專利名稱：一種羅舒伐他汀及其藥用鹽的制備方法及中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺硫基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R.5S)-3.5-二羥基庚-6-烯酸(Rosuvastatin)及其藥用鹽的新方法及新的中間體。
背景技術(shù)：
美國專利US5 260 440提供了制備(II)的方法，但該方法使用了價(jià)格昂貴的4-甲基嗎啉-N-氧化物和四丙基銨化過鈣酸作氧化劑，但該方法反應(yīng)時(shí)間長，雜質(zhì)多，收率低。
中國專利CN1340054A提供了將DPPO與BFA連結(jié)的方法，并經(jīng)進(jìn)一步反應(yīng)獲得羅鈣伐他汀(Rosuvastatin)。該方法使用了價(jià)格昂貴的BFA，在合成DPPO中還用到了價(jià)格高昂的二苯基次膦酸乙酯。該方法步驟長，總收率低，成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是希望找出一種反應(yīng)時(shí)間短、反應(yīng)步驟少、收率高、成本較低的方法。
發(fā)明人通過如下技術(shù)方案來具體實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的的HMG-CoA還原酶抑制劑(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3.5-二羥基庚-6-烯酸(Rosuvastatin)及其藥用鹽的制備方法包括以下過程
(Rosuvastatin Calcium)該化合物用于治療高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥。
美國專利US5260440提供了制備[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醛(II)的方法，但該方法使用了價(jià)格昂貴的4-甲基嗎啉-N-氧化物和四丙基銨化過釕酸作氧化劑，還使用了粉末狀的4A分子篩，該方法以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)約2小時(shí)，但得到的混合物雜質(zhì)極多，收率較低(71％)。
我們采用吡啶氯鉻酸鹽(PCC)、吡啶重鉻酸鹽(PDC)等作氧化劑，在同樣的溶劑下反應(yīng)2小時(shí)即可實(shí)現(xiàn)將[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醇(I)完全轉(zhuǎn)化為(II)，收率可達(dá)92％，雜質(zhì)也大為減少，不需柱層析即可很容易地得到結(jié)晶的(II)。
中國專利CN1340052A提供了將氧化二苯基[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基甲基]膦(DPPO)與[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜-4-基]乙酸叔丁酯(BFA)(制備美國專利US4977279)連結(jié)的方法，并經(jīng)進(jìn)一步反應(yīng)獲得羅舒伐他汀鈣(Rosuvastatin Calcium)。該方法使用了價(jià)格昂貴的BFA，在合成DPPO中還用到了價(jià)格高昂的二苯基次膦酸乙酯。該方法步驟長，從母核和側(cè)鏈的起始原料算起，合成總步驟超過20步，總收率低，成本高。
制備[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)]嘧啶(III)、[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)]嘧啶(IV)的適宜條件類似于美國專利US6335449中公開的條件，該文獻(xiàn)提供了合成伊伐他汀(Itavastatin，或名Pitavastatin)中間體3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙基-2-烯的方法。
本發(fā)明提供了制備Rosuvastatin的另一種方法，該方法步驟短，總收率高，具有較低的成本。
本發(fā)明提供了制備4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶甲醛(II)的方法，及制備4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)嘧啶(III)4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)嘧啶(IV)、(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(V)、及其氫化產(chǎn)物(VI)、以及氫化后分離得到的鈉鹽(VII)、酸(VIII)和Rosuvastatin的方法。
在制備[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醛(II)的方法中，反應(yīng)溶劑為非極性溶劑，包括苯、甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷，四氫呋喃、二甲氧基乙烷等，或其混合物，優(yōu)選三氯甲烷和二氯甲烷。
該方法使用的氧化劑為PCC或PDC，反應(yīng)溫度0-+50℃。
在制備[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)]嘧啶(III)的方法中，我們采用了相轉(zhuǎn)移催化劑，在NaOH水溶液中反應(yīng)，可以很容易地得到(III)，反應(yīng)溶劑可為苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃等，優(yōu)選苯和甲苯，反應(yīng)溫度0-+50℃。
在制備[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)]嘧啶(IV)的方法中，我們使用了DIAIH作還原劑，反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃等，優(yōu)選苯和甲苯，反應(yīng)溫度0-+50℃。
在制備(R.S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(V)的方法中，可使用氫化鈉，氨基鈉，特丁基氧化鉀，特戊基氧化鈉等無機(jī)減，以及正丁基鋰，甲基鋰，六甲基二硅烷胺基鈉，六甲基二硅烷胺基鋰等有機(jī)堿，反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、THF等。
