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-{[5-(氨基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4基]氧基}-5-氯芐腈；3-氯-5-{[3-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；3-氯-5-[(5-{[(4-氰基芐基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-[(3-甲基-5-{[4-(甲磺?；?-1-哌嗪基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-[(5-{[4-(甲氧基乙?；?-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；4-{[4-(3-氯-5-氰基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-1-哌嗪羧酸甲基酯；4-[({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯磺酰胺；4-(3，5-二氯苯氧基)-5-(甲氧基甲基)-3-甲基-1H-吡唑；3-叔丁基-4-(3，5-二氯苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑；4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑；4-氰基-N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}苯甲酰胺；3-氰基-N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}苯甲酰胺；N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-N-(3-吡啶基甲基)胺；3-{[5-(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基)-5-氯芐腈；3-氯-5-[(5-{[(4-氰基芐基)(甲基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-[(5-{[(4-氰基芐基)(2-羥基乙基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-({3-甲基-5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}氧基)芐腈；2-(4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-5-{[(3-吡啶基甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基)乙醇；5-[(3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]間苯二腈；5-{[1-(2-羥基乙基)-3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；3-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮；3-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]吡嗪；3-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-5-甲基-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5a]吡嗪；4-[(3-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)甲基]芐腈；3-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-5-(4-甲氧基芐基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]吡嗪；[1-(2-氨基乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基]甲醇；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-5-(乙氧基甲基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基]乙基胺；N-{[1-(2-氨基乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基]甲基}-N-(4-甲氧基芐基)胺；4-[({[1-(2-氨基乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]芐腈；2-[5-[(4-乙?；?1-哌嗪基)甲基]-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺；N-[2-({[1-(2-氨基乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)乙基]乙酰胺；[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲胺氫溴酸鹽；N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-N-(4-氟芐基)胺；4-[({[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]芐腈；3-氯-5-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-[(5-{[(4-氰基芐基)氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-{[1-(2-羥基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；3-氯-5-{[5-{[(4-氰基芐基)氨基]甲基}-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；4-[({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)1-H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟芐腈；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈；5-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；3-氯-5-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；3-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-氟芐腈；5-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]間苯二腈；3-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-甲基芐腈；3-氯-5-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈；3-{[1-(2-氨基乙基)-(3，5-二乙基-1-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯芐腈；5-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟芐腈；5-[(3-環(huán)丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]間苯二腈；5-[(3-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]間苯二腈；5-[(5-乙基-3-異丙基-1H-吡唑-4-基)氧基]間苯二腈；4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1-(1-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-1H-吡唑；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-5-(乙氧基甲基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；2-[5-(溴甲基)-4-(3，5-氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；2-[5-(氨基甲基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；2-[5-[(4-乙?；?1-哌嗪基)甲基]-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；2-[5-({[2-(乙?；被?乙基]氨基}甲基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；2-(4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-{[(4-甲氧基芐基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯；2-[5{[(4-氰基芐基)氨基]甲基}-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；3-{[5-(溴甲基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯芐腈；3-[(3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-{[3，5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；3-({5-[2-(芐氧基)乙基]-3-乙基-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氟芐腈；3-{[3-乙基-5-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟芐腈；3-({5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-3-乙基-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氟芐腈；3-[(3-乙基-5-{2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-氟芐腈；3-({3-乙基-5-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氟芐腈；3-[(5-[2-[(2-氨基-3-吡啶基)氧基]乙基}-3-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5氟芐腈；5-({5-[2-(芐氧基)乙基]-3-乙基-1H-吡唑-4-基}氧基)間苯二腈；5-{[3-乙基-5-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；3-{[5-(氨基甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯芐腈；5-[(1-烯丙基-3-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]間苯二腈；5-{[3-叔丁基-1-(2-羥基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；5-{[1-(2-氨基乙基)-3-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)芐腈；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(4-氧代-1(4H)-吡啶基)芐腈；