專利名稱：作為hsp 70誘導物的2－丙烯－1－酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)所示的2-丙烯-1-酮系列的新化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們的藥學上可接受的鹽、它們的藥學上可接受的溶劑合物和藥學上可接受的含有它們的組合物，其中R5、R6、Q和Y具有下文所述意義。
本發(fā)明也涉及上述新化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們的藥學上可接受的鹽、它們的藥學上可接受的溶劑合物和藥學上可接受的含有它們的組合物的制備方法。
通式(I)所示化合物可用于治療和/或預防局部缺血相關(guān)損傷，例如中風、心肌梗塞、炎性疾病、肝臟毒性、膿毒癥、病毒來源的疾病、同種異體移植排異、腫瘤疾病、胃粘膜損傷、腦出血、內(nèi)皮功能障礙、糖尿病并發(fā)癥、神經(jīng)退化性疾病、創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷、急性腎功能衰竭、青光眼和年齡相關(guān)的皮膚退化，其中潛藏的機制是熱激蛋白(HSP)誘導。
背景技術(shù)：
已充分證實熱激蛋白(HSP)在各種病理應(yīng)力下通過稱為耐熱性或交叉耐受的機制在幾乎所有的活細胞中起細胞保護(cytoprotective)的作用。熱激蛋白起陪伴分子或蛋白酶的作用，其在生理條件下具有許多分子內(nèi)功能。陪伴分子參與錯折疊或變性蛋白質(zhì)的裝配和折疊，而蛋白酶介導損傷蛋白質(zhì)的降解。
熱激蛋白根據(jù)它們大致的分子量命名而分為幾個家族(例如，70kDaHSP-70、泛素、HSP-10、HSP-27、HSP-32、HSP-60、HSP-90等)。HSP-70是正常細胞中發(fā)現(xiàn)的最豐富的HSP。在所有活細胞中均發(fā)現(xiàn)了HSP及其可誘導形式HSP-72。熱激后，其合成增加使其成為細胞最豐富的一種蛋白質(zhì)。
雖然當一些蛋白質(zhì)從變性劑(中)稀釋至低濃度時，其在體外可自發(fā)重折疊，但較大的多結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)往往易錯折疊并聚集。因此，密集包裝的胞內(nèi)環(huán)境的問題是確?？捎行Р东@非天然中間體、維持于中間折疊狀態(tài)然后重折疊或降解。陪伴分子，例如HSP-90、HSP-70和HSP-60連同輔助陪伴分子和ATP通過捕獲非天然中間體而實現(xiàn)此目的。
例如，HSP-70陪伴分子識別多肽鏈中疏水殘基的延伸段，所述延伸段在早期折疊中間體中短暫外露并通常局限于天然狀態(tài)的疏水核心中。因此，陪伴分子相互作用的結(jié)果是將蛋白質(zhì)折疊和重折疊反應(yīng)的平衡向產(chǎn)生性途徑上(on-pathway)活動轉(zhuǎn)移并盡可能降低易聚集成錯配種類的非產(chǎn)生性中間體出現(xiàn)。
在過去幾年間，多項研究顯示主要的熱誘導蛋白，HSP-72對保護細胞和組織免遭熱激和其它應(yīng)力作用很重要。HSP-72在受損蛋白質(zhì)的重折疊和降解中起陪伴分子的作用。普遍假設(shè)HSP-72的陪伴活性決定了其在細胞保護自身抵御應(yīng)力的能力中的作用。接觸可導致大量蛋白質(zhì)損傷和壞死性死亡的應(yīng)力后，HSP-72的抗聚集和蛋白質(zhì)重折疊活性實際上對于細胞保護很重要。另一方面，接觸導致程序性凋亡的應(yīng)力后，HSP-72的保護性功能完全可由其在細胞信號轉(zhuǎn)導中的明確作用來解釋。在這些條件下，由于凋亡信號途徑的抑制恢復了細胞活力，蛋白質(zhì)自身的損傷不足以導致細胞死亡。
術(shù)語熱激蛋白稍微有些用詞不當，因為它們不只通過熱激誘導。實際上，除了組成型表達外(在正常生長條件下占蛋白總含量的5-10％)，這些蛋白質(zhì)還明顯可通過各種刺激，包括各種病理學應(yīng)力(占總的細胞蛋白含量的高達15％)來誘導。
誘導熱激蛋白表達的病理學應(yīng)力包括與許多疾病相關(guān)的各種條件。與這種應(yīng)力接觸的細胞中熱激蛋白的合成表明了細胞抵御病理學應(yīng)力的首道防線。
中風涉及HSP-70保護性作用的一種這樣的病理學疾病是大腦缺血性損傷(中風)。大腦局部缺血導致腦組織嚴重供血不足，結(jié)果為細胞由于缺氧而逐漸死亡。在這種情況中，熱激蛋白在腦組織中增加表達。暫時局部缺血在大腦中誘導HSP，神經(jīng)元群免遭缺血性損傷破壞的能力與HSP-70表達增加相關(guān)。在局部缺血外圍(區(qū)域)的神經(jīng)元中誘導了HSP-70 mRNA。這提示可通過(給予)藥物拯救局部缺血的外圍區(qū)域，半影(penumbra)。就是在該區(qū)域發(fā)現(xiàn)HSP-70蛋白主要集中在神經(jīng)元中。[Dienel G.A.等，J.Cereb.Blood Flow Metab.，1986，第6卷，第505-510頁；Kinouchi H.等，Brain Research，1993，第619卷，第334-338頁]。利用超量表達大鼠HSP的轉(zhuǎn)基因小鼠(HSP-70tg小鼠)直接評估HSP-70的保護性作用。與野生型同窩出生的小鼠相反，在正常條件下HSP-70tg小鼠的大腦中檢測到高水平的HSP信使RNA和蛋白質(zhì)，免疫組織化學分析顯示了HSP-70主要表達在神經(jīng)元中。通過中腦動脈的管腔內(nèi)阻斷使雜合HSP-70tg小鼠和它們的野生型同窩出生小鼠變得永久灶性腦局部缺血。如nissl染色所評估的，局部缺血6小時后HSP-70tg小鼠中大腦梗塞明顯輕于野生型同窩出生小鼠。永久灶性局部缺血24小時后，HSP-tg小鼠仍受保護免遭大腦梗塞。數(shù)據(jù)顯示HSP-70可明顯保護大腦免受缺血性破壞。[Rajdev S.，Hara K等，Ann.Neurol.，2000年6月，第47卷(6)，第782-791頁]。72-kD可誘導熱激蛋白(HSP-72)在緩解腦缺血性損傷中有非常重要的作用。當局部缺血發(fā)生后給每個紋狀體遞送了HSP-72載體時，明顯改善了紋狀體神經(jīng)元存活情況。[Hoehn B.等，J.Cereb.Blood Flow Metab.，2001年11月，第21卷(11)，第1303-1309頁]。
實驗證實用HSP-誘導物樣鋰治療可緩解局部缺血所誘導的神經(jīng)缺陷。這些神經(jīng)保護作用與上調(diào)缺血半球中細胞保護性熱激蛋白-70有關(guān)[Ren M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，2003年5月；第100卷(10)，第6210-6215頁]。因此，誘導HSP-70可賦予腦缺血性損傷(中風)的保護作用。
心肌梗塞另一種類似于腦局部缺血的病理學疾病是心肌梗塞，在該情況中，嚴重的局部缺血(即使持續(xù)較短時間)可導致心肌細胞大量死亡。誘導HSP-70與局部缺血后心肌保留、梗塞面積減小和代謝與功能恢復改善直接相關(guān)表示其可賦予局部缺血后的保護作用。在對局部缺陷性損傷的反應(yīng)中，成人心肌細胞中可誘導HSP-70的超量表達與乳酸脫氫酶降低34％相關(guān)。[Hutter M.M.等，Circulation，1994，第89卷，第355-360頁；Liu X.等，Circulation，1992，第86卷，第II358-II363頁；Martin J.L.，Circulation，1997，第96卷，第4343-4348頁]。
實驗顯示在局部缺血的大鼠模型中用HSP誘導物氯吡哌醇(Bimocomol)口服預處理的大鼠提高了心肌HSP-70并減小了梗塞面積[Lubbers N.L.等，Eur.J.Pharmacol.，2002年1月，第435卷(1)，第79-83頁]?？诜o予氯吡哌醇后，HSP-70誘導和梗塞面積減小之間有明顯的相關(guān)性。此外，氯吡哌醇也通過增加HSP-70水平來改善大鼠新生心肌細胞的存活[Polakowski J.S.等，Eur.J.Pharmacol.，2002年1月18日，第435卷(1)，第73-77頁]。
在其它實驗中，改造轉(zhuǎn)基因小鼠使之表達高水平的大鼠可誘導HSP-70[Marber M.S.等，J.Clin.Invest.，1995年4月，第95卷，第1446-1456頁]。與野生型相比，轉(zhuǎn)基因小鼠心臟中全心缺血(global ischemia)20分鐘后觀察到梗塞面積明顯減少了約40％，并且在重充血(reperfusion)期間收縮功能翻倍。
此外，觀察到超量表達HSP-70的受轉(zhuǎn)染心肌細胞系對含氧過低的應(yīng)力耐受提高的證據(jù)表明心肌應(yīng)力蛋白HSP-70直接具有保護性[Mestril R.等，J.Clin.Invest.，1994年2月，第93卷，第759-767頁]。
通過基因治療的HSP-70超量表達在線粒體功能與心室恢復中的作用的其它研究顯示在局部缺血-重充血損傷后HSP-70上調(diào)保護了線粒體功能并與心肌功能保留的改善相關(guān)。與對照心臟相比，在HSP轉(zhuǎn)染(的心臟)中，與NAD和FAD相關(guān)的缺血后線粒體呼吸控制指數(shù)保持得更好且機械功能的恢復更好。[Jayakumar J.等，Circulation，2001年9月18日，第104卷(增刊12)，第1303-1307頁]。因此，以上證據(jù)表明誘導HSP-70可用于治療心肌梗塞。
炎性疾病導致HSP-70誘導的組織與器官的病理學應(yīng)力的另一例子是炎性疾病。
產(chǎn)生高水平活性氧中間體(ROS)以及細胞因子的吞噬細胞，如白細胞，主要是單核細胞-巨噬細胞的激活導致炎癥。ROS與細胞因子均上調(diào)熱激蛋白(HSP)的表達，而HSP進而保護細胞和組織免遭炎癥的有害作用。在成人呼吸窘迫綜合征(導致HSP誘導的急性肺部炎癥疾病)的體外模型中，HSP完全防止了死亡率。[Jacquier-Salin M.R.等，Experientia，1994年11月30日，第50卷(11-12)，第1031-1038頁]。
HSP在炎癥期間施加多種保護性作用，包括自身/非自身辨別、提高免疫應(yīng)答、免疫保護、耐熱性和抵御炎性介質(zhì)的細胞毒性的保護作用。[Polla B.S.等，EXS.，1996，第77卷，第375-91頁]。
熱激蛋白(HSP)反復涉及類風濕性關(guān)節(jié)炎進展的控制。在類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織中一直觀察到HSP-70表達上調(diào)。近來的研究顯示促炎細胞因子誘導培養(yǎng)的滑膜成纖維細胞樣細胞中HSF 1-DNA結(jié)合激活與HSP-70表達[Georg Schett等，J.Clin.Invest.，1998年7月，第102卷(2)，第302-311頁]。由于HSP-70關(guān)鍵性地參與蛋白質(zhì)折疊并防止細胞凋亡，有助于滑膜生長與血管翳形成，它們的水平升高在控制疾病狀態(tài)的進展中有重要作用。
抗炎癥藥物，例如NSAIDS激活HSF-1 DNA結(jié)合，高劑量的糖皮質(zhì)激素激活HSF-1以及誘導HSP表達[Georg Schett等，J.Clin.Invest.，1998年7月，第102卷(2)，第302-311頁]。
HSP-70在控制炎癥中有作用。炎癥開始前誘導HSP-70可減輕器官破壞[Hayashi Y.等，Circulation，2002年11月12日，第106卷(20)，第2601-2607頁]。手術(shù)前給予HSP-70誘導物似乎可用于緩解心肺旁路(CPB)-誘導的炎性應(yīng)答。
對2-環(huán)戊烯-1-酮的抗炎特性的研究表明炎性組織中發(fā)生熱激因子1(HSF1)激活以及隨后誘導HSP-72表達，該作用與炎性反應(yīng)的緩解有關(guān)。[Ianaro A.等，Mol.Pharmacol.，2003年7月，第64卷(1)，第85-93頁]。2-環(huán)戊烯-1-酮的抗炎特性與體內(nèi)HSF-1誘導的HSP-72表達有關(guān)。
測試了HSP輔助誘導物BRX-220在大鼠中對縮膽囊肽-八肽(CCK)-誘導的急性胰腺炎的作用[Rakonczay Z.Jr.等，F(xiàn)ree Radic.Biol.Med.，2002年6月15日，第32卷(12)，第1283-1292頁]。在用BRX-220處理的動物中HSP-60和HSP-72的胰腺水平明顯增加。此外，胰腺總蛋白含量、淀粉酶和胰蛋白酶原活性隨谷胱甘肽過氧化物酶活性增加而增加。也觀察到血漿中胰蛋白酶原激活肽濃度、胰腺脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、蛋白氧化反應(yīng)和Cu/Zn-過氧化物岐化酶活性降低。BRX-220對胰腺炎的保護作用直接歸因于它的HSP-70誘導作用。
導致HSP-70誘導的大鼠全身體溫過高顯示保護抵御隨后雨蛙肽誘導的急性胰腺炎。更具體地說，阻止了肌動蛋白細胞骨架(胰腺炎重要的早期成分)的降解和破壞[Tashiro M.等，Digestion，2002，第65卷(2)，第118-126頁]，從而減輕了炎癥繼發(fā)的胰腺炎的破壞作用。因此，HSP-70的誘導有益于治療炎性疾病。
肝臟毒性涉及HSP-70保護作用的病理學應(yīng)力的另一例子是肝臟毒性。肝臟中熱激蛋白70(HSP-70)的超量表達保護各種病理學條件下的肝細胞。目的為測試HSP-70誘導物在95％肝臟切除后對急性肝功能衰竭的作用的研究顯示天冬氨酸或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的釋放明顯被抑制且血清白介素-6水平提高[Oda H.等，J.Gastrointest.Surg.，2002年5月-6月，第6卷(3)，第464-472頁]。
研究了HSP誘導物氯化釓在硫代乙酰胺誘導的肝臟壞死體內(nèi)模型中對金屬硫蛋白和熱激蛋白表達的作用[Andrés D.等，Biochem.Pharmacol.，2003年9月15日，第66卷(6)，第917-926頁]。釓明顯降低了因硫代乙酰胺而增加的血清髓過氧化物酶活性與TNF-α和IL-6的血清濃度。壞死程度、氧化應(yīng)力和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)(lipoperoxidation)的程度與微粒體FAD單加氧酶活性明顯降低。這些有益作用歸因于給予釓后HSP-70的表達升高。
因此，在肝臟毒性情況中誘導HSP-70可施加保護性作用。
膿毒癥發(fā)現(xiàn)誘導HSP-70有益的另一病理學疾病是膿毒癥。膿毒癥是產(chǎn)生毒素的細菌在血流中的壓倒性感染所致的嚴重疾病。通過熱激治療誘導HSP明顯降低了晚期膿毒癥的死亡率。膿毒癥進程中HSP的參與增加了宿主抵御侵入性病原體的第一道防線。
利用盲腸結(jié)扎與穿刺的大鼠模型研究了HSP-72表達與它們的保護性作用[Yang R.C.等，Kaohsiung J.Med.Sci.，1998年11月，第14卷(11)，第664-672頁]。通過牻牛兒基牻牛兒基丙酮誘導的HSP-70表達顯示防止了盲腸結(jié)扎與穿刺所誘導的隔膜功能障礙。在隔膜中顯示時間依賴性的HSP-70誘導，其減輕了膿毒性隔膜損傷。[Masuda Y.等，Crit.Care Med.，2003年11月，第31卷(11)，第2585-2591頁]。發(fā)現(xiàn)GGA可誘導隔膜中HSP-70表達，這歸因于GGA的保護作用所潛藏的機制。
其它實驗表明給予亞砷酸鈉誘導HSP-70明顯對盲腸結(jié)扎與穿刺所誘導的死亡率賦予保護作用[Ribeiro S.P.等，Crit.Care Med.，1994年6月，第22卷(6)，第922-929頁]。在體溫不上升的情況下體內(nèi)注射亞砷酸鈉誘導HSP-72在肺中表達并防止實驗性膿毒癥。穿刺18和24小時后，導致死亡率降低的所賦予的保護作用與熱激蛋白72在肺中的表達直接相關(guān)。
在腹內(nèi)膿毒癥和膿毒癥誘導的急性肺損傷的大鼠模型中觀察到熱應(yīng)激所誘導的熱激蛋白降低了器官損傷與死亡[Villar J.等，Crit.Care Med.，1994年6月，第22卷(6)，第914-921頁]。
急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)激發(fā)了三種病理學過程未經(jīng)檢查的炎癥、間質(zhì)/肺泡蛋白累積和肺部上皮細胞破壞。只要表達充分，熱激蛋白HSP-70可限制所有這三種反應(yīng)。采用腺病毒介導的基因治療恢復HSP-70表達顯示是有益的[Yoram G.W.等，J.Clin.Invest.，2002，第110卷，第801-806頁]。給予HSP-70明顯緩解了間質(zhì)和肺泡水腫以及蛋白質(zhì)滲漏并顯著降低了嗜中性白細胞累積。與未處理的動物中只有25％的存活率相比，在48小時時約高2倍的HSP-70表達(量)賦予68％的存活率。調(diào)節(jié)HSP-70產(chǎn)生降低了病理學改變并改善了實驗性急性呼吸窘迫綜合征的結(jié)果。因此，HSP-70誘導物在膿毒癥中賦予保護性作用。
病毒性疾病發(fā)生HSP-70誘導的另一病理學疾病是病毒性疾病。多年來，已知熱激蛋白(HSP)和陪伴分子可保護細胞抵御病毒感染[Lindquist S.等，Annu.Rev.Genet.，1988，第22卷，第631-637頁]。已證實HSP-70的誘導與用水泡性口炎病毒(VSV)感染的猴腎上皮細胞中感染性病毒復制與病毒蛋白合成的抑制有關(guān)[Antonio R.等，J.of Biol.Chem.，1996年12月13日版，第271卷(50)，第32196-32196頁]。人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的病毒蛋白R(Vpr)的病原活性與其誘導細胞周期G2停滯和靶T細胞凋亡的能力部分相關(guān)。HSP-70的超量表達降低了Vpr-依賴性的G2停滯和凋亡，也降低了Vpr-陽性，而非Vpr-缺陷型HIV-1復制。[Iordanskiy S.等，J.Virol.，2004年9月，第78卷(18)，第9697-9704頁]。前列腺素A1(PGA1)誘導的HSP-70抑制了流感病毒復制。[Hirayama E.，Yakugaku Zasshi，2004年7月，第124卷(7)，第437-442頁]。
HSP-70的誘導介導了環(huán)戊烯酮前列腺素的抗病毒活性。幾個DNA和RNA病毒模型中顯示HSP-70的合成增加施加了有效的抗病毒活性水泡性口炎病毒、辛德畢斯病毒、仙臺病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒等。[Santoro M.G.，Experientia，1994年11月30日，第50卷(11-12)，第1039-1047頁；Amici C.等，J.Gen.Virol.，1991年8月，第72卷，第1877-1885頁；Amici C.等，J.Virol.，1994年11月，第68卷(11)，第6890-6899頁；Conti C.等，Antimicrob.AgentsChemother.，1996年2月，第40卷(2)，第367-372頁；Conti C.等，Antimicrob.Agents Chemother.，1999年4月，第43卷(4)，第822-829頁]。因此，誘導HSP-70可施加抗病毒作用。
同種異體移植排異同種異體移植(一位個體的器官或組織移植給同一種類不同基因型的另一個體)排異是導致HSP-70誘導的病理學疾病之一。HSP-70具有在移植后保留器官功能的保護性作用。腎臟只能保留有限的時間而不危害移植物功能與存活。發(fā)現(xiàn)誘導熱激蛋白(HSP)可改善長時間冷凍保藏后同系移植的結(jié)果。進行組織學評估時，熱預處理誘導了HSP-70表達并保護移植物免遭結(jié)構(gòu)局部缺血-重充血損傷。[Wagner M.et al.，Kidney Int.，2003年4月，第63卷(4)，第1564-1573頁]。凋亡受抑制，胱冬酶-3的激活也發(fā)現(xiàn)受抑制。
在大鼠常位肝臟移植模型中研究了牻牛兒基牻牛兒基丙酮(無毒的熱激蛋白誘導物)在溫熱局部缺血-重充血損傷(warm ischemia-reperfusion injury)中的有益作用[Fudaba Y.等，Transplantation，2001年7月27日，第72卷(2)，第184-189頁]。甚至在溫熱局部缺血之前，給予GGA在肝臟中積累了HSP-72和HSP-90的mRNA，并且在溫熱局部缺血后有助于HSP-72和HSP-90的合成。此外，GGA預處理也明顯降低了再灌注后腫瘤壞死因子-α的血清水平。這些結(jié)果表明提高HSP誘導和下游活動(event)均參與GGA對局部缺血-重充血損傷的有益作用。此外，與用運載體處理的供者相比，所有受者均因無基本功能而死亡，當用牻牛兒基牻牛兒基丙酮(GGA)處理供者后，受者的7天存活率接近90％。
研究揭示了HSP表達與排異之間的相反關(guān)系，這可能通過提高心肌中HSP的水平來降低心臟移植排異。[Baba H.A.等，Transplantation，1998年3月27日，第65卷(6)，第799-804頁]。與對照相比，在進行模擬心臟移植的保留條件的方案后觀察到HSP-70基因轉(zhuǎn)染心臟的機械功能的缺血后恢復有明顯改善。這些結(jié)果證實了以前在細胞培養(yǎng)模型中觀察到的結(jié)果，然后進一步顯示了HSP-70在全心臟模型中保護免遭局部缺血-重充血損傷中的作用，該模型更接近于臨床條件。[Jayakumar J.等，Circulation，2000，第102卷，[增刊III]，第III-302-III-306頁]。
熱激反應(yīng)也對皮瓣(skin flap)局部缺血施加了保護性作用。熱處理之前給予高劑量的阿司匹林提高了熱激蛋白(HSP)的體內(nèi)表達[Ghavami A.等，Ann.Plast.Surg.，2002年1月，第48卷(1)，第60-67頁]。免疫組織化學證實了HSP表達，而皮瓣存活明顯改善。因此，HSP-70的誘導有益于保留器官在移植后的功能。
腫瘤疾病I誘導HSP-70也顯示有利于治療腫瘤。發(fā)現(xiàn)在各種動物模型中HSP-70的表達提高有助于導致腫瘤消退。熱激蛋白(HSP)參與對繼發(fā)高溫應(yīng)力的耐受性(耐熱性)的產(chǎn)生以及提高某些化療藥物在癌癥，例如前列腺癌中的臨床反應(yīng)。當同時與每種化療藥物聯(lián)用時，集落形成試驗揭示了體溫過高的致敏作用，從而導致局部細胞毒性增強[Roigas J.等，Prostate，1998年2月15日，第34卷(3)，第195-202頁]。同步應(yīng)用化療藥物與高溫顯示對Dunning大鼠前列腺癌有協(xié)同細胞毒性作用。此外，如HSP-70誘導所測定的，證實了耐熱細胞中HSP的誘導調(diào)節(jié)了化療介導的細胞毒性。
直接誘導熱激蛋白可明顯改善癌癥免疫力。高溫誘導了抗腫瘤的免疫力，將重組HSP-70蛋白質(zhì)原位給予腫瘤則進一步提高了該免疫力。[Ito A.等，Cancer Immunol.Immunother.，2004年1月，第53卷(1)，第26-32頁]。聯(lián)用500KHz交流磁場和磁性陽離子脂質(zhì)體(該脂質(zhì)體具有正電荷并在交流磁場中產(chǎn)熱)誘導的高溫同時將重組HSP-70蛋白質(zhì)皮下給予入小鼠黑色素瘤在30天期間抑制了腫瘤生長，在20％的小鼠中觀察到腫瘤完全消退。發(fā)現(xiàn)在治愈的小鼠中誘導了全身性抗腫瘤免疫力。測定HSP-70基因轉(zhuǎn)移是否提高了高溫所誘導的抗腫瘤免疫力[Ito A.等，Cancer Gene Ther.，2003年12月，第10卷(12)，第918-925頁]的另一項研究顯示聯(lián)合治療在30天期間強烈抑制腫瘤生長，在30％的小鼠中觀察到腫瘤完全消退。因此，誘導HSP-70可用于治療腫瘤疾病。
胃粘膜損傷攝入食物與幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)感染所致?lián)p傷導致的胃粘膜損傷是導致HSP-70誘導的另一種病理學疾病。胃表面粘膜細胞是抵御這種損傷的第一道防線。豚鼠胃底腺的胃表面粘膜細胞的基礎(chǔ)培養(yǎng)物與高溫或代謝損傷，例如乙醇或過氧化氫接觸后顯示出典型的熱激反應(yīng)，并且它們能獲得對這些應(yīng)力的耐受性。(接觸)應(yīng)力后在大鼠胃粘膜中誘導了HSP-70 mRNA蛋白質(zhì)，誘導的程度與粘膜損傷的嚴重性逆相關(guān)，提示了HSP-70在胃粘膜防御中的保護性作用。[Rokutan K.，J.Gastroenterol.Hepatol.，2000年3月，第15卷，增刊，第D12-9頁]。
腦出血導致HSP-70誘導的另一種病理學疾病是腦出血。利用氯吡哌醇(Bimoclomol)的研究顯示降低了腦血管損傷期間血腦屏障滲透性的病理學(參數(shù))增加，特別是如果蛛網(wǎng)膜下的自體血液引發(fā)了血管損傷[Erdo F.等，BrainResearch Bulletin，1998，第45卷(2)，第163-166頁]。氯吡哌醇強烈地將Evans藍染色的腦組織滲漏面積降低了39％。氯吡哌醇通過其輔助誘導物對HSP-72表達的作用而對實驗性蛛網(wǎng)膜下出血賦予有益影響。
內(nèi)皮功能障礙各種內(nèi)皮功能障礙是導致體細胞中HSP-70誘導的病理學疾病。在自發(fā)性高血壓大鼠中研究了熱激蛋白輔助誘導物，Bimoclomol處理對內(nèi)皮功能和72Kd熱激蛋白表達的作用[Jednakovits A.等，Life Sci.，2000年8月25日，第67卷(14)，第1791-1797頁]。在SHR動物中觀察到乙酰膽堿和血管HSP-72mRNA水平明顯的年齡依賴性降低。發(fā)現(xiàn)通過施用氯吡哌醇阻止了這些變化，這提示保留內(nèi)皮功能與維持HSP-72水平之間有關(guān)系。
糖尿病并發(fā)癥糖尿病患者中發(fā)生的并發(fā)癥，例如神經(jīng)病、腎病和傷口愈合延遲是涉及HSP-70保護作用的病理學疾病。
(a)糖尿病性神經(jīng)病認為導致神經(jīng)梗塞的神經(jīng)內(nèi)膜微血管病涉及糖尿病性神經(jīng)病的發(fā)病原因[Malik R.A.等，“糖尿病性神經(jīng)病新概念與自識力”(Diabetic NeuropathyNew Concepts and Insights)，1995，第131-135頁]。實驗證據(jù)暗示了HSP-72誘導對糖尿病性神經(jīng)病的保護性作用[Biro K.等，Brain Research Bulletin，1997，第44卷(3)，第259-263頁]。由于氯吡哌醇具有HSP-70誘導特性，用其治療將神經(jīng)傳導低速運動原(nerve conduction slowing motor)降低了38％，將感覺降低了42％，兩種情況顯示劑量依賴性反應(yīng)。鏈脲菌素誘導神經(jīng)病所致典型的缺血耐受性升高也減緩了71％。在對缺血的反應(yīng)中誘導HSP-72在其它組織，例如心臟和腎臟中轉(zhuǎn)錄的已知劑量處也觀察到這些作用。
(b)糖尿病性視網(wǎng)膜病變糖尿病性視網(wǎng)膜病變與血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)破裂相關(guān)，它導致黃斑水腫，這是使糖尿病患者失明的首要因素。HSP輔助誘導物氯吡哌醇(BRLP-42)顯示在糖尿病-誘導的視網(wǎng)膜病變中有效[Hegedius S.等，Diabetologia，1994，第37卷，第138頁]。保護作用反映在感光區(qū)域中和以下的水腫程度低，視網(wǎng)膜色素上皮微絨毛幾乎正常排列和更加致密且均勻的視網(wǎng)膜毛細管基底膜。[Biro K.等，Neuro Report，1998年6月22日，第9卷(9)，第2029-2033頁]。這些改善作用歸因于氯吡哌醇對視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)和/或神經(jīng)元抵御糖尿病相關(guān)缺血性細胞破壞的細胞保護作用。此外，HSP-70的超量表達顯示對視網(wǎng)膜感光損傷有保護性作用[Kim J.H.等，Korean J.Ophthalmol.，2003年6月，第17卷(1)，第7-13頁]。
(c)傷口愈合緩慢HSP參與細胞增殖的調(diào)節(jié)。糖尿病動物中HSP-70表達削弱與傷口愈合延遲有關(guān)[McMurtry A.L.等，J.Surg.Res.，1999，第86卷，第36-41頁]。利用激光激活傷口中的HSP-70可實現(xiàn)較快和較強的愈合作用[Capon A.等，Lasers Surg.Med.，2001，第28卷，第168-175頁]。
因此，誘導HSP-70在治療各種糖尿病并發(fā)癥中有益。
神經(jīng)退化性疾病神經(jīng)退化性疾病，例如阿耳茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和帕金森病是HSP-70參與施加保護作用并延遲這些疾病進程的一組病理學疾病。
(a)阿耳茨海默病是特征為β-淀粉狀蛋白和τ蛋白聚集體(神經(jīng)元纖維纏結(jié))的神經(jīng)退化性疾病。各種細胞模型中HSP水平增加(增加8-10倍)顯示促進了τ(蛋白)溶解和τ(蛋白)與微管結(jié)合，降低了不可溶的τ(蛋白)并導致τ(蛋白)磷酸化程度降低。因此，上調(diào)HSP可抑制神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成。[DouF.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2003年1月21日，第100卷(2)，第721-726頁]。研究顯示病毒介導的HSP-70的超量表達從胞內(nèi)β-淀粉狀蛋白累積的毒性作用中拯救了神經(jīng)元。[MagranéJ.等，J.Neurosci.，2004年2月18日，第24卷(7)，第1700-1706頁]。
(b)肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)是脊髓的運動原-神經(jīng)元與運動原皮層死亡的致命的神經(jīng)退化性疾病，導致進行性麻痹。ALS的病因包括編碼Cu/Zn過氧化物岐化酶-1(SOD1)的基因突變。用Bimoclomol，熱激蛋白(HSP)的誘導物治療明顯延遲了超量表達人突變型SOD1的轉(zhuǎn)基因小鼠的疾病進程，該小鼠顯示極其類似于人ALS患者中所見的表型和病理。[Kieran D.等，Nat.Med，2004年4月，第10卷(4)，第402-405頁；Susanna C.B.等，Nat.Med.，2004，第10卷，第345-347頁]。
(c)帕金森病是常見的神經(jīng)退化性疾病，其特征在于黑質(zhì)致密層部(substantia nigra pars compacta)中多巴胺能神經(jīng)元喪失與錯折疊的蛋白質(zhì)α-突觸核蛋白累積成極具細胞毒性的稱為Lewy小體和Lewy神經(jīng)炎的聚集體。帕金森病(PD)的致病原因涉及線粒體功能障礙、氧化應(yīng)力、蛋白質(zhì)錯配、聚集和特定神經(jīng)元蛋白的蛋白酶體降解失效。通過利用重組腺伴隨病毒將HSP-70基因轉(zhuǎn)移入多巴胺神經(jīng)元來上調(diào)HSP-70保護了小鼠多巴胺能系統(tǒng)防止MPTP-誘導的多巴胺神經(jīng)元喪失和與之相關(guān)的紋狀體多巴胺水平降低。[Dong Z.等，Mol.Ther.，2005年1月，第11卷(1)，第80-88頁]。近年來的實驗證據(jù)顯示臨床用于治療帕金森病的丙炔苯丙胺(deprenyl)和其它炔丙基胺通過提高HSP-70和其它抗凋亡蛋白質(zhì)的合成提高神經(jīng)元的存活能力。[Tatton W.等，J.Neural.Transm.，2003年5月，第110卷(5)，第509-515頁]。通過繁殖超量表達HSP-70的小鼠而將HSP-70引入α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠導致后代中錯配和聚集的α-突觸核蛋白明顯減少。[KluckenJ.等，J.Biol.Chem.，2004年6月11日，第279卷(24)，第5497-5502頁]。近來的證據(jù)顯示割格爾德霉素通過提高HSP-70介導的陪伴分子活性來保護神經(jīng)元抵御α-突觸核蛋白毒性。[Auluck P.K.等，J.Biol.Chem.，2005年1月28日，第280卷(4)，第2873-2878頁]。
因此，HSP-70誘導物可用于治療和延遲上述神經(jīng)退化性疾病的進程。
創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷相關(guān)的病理學應(yīng)力導致神經(jīng)元組織中HSP-70誘導。推測神經(jīng)元組織創(chuàng)傷后HSP-70的表達是細胞應(yīng)答的一部分，參與受損蛋白質(zhì)的修復[Dutcher S.A等，J.Neurotrauma，1998，第15卷(6)，第411-420頁]。檢測了BRX-220(一種HSP-70誘導物)在大鼠幼崽坐骨神經(jīng)損傷后對損傷運動神經(jīng)元存活的作用[Kalmar B.等，Exp.Neurol.，2002年7月，第176卷(1)，第87-97頁]。發(fā)現(xiàn)用BRX-220處理明顯有更多神經(jīng)元存活并且再無運動神經(jīng)元喪失。與運載體組的21％相比，損傷14天后，BRX220處理組有39％的運動神經(jīng)元存活。此外，10周時，與未處理組的15％相比，BRX220處理組中有42％的運動神經(jīng)元存活，且再未發(fā)生運動神經(jīng)元喪失，。與對照組的相比，在處理組的后肢肌肉中也有更多的功能性運動單位。這些觀察(結(jié)果)與HSP-70水平上升有關(guān)，該化合物通過HSP-70介導的機制保護運動神經(jīng)元免遭軸索顯微外科術(shù)(axotomy)誘導的細胞死亡。因此，HSP-70誘導有益于創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷。
急性腎功能衰竭導致HSP-70誘導的另一病理學疾病是急性腎功能衰竭。急性腎功能衰竭是腎臟突然喪失排出廢物、濃縮尿和保存電解質(zhì)的能力。誘導熱激蛋白(HSP)在缺血性急性腎功能衰竭中起到保護性作用。在順鉑誘導的急性腎功能衰竭期間給予亞砷酸鈉或乙酸雙氧鈾明顯增加了HSP-72表達。亞砷酸鈉或乙酸雙氧鈾均減弱了順鉑誘導的血清肌酸酐和腎小管損傷評分增加[Zhou H.等，Pflugers Arch.，2003年4月，第446卷(1)，第116-124頁]。這些結(jié)果提示HSP-72減輕了CDDP-誘導的中毒性腎損害。HSP-72的保護性作用與Bcl-2/Bax之比增加和凋亡降低有關(guān)。
青光眼導致HSP-70誘導的另一病理學疾病是青光眼。青光眼的特征在于眼內(nèi)壓力升高，然后損傷視覺神經(jīng)并伴有視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(RGC)的選擇性喪失。據(jù)推測凋亡(一種高度受調(diào)節(jié)的細胞死亡過程)是青光眼中RGC死亡的最終共有途徑。研究提示在大鼠模型中誘導HSP-72表達增加了有害疾病中RGC的存活并改善了青光眼的損害[Ishii Y.等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，2003年5月，第44卷(5)，第1982-1992頁]。研究顯示給予HSP誘導物牻牛兒基牻牛兒基丙酮后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞中HSP的表達增加。如此處理還減少了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的喪失、減輕了視覺視覺損傷并減少了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層中TUNEL陽性細胞的數(shù)量。
年齡相關(guān)的皮膚退化隨著年齡增長人角膜細胞中HSP-70的誘導降低[Verbeke P.等，Cell Biol.Int.，2001，第25卷(9)，第845-857頁]。此外，當人皮膚細胞反復接觸溫和的熱刺激時，其顯示可維持年輕細胞的幾種特性直至生命后期[Rattan S.I.等，Biochem.Mol.Biol.Int.，1998，第45卷(4)，第753-759頁]。
熱激蛋白基因的超量表達足以保護(細胞)免遭其它熱、局部缺血、細胞毒性藥物和毒素的致死性接觸。以上例子說明了HSP-70保護細胞抵御各種導致不同疾病的病理學應(yīng)力的能力。
US 5348945描述了通過用外源性HSP-70處理細胞和組織來提高其存活率的方法。
已報道了許多化合物可用于提高HSP水平從而可治療各種疾病。
US 6096711公開了通過使老化細胞與蛋白酶體抑制劑接觸來誘導老化細胞中產(chǎn)生HSP-72，以及治療老化個體中凋亡與炎癥相關(guān)的應(yīng)力誘導疾病的方法。
US 6174875公開了利用苯并醌安沙霉素，通過抑制氧化應(yīng)力所誘導的細胞死亡來誘導HSP-70并治療因心臟停跳和中風所致神經(jīng)損傷的方法。
US 6653326描述了利用羥胺衍生物增加陪伴分子，包括HSP-70表達從而可治療與應(yīng)力相關(guān)的疾病的方法，所述疾病例如有中風、腦血管局部缺血、冠狀疾病(coronarial disease)、過敏性疾病、免疫疾病、自身免疫疾病、病毒或細菌來源的疾病、腫瘤、皮膚和/或粘膜疾病、腎小管上皮疾病、動脈粥樣硬化、肺高血壓和創(chuàng)傷性頭部損傷。