在制備(VI)的方法中，使用三乙基硼烷、二乙基甲氧基硼烷配合硼氫化鈉、硼氫化鉀作還原劑，反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、THF等，反應(yīng)溫度-90-+50℃。
在制備(VII)的方法中，使用R-(+)-α-苯乙胺或S-(-)-α-苯乙胺，反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、THF等，反應(yīng)溫度0-50℃。
具體實(shí)施例方式
發(fā)明人更進(jìn)一步通過實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明。但本發(fā)明不限于此。
實(shí)施例1[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醛(II)的制備。
在二氯甲烷(25ml)5.4gPCC的混懸液中一次性加入6g[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醇(I)的二氯甲烷(37ml)溶液，室溫?cái)嚢?h，傾入EA(200ml)與水(200ml)的混合液中，振蕩后分層，有機(jī)相用水洗兩次，飽和氯化鈉溶液洗一次，減壓濃縮，得到灰色結(jié)晶5.5g[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醛(II).1H-NMR(CDCl3，400MHz)9.97(S.1H)，7.64(m.2H)，7.26(m.2H)，4.02(m.1H)，3.64(s.3H)，3.56(s.3H)，1.33(d.3H)，1.31(d.3H)。
實(shí)施例2[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)]嘧啶(III)的制備在6g[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醛(II)(17mol)中加入25ml甲苯，室溫?cái)嚢枞芙?，之后加入氰甲基磷酸二乙?.8ml(18.6mol)，0.2ml Aliquat 336(0.40mmol，3％于(II))。攪拌中滴入5N氫氧化鈉溶液10ml，滴入時(shí)間2h。滴完后再攪拌2h。加水，終止反應(yīng)，分層，有機(jī)層水洗至中性，減壓濃縮得淺黃色結(jié)晶5.6g[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)]嘧啶(III)(摩爾收率88％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)7.58(m.2H)，7.52(d.1H)，7.19(m.2H)，5.30(d.1H)，3.60(s.3H)，3.53(s.3H)，3.30(m.1H)，1.33(d.3H)，1.31(d.3H)。
實(shí)施例3[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)]嘧啶(IV)的制備4.5g[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)]嘧啶(III)(12mol)，用50ml甲苯溶解，冷至-50℃左右，滴入二異丁基鋁氫甲苯溶液(1M)24ml(24mmol，2倍)，滴入時(shí)間超過2h，滴完后再保持2h。之后加入0.8ml甲醇，攪拌40min，再加入1N鹽酸溶液3.5ml，攪拌1.5h。分層，用水，NaHCO3洗后，濃縮可得4.0g白色結(jié)晶[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)]嘧啶(IV)(摩爾收率88.2％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)9.62(d.1H)，7.71(m.2H)，7.58(m.2H)，7.59(dd.1H)，6.20(dd.1H)，3.60(s.3H)，3.52(s.3H)，3.39(m.1H)，1.33(d.3H)，1.31(d.3H)。
實(shí)施例4(R.S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(V)的制備N2下，將424mg氫化鈉分散于13.2mlTHF中，冷至5℃，滴入乙硫乙酸甲酯1.84g(15.8mmol)保持30min。用超過1.5h滴入1M正丁基鋰正己烷溶液15.8ml(15.8mmol)，0℃攪拌30min，液氮冷卻至-78℃，超過30min滴入[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)]嘧啶(IV)的四氫呋喃溶液(1.94g/6.5ml，5.30mmol)，之后再保持30min，升溫至0℃，攪拌1h。用冷的3N鹽酸溶液終止，乙醚提取，有機(jī)層經(jīng)水、飽和氯化鈉溶液洗后干燥，濃縮，柱層折(環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)分離，得到3.05g白色結(jié)晶(R.S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧-6(E)-庚烯酸甲酯(V)(摩爾收率81％)。1H-NMR(CDCl3，400MHZ)7.60(m.2H)，7.05(m.2H)，6.50(d.1H)，5.61(d.1H)，4.16(m.2H)，3.52(s.3H)，3.4-3.60(m及6r.2H)，3.46(s.5H)，3.52(s.6H)，3.33(m.1H)，1.20(d.6H)。
實(shí)施例5(±)(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(VI)的制備N2下，將2.5g(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(V)(5.08mmol)用10ml無水甲醇及48ml四氫呋喃溶解，冷卻至-78℃，滴入二乙基甲氧基硼烷(1M inTHF)6ml(6mmol)，攪拌30min后分次加入硼氫化鈉0.2g(4.88mmol)，于-78℃攪拌4h之后，緩緩升至室溫?cái)嚢柽^夜。次日滴入冰乙酸1.2ml，攪拌1h后減壓濃縮干，加入甲醇65ml，再減壓濃縮干，重復(fù)此操作一次，加入100ml乙酸乙酯和110ml水溶解，振蕩分層，有機(jī)層用半飽和氯化鈉洗，水洗，減壓濃縮，柱層折(環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)分離，得到1.9g白色結(jié)晶(±)(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚烯酸甲酯(VI)(摩爾收率76％)。