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)芐腈；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)芐腈；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟苯甲酰胺；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯甲酰胺；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(6-氧代-1(6H)-噠嗪基)苯甲酰胺；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(2，3-二甲基-5-氧代-2，5二氫-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；5-{[3-環(huán)丙基-5-乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；5-{[5-環(huán)丙基-3-乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；5-{[5-乙基-1-(2-羥基乙基)-3-異丙基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；5-{[3-乙基-1-(2-羥基乙基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸酯；N-{2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]乙基}磺酰胺；N-{2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-甲氧基乙酰胺；5-{[1-(3-氮雜環(huán)丁烷基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；5-{[3，5-二乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；5-[(3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]間苯二腈；5-{[3，5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑4-基]氧基}間苯二腈；5-1[1-(3-氨基丙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酸甲基酯；2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；5-{[3，5-二乙基-1-(羥甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；3-[({[4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺；4-[({[4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺；4-[([[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺；3-[([[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺；4-[({[4-(3-氰基-5-甲基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺；4-[({[4-(3-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺；5-[(3，5-二環(huán)丙基-1H-吡唑-4-基)氧基]間苯二腈；5-{[3，5-二環(huán)丙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；5-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二環(huán)丙基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；3-{[3-環(huán)丙基-1-(2-羥基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈；3-{[5-環(huán)丙基-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈；3-[3-環(huán)丙基-1-(2-氨基-乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基氧基]-5-甲基-芐腈；3-[(3-環(huán)丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-甲基芐腈；3-{[1-(3-氨基丙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-4-甲氧基芐腈；2-[3，5-二乙基-4-(1-萘氧基)-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-[3，5-二乙基-4-(2-萘氧基)-1H-吡唑-1-基]乙醇；2-{4-[3，5-二(1H-吡唑-1-基)苯氧基]-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基}乙醇；2-{3，5-二乙基-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]-1H-吡唑-1-基}乙醇；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲氧基芐腈；2-[4-(3，5-二氟苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺；3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟苯甲酰胺；3-[(3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-甲基芐腈；3-{[1-(2-氨基乙基)-3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]-N-(2-吡啶基甲基)乙酰胺；[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]乙腈；1-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]乙?；鶀哌啶；(3R)-1-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]乙?；鶀-3-哌啶醇；N-(2，4-二氯芐基)-2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-(6-甲基-2-吡啶基)乙酰胺；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)芐基]乙酰胺；N-(3-氯芐基)-2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-[2-(三氟甲基)芐基]乙酰胺；2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-(4-氟芐基)乙酰胺；N-芐基-2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-甲基乙酰胺；3-氯-5-[(5-{[(2-氯芐基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-({5-[(芐基氨基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氯芐腈；3-[(5-{[芐基(甲基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-氯芐腈；3-氯-5-{[5-({[(5-氯-2-吡啶基)甲基]氨基}甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；3-氯-5-[(3-甲基-5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-[(3-甲基-5-{[(4-甲基芐基)氨基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-[(5-{[(3-甲氧基丙基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；4-[2-({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)乙基]苯磺酰胺；3-氯-5-{[3-甲基-5-({[(1S)-1-苯基乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；3-氯-5-[(5-1[(4-氯芐基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-[(3-甲基-5-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-({3-甲基-5-[(1H-吡唑-3-基氨基)甲基]-1H-吡唑-4-基}氧基)芐腈；N-[2-({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)乙基]乙酰胺；3-氯-5-[(5-{[(3-氯芐基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-{[5-({[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]氨基}甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；3-氯-5-[(3-甲基-5-{[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-[(5-{[(4-羥基-6-甲基-2-嘧啶基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-[(5-{[(4-氟芐基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-{[5-({[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；3-(5-[(芐基氨基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氯芐腈；3-氯-5-[(5-{[(3-甲氧基芐基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-{[3-甲基-5-({[4-(三氟甲基)芐基]氨基}甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；3-氯-5-{[5-({[(1R)-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基}甲基)-3-甲基1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；3-氯-5-[(5-{[(2-甲氧基芐基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-{[3-甲基-5-([[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；3-氯-5-[(3-甲基-5-{[(3-吡啶基甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-{[3-甲基-5-({[2-(三氟甲基)芐基]氨基}甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；3-氯-5-[(5-{[(2，4-二氯芐基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-[(3-甲基-5-{[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-[(5-{[(3，4-二氯芐基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-[(3-甲基-5-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-氯-5-[(5-{[(4-甲氧基芐基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(甲硫基)芐腈；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(甲亞磺酰基)芐腈；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(甲磺?