鑒于細胞中HSP-70的表達增加相關(guān)的益處，增加HSP-70的表達或其活性的方法特別有利于預防和治療各種疾病。增加熱激蛋白表達或功能的小分子有希望用于某些人類疾病的慢性或急性治療中。
本發(fā)明化合物絕對顯示可誘導HSP-70。因此，這些化合物有利于預防和治療其中HSP誘導在各種疾病狀態(tài)中顯示有保護作用的疾病，例如中風、心肌梗塞、炎性疾病、病毒來源的疾病、腫瘤疾病、腦出血、內(nèi)皮功能障礙、糖尿病性神經(jīng)病、肝臟毒性、急性腎功能衰竭、青光眼、膿毒癥、胃粘膜損傷、同種異體移植排異、糖尿病慢性傷口、神經(jīng)退化性疾病、創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷和年齡相關(guān)的皮膚退化。
本申請所公開的化合物未在任何公布的專利、專利申請或雜志文章中鑒定過。已有報道的少數(shù)結(jié)構(gòu)相似的丙烯-1-酮衍生物和它們的類似物討論于下文。
PCT出版物WO 03/097575和WO 03/097576公開了如通式(I)所示，可用于抵御細菌以及寄生蟲感染的某些氨基和二氨基官能的查爾酮(Y1)m-Ar1(X1)-C(＝O)VAr2(X2)-(Y2)p(I)，其中Ar1和Ar2獨立指定為芳基或雜芳基；V指定為-CH＝CH-；m是0、1或2；p是0、1或2；其中m和p之和至少是1；Y1和Y2獨立指定為式-Z-N(R1)R2或-NR3-Z-N(R1)R2所示的氨基或二氨基取代基；其中Z是二價-(C(RH)2)n-，其中n是1-6的整數(shù)，每個RH獨立選自氫或C1-6烷基，或者同一碳原子上的兩個RH可以指定為＝O。這些化合物的例子是1-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-3-苯基-丙烯酮和3-(4-二丁基氨基-苯基)-1-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-丙烯酮。
PCT出版物WO 95/06628描述了可用于抵御細菌以及寄生蟲感染的查爾酮的制備方法。
PCT出版物WO 93/17671也描述了如通式(I)所示，用于抵御細菌以及寄生蟲感染的查爾酮的制備方法。
Xm-Ar1-CO-W-Ar2-Yn(I)在以上式(I)所示查爾酮中，W是-CR＝CR-或-C≡C-，其中每個R獨立指定氫、C1-3烷基或鹵素；Ar1和Ar2獨立指定為苯基和5-或6-元不飽和的雜環(huán)；Y和X獨立指定為ARH或AZ，其中A是-O-、-S-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；RH指定為C1-6烷基、C1-6烯基(alkylene)或C1-6炔基(alkylyne)；Z指定為H；m指定為0到2的整數(shù)，n指定為0到3的整數(shù)JP 05025115描述了式(I)所示苯基乙酰胺衍生物的制備方法，這些衍生物作為抗脂血藥物抑制酰基輔酶A和膽固醇?；D(zhuǎn)移酶。
在所述式(I)的酰胺化合物中，R1和R2是H、鹵素、硝基、氨基、OH、烷基、烷氧基、芳基；R3和R4是H、鹵素、氨基、烷基、烷氧基；R5是芳基或芳基烷基；A是亞烷基(alkylene)或亞烯基(alkenylene)；X是單鍵或N(R7)(R7是H、烷基、環(huán)烷基)；Y是亞烷基、硫代-亞烷基或單鍵；Z是CH或N；D和E是H、R1、R2、H。這些化合物的一個例子是N-(2，6-二乙基苯基)-3-[4-[2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯硫基)乙氧基]肉桂酰基]苯乙酰胺。
JP 2003040888描述了式(I)所示咪唑的制備方法，該化合物具有抵御滑膜細胞與膠原黏附和產(chǎn)生細胞因子的抑制活性。
在所述通式(I)的咪唑衍生物中，R1是取代的芳基；R2和R3各自是H、取代的雜芳基，或者R2和R3一起形成取代的雜芳基；R4是取代的雜芳基。
WO 02/098875描述了作為磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑的通式(I)的咔啉衍生物。

已有報道說一些結(jié)構(gòu)相似的丙烯-1-酮衍生物及其類似物也可用作熱激蛋白(HSP)誘導物。PCT出版物WO 00/18390公開了幾種通式(I)所示的查爾酮衍生物 從通式可明顯看出，芳環(huán)上的-NO2基團對此系列分子的活性重要。此外，WO 00/18390的通式由烯酮鏈羰基側(cè)的取代或未取代的苯環(huán)構(gòu)成，而取代或未取代的3-硝基苯環(huán)位于烯酮鏈的烯(鍵)側(cè)。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供可用于治療和/或預防伴有病理學應(yīng)力的疾病的通式(I)所示的新化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們的藥學上可接受的溶劑合物、它們的藥學上可接受的鹽、酯或藥物前體和藥學上可接受的含有它們的組合物，所述疾病選自中風、心肌梗塞、炎癥、病毒來源的疾病、腫瘤疾病、腦出血、內(nèi)皮功能障礙、糖尿病性神經(jīng)病、肝臟毒性、急性腎功能衰竭、青光眼、膿毒癥、胃粘膜損傷、同種異體移植排異、糖尿病慢性傷口、神經(jīng)退化性疾病、創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷和年齡相關(guān)的皮膚退化，其中潛藏的機制是熱激蛋白(HSP)誘導。
本發(fā)明的另一目的是提供通式(I)所示化合物的制備方法。
本發(fā)明還有一目的是提供含有通式(I)所示化合物的藥學上可接受的組合物。
本發(fā)明還有一目的是利用通式(I)所示化合物來制備可用于通過誘導HSP來治療哺乳動物疾病的藥物。
本發(fā)明還有一目的是提供治療疾病的方法，所述疾病可通過給予需要(治療)的患者有效量的通式(I)所示化合物來誘導HSP得以治療。
發(fā)明詳述因此，本發(fā)明提供通式(I)所示2-丙烯-1-酮系列的新化合物，
它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們的藥學上可接受的溶劑合物、它們的藥學上可接受的鹽、酯或藥物前體和藥學上可接受的含有它們的組合物，其中Q表示雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)含有最多達(up to)兩個氮原子并選自 其中Q任選被R1和/或R2所取代，取代基的數(shù)目可為1-6；在每種情況中R1獨立選自-SO2OR7、-SO2O(C1-8烷基)、-NHNH2、-NHNHSO2R7、-NH(CH2)nR4、-NHCO2R7、-NHCO2(C1-8烷基)、-NHSO2O(C1-8烷基)、-NHSO2OR7、-NHSO2NH2、-NH(CH2)nCOR4、-NH(CH2)nOR4、-NH(CH2)nSR7、-NH(CH2)nSO2R7、-NH(CH2)nNHCOR4、-NH(CH2)nN(C1-8烷基)COR4、-N(C1-8烷基)(CH2)nNHCOR4、-NH(CH2)nNHNHSO2R7、-NH(CH2)nNHSO2R4、-NH(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-NH(CH2)nN(NH2)R7、-NH(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7、-N(C1-8烷基)CO2R7、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2O(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2OR7、-N(C1-8烷基)SO-2NH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)NH2、-NHNHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)NHCO(C1-8烷基)、-NHNHCOR7、-N(C1-8烷基)NHCOR7、-N(C1-8烷基)-(CH2)nR4、-N(C1-8烷基)(CH2)nCOR4、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nCOR4、-(CH2)nR4、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-(CH2)nSR3、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nN(NH2)R7或-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7；在每種情況中，R2獨立選自氫、羥基、鹵素、氨基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、-S(C1-8烷基)、-SO2(C1-8烷基)、氧代、硫代、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHSO2(C1-8烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-8烷基)SO2CF3、-NHSO2O(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2O(C1-8烷基)、-COOH、-CO2(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-8烷基)、-CON(C1-8烷基)2、甲?；?、CF3、CN、-(CH2)nOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-8烷基)、-(CH2)nN(C1-8烷基)2、-(CH2)nO(C1-8烷基)、-SO3H、-SO2O(C1-8烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-8烷基)2、-SO2NH(C1-8烷基)、-OSO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2NH2、-NHSO2NH(C1-8烷基)、-NHSO2N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、-NHSO2NH2、-NHC(NH)NH2、-NHCONH2、-NHC(O)NH(C1-8烷基)、-NHC(O)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)C(O)N(C1-8烷基)2、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)NH2、四唑基或具有最多達3個獨立選自N、O或S雜原子的3到7元雜環(huán)基或雜芳環(huán)，其中所述3到7元雜環(huán)基或雜芳環(huán)任選為1、2或3個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、硝基、氨基、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHSO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-8烷基)SO2CF3、-COOH、-CONH2、-CONH(C1-8烷基)、-CON(C1-8烷基)2、-CO2(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、CF3、CN、-(CH2)nOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-8烷基)、-(CH2)nN(C1-8烷基)2、-CH2O(C1-8烷基)、-NHSO2NH2、-N(C1-8烷基)SO2NH2、-NHSO2NH(C1-8烷基)、-NHSO2N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、-NHCONH2、-NHCONH(C1-8烷基)、-NHCON(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、-S(C1-8烷基)、-SO2(C1-8烷基)、-SO3H、-SO2O(C1-8烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-8烷基)2、-SO2NH(C1-8烷基)或-NHC(NH)NH2；“Y”選自(a)-C(O)NRaRb，(b)-NRcC(X)NRaRb，(c)-NRcC(X)NRdRe，(d)-NRcC(O)ORf，(e)-NRcC(O)C(O)Rg；X選自O(shè)或S；Ra和Rb與和它們相連的原子一起形成選自以下的3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)吖丙啶基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、氮雜環(huán)丁烷基(azetindinyl)、氮雜環(huán)辛烷基(azocanyl)、氮雜烷基(azepinyl)、二氮雜環(huán)庚烷基(diazepanyl)、二氮雜環(huán)辛烷基(diazocanyl)、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、異噻唑烷基、異唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、嗎啉基、唑烷酮基、唑烷基(oxazolanyl)、氧氮雜環(huán)丁烷基(oxazetanyl)、哌嗪基、哌嗪酮基(piperazinonyl)、哌啶基、哌啶酮基(piperidonyl)、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲酰基、吡咯啉酮基(pyrrolonyl)、吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)、吡唑基、吡唑啉酮基(pyrazolonyl)、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫代嗎啉-1，1-二氧化物(thiomorpholin-1，1-dioxide)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、硫氮雜環(huán)庚烷基(thiazepanyl)、噻嗪基、硫氮雜環(huán)辛烷基(thiazocanyl)、硫氮雜環(huán)丁烷基(thiazetanyl)、三唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或苯并咪唑基，其中所述3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代(1)鹵素，(2)羥基，(3)任選取代的C1-8烷基，其中這些取代基是氨基、C1-3烷氧基、單(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基和羥基，(4)-O(C1-8烷基)，(5)硝基，(6)氨基，(7)單(C1-8烷基)氨基，(8)二(C1-8烷基)氨基，(9)-COOH，(10)-CO(C1-8烷基)，(11)-CONH2，(12)-CONH(C1-8烷基)，(13)-CON(C1-8烷基)2，(14)-CO2(C1-8烷基)，(15)甲?；?，(16)＝NOH，(17)CF3，(18)CN，(19)-NHSO2NH2，(20)-NHCO(C1-8烷基)，(21)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(22)-NHSO2(C1-8烷基)，(23)-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)，(24)-NHSO2CF3，(25)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(26)-N(C1-8烷基)SO2CF3，(27)-N(C1-8烷基)SO2NH2，(28)-NHSO2NH(C1-8烷基)，(29)-NHSO2N(C1-8烷基)2，(30)-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2，(31)-NHCONH2，(32)-NHCONH(C1-8烷基)，(33)-NHCON(C1-8烷基)2，(34)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(35)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(36)-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2，(37)-S(C1-8烷基)，(38)-SO2(C1-8烷基)，(39)-SO3H，(40)-SO2O(C1-8烷基)，(41)-SO2NH2，(42)-SO2N(C1-8烷基)2，(43)-SO2NH(C1-8烷基)，(44)-NHC(NH)NH2，(45)未取代的苯基或被選自以下的1到2個取代基取代的苯基鹵素、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、氨基、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2和-N(C1-8烷基)NH2、(46)未取代的吡啶基或被選自以下的1到2個取代基取代的吡啶基鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基，(47)-CO-(任選取代的雜芳基)，(48)-CO-(任選取代的雜環(huán)基)，(49)-O-(任選取代的雜芳基)、(50)-O-(任選取代的雜環(huán)基)，(51)任選取代的雜環(huán)基，(52)-NH-(任選取代的雜環(huán)基)，其中任選取代的雜芳基和雜環(huán)基上的取代基是獨立選自以下的1到2個基團羥基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、氧代、硫代、氨基、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-NHSO2(C1-8烷基)、-NHSO2NH2或-N(C1-8烷基)NH2；
Rc和Rd獨立選自氫或C1-6烷基；Re選自R7、-SO2R7、-SO2R3、-SO2R4、-COR7、-(CH2)nR7、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nSR7、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nNHSO2R7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nN(NH2)R7、-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7、-NHSO2R7、任選取代的C1-8烷基，其中這些取代基選自C1-3烷氧基、氨基、單(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基或羥基；Rf選自(1)任選取代的C1-8烷基，其中這些取代基選自C1-3烷氧基、氨基、單(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基、苯基或羥基，(2)-R3，(3)-R4，(4)未取代的苯基或被R2取代的苯基，(5)-(CH2)nR7，(6)-(CH2)nCOR7，(7)-(CH2)nNRcR7，(8)-(CH2)nNHSO2R7，(9)-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7，(10)-(CH2)nNHCOR7，(11)-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7，(12)-(CH2)nOR7，(13)-(CH2)nSR7，(14)-(CH2)nSO2R7，(15)-(CH2)nNHNHSO2R7，(16)-(CH2)nN(NH2)R7，(17)-(CH2)nN{N(C1-8烷基)2}R7或(18)CCl3；Rg選自(1)單(C1-8烷基)氨基，(2)二(C1-8烷基)氨基，(3)NH2，(4)-NHR7，(5)-NRc(CH2)nR7，(6)-NRc(CH2)nCOR7，(7)-NH(CH2)nO(C1-8烷基)，(8)-NRc(CH2)nOR7，(9)-NRc(CH2)nNHSO2R7，(10)-NRc(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7，(11)-NRc(CH2)nSO2R7，(12)-NRcSO2R7，(13)-NRc(CH2)nSR7，(14)-N(NH2)R7，(15)-N[N(C1-8烷基)2]R7，(16)-NRc(CH2)nNHNHSO2R7，(17)-NRc(CH2)nN(NH2)R7，(18)-NRc(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7，(19)-NRc(CH2)nNHCOR7，(20)-NHNHSO2R7，(21)通過環(huán)氮原子相連的任選取代的3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)，這些基團選自吖丙啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)辛烷基、氮雜烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)辛烷基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、異噻唑烷基、異唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、嗎啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲酰基、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮雜環(huán)庚烷基、噻嗪基、硫氮雜環(huán)辛烷基、硫氮雜環(huán)丁烷基、三唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或苯并咪唑基，其中，所述任選取代的3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)上的這些取代基是1、2或3個獨立選自以下的基團(1)鹵素，(2)羥基，(3)未取代或被以下基團取代的C1-8烷基C1-3烷氧基、氨基、單(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基和羥基，(4)-O(C1-8烷基)，(5)硝基，(6)氨基，(7)單(C1-8烷基)氨基，(8)二(C1-8烷基)氨基，(9)-COOH，(10)-CO(C1-8烷基)，(11)-CONH2，(12)-CONH(C1-8烷基)，(13)-CON(C1-8烷基)2，(14)-CO2(C1-8烷基)，(15)甲酰基，(16)＝NOH，(17)CF3，(18)CN，(19)-NHSO2NH2，(20)-NHCO(C1-8烷基)，(21)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(22)-NHSO2(C1-8烷基)，(23)-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)，(24)-NHSO2CF3，(25)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(26)-N(C1-8烷基)SO2CF3，(27)-N(C1-8烷基)SO2NH2，(28)-NHSO2NH(C1-8烷基)，(29)-NHSO2N(C1-8烷基)2，(30)-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2，(31)-NHCONH2，(32)-NHCONH(C1-8烷基)，(33)-NHCON(C1-8烷基)2，(34)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(35)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(36)-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2，(37)-S(C1-8烷基)，(38)-SO2(C1-8烷基)，(39)-SO3H，(40)-SO2O(C1-8烷基)，(41)-SO2NH2，(42)-SO2N(C1-8烷基)2，(43)-SO2NH(C1-8烷基)，(44)-NHC(NH)NH2，在每種情況中，n獨立選自1、2或3；在每種情況中，R3是具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜芳環(huán)，其中所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行；在每種情況中，R4是具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜環(huán)基，其中所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行；在每種情況中，R5獨立選自氫、C1-6烷基或CF3；在每種情況中，R6是獨立選自氫、-O(C1-8烷基)、鹵素、C1-6烷基、單(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基的1或2個基團；在每種情況中，R7是
1.任選取代的3到7元單環(huán)芳基；2.具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜芳基或雜環(huán)基，其中R7上的所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行。
上式(I)范圍內(nèi)特別感興趣的具體化合物家族包括以下化合物及其藥學上可接受的鹽1-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號1)；1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰基]-哌啶-4-酮(化合物編號2)；1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號3)；1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-吡咯烷-2-羧酰胺(化合物編號4)；1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸異丙酯(化合物編號5)；1-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號6)；1-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號7)；1-(4-硝基-苯基)-4-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌嗪-2-酮(化合物編號8)；1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲?；鵠-哌啶-4-羧酸(化合物編號9)；3-喹啉-2-基-1-[4-(硫代嗎啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號10)；1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號11)；1-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號12)；4-嗎啉-4-基-2-{3-氧代-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-羧酸甲酯(化合物編號13)；1-{4-[4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號14)；1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號15)；1-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號16)；N-(4-{2-氧代-4-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺(化合物編號17)；4-咪唑-1-基-2-[3-氧代-3-(4-三氯甲氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-喹啉-6-羧酸甲酯(化合物編號18)；吡咯烷-1-羧酸{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-酰胺(化合物編號19)；3-喹啉-2-基-1-{4-[4-(四氫呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-丙烯酮(化合物編號20)；1-{4-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號21)；1-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號22)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號23)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯(化合物編號24)；1-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲(化合物編號25)；1-苯磺?；?3-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物編號26)；4-(3-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲基)-苯甲酸乙酯(化合物編號27)；1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號28)；{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號29)；{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸異丁酯(化合物編號30)；
{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號31)；1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號32)；1-吡啶-2-基-3-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號33)；1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(6-甲基硫烷基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號34)；1-{4-[3-(5，6，7-三甲氧基-6，7-二氫-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲?；鶀-哌啶-4-酮(化合物編號35)；1-[4-(硫代嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號36)；3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號37)；1-{4-[3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲?；鶀-哌啶-4-酮(化合物編號38)；1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物編號39)；1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物編號40)；1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲?；鵠-哌啶-4-酮(化合物編號41)；3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號42)；1-[4-(2，3-二氫-吲哚-1-羰基)-苯基]-3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號43)；1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物編號44)；1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌啶-4-酮肟(化合物編號45)；2-{3-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-磺酰胺(化合物編號46)；2-{3-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-磺酰胺(化合物編號47)；1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號48)；1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號49)；1-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酮(化合物編號50)；1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號51)；1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號52)；1-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-脲(化合物編號53)；1-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號54)；1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號55)；3-[6-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-2-基]-1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號56)；1-環(huán)己基-3-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號57)；2，2-二甲基-N-(2-{3-氧代-3-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-基)-丙酰胺(化合物編號58)；1-苯磺?；?3-{4-[3-(6-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物編號59)；1-{4-[3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸異丙酯(化合物編號60)；哌啶-1-羧酸{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-酰胺(化合物編號61)；3-(6-甲基硫烷基-4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號62)；3-(6-甲磺?；?4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號63)；{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號64)；1-苯甲?；?3-{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號65)；{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物編號66)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-嗎啉-4-基-乙酯(化合物編號67)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物編號68)；{5-甲氧基-2-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物編號69)；丙基-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號70)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物編號71)；2，2-二甲基-N-{1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-丙酰胺(化合物編號72)；1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌啶-4-羧酸二甲酰胺(化合物編號73)；{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物編號74)；1-(4-甲基-苯磺?；?-3-{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號75)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號76)；N-{4-[3-(2-嗎啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-草酰胺(化合物編號77)；2-嗎啉-4-基-N-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-2-氧代-乙酰胺(化合物編號78)；2-嗎啉-4-基-N-{4-[3-(2-嗎啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺(化合物編號79)；N-{4-[3-(2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-草酰胺(化合物編號80)；2-嗎啉-4-基-2-氧代-N-{4-[3-(2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-乙酰胺(化合物編號81)；N-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-N′-丙基-草酰胺(化合物編號82)；2-嗎啉-4-基-N-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-2-氧代-乙酰胺(化合物編號83)；(4-{3-[6-(3，5-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸苯酯(化合物編號84)；N-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酰胺(化合物編號85)；5′-[3-氧代-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-羧酸(化合物編號86)；2-氧代-2-哌啶-1-基-N-{4-[3-(4-吡咯-1-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-乙酰胺(化合物編號87)；2-嗎啉-4-基-2-氧代-N-{4-[3-(4-吡咯-1-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-乙酰胺(化合物編號88)；C，C，C-三氟-N-{1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲?；鵠-哌啶-4-基}-甲磺酰胺(化合物編號89)；{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸吡啶-2-基甲基酯(化合物編號90)；{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸4-氟-芐酯(化合物編號91)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯(化合物編號92)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物編號93)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸3-苯基-烯丙酯(化合物編號94)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-哌啶-1-基-乙酯(化合物編號95)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物編號96)；3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號97)；3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(硫代嗎啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號98)；1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號99)；1-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號100)；1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號101)；1-{4-[3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸二甲酰胺(化合物編號102)；N-(1-{4-[3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲?；鶀-哌啶-4-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(化合物編號103)；1-{4-[3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸異丙酯(化合物編號104)；
