專利名稱：1,2,3,9－四氫－9－甲基－4h－咔唑－4－酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的制備方法。
背景技術(shù)：
1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮是合成昂丹司瓊(Ondansetron)的關(guān)鍵中間體，該藥是一種強(qiáng)效、高選擇性的5-HT3拮抗劑，用于減輕腫瘤化療和放療所引起的惡心、嘔吐等副作用。目前1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的制備方法是以1，3-環(huán)己二酮和鹽酸苯肼為起始原料，經(jīng)縮合、環(huán)化、甲基化三步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)所采用的環(huán)化催化劑有40％硫酸、無(wú)水ZnCl2和CF3COOH。采用濃硫酸環(huán)化的方法，雖然環(huán)化收率達(dá)60％，但由于硫酸的氧化作用，得到的產(chǎn)品顏色深，不易脫色，純度較低，并且40％的硫酸用量較大(質(zhì)量比為17∶1)，產(chǎn)生大量的三廢(CN1113239)。采用無(wú)水ZnCl2環(huán)化的方法，環(huán)化收率只有36％，同樣存在環(huán)境問(wèn)題(CN1113239)。采用CF3COOH的方法，雖然環(huán)化收率達(dá)59％，環(huán)化產(chǎn)品純度高，但CF3COOH的用量大(質(zhì)量比為8∶1)，由于CF3COOH價(jià)格高，并且不易回收，使得該法不僅生產(chǎn)成本高，而且三廢量大(CN1145902，US3892766)。文獻(xiàn)最后均采用硫酸二甲酯為甲基化試劑得到目標(biāo)產(chǎn)物，由于硫酸二甲酯的毒性，增加了生產(chǎn)的不安全因素。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種經(jīng)濟(jì)、操作簡(jiǎn)便、安全性高、環(huán)境友好的1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的制備方法。
本發(fā)明所述的的制備方法，包括如下步驟以HMCM-41分子篩為催化劑，α-甲基-α-苯肼與1，3-環(huán)己二酮在極性有機(jī)溶劑中于30～65℃進(jìn)行縮合環(huán)化反應(yīng)，后處理得產(chǎn)物。
所述的α-甲基-α-苯肼與HMCM-41分子篩的質(zhì)量比一般為1∶0.8～5，優(yōu)選為1∶3。
所述的極性有機(jī)溶劑優(yōu)選為下列之一甲醇、無(wú)水乙醇、丙酮、乙腈，最優(yōu)選為甲醇。以1molα-甲基-α-苯肼為基準(zhǔn)，有機(jī)溶劑的用量一般為250～600mol。
所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為60～65℃。
本發(fā)明所述的制備方法具體操作過(guò)程可以是將α-甲基-α-苯肼滴加到1，3-環(huán)己二酮和HMCM-41分子篩中，滴加溫度為30～65℃，其中60～65℃最佳，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)16～18h，用高效液相色譜對(duì)反應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)，反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，過(guò)濾分子篩，用少量甲醇淋洗以備純化套用，母液回收溶劑，冷卻，倒入冰水中，析出大量白色固體，抽濾，用丙酮-水(1+1)重結(jié)晶，得1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮，純度99％以上。
過(guò)濾的HMCM-41分子篩在甲醇中充分浸泡洗凈后，置于烘箱中120℃干燥后，再用于1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的合成，重復(fù)使用四次以上，環(huán)化收率無(wú)明顯下降。
本發(fā)明還提供了一種α-甲基-α-苯肼的制備方法，所述的制備方法包括以Zn粉為還原劑，N-亞硝基-N-甲基苯胺在醋酸水溶液中于80～85℃進(jìn)行還原反應(yīng)，后處理得產(chǎn)物。所述的N-亞硝基-N-甲基苯胺與Zn粉的摩爾比優(yōu)選為1∶1.5～4，最佳為1∶3。具體的操作過(guò)程可以是在室溫下將N-亞硝基-N-甲基苯胺與冰醋酸的混合溶液滴加到Zn粉和水的混合物中，滴加完畢，升溫至80～85℃，繼續(xù)反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢后，趁熱過(guò)濾，濾餅用5％HCl沖洗，待母液冷卻至室溫，加入40％NaOH溶液使沉淀溶解，分離出油層，水相用乙醚萃取，合并油層與乙醚萃取液，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，蒸餾回收溶劑，殘液減壓蒸餾，收集106～109℃/13mmHg餾分，得α-甲基-α-苯肼。