；?芐腈；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐腈；3-[[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-[2-(甲氨基)乙氧基]芐腈；2-(3-氰基-5-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苯氧基)乙酰胺；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(2-甲氧基乙氧基)芐腈；3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲氧基芐腈；3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(1H-吡唑-1-基)芐腈；3，5-二氯苯基-3-甲基-5-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基醚；3-氟-5-{[1-(2-羥基乙基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；5-[(3，5-二乙基-1-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)氧基]間苯二腈；3-氰基-5-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苯甲酰胺；5-{[5-乙基-3-(1-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；5-{[5-乙基-3-(1-羥基乙基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(5-乙基-1，2，4-噁二唑3-基)芐腈；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(5-異丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈；5-[({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]煙酰胺；2-[({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]異煙酰胺；2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基磷酸二(叔丁基)酯；2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基磷酸二氫酯；5-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈硫酸鹽；5-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；5-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈甲苯磺酸鹽；5-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈甲磺酸鹽；3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基]-5-甲基芐腈雙甲磺酸鹽；3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈磷酸鹽；3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈(L)-酒石酸鹽；3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基]-5-甲基芐腈琥珀酸鹽；3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基)-5-甲基芐腈(L)-檸檬酸鹽；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。
29.3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟芐腈；3-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈；5-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；3-氯-5-{[3，5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}芐腈；5-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]間苯二腈；3-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-甲基芐腈；3-氯-5-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]芐腈；3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基芐腈；3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯芐腈；5-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二腈；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。
30.式(I)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中R1是H、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OC3-C7環(huán)烷基，所述C1-C6烷基任選地被R15取代；R2是H、C1-C3烷基、丙烯基或C-連接的R15，所述C1-C3烷基任選地被-OH、-OCH3、-OCH2CH2NH2、-CN、-CO2CH3、-CONH2、-C(＝NH)NH2、-CONHNH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCOCH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2R15、-NHCOR15、-NHCOCH2OCH3或R15取代；R3是C1-C6烷基；R4是苯基，任選地被鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵素烷基、C3-C7環(huán)烷基或C1-C6烷氧基取代；和R15是氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基或嘧啶基，各自任選地被-OH、-NH2、氧代、C1-C6烷基或-CO(C1-C6烷基)取代。
31.藥物組合物，包括根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物組合物，包括一種或多種另外的治療劑。
33.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物或者根據(jù)權(quán)利要求31或32的藥物組合物。
34.用作逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或調(diào)節(jié)劑的根據(jù)權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物或者根據(jù)權(quán)利要求31或32的藥物組合物。
35.用于治療HIV或遺傳上相關(guān)的逆病毒的感染或所致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的根據(jù)權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物或者根據(jù)權(quán)利要求31或32的藥物組合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物或者根據(jù)權(quán)利要求31或32的藥物組合物在藥物制造中的用途，該藥物具有逆轉(zhuǎn)錄酶抑制或調(diào)制活性。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物或者根據(jù)權(quán)利要求31或32的藥物組合物在藥物制造中的用途，該藥物用于治療HIV或遺傳上相關(guān)的逆病毒的感染或所致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。
38.利用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或調(diào)節(jié)劑治療哺乳動(dòng)物、包括人類的方法，包括用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物或者根據(jù)權(quán)利要求31或32的藥物組合物治療所述哺乳動(dòng)物。
39.治療患有HIV或遺傳上相關(guān)的逆病毒感染或所致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的哺乳動(dòng)物、包括人類的方法，包括用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物或者根據(jù)權(quán)利要求31或32的藥物組合物治療所述哺乳動(dòng)物。
40.制備根據(jù)權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物的方法，包含(A)除了R1或R3是鹵素、-OR8或-CN以外，使式(II)、(VI)或(VII)化合物 或 與式H2NNHR1(V)化合物或其鹽或水合物縮合；(B)關(guān)于其中R1或R3是-OR8的式(I)化合物的制備，在適合的鈀催化劑和一氧化碳的存在下，分別使式(XIII)或(XIV)化合物 或 與式R8OH(XXI)醇反應(yīng)；(C)關(guān)于其中R1或R3是-OR8的式(I)化合物的制備，在脫水條件下，分別使式(XV)或(XVI)化合物 或 與式R8OH(XXI)化合物反應(yīng)；(D)關(guān)于其中R1或R3是鹵素的式(I)化合物的制備，分別使式(XV)或(XVI)化合物 或 與鹵化劑反應(yīng)；(E)一種式(I)化合物與另一種式(I)化合物的互相轉(zhuǎn)化；(F)被保護(hù)的式(I)化合物衍生物去保護(hù)；任選地將通過(A)至(F)任一種方法所制備的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。
41.式(II)、(VI)、(VII)、(XIII)或(XIV)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中R
文檔編號(hào)C07D401/12GK1514828SQ02811625
公開日2004年7月21日 申請(qǐng)日期2002年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月10日
發(fā)明者林恩·H·瓊斯, 查爾斯·E·莫布雷, 戴維斯·A·普賴斯, 馬修·D·塞爾比, 保羅·A·斯圖普爾, A 普賴斯, E 莫布雷, A 斯圖普爾, D 塞爾比, 林恩 H 瓊斯 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司