1-{4-[3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲?；鶀-吡咯烷-2-羧酰胺(化合物編號105)；3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號106)；2-{3-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮(化合物編號107)；2-{3-氧代-3-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮(化合物編號108)；2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮(化合物編號109)；(4-{3-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸苯酯(化合物編號110)；(4-{3-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸甲酯(化合物編號111)；(4-{3-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸乙酯(化合物編號112)；1-苯磺?；?3-(4-{3-[6-(3，5-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-丙烯?；鶀-苯基)-脲(化合物編號113)；N-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酰胺(化合物編號114)；N-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-草酰胺(化合物編號115)；2-氧代-2-哌啶-1-基-N-{4-[3-(2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-乙酰胺(化合物編號116)；2-氧代-2-哌啶-1-基-N-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物編號117)；2-嗎啉-4-基-2-氧代-N-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號118)；N-丙基-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物編號119)；N-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號120)；N-(2-甲氧基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號121)；1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物編號122)；3-喹喔啉-2-基-1-[4-(硫代嗎啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號123)；1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸異丙酯(化合物編號124)；1-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物編號125)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物編號126)；1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號127)；2，2-二甲基-N-{1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-丙酰胺(化合物編號128)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-哌嗪-1-基-乙酯(化合物編號129)；N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號130)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-[2-(吡啶-2-磺?；?-乙基]-脲(化合物編號131)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物編號132)；1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號133)；N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-N′-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-草酰胺(化合物編號134)；1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號135)；N-(2-{3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲基}-乙基)-苯磺酰胺(化合物編號136)；N-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號137)；2-嗎啉-4-基-2-氧代-N-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號138)；1-苯磺?；?肼基-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號139)；1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號140)；1-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號141)；1-(嗎啉-4-磺?；?-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號142)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸哌啶-4-基酯(化合物編號143)；4-(3-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲基)-苯甲酸(化合物編號144)；4-(3-{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲基)-苯甲酸(化合物編號145)；1-(4-甲基-噻吩-2-基)-3-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號146)；N-(2-{3-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(化合物編號147)；1-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號148)；1-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-吡啶-2-基-脲(化合物編號149)；1-環(huán)己基-3-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號150)；1-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號151)；1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯酮(化合物編號152)；1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯酮(化合物編號153)；1-{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸異丙酯(化合物編號154)；1-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號155)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-磺?；?-乙酯(化合物編號156)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙酯(化合物編號157)；[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-苯磺?；被?乙酯(化合物編號158)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-(N-吡啶-2-基-肼基)-乙酯(化合物編號159)；1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號160)；1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-丁-2-烯-1-酮(化合物編號161)；4，4，4-三氟-1-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-喹啉-3-基-丁-2-烯-1-酮(化合物編號162)；N-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丁-2-烯酰基(but-2-enoyl)]-苯基}-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酰胺(化合物編號163)；
2-嗎啉-4-基-2-氧代-N-[4-(4，4，4-三氟-3-喹啉-3-基-丁-2-烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號164)；嗎啉-4-羧酸{4-[4，4，4-三氟-3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-3-基)-丁-2-烯?；鵠-苯基}-酰胺(化合物編號165)；嗎啉-4-羧酸{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丁-2-烯?；鵠-苯基}-酰胺(化合物編號166)；N-[2-(3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲基)-乙基]-煙酰胺(化合物編號167)；1-[2-(哌啶-4-基氧基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號168)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物編號169)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物編號170)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯(化合物編號171)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酯(化合物編號172)；{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-[1，2，4]-三唑-1-基-乙酯(化合物編號173)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物編號174)；2-{3-氧代-3-[4-(噻吩-2-基甲氧基羰基氨基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-羧酸(化合物編號175)；{4-[3-(6-[1，2，4]三唑-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物編號176)；{4-[3-(6-四唑-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物編號177)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸吡啶-2基甲酯(化合物編號178)；4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物編號179)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸哌啶-4-基酯(化合物編號180)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸1-甲基-1H-吡咯-3-基酯(化合物編號181)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸異唑-3-基酯(化合物編號182)；[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基酯(化合物編號183)；[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；被?-乙酯(化合物編號184)；[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；被?-乙酯(化合物編號185)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸2-苯磺?；被?乙酯(化合物編號186)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙酯(化合物編號187)；[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙酯(化合物編號188)；[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-(N-吡啶-2-基-肼基)-乙酯(化合物編號189)；[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-[N-(5-甲基-異唑-3-基)-肼基]-乙酯(化合物編號190)；[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-(N′-苯磺?；?肼基)-乙酯(化合物編號191)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-脲(化合物編號192)；
1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號193)；1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號194)；1-[2-(吡啶-2-磺?；?-乙基]-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號195)；1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-[2-(哌啶-4-磺?；?-乙基]-脲(化合物編號196)；4-甲基-哌嗪-1-磺酸(2-{3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲基}-乙基)-酰胺(化合物編號197)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-[2-(哌啶-4-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物編號198)；1-{2-[N-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號199)；1-{2-[N-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號200)；1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物編號201)；1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號202)；1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]脲(化合物編號203)；1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號204)；1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物編號205)；1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(2-硫代嗎啉1，1-二氧化物-4-基-乙基)-脲(化合物編號206)；1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號207)；哌啶-4-羧酸[2-(3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲基)-乙基]-酰胺(化合物編號208)；N-(2-{3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲基}-乙基)-煙酰胺(化合物編號209)；1-[2-(N′-苯磺?；?肼基)-乙基]-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號210)；1-[2-(N′-苯磺酰基-肼基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號211)；1-(哌嗪-1-磺?；?-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?苯基]-脲(化合物編號212)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(哌嗪-1-磺?；?-脲(化合物編號213)；1-(哌嗪-1-磺?；?-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號214)；1-(哌嗪-1-磺?；?-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)苯基]-脲(化合物編號215)；N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物編號216)；N-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-N′-(2-哌嗪-1-基-乙基)-草酰胺(化合物編號217)；1-[2-({4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基氨基草?；鶀-氨基)-乙?；鵠-哌啶-4-羧酸(化合物編號218)；N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物編號219)；N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-N’-[2-(吡啶-2-基-磺?；?-乙基]-草酰胺(化合物編號220)；N-[2-(哌啶-4-基硫烷基)-乙基]-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號221)；
N-[2-(吡啶-2-磺?；?-乙基]-N′-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號222)；2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-2-氧代-N-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物編號223)；2-氧代-2-(N-苯基-肼基)-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號224)；2-氧代-2-(哌嗪-1-磺?；被?-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物編號225)；2-苯磺?；被?2-氧代-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物編號226)；N-[2-(哌嗪-1-磺酰基氨基)-乙基]-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號227)；2-(N′-苯磺?；?肼基)-2-氧代-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號228)；N-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號229)；N-{2-[(哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物編號230)；N-{2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號231)；N-{2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號232)；1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物編號233)；(2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-基)-氨基甲酸乙酯(化合物編號234)；(6-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸苯酯(化合物編號235)；1-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-{6-[(哌啶-1-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物編號236)；1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-[6-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酮(化合物編號237)；1-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(吡啶-2-磺?；?-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物編號238)；苯磺酸N’-(6-{3-氧代-3-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-吡啶-2-基)-酰肼(化合物編號239)；(6-{3-[4-(3-苯磺酰基-脲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸乙酯(化合物編號240)；嗎啉-4-羧酸(4-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-酰胺(化合物編號241)；{2-[3-(4-乙氧基羰基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-喹啉-6-基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號242)；{2-[3-氧代-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-喹啉-4-基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號243)；[2-(3-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙?；被鵠-苯基}-3-氧代-丙烯基)-喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯(化合物編號244)；1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(4-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-脲(化合物編號245)；1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物編號246)；N-(1-{4-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基)-甲磺酰胺(化合物編號247)；(1-{4-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基)-磺?；?化合物編號248)；1-{4-[4-(4-環(huán)己基氨基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-吡啶-2-基-丙烯酮(化合物編號249)；[6-(3-氧代-3-{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸甲酯(化合物編號250)；-苯基}-丙烯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸乙酯(化合物編號251)。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案包括式(I)所示的那些化合物，其中Q如上定義，其可以未取代或被1-6個以R2表示的取代基取代；在每種情況中，R2獨立選自氫、羥基、鹵素、氨基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、-S(C1-8烷基)、-SO2(C1-8烷基)、氧代、硫代、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHSO2(C1-8烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-8烷基)SO2CF3、-NHSO2O(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2O(C1-8烷基)、-COOH、-CO2(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-8烷基)、-CON(C1-8烷基)2、甲?；?、CF3、CN、-(CH2)nOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-8烷基)、-(CH2)nN(C1-8烷基)2、-(CH2)nO(C1-8烷基)、-SO3H、-SO2O(C1-8烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-8烷基)2、-SO2NH(C1-8烷基)、-OSO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2NH2、-NHSO2NH(C1-8烷基)、-NHSO2N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、-NHSO2NH2、-NHC(NH)NH2、-NHCONH2、-NHC(O)NH(C1-8烷基)、-NHC(O)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)C(O)N(C1-8烷基)2、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)NH2、四唑基或具有最多達3個獨立選自N、O或S雜原子的3到7元雜環(huán)基或雜芳環(huán)，其中所述3到7元雜環(huán)基或雜芳環(huán)任選被1、2或3個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、硝基、氨基、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHSO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-8烷基)SO2CF3、-COOH、-CONH2、-CONH(C1-8烷基)、-CON(C1-8烷基)2、-CO2(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、CF3、CN、-(CH2)nOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-8烷基)、-(CH2)nN(C1-8烷基)2、-CH2O(C1-8烷基)、-NHSO2NH2、-N(C1-8烷基)SO2NH2、-NHSO2NH(C1-8烷基)、-NHSO2N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、-NHCONH2、-NHCONH(C1-8烷基)、-NHCON(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、-S(C1-8烷基)、-SO2(C1-8烷基)、-SO3H、-SO2O(C1-8烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-8烷基)2、-SO2NH(C1-8烷基)或-NHC(NH)NH2；“Y”選自以下基團(a)-C(O)NRaRb，(b)-NRcC(X)NRaRb，(c)-NRcC(X)NRdRe，(d)-NRcC(O)ORf，(e)-NRcC(O)C(O)Rg；X選自O(shè)或S；Ra和Rb與和它們相連的原子一起形成選自以下的3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)吖丙啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)辛烷基、氮雜烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)辛烷基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、異噻唑烷基、異唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、嗎啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲?；?、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮雜環(huán)庚烷基、噻嗪基、硫氮雜環(huán)辛烷基、硫氮雜環(huán)丁烷基、三唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或苯并咪唑基，其中所述3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代(1)未取代或被一個選自以下的取代基取代的苯基羥基、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2和-N(C1-8烷基)NH2；(2)＝NOH；(3)任選取代的雜環(huán)基；(4)-O-任選取代的雜芳基；(5)-O-任選取代的雜環(huán)基；(6)-CO-任選取代的雜芳基；或(7)-CO-任選取代的雜環(huán)基；其中任選取代的雜芳基和雜環(huán)基上的取代基是選自以下的基團羥基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、氧代、硫代、氨基、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2或-N(C1-8烷基)NH2；Rc和Rd獨立選自氫或C1-6烷基；Re獨立選自-SO2R3、-SO2R4、-(CH2)nR4、-(CH2)nCOR4、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR7、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nN(NH2)R7、-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7或-NHSO2R7；Rf選自以下基團(1)任選取代的C1-8烷基，其中這些取代基選自氧代、硫代、氨基、C1-3烷氧基、單(C1-3)烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基或羥基；(2)-R3；(3)-R4；(4)未取代或被R2取代的苯基；(5)-(CH2)nR7；(6)-(CH2)nCOR7；(7)-(CH2)nNRcR7；(8)-(CH2)nNHSO2R7；(9)-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7；(10)-(CH2)nNHCOR7；(11)-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7；(12)-(CH2)nOR7；(13)-(CH2)nSR7；(14)-(CH2)nSO2R7；(15)-(CH2)nNHNHSO2R7；(16)-(CH2)nN(NH2)R7或(17)-(CH2)nN{N(C1-8烷基)2}R7；Rg選自以下基團-NRc(CH2)nR4、-NRc(CH2)nCOR4、-NRc(CH2)nOR4、-NRc(CH2)nNHSO2R4、-NRc(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-NRc(CH2)nSO2R7、-NRcSO2R7、-NRc(CH2)nSR7、-N(NH2)R7、-N[N(C1-8烷基)2]R7、-NRc(CH2)nNHNHSO2R7、-NRc(CH2)nN(NH2)R7、-NRc(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7或-NRc(CH2)nNHCOR7；在每種情況中，n獨立選自1、2或3；在每種情況中，R3是具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜芳環(huán)，其中所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行；在每種情況中，R4是具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜環(huán)基，其中所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行；在每種情況中，R5獨立選自氫、C1-6烷基或CF3；在每種情況中，R6是獨立選自氫、-O(C1-8烷基)、鹵素、C1-6烷基、單(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基的1或2個基團；在每種情況中，R7是