本發(fā)明還提供了一種N-亞硝基-N-甲基苯胺的制備方法，所述的制備方法包括以NaNO2為亞硝化試劑，N-甲基苯胺在10％鹽酸中于5～10℃進(jìn)行亞硝化反應(yīng)，后處理得產(chǎn)物。所述的N-甲基苯胺與NaNO2的摩爾比優(yōu)選為1∶1～1.3，最佳為1∶1.15。具體的操作過(guò)程可以是將20％NaNO2水溶液滴加到的N-甲基苯胺與10％鹽酸的混合溶液中，滴加溫度為5～10℃，滴加完畢，在5～10℃下保溫反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢，分出油層，水層用甲苯萃取，合并油層和甲苯萃取液，經(jīng)無(wú)水NaSO4干燥，蒸餾回收甲苯，殘液減壓蒸餾，收集135～137℃/13mmHg餾分，得N-亞硝基-N-甲基苯胺。
本發(fā)明的總反應(yīng)式如下 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)1、本工藝以N-甲基苯胺為起始原料，避免了劇毒品硫酸二甲酯甲基化，提高了生產(chǎn)的安全性、降低了生產(chǎn)成本。
2、本工藝以HMCM-41為環(huán)化催化劑，反應(yīng)在較低溫度下即可進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，環(huán)化收率較高，產(chǎn)品分離純化容易，環(huán)境友好。
3、催化劑HMCM-41通過(guò)簡(jiǎn)單的洗滌、干燥后，連續(xù)套用四次，收率基本不變。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
實(shí)施例1N-亞硝基-N-甲基苯胺的制備在500ml三口圓底燒瓶中，加入N-甲基苯胺42.8g(0.4mol)和10％鹽酸210mL，在5～10℃下緩慢滴加20％NaNO2水溶液158.7g(0.46mol)，滴加完畢，保溫1h，分出油層，水層用2×50mL甲苯萃取，合并油層和甲苯萃取液，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，常壓回收甲苯，殘液減壓蒸餾，收集135～137℃/13mmHg餾分，得亮黃色液體50.6g，產(chǎn)率93.0％，純度98.7％。
實(shí)施例2N-亞硝基-N-甲基苯胺的制備除20％NaNO2水溶液的投料量改為138.0g(0.4mol)，即N-甲基苯胺與NaNO2的摩爾比為1∶1外，其它操作條件均與實(shí)施例1相同，得亮黃色液體42.5g，產(chǎn)率78.1％，純度98.9％。
實(shí)施例3α-甲基-α-苯肼的制備在500ml三口圓底燒瓶中，加入Zn粉78.0g(1.2mol)和150mL水，在室溫下緩慢滴加N-亞硝基N-甲基苯胺54.4g(0.4mol)與冰醋酸100g的混合溶液，滴加完畢，升溫到80～85℃，繼續(xù)反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢，趁熱過(guò)濾，濾餅用3×50mL5％鹽酸淋洗，合并母液與淋洗液，待冷卻至室溫，加入300mL40％NaOH溶液使沉淀溶解，分離出油層，水相用3×50mL乙醚萃取，合并油層與乙醚萃取液，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，常壓回收溶劑，殘液減壓蒸餾，收集106～109℃/13mmHg餾分，得無(wú)色液體31.3g，產(chǎn)率64.1％，純度98.4％。
實(shí)施例4α-甲基-α-苯肼的制備除Zn粉的投料量改為39.0g(0.6mol)，即N-亞硝基N-甲基苯胺與Zn粉的摩爾比為1∶1.5外，其它操作條件均與實(shí)施例3相同，得無(wú)色液體20.7g，產(chǎn)率42.4％，純度98.2％。
實(shí)施例51，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的制備在裝有CaCl2干燥管的500mL三口圓底燒瓶中，加入1，3-環(huán)己二酮22.4g(0.2mol)，200mL甲醇和73.2g HMCM-41分子篩，升溫至60～65℃，30min內(nèi)滴加入α-甲基-α-苯肼24.4g(0.2mol)溶于80mL甲醇的溶液，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)16～18h，用高效液相色譜對(duì)反應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過(guò)濾，分子篩用5mL甲醇淋洗，母液回收溶劑，冷卻，倒入100mL冰水中，析出大量白色固體，抽濾，用丙酮-水(1+1)重結(jié)晶，得無(wú)色針狀晶體26.0g，收率65.3％。熔點(diǎn)198～199℃，純度99.2％。
實(shí)施例61，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的制備除了反應(yīng)介質(zhì)改為80mL丙酮外，其它操作條件均與實(shí)施例5相同，得無(wú)色針狀晶體18.1g，收率45.5％，熔點(diǎn)197～199℃，純度98.6％。
實(shí)施例71，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮除了反應(yīng)介質(zhì)改為80mL乙腈外，其它操作條件均與實(shí)施例5相同，得無(wú)色針狀晶體6.0g，收率15.1％，熔點(diǎn)197～199℃，純度98.2％。
實(shí)施例81，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮除了反應(yīng)介質(zhì)改為80mL無(wú)水乙醇外，其它操作條件均與實(shí)施例5相同，得無(wú)色針狀晶體3.5g，收率8.8％，熔點(diǎn)198～199℃，純度99.3％。