實(shí)施例6(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3.5-二羥基庚-6-烯酸(Rosuvastatin)及其鈣鹽的制備N2下，將1.2g(2.43mmol)(±)-(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(VI)用30ml甲苯溶解后，加入R-(+)-α-苯乙胺5ml，室溫?cái)嚢柽^夜，次日傾入50ml水中，用1N鹽酸洗，水洗，有機(jī)層減壓濃縮干，柱層折(環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)分離，得到0.4g白色結(jié)晶(+)-(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚烯酸甲酯(VII)。用甲醇5ml溶解此化合物，滴入用3.2ml水溶解的氫氧化鈉0.032g(0.8mmol)，室溫?cái)嚢?h，經(jīng)HPLC檢測(cè)當(dāng)(VII)小于2％時(shí)，加入10ml乙酸乙酯/正己烷(1∶1)，攪拌，取下層，將其加熱至60℃，攪拌中加入醋酸鈣溶液(0.08g/25ml水)，滴完后再在60℃攪拌2h，緩緩降至室溫后停止攪拌，次日過濾，可得0.4g(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚烯酸鈣，即Rosuvastatin。
權(quán)利要求
1.一種制備HMG-CoA還原酶抑制劑(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6異丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3.5-二羥基庚-6-烯酸(Rosuvastatin)及其藥用鹽的新方法，該方法包括以下反應(yīng)步驟
2.如權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于(II)的制備方法，該方法包括(1)在中性及略偏酸性條件下，氧化(I)得到(II)。(2)反應(yīng)在0℃-+50℃的溫度下進(jìn)行。(3)使用二氯甲烷，三氯甲烷，苯等作溶劑，使用吡啶氯鉻酸鹽(PCC)、吡啶重鉻酸鹽(PDC)等作氧化劑
3.如權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于(III)的制備方法，該方法包括(1)在堿性條件下，堿使用氫氧化鈉水溶液，氫氧化鉀水溶液，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀。(2)反應(yīng)在0℃-+50℃的溫度下進(jìn)行。(3)每當(dāng)量(II)使用0.5-5％的相轉(zhuǎn)移催化劑，相轉(zhuǎn)移催化劑首選Aliquat336。(4)每當(dāng)量(II)使用1.05-1.20倍的氰甲基膦酸二乙酯。
4.如權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于(IV)的制備方法，該方法包括(1)在中性條件下，還原(III)→(IV)。(2)反應(yīng)在-20℃-+50℃溫度下進(jìn)行。(3)每當(dāng)量(III)使用1.05-1.35倍還原劑，還原劑首選二異丁基鋁氫(DIAIH)。
5.如權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于(V)的制備方法，該方法包括(1)在堿性條件下，將(IV)與乙酰乙酸甲酯或乙酯縮合。(2)反應(yīng)溫度在-90℃-+50℃條件下進(jìn)行。(3)每當(dāng)量(IV)使用1-4.5倍氫化鈉、氫化鈣、氨基鈉等可用有機(jī)或無機(jī)堿，及2.0-6.0倍正丁基鋰、甲基鋰，六甲基二硅烷胺基鈉(NaHMDS)等有機(jī)堿。
6.如權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于(VI)的制備方法，該方法包括(1)在中性條件下，反應(yīng)溫度在-90℃-+50℃下進(jìn)行。(2)每當(dāng)量(V)使用了1.0-3.0倍的還原劑，還原劑為三乙基硼烷或二乙基甲氧基硼烷與硼氫化鈉或KBH4的組合物。
7.如權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于(VII)的制備方法，該方法包括(1)在中性條件下，反應(yīng)溫度0-+50℃下進(jìn)行。(2)每當(dāng)量(VI)使用了1.05-1.25倍的分離試劑，分離試劑為R-(+)-α-苯乙胺S-(-)-α-苯乙胺。
8.如權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)嘧啶(III)。
9.如權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)嘧啶(IV)。
10.如權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于(R.S)-7-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基-3-羥基-5-氧-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(V)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備(E)－7－[4－(4－氟苯基)－6－異丙基－2－[甲基(甲基磺硫基)氨基]嘧啶－5－基]－(3R.5S)－3.5－二羥基庚－6－烯酸(Rosuvastatin)及其藥用鹽的新方法及新的中間體。該新方法反應(yīng)時(shí)間短、反應(yīng)步驟少、收率高、成本較低。
文檔編號(hào)C07D239/26GK1763015SQ20041004088
公開日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2004年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月22日
發(fā)明者丁洪, 沈瑾志, 杜偉宏 申請(qǐng)人:四川抗菌素工業(yè)研究所有限公司