1.任選取代的3到7元單環(huán)芳基；2.具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜芳基或雜環(huán)基，其中R7上的所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行前提是當Rf是C1-8烷基、芳基或R3時，則R2是具有最多達3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元雜環(huán)基或雜芳環(huán)。
上式(I)范圍內(nèi)特別感興趣的具體化合物家族包括以下化合物及其藥學上可接受的鹽N-(4-{2-氧代-4-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺(化合物編號17)；3-喹啉-2-基-1-{4-[4-(四氫呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-丙烯酮(化合物編號20)；1-{4-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號21)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號23)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯(化合物編號24)；{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號29)；{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸異丁酯(化合物編號30)；{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號31)；1-[4-(2，3-二氫-吲哚-1-羰基)-苯基]-3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號43)；1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌啶-4-酮肟(化合物編號45)；
1-苯磺?；?3-{4-[3-(6-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號59)；{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號64)；{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物編號66)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-嗎啉-4-基-乙酯(化合物編號67)；{5-甲氧基-2-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物編號69)；丙基-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號70)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物編號71)；{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物編號74)；1-(4-甲基-苯磺酰基)-3-{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物編號75)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號76)；(4-{3-[6-(3，5-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸苯基酯(化合物編號84)；5′-[3-氧代-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-羧酸(化合物編號86)；{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸吡啶-2-基甲基酯(化合物編號90)；{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸4-氟-芐酯(化合物編號91)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯(化合物編號92)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物編號93)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸3-苯基-烯丙酯(化合物編號94)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-哌啶-1-基-乙酯(化合物編號95)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物編號96)；(4-{3-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸苯酯(化合物編號110)；(4-{3-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸甲酯(化合物編號111)；(4-{3-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸乙酯(化合物編號112)；1-苯磺?；?3-(4-{3-[6-(3，5-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-丙烯?；鶀-苯基)-脲(化合物編號113)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物編號126)；1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號127)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-哌嗪-1-基-乙酯(化合物編號129)；N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號130)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基]-脲(化合物編號131)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物編號132)；
1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物編號133)；N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-N′-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-草酰胺(化合物編號134)；1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號135)；1-苯磺?；?肼基-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號139)；1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號140)；1-(嗎啉-4-磺酰基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號142)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸哌啶-4-基酯(化合物編號143)；1-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號155)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-磺?；?-乙酯(化合物編號156)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙酯(化合物編號157)；[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-苯磺?；被?乙酯(化合物編號158)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-(N-吡啶-2-基-肼基)-乙酯(化合物編號159)；1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號160)；1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-丁-2-烯-1-酮(化合物編號161)；4，4，4-三氟-1-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-喹啉-3-基-丁-2-烯-1-酮(化合物編號162)；N-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丁-2-烯?；鵠-苯基}-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酰胺(化合物編號163)；2-嗎啉-4-基-2-氧代-N-[4-(4，4，4-三氟-3-喹啉-3-基-丁-2-烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號164)；嗎啉-4-羧酸{4-[4，4，4-三氟-3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-3-基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-酰胺(化合物編號165)；嗎啉-4-羧酸{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丁-2-烯?；鵠-苯基}-酰胺(化合物編號166)；N-[2-(3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲基)-乙基]-煙酰胺(化合物編號167)；1-[2-(哌啶-4-基氧基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號168)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物編號169)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物編號170)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯(化合物編號171)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酯(化合物編號172)；{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-[1，2，4]-三唑-1-基-乙酯(化合物編號173}；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物編號174)；2-{3-氧代-3-[4-(噻吩-2-基甲氧基羰基氨基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-羧酸(化合物編號175)；{4-[3-(6-[1，2，4]三唑-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物編號176)；
{4-[3-(6-四唑-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物編號177)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸吡啶-2基甲酯(化合物編號178)；4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物編號179)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸哌啶-4-基酯(化合物編號180)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸1-甲基-1H-吡咯-3-基酯(化合物編號181)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸異唑-3-基酯(化合物編號182)；[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基酯(化合物編號183)；[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；被?-乙酯(化合物編號184)；[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；被?-乙酯(化合物編號185)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸2-苯磺酰基氨基-乙酯(化合物編號186)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙酯(化合物編號187)；[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙酯(化合物編號188)；[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-(N-吡啶-2-基-肼基)-乙酯(化合物編號189)；[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-[N-(5-甲基-異唑-3-基)-肼基]-乙酯(化合物編號190)；[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(N′-苯磺?；?肼基)-乙酯(化合物編號191)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-脲(化合物編號192)；1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號193)；1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號194)；1-[2-(吡啶-2-磺?；?-乙基]-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號195)；1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-[2-(哌啶-4-磺?；?-乙基]-脲(化合物編號196)；4-甲基-哌嗪-1-磺酸(2-{3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲基}-乙基)-酰胺(化合物編號197)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-[2-(哌啶-4-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物編號198)；1-{2-[N-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號199)；1-{2-[N-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號200)；1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物編號201)；1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號202)；1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]脲(化合物編號203)；1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號204)；1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物編號205)；
1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-硫代嗎啉1，1-二氧化物-4-基-乙基)-脲(化合物編號206)；1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號207)；哌啶-4-羧酸[2-(3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲基)-乙基]-酰胺(化合物編號208)；N-(2-{3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲基}-乙基)-煙酰胺(化合物編號209)；1-[2-(N′-苯磺酰基-肼基)-乙基]-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號210)；1-[2-(N′-苯磺?；?肼基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號211)；1-(哌嗪-1-磺?；?-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)苯基]-脲(化合物編號212)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(哌嗪-1-磺?；?-脲(化合物編號213)；1-(哌嗪-1-磺酰基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號214)；1-(哌嗪-1-磺?；?-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?苯基]-脲(化合物編號215)；N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號216)；N-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-N′-(2-哌嗪-1-基-乙基)-草酰胺(化合物編號217)；1-[2-({4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基氨基草?；鶀-氨基)-乙酰基]-哌啶-4-羧酸(化合物編號218)；N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號219)；N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-N’-[2-(吡啶-2-基-磺酰基)-乙基]-草酰胺(化合物編號220)；N-[2-(哌啶-4-基硫烷基)-乙基]-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號221)；N-[2-(吡啶-2-磺?；?-乙基]-N′-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號222)；2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-2-氧代-N-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物編號223)；2-氧代-2-(N-苯基-肼基)-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號224)；2-氧代-2-(哌嗪-1-磺?；被?-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號225)；2-苯磺?；被?2-氧代-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號226)；N-[2-(哌嗪-1-磺?；被?-乙基]-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號227)；2-(N′-苯磺?；?肼基)-2-氧代-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號228)；N-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號229)；N-{2-[(哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號230)；N-{2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號231)；N-{2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號232)；N-(1-{4-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基)-甲磺酰胺(化合物編號247)；(1-{4-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯甲?；鵠-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基)-磺?；?化合物編號248)；
1-{4-[4-(4-環(huán)己基氨基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-吡啶-2-基-丙烯酮(化合物編號249)。
本發(fā)明的另一實施方案包括式(I)所示的那些化合物，其中Q如上定義，可以被R1取代或同時被R1和R2取代，其中取代基的數(shù)目為1到6；在每種情況中，R1獨立選自-SO2OR7、-SO2O(C1-8烷基)、-NHNH2、-NHNHSO2R7、-NH(CH2)nR4、-NHCO2R7、-NHCO2(C1-8烷基)、-NHSO2O(C1-8烷基)、-NHSO2OR7、-NHSO2NH2、-NH(CH2)nCOR4、-NH(CH2)nOR4、-NH(CH2)nSR7、-NH(CH2)nSO2R7、-NH(CH2)nNHCOR4、-NH(CH2)nN(C1-8烷基)COR4、-N(C1-8烷基)(CH2)nNHCOR4、-NH(CH2)nNHNHSO2R7、-NH(CH2)nNHSO2R4、-NH(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-NH(CH2)nN(NH2)R7、-NH(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7、-N(C1-8烷基)CO2R7、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2O(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2OR7、-N(C1-8烷基)SO-2NH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)NH2、-NHNHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)NHCO(C1-8烷基)、-NHNHCOR7、-N(C1-8烷基)NHCOR7、-N(C1-8烷基)-(CH2)nR4、-N(C1-8烷基)(CH2)nCOR4、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nCOR4、-(CH2)nR4、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-(CH2)nSR3、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nN(NH2)R7或-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7；R2如上定義；“Y”選自以下基團(a)-C(O)NRaRb，(b)-NRcC(X)NRaRb，(c)-NRcC(X)NRdRe，(d)-NRcC(O)ORf，(e)-NRcC(O)C(O)Rg；X選自O(shè)或S；Ra和Rb與和它們相連的原子一起形成選自以下的3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)吖丙啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)辛烷基、氮雜烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)辛烷基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、異噻唑烷基、異唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、嗎啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲酰基、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮雜環(huán)庚烷基、噻嗪基、硫氮雜環(huán)辛烷基、硫氮雜環(huán)丁烷基、三唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或苯并咪唑基，其中所述3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代(1)鹵素，(2)羥基，(3)任選取代的C1-8烷基，其中這些取代基是氨基、C1-3烷氧基、單(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基和羥基，(4)-O(C1-8烷基)，(5)硝基，(6)氨基，(7)單(C1-8烷基)氨基，(8)二(C1-8烷基)氨基，(9)-COOH，(10)-CO(C1-8烷基)，(11)-CONH2，(12)-CONH(C1-8烷基)，(13)-CON(C1-8烷基)2，(14)-CO2(C1-8烷基)，(15)甲?；?16)＝NOH，(17)CF3，(18)CN，(19)-NHSO2NH2，(20)-NHCO(C1-8烷基)，(21)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(22)-NHSO2(C1-8烷基)，(23)-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)，(24)-NHSO2CF3，(25)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(26)-N(C1-8烷基)SO2CF3，(27)-N(C1-8烷基)SO2NH2，(28)-NHSO2NH(C1-8烷基)，(29)-NHSO2N(C1-8烷基)2，(30)-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2，(31)-NHCONH2，(32)-NHCONH(C1-8烷基)，(33)-NHCON(C1-8烷基)2，(34)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(35)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(36)-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2，(37)-S(C1-8烷基)，(38)-SO2(C1-8烷基)，(39)-SO3H，(40)-SO2O(C1-8烷基)，(41)-SO2NH2，(42)-SO2N(C1-8烷基)2，(43)-SO2NH(C1-8烷基)，(44)-NHC(NH)NH2，(45)未取代的苯基或被選自以下的1到2個取代基取代的苯基鹵素、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、氨基、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2和-N(C1-8烷基)NH2、(46)未取代的吡啶基或被選自以下的1到2個取代基取代的吡啶基鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基，(47)-CO-(任選取代的雜芳基)，(48)-CO-(任選取代的雜環(huán)基)，(49)-O-(任選取代的雜芳基)、(50)-O-(任選取代的雜環(huán)基)，(51)任選取代的雜環(huán)基，(52)-NH-(任選取代的雜環(huán)基)，其中任選取代的雜芳基和雜環(huán)基上的取代基是獨立選自以下的1到2個基團羥基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、氧代、硫代、氨基、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-NHSO2(C1-8烷基)、-NHSO2NH2或-N(C1-8烷基)NH2；Rc和Rd獨立選自氫或C1-6烷基；Re選自R7、-SO2R7、-SO2R3、-SO2R4、-COR7、-(CH2)nR7、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nSR7、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nNHSO2R7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nN(NH2)R7、-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7、-NHSO2R7、任選取代的C1-8烷基，其中這些取代基選自C1-3烷氧基、氨基、單(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基或羥基；Rf選自(1)任選取代的C1-8烷基，其中這些取代基選自C1-3烷氧基、氨基、單(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基、苯基或羥基，(2)-R3，(3)-R4，(4)未取代的苯基或被R2取代的苯基，(5)-(CH2)nR7，(6)-(CH2)nCOR7，(7)-(CH2)nNRcR7，(8)-(CH2)nNHSO2R7，(9)-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7，(10)-(CH2)nNHCOR7，(11)-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7，(12)-(CH2)nOR7，(13)-(CH2)nSR7，(14)-(CH2)nSO2R7，(15)-(CH2)nNHNHSO2R7，(16)-(CH2)nN(NH2)R7，(17)-(CH2)nN{N(C1-8烷基)2}R7或(18)CCl3；Rg選自(1)單(C1-8烷基)氨基，(2)二(C1-8烷基)氨基，(3)NH2，(4)-NHR7，(5)-NRc(CH2)nR7，(6)-NRc(CH2)nCOR7，(7)-NH(CH2)nO(C1-8烷基)，(8)-NRc(CH2)nOR7，(9)-NRc(CH2)nNHSO2R7，(10)-NRc(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7，(11)-NRc(CH2)nSO2R7，(12)-NRcSO2R7，(13)-NRc(CH2)nSR7，(14)-N(NH2)R7，(15)-N[N(C1-8烷基)2]R7，(16)-NRc(CH2)nNHNHSO2R7，(17)-NRc(CH2)nN(NH2)R7，(18)-NRc(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7，(19)-NRc(CH2)nNHCOR7，(20)-NHNHSO2R7，(21)通過環(huán)氮原子相連的任選取代的3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)，這些基團選自吖丙啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)辛烷基、氮雜烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)辛烷基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、異噻唑烷基、異唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、嗎啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲酰基、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮雜環(huán)庚烷基、噻嗪基、硫氮雜環(huán)辛烷基、硫氮雜環(huán)丁烷基、三唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或苯并咪唑基，其中，所述任選取代的3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)上的這些取代基是1、2或3個獨立選自以下的基團(1)鹵素，(2)羥基，(3)未取代或被以下基團取代的C1-8烷基C1-3烷氧基、氨基、單(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基和羥基，(4)-O(C1-8烷基)，(5)硝基，(6)氨基，(7)單(C1-8烷基)氨基，(8)二(C1-8烷基)氨基，(9)-COOH，(10)-CO(C1-8烷基)，(11)-CONH2，(12)-CONH(C1-8烷基)，(13)-CON(C1-8烷基)2，(14)-CO2(C1-8烷基)，(15)甲?；?，(16)＝NOH，(17)CF3，(18)CN，(19)-NHSO2NH2，(20)-NHCO(C1-8烷基)，(21)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(22)-NHSO2(C1-8烷基)，(23)-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)，(24)-NHSO2CF3，(25)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(26)-N(C1-8烷基)SO2CF3，(27)-N(C1-8烷基)SO2NH2，(28)-NHSO2NH(C1-8烷基)，(29)-NHSO2N(C1-8烷基)2，(30)-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2，(31)-NHCONH2，(32)-NHCONH(C1-8烷基)，(33)-NHCON(C1-8烷基)2，(34)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(35)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(36)-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2，(37)-S(C1-8烷基)，(38)-SO2(C1-8烷基)，(39)-SO3H，(40)-SO2O(C1-8烷基)，(41)-SO2NH2，(42)-SO2N(C1-8烷基)2，(43)-SO2NH(C1-8烷基)，(44)-NHC(NH)NH2，在每種情況中，n獨立選自1、2或3；在每種情況中，R3是具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜芳環(huán)，其中所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行；在每種情況中，R4是具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜環(huán)基，其中所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行；在每種情況中，R5獨立選自氫、C1-6烷基或CF3；在每種情況中，R6是獨立選自氫、-O(C1-8烷基)、鹵素、C1-6烷基、單(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基的1或2個基團；在每種情況中，R7是1.任選取代的3到7元單環(huán)芳基；2.具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜芳基或雜環(huán)基，其中R7上的所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行。