實(shí)施例91，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮除了反應(yīng)溫度為30～35℃，其它操作條件均與實(shí)施例5相同，得無(wú)色針狀晶體4.1g，收率10.3％，熔點(diǎn)198～199℃，純度98.7％。
實(shí)施例101，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮除了HMCM-41分子篩的投料量改為19.5g，即α-甲基-α-苯肼與HMCM-41分子篩的質(zhì)量比為1∶0.8外，其它操作條件均與實(shí)施例5相同，得無(wú)色針狀晶體6.2g，收率15.6％，熔點(diǎn)197～199℃，純度97.6％。
實(shí)施例111，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮除了HMCM-41分子篩的投料量改為39.0g，即α-甲基-α-苯肼與HMCM-41分子篩的質(zhì)量比為1∶1.6外，其它操作條件均與實(shí)施例5相同，得無(wú)色針狀晶體13.7g，收率34.4％，熔點(diǎn)197～198℃，純度98.7％。
實(shí)施例121，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮除了HMCM-41分子篩的投料量改為61.0g，即α-甲基-α-苯肼與HMCM-41分子篩的質(zhì)量比為1∶2.5外，其它操作條件均與實(shí)施例5相同，得無(wú)色針狀晶體21.3g，收率53.5％，熔點(diǎn)198～199℃，純度99.0％。
權(quán)利要求
1.一種1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的制備方法，包括如下步驟以HMCM-41分子篩為催化劑，α-甲基-α-苯肼與1，3-環(huán)己二酮在極性有機(jī)溶劑中于30～65℃進(jìn)行縮合環(huán)化反應(yīng)，后處理得產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的α-甲基-α-苯肼與HMCM-41分子篩的質(zhì)量比為1∶0.8～5。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的α-甲基-α-苯肼與HMCM-41分子篩的質(zhì)量比為1∶3。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的極性有機(jī)溶劑為下列之一甲醇、無(wú)水乙醇、丙酮、乙腈；以1molα-甲基-α-苯肼為基準(zhǔn)，有機(jī)溶劑的用量為250～600mol。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的極性有機(jī)溶劑為甲醇。
6.如權(quán)利要求1～5之一所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為60～65℃。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的α-甲基-α-苯肼由下述步驟制備而得以Zn粉為還原劑，N-亞硝基-N-甲基苯胺在醋酸水溶液中于80～85℃進(jìn)行還原反應(yīng)，后處理得產(chǎn)物。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于N-亞硝基-N-甲基苯胺與Zn粉的摩爾比為1∶1.5～4。
9.如權(quán)利要求7或8所述的制備方法，其特征在于所述的N-亞硝基-N-甲基苯胺由下述步驟制備而得以NaNO2為亞硝化試劑，N-甲基苯胺在10％鹽酸中于5～10℃進(jìn)行亞硝化反應(yīng)，后處理得產(chǎn)物。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述的N-甲基苯胺與NaNO2的摩爾比為1∶1～1.3。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種1，2，3，9－四氫－9－甲基－4H－咔唑－4－酮的制備方法，包括如下步驟以HMCM－41分子篩為催化劑，α－甲基－α－苯肼與1，3－環(huán)己二酮在極性有機(jī)溶劑中于30～65℃進(jìn)行縮合環(huán)化反應(yīng)，后處理得產(chǎn)物。本發(fā)明以N－甲基苯胺為起始原料，避免了劇毒品硫酸二甲酯甲基化，提高了生產(chǎn)的安全性、降低了生產(chǎn)成本；反應(yīng)在較低溫度下即可進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，環(huán)化收率較高，產(chǎn)品分離純化容易，環(huán)境友好；催化劑HMCM－41通過(guò)簡(jiǎn)單的洗滌、干燥后，連續(xù)套用四次，收率基本不變。
文檔編號(hào)C07C209/88GK1733698SQ200510060548
公開日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2005年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月29日
發(fā)明者孫楠, 胡仙超, 莫衛(wèi)民, 胡寶祥 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)