上式(I)范圍內(nèi)特別感興趣的具體化合物的另一家族包括以下化合物及其藥學上可接受的鹽1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物編號233)；(2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-基)-氨基甲酸乙酯(化合物編號234)；(6-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸苯酯(化合物編號235)；1-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-{6-[(哌啶-1-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物編號236)；1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-[6-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酮(化合物編號237)；1-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(吡啶-2-磺?；?-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物編號238)；苯磺酸N’-(6-{3-氧代-3-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-吡啶-2-基)-酰肼(化合物編號239)；(6-{3-[4-(3-苯磺酰基-脲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸乙酯(化合物編號240)；嗎啉-4-羧酸(4-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-酰胺(化合物編號241)；{2-[3-(4-乙氧基羰基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-喹啉-6-基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號242)；{2-[3-氧代-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-喹啉-4-基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號243)；[2-(3-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙?；被鵠-苯基}-3-氧代-丙烯基)-喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯(化合物編號244)；1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(4-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-脲(化合物編號245)；1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物編號246)；[6-(3-氧代-3-{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸甲酯(化合物編號250)；[6-(3-氧代-3-{4-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸乙酯(化合物編號251)。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，R2是具有最多達3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)，所述任選取代的雜環(huán)基或雜芳環(huán)選自哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、唑基、異唑基、咪唑基、二唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、三唑基、四唑基和噻唑烷基；Ra和Rb選自任選取代的哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、三唑基和咪唑基；X是O；n獨立選自1或2；R5獨立選自氫或甲基。
定義本文提及的專利、公布的申請和科學文獻確定了本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識，如同每篇文獻專門且獨立地引作參考的程度一樣，它們均全文納入本文作為參考。本文引用的任何參考文獻與本說明書具體教導之間的任何抵觸應(yīng)以后者為準。類似地，本領(lǐng)域所理解的某詞匯或短語的定義與該詞匯或短語在本說明書中所述定義之間的任何抵觸應(yīng)以后者為準。
本文所用的“化合物”指本文所述通式所包括的任何化合物。本文所述化合物可含有一個或多個雙鍵，因此可存在立體異構(gòu)體，例如雙鍵異構(gòu)體(即，幾何異構(gòu)體)。因此，本文所述的化學結(jié)構(gòu)包括所述化合物所有可能的立體異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)體純的形式(例如，幾何純)和立體異構(gòu)體混合物。這些化合物也可以存在幾種互變異構(gòu)形式，包括烯醇形式、酮式及其混合物。因此，本文所述的化學結(jié)構(gòu)包括所述化合物所有可能的互變異構(gòu)形式。所述化合物也包括同位素標記的化合物，在這些化合物中一個或多個原子的原子量與天然發(fā)現(xiàn)的原子量不同。可摻入本發(fā)明化合物的同位素的例子包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在，包括水合形式。化合物一般可以水合或溶劑化。某些化合物可以多晶或不定形形式存在?？傮w上，所有的物理形式對本文所關(guān)注的用途而言均相等并屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，應(yīng)理解，當示出這些化合物的部分結(jié)構(gòu)時，短劃線(“-”)表示所述部分結(jié)構(gòu)與該分子剩余部分的連接點。本文中本發(fā)明化合物的命名原則依據(jù)MDL ISISDraw 2.2.1版。
本文所用術(shù)語“取代的”指指定原子上的一個或多個氫被所述基團的所選形式取代，前提是不超過該指定原子的正?；蟽r并且取代得到穩(wěn)定的化合物。當取代基是酮基時，則取代原子上的兩個氫。“任選取代的”基團可以是未取代的或用一個或多個合適的基團取代。
當某化合物的構(gòu)成或分子式中存在任何的可變(基團)時，該基團在每種情況中的定義獨立于其在任何其它情況中的定義。因此，例如如果某基團顯示被0-2個R*取代，則所述基團可任選被最多達兩個R*基團取代，每個R*基團獨立選自R*的定義。還允許取代基和/或可變(基團)進行組合，只要這種組合得到穩(wěn)定的化合物。
無論單獨使用或與另一基團聯(lián)用，術(shù)語“烷基(alkyl)”指具有所述碳原子數(shù)目，單價飽和的脂族烴基團，其可以是未取代或任選取代的。當下標用于指烷基或其它基團時，該下標表示該基團可能含有的碳原子數(shù)。例如，“C1-8烷基”指在結(jié)構(gòu)中含有1-8個碳原子的任何烷基。烷基可以是直鏈(即，線形的)或支鏈或環(huán)狀的，可含有一個兩個雙鍵或三鍵。該基團可任選在不明顯影響制備本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物的位置用取代基取代。烷基任選用一到兩個獨立選自以下的取代基取代C1-3烷氧基、氨基、單(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基和羥基。
術(shù)語“烷氧基”指通過氧橋與母體化合物部分相連的如上所定義的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、正-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基、異丙氧基、異丁氧基、異戊氧基、戊氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、叔戊氧基等。該基團可任選在不明顯影響制備本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物的位置被取代基取代。
本文所用的“鹵素”取代基是選自氯、溴、碘和氟的單價鹵素基團。
本文所用的術(shù)語“單烷基氨基”指用一個具有1-8個碳原子的烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和異戊基氨基。
本文所用的“二烷基氨基”指用各具有1-8個碳原子的兩個烷基獨立取代的氨基，例如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二異丙基氨基。
術(shù)語“芳基”指芳香族基團，例如3-10元單環(huán)或雙環(huán)含碳的環(huán)系統(tǒng)，所述基團可以是未取代或取代的。代表性的芳基包括苯基、萘基等。
術(shù)語“雜芳基”指芳香族基團，例如3-10元單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，所述基團具有至少一個雜原子和至少一個含碳原子的環(huán)。說明書和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語“雜原子”應(yīng)包括氧、硫和氮。雜芳基可連接于任何環(huán)的任何可用的氮或碳原子。示例性單環(huán)雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基(oxadiazolyl)、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基等。示例性雙環(huán)雜芳基基團包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基(pyrrolopyridyl)、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)等。
術(shù)語“雜環(huán)基”指穩(wěn)定的，完全飽和或不飽和的非芳香族環(huán)狀基團，例如3-10元單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)在至少一個含碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基的每個環(huán)可具有1、2或3個獨立選自氮、氧或硫原子的雜原子。雜環(huán)基可連接于可得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的該環(huán)的任何雜原子或碳原子。示例性單環(huán)雜環(huán)基包括吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、唑烷基、異唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、六氫吡嗪、六氫噠嗪、六氫嘧啶、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、異噻唑烷基等。示例性雙環(huán)雜環(huán)基包括四氫異喹啉基、苯并吡喃基、中氮茚基、色酮基(chromonyl)、二氫異氮雜茚基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并噻喃基、二氫苯并呋喃基(dihydrobenzofiuyl)、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基砜、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、異二氫氮雜茚基、四氫喹啉基等。
在上文和本說明書中所用的“氮”和“硫”包括氮和硫的任何氧化形式與任何堿性氮(basic nitrogen)的季銨化形式。
“藥學上可接受的鹽”指某種化合物的某種鹽，其具有所需的母體化合物的藥理學活性。這種鹽包括(1)酸加成鹽，與無機酸形成的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸形成的鹽，例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸(cyclopentanepropionic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸(ethanedisulfonic acid)、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)母體化合物中存在的酸質(zhì)子被金屬離子(例如堿金屬離子、堿土(金屬)離子或銨離子)取代；或與相應(yīng)的有機堿，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等所形成的鹽。
本文所用的“室溫”指25℃和35℃之間的溫度。
本發(fā)明的另一實施方案提供了本發(fā)明化合物的制備方法。式1所示化合物一般可以在例如會聚合成路線中通過連接可從式1逆合成獲得的兩個或多個片段來制備。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解片段結(jié)構(gòu)的不同部分上存在的官能團應(yīng)與所提出化學變化一致。制備式(I)所示化合物時，一般需要在合成期間用適合于合成步驟且本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的保護性基團來暫時封閉可能在合成步驟中導致不希望的反應(yīng)或副反應(yīng)的官能團。片段偶聯(lián)的方法不限于以下實施例，而通用于合成式(I)所示化合物。
然而，不應(yīng)將本發(fā)明的新化合物理解為只形成本發(fā)明的(化合物)種類，這些化合物或它們的部分的任何組合本身可形成一類(化合物)。以下實施例進一步描述了制備本發(fā)明化合物的細節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)理解可改變合成步驟的順序，或者利用以下制備方法中條件和工藝的已知改進形式來制備這些化合物。除非另有指出所有溫度以攝氏度計。
因此，可按照以下方案所述制備本發(fā)明的式(I)所示化合物。
部分I制備中間體(V) 可通過中間體(V)獲得通式(I)所示化合物，其中R5和R6如前定義，Y′表示-COOH或-NHRc?？赏ㄟ^以下方案所述的不同方法得到中間體化合物(V)。
方案I-1 (Y′＝-COOH或-NHRc)(a)NaOH/KOH；(b)哌啶(10％)、乙酸(50％)；如方案I-1所示，可通過使式(IV)所示甲基酮(Y′表示-COOH或-NHRc)與式(II)所示取代的醛反應(yīng)來制備式(V)所示化合物。反應(yīng)可在堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液的存在下，在作為溶劑的適當?shù)拇?例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇)中于0到100℃進行2到12小時?；蛘撸部赏ㄟ^使用索格利特用4分子篩使式(IV)所示甲基酮與式(II)所示取代的醛在諸如含有10％哌啶和50％乙酸的合適醇中回流24到30小時來制備式(V)所示化合物。
獲得式(V)所示化合物的其它幾種途徑概述于方案I-2。
方案I-2 (a)i)溴、HBr-乙酸，ii)三苯基膦；(b)吡啶；(c)三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯、三乙胺；(d)三乙胺、三氟乙酸酐、四氯化鈦將式(IV)所示甲基酮(Y′表示-COOH或-NHRc)溶解于含有HBr-乙酸的合適溶劑，例如四氯化碳或甲醇中，并在0-80℃用等摩爾量的溴處理，反應(yīng)混合物回流2小時。用三苯基膦在合適的溶劑，例如甲苯中處理得到的粗產(chǎn)物。用式(II)所示取代的醛在100℃到115℃于合適的溶劑，例如吡啶中處理得到的式(IV-a)所示三苯基膦鹽4到6小時。在其它方法中，可在0℃用三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯和堿，例如三乙胺在合適溶劑，如二氯甲烷中處理式(IV)所示甲基酮3到4小時。式(IV-b)所示甲硅烷基烯醇醚酮于0℃在堿，例如三乙胺的存在下與式(III)所示取代的酮在合適的溶劑，例如二氯甲烷中反應(yīng)，然后在0℃到室溫的溫度加入三氟乙酸酐和四氯化鈦，持續(xù)4到6小時從而得到式(V)所示化合物。
部分II制備通式(I)所示化合物可通過以下方案II-1所示的不同方法得到通式(I)所示的化合物，其中Y是-C(O)NRaRb。
方案II-1 (a)1-羥基苯并三唑、N-乙基二異丙胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺；(b)N-乙基二異丙胺、六氟磷酸苯并三唑-基-氧基三(二甲基氨基)磷；(c)亞硫酰氯、甲苯；(d)三乙胺/碳酸鉀；(e)NaOH/KOH。
如方案II-1所示，可通過在0℃到室溫使式(V)所示中間體(其中Y’表示-COOH)與1-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)在合適的溶劑，例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中反應(yīng)1小時來制備式(I)所示化合物。再用胺NHRaRb在室溫處理反應(yīng)混合物6到20小時得到式(I)所示化合物?；蛘撸稍?℃到室溫用堿N-乙基二異丙胺(DIEA)和六氟磷酸苯并三唑-基-氧基三(二甲基氨基)磷(BOP)在合適的溶劑，例如四氫呋喃或二氯甲烷中處理式(V)所示中間體1小時來制備式(I)所示化合物。再于室溫用胺NHRaRb處理溶液6到8小時得到式(I)所示化合物。
在另一方法中，在0℃到110℃用草酰氯或亞硫酰氯在合適的溶劑，例如含有催化量的DMF的二氯甲烷或甲苯中處理式(IV)所示的酸3到4小時得到式(VI)所示化合物。于0℃到室溫在有堿(三乙胺或碳酸鉀)存在時在合適溶劑，例如四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷中用胺NHRaRb處理所述式(VI)所示化合物得到式(VII)所示化合物，該化合物在有堿，例如NaOH或KOH水溶液與合適的溶劑，例如醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇存在時于0℃到120℃用式(II)所示取代的醛處理2到12小時得到式(I)所示化合物。
可通過以下方案II-2(a)到II-2(i)所示的不同方法得到通式(I)所示化合物，其中Y’是-NRcC(X)NRaRb和-NRcC(X)NRdRe，X是O或S。方案II-2(a)描述了合成通式(I)所示化合物的通用步驟，其中Y’表示-NRcC(O)NRdRe或-NRcC(O)NRaRb。
方案II-2(a) (Y′＝-NRcC(O)NRaRb或-NRcC(O)NRdRe(a)氯甲酸乙酯、三乙胺、丙酮；(b)疊氮化鈉；(c)在甲苯中回流；(d)在甲苯中回流。
如方案II-2(a)所示，在0℃到60℃用堿，例如氯甲酸乙酯、三乙胺或N-乙基二異丙胺在合適的溶劑，例如丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃或甲苯中處理式(V)所示化合物(其中Y′表示-COOH)30分鐘到3小時。在25℃到110℃用溶解于水的疊氮化鈉處理粗制的反應(yīng)混合物1到12小時。得到的式(V-a)所示疊氮化物在甲苯或二甲苯中回流1到4小時得到式(VIII)所示異氰酸酯，再于100℃到140℃用NHRdRe或NHRaRb胺在諸如甲苯或二甲苯的溶劑中處理該異氰酸酯1到12小時得到式(I)所示化合物，其中Y’表示-NRcC(O)NRdRe或-NRcC(O)NRaRb。
方案II-2(b)描述了合成通式(I)所示化合物的通用步驟，其中Y’表示-NRcC(X)NRdRe或-NRcC(X)NRaRb。
方案II-2(b) (Y′＝-NRcC(X)NRaRb(Y′＝-NRcC(X)NRaRb或-NRcC(X)NRdRe) 或-NRcC(X)NRdRc)(a)甲苯，回流(b)NaOH/KOH如方案II-2(b)所示，用NHRdRe或NHRaRb胺在合成的溶劑，例如甲苯、二甲苯或氯仿中處理式(IX)所示異氰酸酯或硫代異氰酸酯并回流6到12小時得到式(X)所示化合物，然后于0℃到100℃的溫度在堿，例如NaOH或KOH水溶液的存在下在溶劑，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇中用式(II)所示的取代的醛處理該化合物2到12小時得到式(I)所示化合物，其中Y’表示NRcC(X)NRdRe或NRcC(X)NRaRb。
方案II-2(c) (Y′＝-NHRc(Y′＝-NRcC(X)NHRe)(a)氯甲酸三氯甲酯/二氯硫化碳(b)甲苯，回流在另一實施方案中，如方案II(c)所示，可通過在80℃到130℃在合適的溶劑，例如甲苯、二甲苯或二甲基甲酰胺中使Re的異氰酸酯或硫代異氰酸酯與式(V)所示化合物(其中Y′表示-NHRc)反應(yīng)3到6小時來制備通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(X)NRdRe)?？赏ㄟ^于20℃到100℃在有酸存在時使Re胺的鹽酸鹽與氯甲酸三氯甲酯或二氯硫化碳在諸如二烷的溶劑中反應(yīng)2到12小時得到Re的異氰酸酯或硫代異氰酸酯。
方案II-2(d) (Y′＝-NHRc)(Y′＝-NRcC(X)NRdReRe＝-SO2R4)(a)氯代磺酰基異氰酸酯(b)R4胺、N-乙基二異丙胺如方案II-2(d)所示，在一具體實施方案中，可通過以下流程制備通式(I)所示化合物(Y’表示-NRcC(X)NRdRe，Re表示-SO2R4)在60-110℃使式(V)所示化合物(其中Y′表示-NHRc)與氯代磺?；惽杷狨ピ诤线m的溶劑，例如甲苯、二甲苯或氯仿中反應(yīng)6-12小時。于0-100℃在有堿，例如N-乙基二異丙胺或碳酸鉀存在時用R4胺在諸如四氫呋喃或二甲基甲酰胺的溶劑中處理得到的中間體2-6小時以提供式(I)所示化合物。
方案II-2(e) (a)異氰酸2-溴乙酯(b)R4、三乙胺如方案II-2(e)所示，在另一具體實施方案中，可通過以下流程制備式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(X)NRdRe，Rd和Re表示H和-(CH2)nR4)在回流溫度使式(V)所示化合物(其中Y′表示-NHRc)與異氰酸2-溴乙酯或硫氰酸2-溴乙酯在例如甲苯或氯仿的溶劑中反應(yīng)2-12小時以提供式(IX)所示化合物(其中n＝2)，該化合物于60-100℃在有堿，例如碳酸鉀或三乙胺存在時在合適的溶劑，例如二甲基甲酰胺或甲苯中再用R4處理2-12小時得到式(I)所示化合物?；蛘撸捎?0-100℃在有堿，例如碳酸鉀或碳酸氫鈉水溶液存在時用R4-硼酸和四(三苯基膦)鈀(O)處理式(XI)所示化合物20-30小時得到式(I)所示化合物。
方案II-2(f) (Y′＝-NRcC(O)NRdRe；Re＝-(CH2)nR4；n＝2)(a)氫溴酸2-溴乙胺、三乙胺(b)甲苯，回流如方案II-2(f)所示，在另一具體實施方案中，可通過以下流程制備通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)NRaRe，Re表示-(CH2)nR4)在100-140℃使式(XII)所示化合物與式(VIII)所示異氰酸酯在溶劑，例如甲苯或二甲苯中反應(yīng)1-12小時得到式(I)所示化合物?？赏ㄟ^25-110℃在有堿，例如碳酸鉀或三乙胺存在時使氫溴酸2-溴乙胺在溶劑，例如四氫呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺中反應(yīng)2-8小時得到式(XII)所示化合物。
方案II-2(g) (Y′＝-NRcC(O)NRdRe；Re＝-CH2COR4)(a)1-羥基苯并三唑、N-乙基二異丙胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(b)甲苯，回流如方案II-2(g)所示，在另一具體實施方案中，可通過在100-140℃使式(XIII)所示化合物與式(VIII)所示化合物在溶劑，例如甲苯或二甲苯中反應(yīng)1-12小時來制備通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)NRdRe，Re表示-CH2COR4)。式(XIII)所示化合物可通過以下流程制備于0℃到室溫在有堿，例如N-乙基二異丙胺、1-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)存在時在溶劑，例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中用R4處理N-取代的-Boc-甘氨酸6-20小時，然后在0℃到10℃用三氟乙酸的二氯甲烷溶液處理1-6小時以除去保護基團t-Boc。
方案II-2(h) (Y′＝-NRcC(O)NRdRe；Re＝-(CH2)nOR4；n＝2)(a)氫溴酸2-溴乙胺、三乙胺(b)甲苯，回流如方案II-2(h)所示，在另一具體實施方案中，可通過在100-140℃使式(XIV)所示化合物與式(VIII)所示化合物在溶劑，例如甲苯或二甲苯中反應(yīng)1-12小時來制備通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)NRdRe，Re表示-(CH2)nOR4)?？赏ㄟ^在20到100℃在有堿，例如三乙胺或碳酸鉀存在時在溶劑，例如四氫呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺中用HO-R4處理氫溴酸2-溴乙胺1-6小時得到式(XIV)所示化合物。
方案II-2(i)
(Y′＝-NRcC(O)NRdRe；Re＝-(CH2)nSO2R7；n＝2)(a)(2-巰基乙基)氨基甲酸叔丁酯、三乙胺/碳酸鉀(b)三氟乙酸酐(c)甲苯，回流(d)過硫酸氫鉀制劑如方案II-2(i)所示，在還有另一具體實施方案中，可通過以下流程制備通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)NRdRe，Re表示-(CH2)nSO2R7)在100-140℃使式(XV)所示化合物與式(VIII)所示化合物在溶劑，例如甲苯或二甲苯中反應(yīng)1-12小時得到式(XVI)所示化合物，再于0℃到室溫用過硫酸氫鉀制劑在水/甲醇中處理該化合物得到式(I)所示化合物。0℃到100℃在有堿，例如碳酸鉀或三乙胺存在時在溶劑，例如四氫呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺中用R7Cl處理(2-巰基乙基)氨基甲酸叔丁酯1-6小時，然后在0℃到室溫在二氯甲烷中用三氟乙酸酐處理得到的產(chǎn)物2-6小時得到式(XV)所示化合物。
可通過以下方案II-3(a)到II-3(g)所示的不同方法得到通式(I)所示化合物，其中Y’是-NRcC(O)ORf。方案II-3(a)描述了合成通式(I)所示化合物的通用方法，其中Y’表示-NRcC(O)ORf。
方案II-3(a) (a)氯甲酸乙酯、三乙胺(b)RfOH、三光氣、三乙胺(c)甲苯，回流如方案II-3(a)所示，可在0-60℃在有堿，例如三乙胺或N-乙基二異丙胺存在時在溶劑，例如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中用氯甲酸乙酯或氯甲酸苯酯處理式(V)所示化合物(其中Y′表示-NHRc)30分鐘到8小時來制備式(I)所示化合物?；蛘?，可在0-35℃在有堿，例如N-乙基二異丙胺、三乙胺、碳酸鉀或碳酸鈉存在時用HO-Rf和光氣或三光氣處理式(V)所示化合物(其中Y′表示-NHRc)10分鐘到3小時得到式(I)所示化合物。在另一實施方案中，可于100到140℃在溶劑，例如甲苯或二甲苯中用HO-Rf處理式(VIII)所示化合物1-12小時得到式(I)所示化合物。
方案II-3(b) (Y′＝-NRcC(O)ORf；Rf＝-(CH2)nR3；n＝2)(a)氫溴酸2-溴乙胺、三乙胺/碳酸鉀(b)甲苯，回流如方案II-3(b)所示，在一具體實施方案中，可通過在100-140℃使式(XVII)所示化合物與式(VIII)所示化合物在溶劑，例如甲苯或二甲苯中反應(yīng)1-12小時來制備通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)ORf，Rf表示-(CH2)nR3)?？赏ㄟ^25到110℃在有堿，例如碳酸鉀或三乙胺存在時在溶劑，例如四氫呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺中使R3-胺與2-溴乙醇或2-氯乙醇反應(yīng)2-8小時得到式(XVII)所示化合物。
方案II-3(c) (a)氯甲酸2-溴甲酯、三乙胺(b)R3、碳酸鉀或者，如方案II-3(c)所示，可通過以下流程制備通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)ORf，Rf表示-(CH2)nR3)在0-30℃在有堿，例如三乙胺或N-乙基二異丙胺存在時在適當?shù)娜軇?，例如二氯甲烷或四氫呋喃中使用氯甲?-溴乙酯處理式(V)所示化合物(其中Y′表示-NHRc)1-6小時得到式(XVIII)所示化合物，再于60℃到100℃在有堿，例如碳酸鉀存在時在溶劑，例如二甲基甲酰胺或乙腈中用R3處理該化合物2-16小時得到式(I)所示化合物。
方案II-3(d) (a)1-羥基苯并三唑、N-乙基二異丙胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(b)MeOH、HCl(c)甲苯，回流如方案II-3(d)所示，在另一具體實施方案中，可通過在100-140℃使式(XIX)所示化合物與式(VIII)所示化合物在合適的溶劑，例如甲苯或二甲苯中反應(yīng)1-12小時來制備通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)ORf，Rf表示-(CH2)nCOR7)?？赏ㄟ^0℃到室溫在合適的溶劑，例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中用(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙酸、1-羥基苯并三唑、N-乙基二異丙胺和1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亞胺(EDCI)反應(yīng)處理R7-胺6-20小時得到式(XIX)所示化合物。通過在甲醇鹽酸中回流使四氫吡喃基脫保護。
方案II-3(e)
(a)碳酸鉀(b)MeOH.HCl(c)過硫酸氫鉀制劑、甲醇∶水(d)甲苯，回流如方案II-3(e)所示，在還有另一具體實施方案中，可通過在100-140℃使式(XX-a)、(XX-b)或(XX-c)所示化合物與式(VIII)所示化合物在合適的溶劑，例如甲苯或二甲苯中反應(yīng)1-12小時來制備通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)ORf，Rf表示-(CH2)nOR7、-(CH2)nSR7或-(CH2)nSO2R7)?？赏ㄟ^在80到110℃在有堿，例如碳酸鉀存在時在合適的溶劑，例如二甲基甲酰胺或乙腈中分別使HO-R7和HS-R7與2-(2-氯乙氧基)四氫吡喃反應(yīng)3-18小時得到式(XX-a)和(XX-b)所示化合物。通過在甲醇鹽酸中回流使四氫吡喃基脫保護?？赏ㄟ^于0℃到室溫在甲醇∶水(2∶1)混合物中使式(XX-b)所示化合物與過硫酸氫鉀制劑反應(yīng)2-3小時得到式(XX-c)所示化合物。
方案II-3(f) (a)硫酰氯、硝酸鉀(b)亞硝酸鈉、HCl∶乙酸、二氧化硫、氯化亞銅(c)碳酸鉀(d)甲苯，回流如方案II-3(f)所示，在另一具體實施方案中，可通過在100-140℃使式(XXI)所示化合物與式(VIII)所示化合物在合適的溶劑，例如甲苯或二甲苯中反應(yīng)1-12小時來制備通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)ORf，Rf表示-(CH2)nNHSO2R7)?？砂凑找韵铝鞒虖腍S-R7或H2N-R7得到式(XXI)所示化合物。可通過在0℃到25℃在合適的溶劑，例如乙腈或四氫呋喃中用磺酰氯或碳酸鉀處理HS-R72-6小時。于0到60℃在有堿，例如三乙胺或碳酸鉀存在時在合適的溶劑，例如四氫呋喃或二氯甲烷中用2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙胺處理得到的產(chǎn)物1到6小時。或者，在-10℃到-5℃用硝酸鈉和濃鹽酸∶乙酸(3∶1)的混合物處理H2N-R745到90分鐘。在0℃到10℃用二氧化硫和作為催化劑的氯化亞銅的乙酸溶液處理得到的重氮鹽30到60分鐘得到ClO2S-R7，再于0℃到60℃在有合適的堿，例如三乙胺存在時在合適的溶劑，例如四氫呋喃或甲苯中用2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙胺處理該化合物3-4小時。通過在甲醇鹽酸中回流使四氫吡喃基脫保護得到式(XXI)所示化合物。
方案II-3(g) (Y′＝-NRcC(O)ORf；Rf＝-(CH2)nN(NH2)R7；n＝2)(a)亞硝酸鈉、HCl、氯化亞錫(b)二碳酸二叔丁酯(c)碳酸鉀(d)溴乙醇、碳酸鉀(e)甲苯，回流如方案II-3(g)所示，在還有另一具體實施方案中，可通過以下流程制備通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)NRf，Rf表示-(CH2)nN(NH2)R7)在100-140℃使Boc-保護的式(XXII)所示化合物與式(VIII)所示化合物在合適的溶劑，例如甲苯或二甲苯中反應(yīng)1-12小時，然后于0℃利用三氟乙酸在二氯甲烷中(處理)2-6小時以除去Boc-保護基團?？捎?0℃到100℃在有堿，例如碳酸鉀或三乙胺存在時在合適的溶劑，例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中用溴乙醇處理Boc-NH-NH-R72-6小時得到式(XXII)所示化合物?？砂凑找韵铝鞒虖腍2N-R7或Boc-肼得到Boc-NH-NH-R7。在0℃用亞硝酸鉀、濃鹽酸和水處理H2N-R71-2小時，在0℃用氯化亞錫還原如此得到的重氮鹽3-6小時。在合適的溶劑，例如乙醇-水中用二碳酸二叔丁酯(處理)2-4小時以保護NH2NH-R7的氨基官能團從而得到Boc-NH-NH-R7?；蛘?，于20℃到100℃在有堿，例如碳酸鉀存在時，在合適的溶劑，例如二甲基甲酰胺中用Hal-R7處理Boc-肼以提供Boc-NHNHR7。
可通過以下方案II-4(a)到II-4(e)所示的不同方法得到通式(I)所示化合物，其中Y’是-NRcC(O)ORg。方案II-4(a)描述了合成通式(I)所示化合物的通用方法，其中Y’表示-NRcC(O)ORg。
方案-II-4(a) (a)乙草酰氯、三乙胺(b)二甲苯，回流。
如方案II-4(a)所示，在一具體實施方案中，可通過于0℃-室溫在有堿，例如，三乙胺或碳酸鉀存在時在合適的溶劑，例如四氫呋喃或二氯甲烷中用乙草酰氯處理式(V)所示化合物(其中Y’是-NHRc)3-6小時來得到式(XXIII)所示化合物。可在100℃到160℃在合適的溶劑，例如二甲苯、二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中用Rg胺處理該化合物2-16小時得到式(I)所示化合物。
方案-II-4(b)
(Rg＝-NH(CH2)nR4；n＝2)(a)二甲苯，回流如方案II-4(b)所示，在一具體實施方案中，可通過于100℃-160℃在合適的溶劑，例如二甲苯、二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中使式(XXIII)所示化合物與式(XXIV)所示化合物反應(yīng)2-16小時來制備式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)C(O)Rg，Rg表示-NH(CH2)nR4)。
方案-II-4(c) (Rg＝-NRd(CH2)nCOR4；n＝1)(a)二甲苯，回流如方案II-4(c)所示，在另一具體實施方案中，可通過于100℃-160℃在合適的溶劑，例如二甲苯、二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中使式(XXIII)所示化合物與式(XXV)所示化合物反應(yīng)2-16小時來制備式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)C(O)Rg，Rg表示-NRd(CH2)nCOR4)。
方案II-4(d) (Rg＝-NRd(CH2)nOR4；n＝2)(a)二甲苯，回流如方案II-4(d)所示，在另一具體實施方案中，可通過于100℃-160℃在合適的溶劑，例如二甲苯、二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中使式(XIV)所示化合物與式(XXIII)所示化合物反應(yīng)2-16小時來制備通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)C(O)Rg，Rg表示-NRd(CH2)nOR4)。
方案II-4(e) (Rg＝-NRd(CH2)nSO2R7；n＝2)(a)二甲苯，回流(b)過硫酸氫鉀制劑如方案II-4(e)所示，在還有另一具體實施方案中，可通過以下流程制備通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)C(O)Rg，Rg表示-NRd(CH2)nSO2R7)于100-160℃在合適的溶劑，例如二甲苯、二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中用式(XV)所示化合物處理式(XXIII)所示化合物2-16小時得到化合物(XXVI)，然后于0℃-室溫在水/甲醇中用過硫酸氫鉀制劑處理，得到式(I)所示化合物。
式(II)所示取代的醛，Q-CHO的具體合成方法描述于下文的方案III-1到III-5中。
方案III-1 (a)乙酰乙酸乙酯、乙酸；(b)二苯基醚，回流；(c)磷酰氯；
(d)嗎啉；(e)二氧化硒方案III-1描述了取代的醛Q-CHO的合成方法，其中Q具有嗎啉基取代基。在90℃-110℃利用迪安-斯達克裝置在合適的溶劑，例如甲苯或苯中使R1-取代的苯胺、乙酸和乙酰乙酸乙酯回流6-18小時。如此獲得的粗品酯在溶劑，例如二苯基醚或Dowtherm中回流16-24小時得到取代的2-甲基-4-喹諾酮。于0℃-60℃在合適的溶劑，例如四氫呋喃或甲苯中用POCl3處理喹諾酮3-6小時得到取代的2-甲基-4-氯喹啉，然后于80℃-100℃在有堿碳酸鉀存在時在溶劑，例如乙腈或二甲基甲酰胺中使該化合物與含氮的雜環(huán)R2反應(yīng)3-8小時得到R2-取代的-2-甲基-喹啉。再于100℃-110℃在1，4-二烷中用二氧化硒處理該化合物3-12小時得到醛Q-CHO(II)。
方案III-2 (a)3-硝基苯磺酸鈉、硫酸亞鐵、硼酸、HCl∶水、巴豆醛；(b)肼基甲酸甲酯、對甲苯磺酸；(c)亞硫酰氯；(d)二氧化硒。
方案III-2描述了取代的醛Q-CHO的合成方法，其中Q具有1，2，4-噻二唑取代基。于80℃-100℃在6N鹽酸中用4-氨基苯乙酮、3-硝基苯磺酸鈉、硫酸亞鐵、硼酸處理6-乙?；?苯胺或取代的苯胺1-3小時，然后加入巴豆醛，在80℃-100℃加熱4-12小時得到6-乙?；?2-甲基喹啉。于100℃-140℃在合適的溶劑，例如甲苯或二甲苯中用肼基甲酸甲酯和對甲苯磺酸處理該化合物8-16小時。再于60℃-100℃在溶劑，例如甲苯或二甲苯中用亞硫酰氯處理得到的產(chǎn)物1-4小時得到2-甲基-6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉。然后于60℃-100℃在二烷中用二氧化硒氧化該甲基3-12小時后得到通式(II)所示醛。
方案III-3
(a)雙(六甲基)二硅烷基胺鋰(lithium bis(hexamethyl)disilazane)、三氟乙酸乙酯；(b)甲基肼；(c)二氧化硒。
方案III-3描述了取代的醛Q-CHO的合成方法，其中Q具有吡唑取代基。于-20℃在合適的溶劑，例如四氫呋喃中用雙(六甲基)二硅烷基胺鋰處理6-乙?；?2-甲基喹啉1小時，然后(得到的產(chǎn)物)與三氟乙酸乙酯在-20℃反應(yīng)2小時，再于室溫反應(yīng)3小時得到二酮化合物。用甲基肼處理該二酮化合物得到2-甲基-6-(1-甲基-5-三氟-1H-吡唑-3-基)喹啉，然后于60℃-100℃在溶劑，例如二烷中用二氧化硒氧化該化合物3-12小時后得到通式(II)所示醛。
方案III-4 (a)2，3-二甲氧基四氫呋喃、乙酸；(b)二氧化硒。
方案III-4描述取代的醛Q-CHO的合成方法，其中Q具有吡咯取代基。于120℃在乙酸中用2，3-二甲氧基四氫呋喃處理4-氨基-2-甲基喹啉2-6小時得到4-吡咯-2-甲基-喹啉。然后于60℃-100℃在二烷中用二氧化硒氧化甲基3-12小時后得到式(II)所示化合物。
方案III-5 (a)嗎啉、碳酸鉀；(b)二氧化硒。
方案III-5描述了取代的醛Q-CHO的合成方法，其中Q是吡啶并具有嗎啉代取代基。于90℃-100℃在有堿，例如碳酸鉀存在時在合適的溶劑，例如二甲基甲酰胺或乙腈中用嗎啉處理6-氯-吡啶-2-羧醛4-24小時得到式(II)所示化合物。
提供了化合物所述各個基團的一般合成方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道可以取代含有各種取代基、適當修飾的起始物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不難采用常規(guī)有機合成技術(shù)和微波技術(shù)從可購得或采用現(xiàn)有技術(shù)不難制備的起始物質(zhì)合成所揭示的化合物。
本發(fā)明化合物可具有手性中心，存在外消旋體、外消旋混合物和各種非對映體或者對映體，具有所有異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明內(nèi)。因此，當某化合物是手性時，本發(fā)明的范圍包括基本上不含另一種對映體的單個對映體；還包括該兩種對映體的所有混合物。本發(fā)明的范圍也包括本發(fā)明化合物的多晶型物以及水合物。
本發(fā)明的通式(I)的代表性化合物可用于提高HSP-70的水平。
保護細胞抵御應(yīng)力的方法本發(fā)明涉及利用有效量的一種或多種式(I)所示2-丙烯-1-酮衍生物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物或其藥學上可接受的鹽來處理細胞從而誘導細胞表達熱激蛋白70(HSP-70)的方法。
在本文中，“HSP-70”指分子量約為70kDa的HSP家族蛋白，可在對病理學應(yīng)力的反應(yīng)中誘導的HSP家族蛋白?！安±韺W應(yīng)力”指擾亂細胞穩(wěn)態(tài)從而增加諸如HSP-70的應(yīng)力蛋白表達的因素。這種因素例如是新陳代謝、氧化、缺氧、局部缺血、感染導致的應(yīng)力、金屬和外源性物質(zhì)誘導的應(yīng)力、免疫應(yīng)力、細胞惡性腫瘤、神經(jīng)退化、創(chuàng)傷或老化。其它形式的病理學應(yīng)力包括導致自由基形成或?qū)е卵仔约毎蜃拥牧吭黾拥哪切?yīng)力。
在本發(fā)明的一個實施方案中，伴有病理學應(yīng)力的疾病選自腦血管疾病、心血管疾病、神經(jīng)退化性疾病和免疫病癥，例如中風、心肌梗塞、炎性疾病、肝臟毒性、膿毒癥、病毒來源的疾病、同種異體移植排異、腫瘤疾病、胃粘膜損傷、腦出血、內(nèi)皮功能障礙、糖尿病并發(fā)癥、神經(jīng)退化性疾病、創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷、急性腎功能衰竭、青光眼和年齡相關(guān)的皮膚退化。本發(fā)明化合物能誘導HSP-70表達從而在上述疾病中保護細胞免遭應(yīng)力所誘導的破壞。
本發(fā)明也涉及利用有效量的一種或多種式(I)所示2-丙烯-1-酮衍生物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物或其藥學上可接受的鹽來處理細胞從而抑制細胞中TNF-α的方法。細胞因子，例如激活的單核細胞/巨噬細胞產(chǎn)生的TNF-α在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中起到重要作用。研究顯示TNF-α參與以下疾病的發(fā)病機理糖尿病、心肌梗塞、肝功能衰竭、感染性疾病(如膿毒癥綜合征)、自身免疫疾病(如類風濕性關(guān)節(jié)炎)、移植物排異、器官移植排異、慢性炎性病癥(如風濕性疾病)、關(guān)節(jié)炎和結(jié)締組織疾病。[Han，H.S.和Yenari，M.A.，CurrentOpinion in Investigational Drugs，2003，第4卷(5)，第522-529頁]。用顯示TNF-α抑制活性的本發(fā)明2-丙烯-1-酮衍生物治療對上述疾病施加了細胞保護作用。
本發(fā)明的另一實施方案提供了增加細胞中HSP-70表達的方法。為此目的利用了HeLa細胞，該細胞是用于初步篩選經(jīng)充分特征鑒定的細胞系。在本方法中，用有效量的2-丙烯-1-酮衍生物處理HeLa細胞。2-丙烯-1-酮衍生物基本上增加了這些細胞中HSP-70的表達。
本發(fā)明還有另一實施方案提供了抑制TNF-α表達的方法。為此目的，利用了人單核白血病細胞系THP-1，該細胞系通過佛波醇肉豆蔻基酯(phorbolmerystyl ester)處理分化為巨噬細胞樣細胞。在該方法中，通過用脂多糖處理在細胞系中誘導了TNF-α表達。細胞再經(jīng)有效量的2-丙烯-1-酮衍生物(處理)。2-丙烯-1-酮衍生物基本上抑制了TNF-α在這些細胞中的表達。
可利用已良好建立的實驗室方法，例如實施例(I)和(II)所述的實時聚合酶鏈式反應(yīng)(實時PCR)檢測細胞中HSP-70表達的增加與TNF-α表達的抑制。實時PCR是一項用于定量檢測細胞或組織中基因表達水平的技術(shù)。該技術(shù)利用探針5’端的熒光報導染料和探針3’端的猝滅染料來監(jiān)測PCR反應(yīng)的發(fā)生。報導分子的熒光隨著每輪擴增而累積的產(chǎn)物而增加。明顯上升高于背景的熒光點定義為閾值循環(huán)(threshold cycle)并用于測定原始拷貝數(shù)。
為測定本發(fā)明化合物在體內(nèi)賦予保護免遭應(yīng)力所誘導的破壞的能力，給動物施加病理學應(yīng)力，例如腦缺血、心肌缺血或卡拉膠誘導的炎癥?？扇鐚嵤├?III)所述在動物中誘導腦缺血，誘導心肌缺血描述于實施例(V)，卡拉膠誘導的炎癥描述于實施例(IV)。將本發(fā)明化合物給予動物并測試其抵御所述疾病的效力。
在一個實施方案中，任何疾病或病癥的“治療(treating)”或“治療(treatment)”指緩解疾病或病癥(即，使疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展停滯或減慢)。在另一實施方案中，“治療(treating)”或“治療(treatment)”指減輕患者可能未察覺的至少一種身體參數(shù)。在還有另一實施方案中，“治療(treating)”或“治療(treatment)”指從身體上(例如，穩(wěn)定可察覺的癥狀)、生理上(例如，穩(wěn)定身體參數(shù))或同時從身體和生理上抑制疾病或病癥。在還有另一實施方案中，“治療(treating)”或“治療(treatment)”指延遲疾病或病癥的發(fā)病。本文所用的“通過給予具體化合物或藥物組合物來緩解具體病癥的癥狀”指可歸因于給予組合物或與之有關(guān)的任何緩解作用，而無論該作用是永久或暫時、持久或短暫。
短語“治療有效量”指當給予患者來治療某疾病時，足夠治療該疾病的化合物的用量。“治療有效量”根據(jù)化合物、給藥方式、疾病及其嚴重性和待治療患者的年齡、體重等而不同。本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過多實驗便不難確定這種用量。
藥物組合物本發(fā)明另一實施方案提供了含有治療有效量的一種或多種通式(I)所示化合物的藥物組合物。雖然可以直接單獨或組合給予治療有效量的式(I)所示化合物，而無需任何制劑，但是通常是以含有藥學上可接受的賦形劑和至少一種活性成分的藥物劑型來實施化合物的給藥?？梢愿鞣N途徑給予這些劑型，包括口服、局部、透皮、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、肺部等。
口服組合物可以是固體或液體劑型。固體劑型包括藥丸(pellet)、藥囊(pouch)、囊劑(sachet)或離散的單位，例如片劑、多顆粒單位、膠囊(軟和硬明膠)等。液體劑型可以是酏劑、混懸液、乳劑、溶液、糖漿等。除了活性成分以外，以上藥物組合物可含有賦形劑(例如稀釋劑)、崩解劑、黏合劑、增溶劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、懸浮劑、乳化劑、螯合劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑、甜味劑、色素等。合適賦形劑的例子包括乳糖、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素)、磷酸二鈣、甘露醇、淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種樹膠(如阿拉伯膠(acadia)、黃蓍膠、黃原膠)、海藻酸鹽及其衍生物、山梨醇、葡萄糖、木糖醇、硬脂酸鎂、滑石粉、膠體二氧化硅、礦物油、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、乙醇酸淀粉鈉(sodium starch glycolate)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(Cross Povidone)、交聯(lián)的羧甲基纖維素；各種乳化劑，如聚乙二醇、山梨醇脂肪酸、酯類聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙氧基化脂肪酸單酯(polyethoxylated fatty acid monoesters)、二酯和它們的混合物。
可根據(jù)常規(guī)藥學實踐方法通過將活性物質(zhì)溶解或懸浮在以下運載體(vehicle)中來配制注射用無菌組合物，所述運載體例如是注射用水、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇和其它二醇、醇類、天然存在的植物油，如芝麻油、椰油、花生油、棉籽油或合成的脂肪運載體，如油酸乙酯等?？梢曅枰獡饺刖彌_液、抗氧化劑、防腐劑、絡(luò)合劑，例如纖維素衍生物、肽、多肽和環(huán)糊精等。
可根據(jù)其制劑形式、給藥方法、應(yīng)用目的和待治療患者的年齡、體重與癥狀來適當確定劑量，而非一成不變。但制劑中所含的選自本發(fā)明化合物的至少一種化合物、其光學活性物質(zhì)或其鹽的量通常為每日0.1微克-100mg/kg(成人)。因此，具體藥物組合物中化合物的總含量為1到1000mg，其濃度水平以組合物的總量計為約0.5重量％-90重量％。在一優(yōu)選的實施方案中，組合物可含有20到500mg的化合物，其濃度水平以組合物的總量計為約10重量％-約70重量％。當然，劑量可因各種情況而不同，因此在一些病例中低于上述的劑量可能足夠，而在另一些病例中可能需要高于上述的劑量。除了立即釋放的劑型以外，劑型可以包括緩釋、延遲釋放或控釋的活性成分。
制備實施例本發(fā)明的新化合物可根據(jù)上文所述方案的方法，利用合適的材料制備，以下具體實施例進一步描述了這些化合物。這些實施例描述了式(I)所示化合物的制備與摻入藥物組合物的方法，同樣地，不應(yīng)將這些實施例理解為限制了附加的權(quán)利要求所述的本發(fā)明范圍。
實施例13-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基-苯基)-丙烯酮(化合物編號37)步驟A制備3-羥基-喹喔啉-2-羧醛向1，4-二烷(30ml)配制的3-甲基-喹喔啉-2-醇(1g，6.2mmol)中加入二氧化硒(2g，18.7mmol)并回流4小時。然后冷卻反應(yīng)混合物，經(jīng)硅藻土過濾并在水和乙酸乙酯之間分配。用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)依次洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)得到0.58g棕色固體狀標題化合物。該化合物無需純化可用于下一步驟。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.63-7.69(2H，m)，7.84-8.38(2H，m)，10.19(IH，s)，12.84(IH，bs)。
步驟B制備4-[3-(3-羥基-喹喔啉-2-基丙烯?；?苯甲酸將0.58g(3.3mmol)實施例1，步驟A產(chǎn)物與4-乙酰基苯甲酸(0.5g，3mmol)的甲醇(40ml)溶液冷卻至0℃。向其中滴入氫氧化鈉(0.24g，6mmol)水(2ml)溶液?；旌衔镉谑覝財嚢?6小時。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至0℃，用水(20ml)稀釋并加入鹽酸將pH調(diào)至4。濾出沉淀物，依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌，在60℃真空干燥4小時得到0.5g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.32-7.39(2H，m)，7.59-7.63(1H，t)，7.84-7.89(1H，m)，7.91(1H，s)，8.05(1H，s)，8.12-8.17(3H，t)，8.37-8.41(1H，d)，12.77(1H，s)，13.37(1H，bs)。
步驟C制備3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基-苯基)-丙烯酮將干燥四氫呋喃(25ml)配制的0.3g(0.9mmol)實施例1，步驟B的產(chǎn)物冷卻至0℃，然后加入N-乙基二異丙胺(0.2g，1.8mmol)和1-羥基苯并三唑(0.15g，1.1mmol)，混合物攪拌30分鐘。向其中加入N-甲基哌嗪(0.18g，11.8mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI，0.46g，2.4mmol)。使反應(yīng)混合物達到室溫，攪拌過夜，在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空蒸發(fā)。殘留物利用5％的甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化。在乙醚(20ml×3)中研磨殘留物，真空過濾收集固體得到黃色固體狀標題化合物(0.12g)。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.2(3H，s)，2.28(2H，bs)，2.38(2H，bs)，3.28(2H，bs)，3.65(2H，bs)，7.35-7.39(2H，t)，7.59-7.63(3H，t)，7.86-7.91(2H，m)，8.1-8.13(2H，d)，8.39-8.43(1H，d)，12.75(1H，s)；MS，m/z 401實施例21-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基-3-(6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號32)步驟A制備2-甲基-6-三氟甲基喹啉向4-(三氟甲基)苯胺(5g，31mmol)的鹽酸(6N，90ml)溶液中加入間硝基苯磺酸鈉(7g，31mmol)、硫酸亞鐵(8.62g，31mmol)和硼酸(7.7g，124mmol)。在劇烈攪拌下使反應(yīng)混合物回流1小時。然后向其中滴入巴豆醛(3.25g，46mmol)并使混合物回流8小時。冷卻至60℃后，加入甲醇(10ml)并經(jīng)硅藻土過濾。用氫氧化鈉水溶液(1N)將濾液的pH調(diào)至7。真空蒸發(fā)掉易揮發(fā)物質(zhì)。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(100ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。殘留物利用30％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到4.2g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6) 2.3(3H，s)，7.86-7.89(1H，m)，7.95(1H，m)，8.17(2H，d)，8.21-8.26(1H，d)。
步驟B制備6-三氟甲基喹啉-2-羧醛向1，4-二烷(20ml)配制的1g(4.7mmol)實施例2，步驟A的產(chǎn)物中加入二氧化硒(0.8g，7mmol)并加熱至60℃，持續(xù)8小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(100ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。在己烷(20ml×3)中研磨殘留物，真空過濾收集固體得到0.7g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.86-7.89(1H，m)，7.95(1H，m)，8.17(2H，d)，8.21-8.26(1H，d)，10.07(1H，s)。
步驟C制備4-[-3-(6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲酸將甲醇(40ml)配制的0.7g(3mmol)實施例2，步驟B產(chǎn)物和4-乙?；郊姿?0.5g，3mmol)冷卻至0℃并滴入氫氧化鈉水溶液
。反應(yīng)混合物在室溫攪拌8小時。然后將混合物冷卻至0℃，用水(20ml)稀釋，加入鹽酸將pH調(diào)至4。濾出沉淀物，依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌，在60℃真空干燥4小時得到0.7g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.58-7.6(2H，dd)，7.76-7.79(1H，d)，7.94-7.99(2H，m)，8.17-8.19(3H，dd)，8.21-8.26(1H，d)，8.27-8.29(1H，d)，8.36(1H，d)，11.1(1H，bs)。
步驟D制備1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酮將0.2g(0.5mmol)實施例2，步驟C產(chǎn)物的干燥四氫呋喃(25ml)溶液冷卻至0℃。向上述溶液中加入N-乙基二異丙胺(0.17g，1.25mmol)和1-羥基苯并三唑(0.15g，0.6mmol)。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘后，加入N-甲基哌嗪(0.07g，1mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI，0.4g，2mmol)。使反應(yīng)混合物達到室溫并攪拌8小時。混合物在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。殘留物利用90％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化。在己烷中研磨殘留物，真空過濾收集固體得到黃色固體狀標題化合物(0.12g)。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.36(3H，s)，2.37-2.39(2H，m)，2.54(2H，bs)，3.45(2H，bs)，3.85(2H，bs)，7.58-7.6(2H，dd)，7.76-7.79(1H，d)，7.94-7.99(2H，m)，8.17-8.19(3H，dd)，8.21-8.26(1H，d)，8.27-8.29(1H，d)，8.33-8.36(1H，d)；MS，m/z 454實施例32-{3-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-磺酰胺(化合物編號46)步驟A制備2-甲基-喹啉-6-磺酰胺(sulphonamide)向?qū)Π被交酋０?sulphanilamide)(1g，5.8mmol)的鹽酸(6N，20ml)溶液中加入間-硝基苯磺酸鈉(1.3g，5.8mmol)、硫酸亞鐵(1.6g，5.8mmol)和硼酸(1.4g，23mmol)。在劇烈攪拌下使反應(yīng)混合物回流1小時。然后向其中滴入巴豆醛(0.7g，8.7mmol)并使混合物回流8小時。冷卻至60℃后，加入甲醇(2ml)并經(jīng)硅藻土過濾。用1N的氫氧化鈉水溶液將濾液的pH調(diào)至7。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(10ml×2)和鹽水(5ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。殘留物利用30％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到0.9g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.68-2.7(3H，s)，7.51(2H，s)，7.55-7.57(1H，d)，8.04-8.09(2H，t)，8.44-8.49(2H，t)。
步驟B制備2-甲?；?喹啉-6-磺酰胺向1，4-二烷(20ml)配制的0.8g(3.6mmol)實施例3，步驟A的產(chǎn)物中加入二氧化硒(0.5g，4.5mmol)并加熱至60℃，持續(xù)8小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。用活性炭使殘留物脫色、經(jīng)硅藻土過濾并用甲醇(20ml)洗滌。真空下蒸發(fā)濾液，在己烷(20ml×3)中研磨殘留物，真空過濾收集固體得到0.5g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.68-2.7(3H，s)，7.51(2H，s)，7.55-7.57(1H，d)，8.04-8.09(2H，t)，8.44-8.49(2H，t)，10.11(1H，s)。
步驟C制備4-[3-(6-氨磺酰基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲酸將4-乙酰基苯甲酸(0.5g，3mmol)和0.8g(3.3mmol)實施例3，步驟B產(chǎn)物的甲醇(40ml)溶液冷卻至0℃。向其中滴入氫氧化鈉水溶液[水(2ml)配制，0.25g，6mmol]。反應(yīng)混合物在室溫攪拌8小時。然后將混合物冷卻至0℃，用水(20ml)稀釋，加入鹽酸將pH調(diào)至4。濾出沉淀物，依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌，在60℃真空干燥4小時得到0.6g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.62(2H，bs)，7.8(1H，d)，8.02(2H，d)，8.08(2H，m)，8.14(1H，m)，8.2(1H，d)，8.36(1H，d)，8.4(1H，d)，8.5(1H，m)，8.7(1H，d)，11.12(1H，bs)。
步驟D制備N，N-二甲基-(1H-吡唑-3-基)胺將3-氨基吡唑(1g，14mmol)的甲醇(20ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入1.3g(4.2mmol)低聚甲醛。反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。冷卻至0℃，然后加入氰基硼氫化鈉(2.7g，4.2mmol)并于室溫再攪拌3小時。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。殘留物利用50％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到1.1g棕色油狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.89(6H，s)，5.68-5.69(IH，d)，6.42-6.43(IH，bs)，7.39-7.4(1H，d)。
步驟E制備2-{3-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-磺酰胺向預冷至0℃的0.3g(0.7mmol)實施例3，步驟C產(chǎn)物的干燥四氫呋喃(25ml)溶液中加入N-乙基二異丙胺(0.17g，1.2mmol)、1-羥基苯并三唑(0.12g，0.9mmol)，攪拌30分鐘。向其中加入0.1g(0.9mmol)實施例3，步驟D產(chǎn)物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI，0.4g，2mmol)。使反應(yīng)混合物達到室溫，攪拌8小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。殘留物利用60％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化。在己烷中研磨殘留物，真空過濾收集固體得到黃色固體狀標題化合物(0.06g)。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.89(6H，s)，6.47-6.49(1H，d)，7.61(2H，s)，7.88-7.92(1H，d)，8.14-8.17(2H，m)，8.24-8.32(4H，m)，8.35-8.45(3H，m)，8.54(1H，d)，8.74-8.76(1H，d)；MS，m/z 474實施例41-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號1)步驟A制備4-[3-喹啉-2-基]-丙烯酰基]-苯甲酸向喹啉-2-羧醛(1g，6.3mol)和4-乙?；郊姿?1g，6.3mol)的甲醇(60ml)溶液中滴入氫氧化鈉水溶液
。使反應(yīng)混合物回流8小時。然后將混合物冷卻至0℃，用水(20ml)稀釋并加入鹽酸將pH調(diào)至4。濾出沉淀物，依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌，在60℃真空干燥4小時得到0.6g無色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.65-7.68(1H，t)，7.8-7.85(1H，t)，7.89(1H，s)，8.02-8.04(1H，d)，8.08-8.14(3H，m)，8.31-8.35(1H，d)，8.49-8.51(1H，d)，11.84(1H，s)。
步驟B制備1-{4-(嗎啉-4-羰基)苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮向冷卻至0℃的0.15g(0.5mmol)實施例4，步驟A產(chǎn)物的干燥四氫呋喃(20ml)溶液中加入N-乙基二異丙胺(0.17g，1.25mmol)和1-羥基苯并三唑(0.15g，0.6mmol)，攪拌30分鐘。向其中加入N-甲基哌嗪(0.085g，1mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI，0.4g，2mmol)。使反應(yīng)混合物達到室溫，攪拌8小時。混合物在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。殘留物利用80％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化。在己烷中研磨殘留物，真空過濾收集固體得到0.12g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.57-3.68(8H，d)，7.63-7.69(3H，m)，7.81-7.89(2H，m)，8.02-8.04(1H，d)，8.08-8.11(1H，d)，8.22-8.25(3H，m)，8.3-8.35(1H，d)，8.49-8.51(1H，d)；MS，m/z 373實施例59號化合物，即1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌啶-4-羧酸的鈉鹽按照實施例4所述的方法制備1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸異丙酯。
在0℃向1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌啶-4-羧酸異丙酯(0.33g，0.7mmol)的甲醇(10ml)溶液中滴入氫氧化鈉溶液(0.2％的甲醇溶液)?；旌衔镌?℃到室溫攪拌5小時。過濾固體，用乙醚洗滌，真空下干燥得到0.3g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.54(2H，bs)，1.77(1H，bs)，1.92(1H，bs)，2.59-2.67(1H，m)，2.92-2.98(1H，m)，3.11-3.16(1H，m)，3.49-3.52(1H，d)，7.6-7.62(2H，d)，7.65-7.69(1H，t)，7.81-7.88(2H，m)，8.02-8.04(1H，d)，8.08-8.1(1H，d)，8.2-8.24(3H，d)，8.31-8.35(1H，d)，8.49-8.51(1H，d)。
MS，m/z 414實施例61-(4-硝基-苯基)-4-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌嗪-2-酮(化合物編號8)步驟A制備{2-(4-氨基-苯基氨基)-乙基氨基}-乙酸乙酯向冷卻至0℃的1-氟-4-硝基苯(40g，283mmol)和N-乙基二異丙胺(55g，425mmol)的乙腈溶液中滴入42.5g(710mmol)乙二胺。反應(yīng)混合物在室溫攪拌10小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。用水(20ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)得到27g黃色固體殘留物的標題化合物。將如此得到的固體(4g，22mmol)和N-乙基二異丙胺(4.25g，33mmol)溶解在二甲基甲酰胺中，冷卻至0℃并滴入用二甲基甲酰胺(10ml)稀釋的溴乙酸乙酯(3.67g，22mmol)。反應(yīng)(混合物)于室溫攪拌10小時。混合物在水和乙酸乙酯之間分配。用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。殘留物利用60％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化。在己烷中研磨殘留物，真空過濾收集固體得到2.2g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.33-1.35(3H，d)，2.72-2.81(2H，t)，3.19-3.24(2H，m)，3.89-3.91(2H，d)，3.4-3.42(2H，m)，6.6-6.69(2H，dd)，7.25-7.38(2H，m)，7.98-8.03(2H，m)。
步驟B制備{叔丁氧基羰基-[2-(4-硝基苯基氨基)-乙基]-氨基}-乙酸將2.5g(9.4mmol)實施例6，步驟A的酯溶解于含有N-乙基二異丙胺(1.2g，9.3mmol)的四氫呋喃(25ml)中，冷卻至0℃并加入二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl-dicarbonate)(t-Boc，2.5g，11mmol)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌4小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)得到3g黃色固體。將該固體溶解于甲醇(15ml)并在室溫向其中滴入氫氧化鈉水溶液[1g，28mmol，水(2ml)配制]。攪拌反應(yīng)混合物10小時。然后使混合物冷卻至0℃，用水(20ml)稀釋并加入鹽酸將pH調(diào)至7?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。用水(20ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)得到1.7g黃色粘稠液體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.3-1.35(9H，d)，2.77-2.81(2H，t)，3.19-3.24(2H，m)，3.89-3.91(2H，d)，3.4-3.42(2H，m)，6.66-6.69(2H，dd)，7.25-7.39(1H，bs)，7.98-8.03(2H，m)，12.64(1H，bs)。
制備C制備1-(4-硝基苯基)-哌嗪-2-酮的三氟乙酸鹽向冷卻至0℃的干燥四氫呋喃(20ml)配制的1.7g實施例6，步驟B的產(chǎn)物中加入N-乙基二異丙胺(0.17g，1.25mmol)和1-羥基苯并三唑(0.15g，0.6mmol)，攪拌30分鐘。然后向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI，0.4g，2mmol)。使反應(yīng)混合物達到室溫，攪拌10小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)得到黃色固體狀的4-(4-硝基苯基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g)。將該固體(1g，3mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，冷卻至0℃并滴入三氟乙酸(1.36g，12mmol)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時。與二氯甲烷(10mlx2)共同蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)得到0.8g黃色固體狀的標題化合物，該化合物直接用于下一步。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.69-3.7(2H，t)，3.84-3.87(2H，t)，4.14(2H，s)，5.8(1H，s)，7.68-7.71(2H，d)，8.26-8.28(2H，d)。
步驟D制備1-(4-硝基-苯基)-4-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌嗪-2-酮向冷卻至0℃的4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?苯甲酸(0.25g，0.8mmol)的干燥四氫呋喃(25ml)溶液中加入N-乙基二異丙胺(0.8g，6.4mmol)和1-羥基苯并三唑(0.14g，1mmol)。混合物攪拌30分鐘。將實施例6，步驟C的粗制TFA鹽(0.3g，0.9mmol)溶解于干燥的四氫呋喃(5ml)，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI，0.4g，2mmol)。使反應(yīng)混合物達到室溫，攪拌10小時。混合物在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。殘留物在甲醇/乙醚中重結(jié)晶得到0.21g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.76(1H，bs)，3.85-3.95(2H，m)，4.03(1H，bs)，4.23(1H，bs)，4.44(1H，bs)，7.65-7.76(5H，m)，7.81-7.9(2H，m)，8.02-8.04(1H，d)，8.08-8.11(1H，d)，8.23-8.37(6H，m)，8.49-8.52(1H，d)；MS，m/z 507實施例71-{4-[3-(5，6，7-三甲氧基-6，7-二氫-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲酰基}-哌啶-4-酮(化合物編號35)步驟A制備5，6，7-三甲氧基-2-甲基-喹啉向3，4，5-三甲氧基苯胺(5g，27mmol)的鹽酸(6N，20ml)混懸液中加入間硝基苯磺酸鈉(6.15g，27 mmol)、硫酸亞鐵(7.6g，27mmol)和硼酸(6.6g，108mmol)，在劇烈攪拌下使之回流。1小時后，在回流下滴入巴豆醛(3.8g，48mmol)。冷卻至室溫后，加入甲醇(2ml)并過濾。用氫氧化鈉水溶液(1N)將濾液的pH調(diào)至7?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(20ml×2)和鹽水(20ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。固體殘留物利用40％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到2.3g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.59(3H，s)，3.84(3H，s)，3.93-3.95(6H，s)，7.17(1H，s)，7.24-7.26(1H，d)，8.18-8.2(1H，d)。
步驟B制備5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-羧醛向1，4-二烷(50ml)配制的1.4g(6mmol)實施例7，步驟A的產(chǎn)物中加入二氧化硒(1g，9mmol)并于60℃加熱8小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。用己烷(50ml×2)研磨固體殘留物得到1.1g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.84(3H，s)，3.93-3.95(6H，s)，7.17(1H，s)，7.24-7.26(1H，d)，8.18-8.20(1H，d)，10.01(1H，s)。
步驟C制備4-[3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酸向冷卻至0℃的4-乙?；郊姿?0.66g，4mmol)和實施例7，步驟B物(1g，4mmol)的甲醇(25ml)溶液中滴加氫氧化鈉水溶液
。反應(yīng)混合物于室溫攪拌16小時。然后將混合物冷卻至0℃，用水(20ml)稀釋，加入鹽酸將pH調(diào)至7。利用布氏漏斗過濾分離沉淀物，依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌，在真空下于60℃干燥得到2.5g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ4(9H，s)，7.82-7.86(1H，m)，8.01-8.05(3H，m)，8.12-8.14(2H，m)，8.23-8.29(3H，m)，11.2(1H，bs)。
步驟D制備1-{4-[3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲?；鶀-哌啶-4-酮向冷卻至0℃的0.2g(0.5mmol)實施例7，步驟C產(chǎn)物的干燥四氫呋喃(25ml)溶液中加入N-乙基二異丙胺(3.9g，3mmol)和1-羥基苯并三唑(0.1g，0.7mmol)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后向其中加入鹽酸哌啶一水合物鹽(0.8g，5.2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI，0.4g，2mmol)。使反應(yīng)混合物達到室溫并攪拌12小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。殘留物利用70％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化。在己烷中研磨殘留物，接著真空過濾收集固體得到0.09g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.41(2H，m)，2.54(2H，m)，3.56-3.61(2H，m)，3.86-3.93(5H，m)，3.98-4.02(6H，d)，7.33(1H，s)，7.7-7.72(2H，d)，7.81-7.86(1H，d)，8.03-8.05(1H，d)，8.23-8.25(2H，d)，8.28-8.32(1H，d)，8.40-8.42(1H，d)；MS，m/z 475實施例84-嗎啉-4-基-2-{3-氧代-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-羧酸甲酯(化合物編號13)步驟A制備2-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-羧酸向含有乙酸(2ml)的甲苯(100ml)配制的20g(0.15mol)4-氨基苯甲酸中加入乙酰乙酸乙酯(28g，0.2mol)并利用迪安斯達克裝置回流8小時以除去反應(yīng)的水。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾沉淀物，依次用水(100ml×2)和乙醚(100ml×2)洗滌，真空下干燥過夜。將粗產(chǎn)物(16.2g)懸浮在二苯基醚或Dowtherm中，用空氣冷凝器回流3小時。過濾沉淀物，依次用水(100ml×2)和乙醚(100ml×2)洗滌，在60℃真空干燥6小時得到10.3g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.01(3H，s)，7.49(2H，s)，7.58(2H，m)，10.1(1H，bs)，12.1(1H，bs)。
步驟B制備4-氯-2-甲基-喹啉-6-羧酸甲酯向冷卻至0℃，甲醇(100ml)配制的10g(47mmol)實施例8，步驟A的產(chǎn)物中滴加硫酸(10ml)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌6小時。然后使反應(yīng)(混合物)冷卻至0℃，用氨水將溶液的pH調(diào)至7。過濾出沉淀物，依次用水(100ml×2)、乙醚(100ml×2)洗滌，60℃真空干燥6小時得到9g無色固體狀的2-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-羧酸甲酯。將此8g化合物(34mmol)溶解于含有催化量的二甲基甲酰胺(0.5ml)的干燥四氫呋喃中并冷卻至0℃。向其中滴加磷酰氯(3.8g，24.6mmol)。反應(yīng)混合物達到室溫，然后加熱至60℃，5小時。反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，用水(60ml)稀釋，用飽和的碳酸氫鈉溶液將pH調(diào)至7?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(100ml×2)和鹽水(100ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。在乙醚(50ml×2)中研磨殘留物，接著真空過濾收集固體得到6.1g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.2(3H，s)，3.9(3H，s)，6.9(1H，s)，7.49(1H，m)，7.61(2H，m)。
步驟C制備2-甲基-4-嗎啉-4-基-喹啉-6-羧酸甲酯向乙腈(100ml)配制的5g(17.5mmol)實施例8，步驟B的化合物中加入嗎啉(3.4g，39mmol)，回流8小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(100ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。在乙醚(50ml×2)中研磨固體殘留物，真空過濾收集固體得到5.6g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.25(3H，s)，3.3(4H，t)，3.78(3H，s)，3.9(4H，t)，7(1H，s)，7.49(1H，m)，7.62(2H，m)。
步驟D制備2-甲?；?4-嗎啉-4-基-喹啉-6-羧酸甲酯5g(17.5mmol)實施例8、步驟C產(chǎn)物和二氧化硒(2.4g，21mmol)的1，4-二烷(100ml)溶液在60℃攪拌8小時。反應(yīng)混合物冷卻后，用硅藻土過濾，濾液在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。固體殘留物用己烷(50ml×2)研磨，然后真空過濾收集固體得到3.1g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.3(4H，t)，3.81(3H，s)，3.9(4H，t)，7.1(1H，s)，7.49(1H，m)，7.65(2H，m)，9.89(1H，s)。
步驟E制備4-嗎啉-4-基-2-{3-氧代-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-羧酸甲酯向冷卻至0℃，四氯化碳∶甲醇(1∶1 v/v，40ml)配制的4-乙酰基-苯甲酸(1g，6.1mmol)中滴加溴化氫(65mg，0.8mmol，乙酸配制，45％w/v)溶液。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，向其中滴加溴(0.278g，1.7mmol)。再于室溫攪拌混合物2小時。利用氫氧化鈉水溶液(2N)將反應(yīng)混合物的pH調(diào)至7，并在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)得到棕色固體狀的4-(2-溴-乙?；?-苯甲酸(0.2g)。4-(2-溴-乙?；?-苯甲酸(0.2g，0.8mmol)和三苯基膦(0.215，0.8mmol)的甲苯(20ml)溶液回流8小時。反應(yīng)混合物冷卻后，使其在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。固體殘留物在己烷(20ml×3)中研磨，然后真空過濾收集固體得到無色固體的內(nèi)鹽(0.3g)。吡啶(30ml)配制的該內(nèi)鹽(0.3g，0.7mmol)和0.2g(0.6mmol)實施例8，步驟D的產(chǎn)物回流4小時。反應(yīng)混合物冷卻后在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。固體殘留物在己烷(20ml×3)中研磨，然后真空過濾收集固體得到0.18g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.56(4H，bs)，3.3(4H，bs)，3.9(8H，bs)，3.94(3H，s)，7.62(1H，s)，7.68-7.7(1H，d)，7.7-7.8(1H，m)，8-8.02(1H，m)，8.08-8.1(2H，d)，8.18-8.2(2H，t)，8.26-8.32(1H，m)，8.63(1H，s)；MS，m/z 500實施例91-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-丁-2-烯-1-酮(化合物編號161)步驟A制備1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-乙酮向預冷至0℃，含有三乙胺(0.4g，42mmol)的無水氯化鎂(2g，21mmol)甲苯(20ml)混懸液中加入丙二酸二乙酯(4g，25mmol)，室溫下攪拌1小時。然后向其中加入6-氯-3-煙酰氯(4.4g，27mmol)，攪拌3小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(100ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)得到4.2g無色油狀標題化合物。
該酯(4g，17mmol)在二甲基亞砜(50ml)中加熱至60℃，持續(xù)6小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(100ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)得到無色油狀的1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酮(2.3g)。
使1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酮(2g，12.8mmol)和哌啶(1.47g，17.3mmol)的乙腈(30ml)溶液回流8小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(100ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)得到2.1g棕色油狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.7(6H，s)，2.54(3H，s)，3.6(4H，s)，6.72-6.79(1H，d)，7.5-7.53(1H，d)，7.7(1H，s)。
步驟B制備{4-(3-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基-丁-2-烯?；?-苯甲酸向冷卻至0℃的4-乙酰基苯甲酸(1g，6.1mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯，攪拌4小時。在真空下蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)得到無色固體狀的4-(1-叔丁基硅烷基氧基-乙烯基)-苯甲酸(0.7g)。
在0℃向含有三乙胺(0.57g，5.6mmol)的4-(1-叔丁基硅烷基氧基-乙烯基)-苯甲酸(0.7g，2.8mmol)的二氯甲烷溶液中滴入1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-乙酮(0.573g，2.8mmol)，然后滴入三氟乙酸酐(1.185g，5.6mmol)和四氯化鈦(1.071g，5.6mmol)。使反應(yīng)混合物達到室溫并攪拌6小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)得到0.5g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.5(3H，s)，1.69-1.83(6H，d)，3.3(4H，bs)，6.96-6.98(1H，d)，7.15-7.18(1H，d)，7.56-7.61(1H，d)，7.65-7.69(1H，t)，7.71-7.75(2H，d)，7.82-7.84(2H，dd)，8.1(1H，d)，11.84(1H，bs)。
步驟C制備1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2]聯(lián)吡啶-5’-基-丁-2-烯-1-酮向冷卻至0℃的4-(3-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基-丁-2-烯酰基)-苯甲酸(0.5g，1.4mmol)的干燥四氫呋喃(25ml)溶液中加入N-乙基二異丙胺(0.183g，1.4mmol)、1-羥基苯并三唑(0.193g，1.42mmol)，攪拌30分鐘。然后加入吡唑(97mg，1.43mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI，0.407g，2.1mmol)。反應(yīng)混合物回暖至室溫并攪拌12小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。殘留物利用70％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化。在己烷中研磨殘留物，真空過濾收集固體得到棕色固體狀標題化合物(0.09g)。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.69(3H，s)，1.7(6H，s)，3.6(4H，s)，6.58-6.59(1H，s)，6.72-6.79(1H，d)，7.5-7.53(1H，s)，7.7(1H，s)，8.11-8.27(6H，m)，8.49(1H，s)。
MS，m/z400。
實施例101-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-脲(化合物編號53)步驟A制備2-甲基-6-三氟甲基-3H-喹啉-4-酮向含有乙酸(1ml)的4-三氟甲基苯胺(5g，32mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入乙酰乙酸乙酯(11.3g，87mmol)，利用迪安斯達克裝置除水使之回流20小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml×2)洗滌并在水和乙酸乙酯之間分配。無水硫酸鈉干燥合并的有機層，真空下蒸發(fā)。用空氣冷凝器使粗制的油狀酯在溶劑二苯醚或Dowtherm中回流12小時。過濾沉淀物，依次用水(50ml×2)和乙醚(100ml×2)洗滌，在60℃真空干燥6小時得到1.65g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.37(3H，s)，6.04(1H，s)，7.67-7.69(1H，d)，7.9-7.93(1H，dd)，8.3(1H，s)，11.94(1H，bs)。
步驟B制備4-氯-2-甲基-6-三氟甲基-喹啉向預冷至0℃，用含催化量二甲基甲酰胺(0.5ml)的無水四氫呋喃(100ml)配制的1.65g(7.2mmol)實施例10，步驟A的產(chǎn)物中滴加0.8g(8.7mmol)磷酰氯。使反應(yīng)混合物達到室溫，攪拌4小時。用水(20ml)稀釋，用飽和的碳酸氫鈉溶液將pH調(diào)至7。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)得到1.3g紅色油狀標題化合物。
步驟C制備2-甲基-4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉使1g(4mmol)實施例10，步驟B的產(chǎn)物在哌啶(20ml)中回流28小時。用水(20ml)稀釋反應(yīng)混合物，用稀鹽酸將pH調(diào)至7?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。殘留物利用60％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到1g棕色油狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.68-1.69(2H，m)，1.8-1.89(4H，m)，2.3(3H，s)，3.37-3.48(4H，m)，6.8(1H，s)，7.67-7.69(1H，d)，7.9-7.93(1H，dd)，8.3(1H，d)。
步驟D制備4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-羧醛向1，4-二烷(20ml)配制的1g(3.4mmol)實施例10，步驟C所得的油狀物中加入二氧化硒(0.6g，5.6mmol)，加熱至60℃，4小時。冷卻至室溫后，混合物經(jīng)硅藻土過濾。濾液在水和乙酸乙酯之間分配。用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)依次洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)得到1g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.68-1.69(2H，m)，1.8-1.89(4H，m)，3.37-3.48(4H，m)，6.8(1H，s)，7.67-7.69(1H，d)，7.9-7.93(1H，dd)，8.3(1H，d)，10.06(1H，s)。
步驟E制備1-(4-乙酰基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲使3，4，5-三甲氧基苯胺(0.6g，3.2mmol)和4-乙?；交惽杷狨?0.51g，3.2mmol)在甲苯(30ml)中回流12小時。濾出沉淀物，用水(10ml×2)洗滌，真空干燥得到0.8g無色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.53(3H，s)，4.01(9H，s)，7.42-7.45(2H，d)，7.59-7.64(2H，t)，7.84-7.86(2H，dd)，8.74(1H，bs)，11.04(1H，bs)。
步驟F制備1-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲向預冷至0℃，用甲醇(20ml)配制的0.1g(0.3mmol)實施例10，步驟D的產(chǎn)物和0.11g(0.3mmol)實施例10，步驟E的產(chǎn)物中滴加氫氧化鈉(0.05g，1.2mmol)水溶液。反應(yīng)混合物在室溫攪拌24小時。反應(yīng)完全后，使混合物冷卻至0℃，用水(20ml)稀釋，用鹽酸將pH調(diào)至7。真空下蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。殘留物利用75％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到0.04g標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.69(2H，m)，1.83(4H，m)，3.28-3.3(4H，m)，3.61-3.62(3H，d)，3.75-3.77(6H，d)，6.81-6.83(2H，d)，7.67-7.69(3H，t)，7.76-7.8(1H，d)，7.97-7.99(1H，dd)，8.15-8.2(4H，m)，8.32-8.36(1H，d)，8.84(1H，s)，9.21(1H，s)；MS，m/z 633。
實施例111-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物編號132)步驟A制備6-嗎啉-4-基-吡啶-2-羧醛使6-溴-吡啶-2-羧醛(1.9g，10mmol)、嗎啉(1.75g，20mmol)和碳酸鉀(3g，22mmol)的乙腈(20ml)溶液回流20小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(50ml)稀釋，將pH調(diào)至7。混合物在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。膠狀殘留物利用40％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到1.5g棕色液體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.55-3.58(4H，t)，3.91-3.94(4H，t)，7.15-7.18(1H，d)，7.56-7.61(1H，d)，7.65-7.69(1H，t)，9.98(1H，s)。
步驟B制備4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲酸向預冷至0℃的4-乙?；郊姿?1g，6mmol)和實施例11，步驟A的醛(1.1g，6mmol)的甲醇(25ml)溶液中滴加氫氧化鈉
水溶液。反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。然后使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用水(20ml)稀釋，用鹽酸將pH調(diào)至7。利用布氏漏斗過濾分離出沉淀物，依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌，在60℃真空干燥得到1.35g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.55-3.58(4H，t)，3.91-3.94(4H，t)，6.96-6.98(1H，d)，7.15-7.18(1H，d)，7.56-7.61(1H，d)，7.65-7.69(1H，t)，7.71-7.75(2H，d)，7.82-7.84(2H，dd)，8.1(1H，d)，11.84(1H，bs)。
步驟C制備4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲酰疊氮將實施例11，步驟B的產(chǎn)物(1.35g，4mmol)溶解于含有N-乙基二異丙胺(1g，8mmol)的干燥二甲基甲酰胺(20ml)中，冷卻至0℃，然后滴加氯甲酸乙酯(0.65g，6mmol)。反應(yīng)混合物攪拌1小時。然后向其中加入疊氮鈉
水溶液并再攪拌1小時。用水(50ml)稀釋混合物，濾出得到的沉淀物，依次用水(25ml×2)和己烷(25ml×2)洗滌，真空干燥得到0.8g黃色固體狀標題化合物。
步驟D制備2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙胺使吡啶-2-硫醇(0.2g，1.8mmol)、2-溴-乙胺(0.55g，2.7mmol)和碳酸鉀(1g，7.2mmol)的乙腈(30ml)溶液回流20小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)得到0.16g為膠狀殘留物的標題化合物，該化合物無需進一步純化就可用于下一步驟。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.76(2H，t)，3.13(2H，t)，3.3(2H，bs)，7.07-7.11(1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.6-7.64(1H，m)，8.4-8.42(1H，m)。
步驟E制備1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-[2-(吡啶-2-基-硫烷基)-乙基]-脲使實施例11，步驟C的產(chǎn)物(0.2g，0.55mmol)和實施例9，步驟D的產(chǎn)物(0.16g，1mmol)的甲苯(20ml)溶液回流16小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。固體殘留物利用3％的甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到0.16g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.25-3.29(2H，m)，3.39-3.41(2H，t)，3.54-3.56(4H，t)，3.72-3.74(4H，t)，6.61-6.67(1H，m)，6.92-6.95(1H，d)，7.11-7.14(2H，t)，7.35-7.37(1H，d)，7.51-7.55(1H，d)，7.58-7.6(2h，d)，7.62-7.68(3H，m)，7.99-8.03(2H，m)，8.43-8.44(1H，d)，9.12(1H，s)；MS，m/z 488實施例121-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-[2-(吡啶-2-磺?；?-乙基]-脲(化合物編號131)向預冷至0℃的1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-[2-吡啶-2-基硫烷基]-乙基]-脲(0.13g，0.26mmol)的甲醇(2ml)溶液中滴加過硫酸氫鉀制劑
溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。用水(20ml)稀釋混合物，真空下蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)。濾出沉淀物，依次用水(10ml×2)和己烷(10ml×2)洗滌，60℃真空干燥4小時得到0.1g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.25-3.29(2H，t)，3.36(2H，t)，3.55-3.56(4H，t)，3.72-3.75(4H，t)，6.92-6.95(1H，d)，7.11-7.14(1H，d)，7.35-7.37(1H，d)，7.5 1-7.59(3H，m)，7.62-7.67(2H，m)，7.99-8.03(3H，m)，8.08-8.14(1H，m)，8.43-8.45(1H，d)，8.67-8.68(1H，d)，9.08-9.13(1H，d)；MS，m/z 528。
實施例131-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物編號133)步驟制備2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺使N-甲基哌嗪(0.2g，2mmol)、2-溴-乙胺(0.6g，3mmol)和碳酸鉀(1.1g，8mmol)的乙腈(30ml)溶液回流20小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)得到0.1g無需進一步純化就可用于下一步驟的呈膠狀殘留物的標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.2(3H，s)，2.28(2H，bs)，2.4(2H，bs)，2.7(2H，t)，3.12(2H，t)，3.3(2H，bs)，3.32(2H，bs)，3.6(2H，bs)。
步驟B制備1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲使0.2g(0.55mmol)實施例11，步驟C的產(chǎn)物和0.1g(0.7mmol)實施例13，步驟A的產(chǎn)物的甲苯(20ml)溶液回流16小時。混合物在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。固體殘留物利用10％的甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到0.02g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.15(3H，s)，2.29-2.33(3H，bs)，2.37-2.39(5H，t)，3.50-3.55(8H，bs)，3.74(4H，bs)，6.92-6.94(1H，d)，7.11-7.17(1H，d)，7.51-7.52(1H，d)，7.55-7.62(3H，m)，7.99-8.03(3H，m)，8.11-8.14(1H，m)，8.34(1H，s)；MS，m/z 479。
實施例141-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物編號126)步驟A制備(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯向預冷至0℃的叔丁氧基羰基氨基-乙酸(0.7g，4mmol)的干燥四氫呋喃(25ml)溶液中加入N-乙基二異丙胺(1g，8mmol)和1-羥基苯并三唑(0.65g，4.8mmol)?；旌衔飻嚢?0分鐘，然后加入哌啶(0.5g，6mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI，1.6g，8.4mmol)。使反應(yīng)混合物達到室溫，攪拌12小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。在己烷中研磨殘留物，真空過濾收集固體得到0.5g無色固體狀標題化合物。
步驟B制備(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的三氟乙酸鹽將實施例14，步驟A的產(chǎn)物(0.5g，2mmol)溶解于干燥二氯甲烷(10ml)中，冷卻至0℃并向其中滴入三氟乙酸[1g，8mmol，二氯甲烷(2ml)配制]溶液。反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時。然后在真空下蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)得到可直接用于下一步驟的標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.57-1.59(6H，m)，3.12-3.21(2H，s)，3.59-3.61(4H，t)，3.61-3.67(2H，bs)。
步驟C制備1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-脲使0.2g(0.55mmol)實施例11，步驟C的產(chǎn)物和0.22g實施例14，步驟B的產(chǎn)物的甲苯(20ml)溶液回流16小時。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。固體殘留物利用1.5％的甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到0.04g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.68-2.72(1H，d)，2.93(1H，bs)，3.3-3.33(1H，m)，3.38(1H，bs)，3.41-3.43(1H，m)，3.53(4H，bs)，3.69-3.74(6H，bs)，3.74-3.76(2H，m)，3.78-3.97(4H，m)，6.91-6.93(1H，d)，7.1-7.12(1H，dd)，7.49(1H，t)，7.53-7.57(1H，t)，7.62-7.67(2H，m)，7.99-8.01(1H，d)，8.03-8.08(2H，t)，9.38(1H，s)；MS，m/z 478。
實施例15N-(2-{3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲基}-乙基)-苯磺酰胺(化合物編號136)
步驟A制備N-(2-氨基-乙基)-苯磺酰胺向預冷至0℃，含有三乙胺的乙二胺(0.1g，1.2mmol)的干燥二氯甲烷(20ml)溶液中滴加苯磺酰氯(0.15g，0.84mmol)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時，在室溫再攪拌2小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)得到0.13g黃色油狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.4-2.52(2H，t)，2.7-2.74(2H，t)，7.56-7.66(5H，m)，7.72-7.74(1H，dd)，7.78-7.8(2H，dd)。
步驟B制備喹喔啉-2-羧醛向1，4-二烷(30ml)配制的2-甲基-喹喔啉(1g，7mmol)中加入二氧化硒(2.3g，21mmol)，混合物加熱至60℃，2小時。反應(yīng)混合物冷卻后，經(jīng)硅藻土過濾并在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)得到0.6g無需純化可直接用于下一步驟的棕色固體狀的粗制標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.98-8.09(3H，m)，8.21-8.24(1H，m)，8.28-8.31(1H，m)，10.19(1H，s)。
步驟C制備4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酸向預冷至0℃的0.6g(3.8mmol)實施例15，步驟B的產(chǎn)物和4-乙?；郊姿?0.55g，3.4mmol)的甲醇(40ml)溶液中滴加氫氧化鈉[(0.27g，6.8mmol)，水(2ml)配制]溶液?；旌衔镌谑覝財嚢?6小時。反應(yīng)完全后，使混合物冷卻至0℃，用水(20ml)稀釋，用鹽酸將pH調(diào)至7。利用布氏漏斗過濾分離出沉淀物，依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌，60℃真空干燥得到0.5g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ6.6(2H，d)，7.5(1H，d)，7.56(1H，m)，7.69(2H，m)，7.8-7.82(2H，m)，7.83-7.84(2H，q)，7.91-7.92(1H，d)，12.14(1H，s)。
步驟D制備4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰疊氮將實施例15，步驟C的產(chǎn)物(0.5g，1.6mmol)溶解于含有N-乙基二異丙胺(0.4g，3.2mmol)的干燥二甲基甲酰胺(20ml)中，冷卻至0℃，向其中滴加氯甲酸乙酯(0.26g，2.4mmol)。反應(yīng)混合物攪拌1小時。然后向反應(yīng)混合物中加入疊氮鈉
水溶液并再攪拌1小時。用水(20ml)稀釋混合物，濾出得到的沉淀物，依次用水(25ml×2)和己烷(25ml×2)洗滌，真空干燥得到0.4g黃色固體狀標題化合物。
步驟E制備N-(2-{3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲基}-乙基)-苯磺酰胺使實施例15，步驟D的產(chǎn)物(0.2g，0.6mmol)和N-(2-氨基-乙基)-苯磺酰胺(0.13g，0.65mmol)的甲苯溶液回流16小時。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。固體殘留物利用3％的甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到0.15g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSO d6)δ2.81-2.86(2H，m)，3.15-3.2(2H，m)，7.58-7.64(4H，m)，7.65-7.84(4H，m)，7.87-7.93(3H，m)，8.13-8.18(4H，m)，8.28-8.31(1H，d)，8.46-8.5(1H，d)，9.18(1H，s)，9.58-9.59(1H，d)；MS，m/z 502。
實施例161-苯磺酰基-肼基-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號139)使4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰疊氮(0.2g，0.6mmol)和苯磺酰肼(155mg，0.9mmol)的甲苯溶液回流16小時。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)得到0.17g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.57-7.61(2H，t)，7.63-7.66(3H，t)，7.83-7.89(3H，m)，7.9-7.97(2H，m)，8.05-8.8(1H，d)，8.11-8.14(2H，d)，8.15-8.19(2H，m)，8.45-8.49(1H，d)，8.97-9.01(1H，d)，9.58-9.60(1H，d)，9.79(1H，bs)；MS，m/z 473
實施例171-(嗎啉-4-磺酰基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號142)步驟A制備1-(4-氨基-苯基)-3-喹啉-2-基-丙烯酮向喹啉-2-羧醛(1g，6.3mol)和4-氨基苯乙酮(0.85g，6.3mol)的甲醇(60ml)溶液中滴加氫氧化鈉
溶液。反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時。然后使混合物冷卻至0℃，用水(20ml)稀釋，用鹽酸將pH調(diào)至7。利用布氏漏斗過濾分離出沉淀物，依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌，60℃真空干燥得到0.8g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ6.03(1H，bs)，6.27(1H，s)，6.56-6.66(2H，dd)，7.64(2H，bs)，7.72-7.8(2H，t)，7.95-8.05(3H，m)，8.12-8.17(1H，d)，8.18-8.29(1H，d)，8.43-8.45(1H，d)。
步驟B制備11-(嗎啉-4-磺?；?-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲向0.25g(0.67mmol)實施例17，步驟A產(chǎn)物的干燥甲苯(20ml)的混懸液中加入氯磺?；惽杷狨?0.14g，1mmol)，回流2小時。然后向反應(yīng)混合物中加入嗎啉(0.5g，5.7mmol)，再回流4小時。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。固體殘留物利用60％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到0.05g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.71-3.88(8H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.54-7.6(3H，m)，7.66-7.7(1H，m)，7.77-7.83(2H，m)，7.83-7.85(1H，d)，7.92-7.96(1H，m)，8-8.04(1H，m)，8.07-8.10(1H，m)，8.11-8.17(1H，m)，8.2-8.22(1H，d)，9.22(1H，s)；MS，m/z 466。
實施例18
160號化合物，即1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲的鹽酸鹽步驟A制備N’-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼羧酸叔丁酯使2-氯-6-甲基-吡啶(1g，7.8mmol)、肼基甲酸叔丁酯(1.55g，11.4mmol)和碳酸鉀(4.3g，31mmol)的乙腈(50ml)溶液回流20小時。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)得到1.1g無需純化即可用于下一步驟的黃色油狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.38(9H，s)，2.44(3H，s)，3.91(1H，s)，7.26-7.31(2H，m)，7.72-7.76(1H，t)，7.85(1H，bs)。
步驟B制備N′-(2-氨基乙基)-N’-(6-甲基-吡啶-2基)-肼羧酸叔丁酯使氫溴酸溴乙胺(1.5g，7.4mmol)、碳酸鉀(2.7g，19.5mmol)和1.1g(4.9mmol)實施例18，步驟A產(chǎn)物的乙腈(50ml)溶液回流20小時。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)得到1g無需純化即可用于下一步驟的黃色油狀標題化合物。
步驟C制備1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]脲的鹽酸鹽使4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰疊氮(0.2g，0.6mmol)和實施例18，步驟B產(chǎn)物(0.18g，0.7mmol)的甲苯(20ml)溶液回流16小時。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。固體殘留物利用80％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化。如此得到的固體殘留物溶解于乙腈-鹽酸(10％，2ml)，攪拌2小時。濾出沉淀物，用乙醚(10ml×2)洗滌，60℃真空干燥4小時得到0.07g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.4-3.44(2H，t)，3.45-3.5(2H，t)，7.13-7.14(1H，m)，7.35-7.36(1H，d)，7.62-7.67(2H，t)，7.83-7.95(4H，m)，8.13-8.19(5H，m)，8.27-8.29(2H，d)，8.46-8.50(2H，d)，9.79(2H，s)；MS，m/z 504。
實施例19{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物編號68)步驟A制備2-甲基-4-嗎啉-4-基-喹啉向4-氯-2-甲基-喹啉(6g，34mmol)的干燥乙腈(100ml)溶液中加入嗎啉(8.7g，100mmol)，反應(yīng)加熱至60℃，持續(xù)7小時。然后冷卻反應(yīng)混合物，經(jīng)硅藻土過濾，濾液在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(20ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。殘留物利用40％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到7g棕色固體狀的標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.63(3H，s)，3.25-3.27(4H，t)，3.88-3.9(4H，t)，7.39(1H，s)，7.7-7.74(1H，t)，7.83-7.87(1H，t)，8.13-8.18(2H，t)。
步驟B制備4-嗎啉-4-基-喹啉-2-羧醛向1，4-二烷(50ml)配制的5g(22mmol)實施例19，步驟A的產(chǎn)物中加入二氧化硒(3g，133mmol)，加熱至70℃，7小時?；旌衔锢鋮s至室溫，在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)得到3.2g無需純化即可用于下一步驟的棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.25-3.27(4H，t)，3.88-3.9(4H，t)，7.39(1H，s)，7.7-7.74(1H，t)，7.83-7.87(1H，t)，8.13-8.18(2H，t)，10.06(1H，s)。
步驟C制備(4-乙?；?苯基)-氨基甲酸-噻吩-2基-甲酯向4-乙?；交惽杷狨?0.5g，3mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入噻吩-2-基-甲醇(0.43g，3mmol)，混合物回流7小時。然后使混合物冷卻至室溫；濾出沉淀物，依次用水(25ml×2)和己烷(25ml×2)洗滌，60℃真空干燥4小時得到0.75g無色固體狀標題化合物。
步驟D制備{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基-甲酯向預冷至0℃，甲醇(20ml)配制的0.2g(0.82mmol)實施例19，步驟B的產(chǎn)物和0.38g(1.4mmol)實施例17，步驟C的產(chǎn)物中滴加氫氧化鈉
水溶液。使混合物達到室溫，攪拌8小時。濾出沉淀物，依次用水(10ml×2)和乙醚(10ml×2)洗滌，60℃真空干燥4小時得到0.4g無色固體狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ3.27-3.28(4H，t)，3.9-3.93(4H，t)，5.37(2H，s)，7.05-7.07(1H，m)，7.24-7.26(1H，d)，7.57-7.62(3H，m)，7.69-7.79(4H，m)，8.01-8.08(2H，dd)，8.16-8.18(2H，d)，8.25-8.29(1H，d)，10.29(1H，s)；MASS，m/z 500。
實施例20{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號64)步驟A制備N′-[1-(2-甲基-喹啉-6-基)-乙基]-肼羧酸甲酯利用迪安斯達克裝置使1-(2-甲基-喹啉-6-基)-乙酮(2g，10.8mmol)、對甲苯磺酸(2g，10.5mmol)和肼基甲酸甲酯(1g，11.8mmol)的甲苯溶液回流12小時。然后使混合物冷卻，用水(20ml)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液將pH調(diào)至7?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)得到2g無需純化即可用于下一步驟的固體殘留物標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ2.3(3H，s)，2.65(3H，s)，3.74(3H，s)，7.42(1H，d)，7.9(1H，d)，8.22(2H，m)，8.3(1H，d)，10.3(1H，s)；步驟B制備2-甲基-6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉將實施例20，步驟A的產(chǎn)物懸浮于亞硫酰氯(20ml)中，加熱至60℃，持續(xù)2小時。然后使反應(yīng)混合物冷卻至10℃，在水和乙酸乙酯之間分配。依次用飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml×2)、水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。用己烷(50ml×2)研磨固體殘留物得到1.7g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ2.69(3H，s)，7.5(1H，d)，8.08(1H，d)，8.39(1H，d)，8.45(1H，m)，8.77(1H，d)，9.77(1H，s)。
步驟C制備6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-羧醛在60℃將1.7g(8mmol)實施例20，步驟B的產(chǎn)物和二氧化硒(1.8g，16mmol)在1，4-二烷(25ml)中攪拌4小時。反應(yīng)混合物冷卻后，經(jīng)硅藻土過濾，濾液在水和乙酸乙酯之間分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。固體殘留物用己烷(50ml×2)研磨，真空過濾收集固體得到0.5g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ8.12(1H，d)，8.45(3H，m)，8.75(1H，d)，8.9(1H，s)，10.28(1H，s)。
步驟D制備1-(4-氨基-苯基)-3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酮向預冷至0℃的0.5g(2mmol)實施例20，步驟C產(chǎn)物和4-氨基苯乙酮(0.3g，2.2mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入氫氧化鈉
水溶液。混合物在室溫攪拌18小時。反應(yīng)完全后，使混合物冷卻至0℃，用水(20ml)稀釋，用鹽酸將pH調(diào)至7。真空下蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。固體殘留物用己烷(50ml×2)研磨，真空過濾收集固體得到0.5g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ6.21(2H，bs)，6.67(1H，d)，7.78(1H，d)，7.98(2H，d)，8.23(2H，t)，8.3(1H，d)，8.53(1H，d)，8.54(1H，m)，8.55(1H，d)，8.8(1H，d)，9.83(1H，s)。
步驟E制備{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)丙烯酰基]-苯基}氨基甲酸乙酯向預冷至0℃，含有N-乙基二異丙胺(0.2g，1.6mmol)的0.2g(0.5mmol)實施例20，步驟D產(chǎn)物的干燥四氫呋喃(20ml)溶液中滴加氯甲酸乙酯(0.09g，0.8mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時。混合物在水和乙酸乙酯間分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。固體殘留物用己烷(50ml×2)研磨，真空過濾收集固體得到0.4g固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.26-1.29(3H，t)，4.16-4.21(2H，m)，7.69-7.71(2H，d)，7.82-7.86(1H，d)，8.16-8.19(2H，d)，8.23-8.29(2H，m)，8.34-8.38(1H，d)，8.54-8.57(1H，dd)，8.61-8.63(1H，d)，8.87(1H，s)，9.84(1H，s)，10.15(1H，s)；MS，m/z 431。
實施例21{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-嗎啉-4-基-乙酯(化合物編號67)使0.2g(0.55mmol)實施例11，步驟C產(chǎn)物和2-嗎啉-4-基-乙醇(0.12g，0.9mmol)的甲苯(20ml)溶液回流16小時。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯間分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。固體殘留物利用40％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到0.06g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.55-2.57(4H，t)，2.7-2.73(2H，t)，3.62-3.64(4H，t)，3.75-3.77(4H，t)，3.88-3.9(4H，t)，4.33-4.37(2H，t)，6.7-6.73(1H，d)，6.86-6.88(1H，d)，6.97(1H，s)，7.53-7.58(3H，m)，7.63-7.67(1H，d)，7.98-8.02(1H，d)，8.06-8.08(2H，d)；MS，m/z 467。
實施例22143號化合物，即{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸哌啶-4-基酯的鹽酸鹽步驟A制備{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸哌啶-4-基酯使0.25g(0.68mmol)實施例11，步驟C產(chǎn)物和4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15g，0.66mmol)的干燥甲苯(20ml)溶液回流16小時。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯間分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。固體殘留物利用乙酸乙酯作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到0.13g黃色固體狀標題化合物。
步驟B制備{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸哌啶-4-基酯的鹽酸鹽將實施例22，步驟A的固體加入冷卻的(0℃)乙腈-鹽酸(10％，2ml)，攪拌2小時。濾出沉淀物，用乙醚(50ml×2)洗滌，60℃真空干燥4小時得到0.08g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.6-1.62(2H，m)，1.9-1.93(2H，m)，2.84-2.91(4H，m)，3.1-3.19(4H，m)，3.59-3.62(1H，t)，3.7-3.75(4H，m)，4.4(1H，bs)，7.04-7.52(2H，m)，7.63-7.73(1H，m)，8.05-8.09(1H，t)，8.96-9.09(4H，d)，9.3-9.45(1H，d)，10.3(1H，s)；MS，m/z 472。
實施例23{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-磺?；?-乙酯(化合物編號156)步驟A制備2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙醇使吡啶-2-硫醇(0.5g，4.5mmol)、2-溴-乙醇(0.84g，6.7mmol)和碳酸鉀(2.5g，18mmol)的乙腈(50ml)溶液回流20小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ラg分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)得到0.15g無需進一步純化即可用于下一步驟的黃色油狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.76(2H，t)，3.13(2H，t)，7.07-7.11(1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.6-7.64(1H，m)，8.4-8.42(1H，m)，6.2(1H，bs)。
步驟B制備{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-硫烷基)-乙酯使0.2g(0.55mmol)實施例11，步驟C產(chǎn)物和0.1g(0.66mmol)實施例23，步驟A產(chǎn)物的甲苯(20ml)溶液回流16小時。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯間分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。固體殘留物利用60％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到0.1g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3-3.11(2H，t)，3.28(2H，t)，3.55-3.56(4H，t)，3.72-3.75(4H，t)，6.92-6.95(1H，d)，7.11-7.14(1H，d)，7.35-7.37(1H，d)，7.51-7.59(3H，m)，7.62-7.67(2H，m)，7.99-8.03(3H，m)，8.08-8.14(1H，m)，8.43-8.45(1H，d)，9.08-9.13(1H，d)。
步驟C制備{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-磺?；?-乙酯向預冷至0℃，甲醇(2ml)配制的0.07g(0.14mmol)實施例23，步驟C的產(chǎn)物中滴加過硫酸氫鉀
溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。用水(10ml)稀釋混合物，真空蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)。濾出沉淀物，依次用水(10ml×2)和己烷(10ml×2)洗滌，60℃真空干燥4小時得到0.05g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.25-3.29(2H，t)，3.36(2H，t)，3.55-3.56(4H，t)，3.72-3.75(4H，t)，6.92-6.95(1H，d)，7.11-7.14(1H，d)，7.35-7.37(1H，d)，7.51-7.59(3H，m)，7.62-7.67(2H，m)，7.99-8.03(3H，m)，8.08-8.14(1H，m)，8.43-8.45(1H，d)，9.08-9.13(1H，d)；MS，m/z 522。
實施例24N-{4-[3-(2-嗎啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-草酰胺(化合物編號77)步驟A制備2-嗎啉-4-基-喹啉-3-羧醛使2-氯-喹啉-3-羧醛(3g，15.6mmol)的嗎啉(25ml)混懸液回流30小時。反應(yīng)混合物冷卻后，濾出沉淀物，依次用水(50ml×2)和乙醚(50ml×2)洗滌，真空干燥4小時得到2g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.32(4H，t)，4.03(4H，t)，7.5(1H，d)，7.65(1H，m)，7.79(1H，m)，8.19(1H，d)，8.22(1H，s)，10.19(1H，s)。
步驟B制備1-(4-氨基-苯基)-3-(2-嗎啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯酮向預冷至0℃，2g(8.2mmol)實施例24，步驟A產(chǎn)物和4-氨基苯乙酮(1.2g，8.2mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入氫氧化鈉
水溶液?；旌衔镌谑覝財嚢?6小時。反應(yīng)完全后，使混合物冷卻至0℃，用水(20ml)稀釋，用鹽酸將pH調(diào)至7。真空下蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)。混合物在水和乙酸乙酯間分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。固體殘留物利用30％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到1.2g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.8(4H，t)，3.9(4H，t)，6.64-6.67(1H，s)，7.6(1H，m)，7.8(1H，d)，7.82(1H，d)，7.9(1H，m)，8.03(2H，d)，8.18(2H，m)，8.3(2H，d)，8.6(1H，d)。
步驟C制備N-{4-[3-(2-嗎啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-草酸乙酯(oxalamic acid ethyl ester)向預冷至0℃，含有三乙胺(0.5g，5mmol)的1.2g(3.3mmol)實施例24，步驟B產(chǎn)物的干燥二氯甲烷(30ml)中加入乙基草酰氯(0.5g，4mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時。混合物在水和乙酸乙酯間分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。固體殘留物用己烷(25ml×2)研磨得到1g棕色固體狀的標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.32(3H，t)，3.8(4H，t)，3.9(4H，t)，4.3(2H，m)，7.6(1H，m)，7.8(1H，d)，7.82(1H，d)，7.9(1H，m)，8.03(2H，d)，8.18(2H，m)，8.3(2H，d)，8.6(1H，dd)，11.2(1H，s)。
步驟D制備N-{4-[3-(2-嗎啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-草酰胺向0.15g(0.32mmol)實施例24，步驟C的產(chǎn)物中加入氨溶液(20ml)，室溫下攪拌6小時。濾出沉淀物，依次用水(20ml×2)和乙醚(20ml×2)洗滌，60℃真空干燥4小時得到25mg棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.29(4H，bs)，3.82(4H，bs)，7.46-7.49(1H，t)，7.7-7.72(1H，t)，7.78-7.83(2H，t)，7.87-7.91(2H，t)，8.07-8.11(3H，t)，8.2-8.23(2H，d)，8.4(1H，s)，8.87(1H，s)，10.99(1H，s)；MS，m/z 431。
實施例252-嗎啉-4-基-N-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-2-氧代-乙酰胺(化合物編號78)步驟A制備1-(4-氨基-苯基)-3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯酮向甲醇(10ml)配制，冷卻至0℃的如實施例19，步驟B所示制備的4-嗎啉-4-基-喹啉-2-羧醛(1g，4.1mmol)和4-氨基苯乙酮(0.56g，4.1mmol)中加入氫氧化鈉
水溶液?；旌衔镌谑覝財嚢?6小時。反應(yīng)完全后，使混合物冷卻至0℃，用水(20ml)稀釋，用鹽酸將pH調(diào)至7。真空下蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)。混合物在水和乙酸乙酯間分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。殘留物利用30％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到0.6g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.8(4H，t)，3.9(4H，t)，6.2(2H，bs)，6.6(2H，d)，7.5(2H，m)，7.6(1H，s)，7.7(1H，m)，7.9(2H，d)，8.02(1H，d)，8.06(1H，d)，8.25(1H，d)。
步驟B制備N-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-草酸乙酯向冷卻至0℃，含有三乙胺(0.5g，5mmol)的干燥二氯甲烷(30ml)配制的0.6g(1.7mmol)實施例25，步驟A的產(chǎn)物中滴加乙基草酰氯(0.28g，2.1mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時。混合物在水和乙酸乙酯間分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。殘留物在己烷(20ml×3)中研磨，真空過濾收集固體得到0.55g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.32(3H，t)，3.8(4H，t)，3.9(4H，t)，4.3(2H，m)，7.6(1H，m)，7.8(1H，d)，7.82(1H，d)，7.9(1H，m)，8.03(2H，d)，8.18(2H，m)，8.3(2H，d)，8.6(1H，dd)，11.2(1H，s)。
步驟C制備2-嗎啉-4-基-N-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2基-丙烯酰基)-苯基]-2-氧代-乙酰胺向二甲苯(20ml)配制的0.2g(0.4mmol)實施例25，步驟B的產(chǎn)物中加入嗎啉(1g，11.5mmol)，回流12小時。混合物在水和乙酸乙酯間分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。固體殘留物利用50％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到0.8g黃棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.48-3.56(4H，m)，3.6-3.67(4H，m)，3.85-3.91(8H，d)，7.58-7.65(1H，m)，7.77-7.82(3H，m)，7.89-7.92(2H，d)，7.97-8.13(3H，m)，8.22-8.24(2H，d)，11.25(1H，s)；MS，m/z 501。
實施例26N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物編號130)步驟A制備喹喔啉-2-羧醛向1，4-二烷(50ml)配制的2-甲基-喹喔啉-2-醇(2g，12.4mmol)中加入二氧化硒(4g，37mmol)，混合物加熱至60℃，4小時。反應(yīng)混合物冷卻后，經(jīng)硅藻土過濾，在水和乙酸乙酯間分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)得到1.3g無需純化即可用于下一步驟的棕色固體狀的粗制標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.98-8.09(3H，m)，8.21-8.24(1H，m)，8.28-8.31(1H，m)，10.19(1H，s)。
步驟B制備1-(4-氨基-苯基)-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮向預冷至0℃的1.3g(8.2mmol)實施例26，步驟A產(chǎn)物的甲醇(40ml)溶液中滴加氫氧化鈉
水溶液?；旌衔镌谑覝財嚢?8小時。反應(yīng)完全后，使混合物冷卻至0℃，用水(20ml)稀釋，用鹽酸將pH調(diào)至7。真空下蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)。利用布氏漏斗過濾分離沉淀物，依次用水(20ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌，60℃真空干燥得到1.5g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ6.27(2H，bs)，6.6(2H，d)，7.5(1H，d)，7.56(1H，m)，7.69(2H，m)，7.8-7.82(2H，m)，7.83-7.84(2H，q)，7.91-7.92(1H，d)。
步驟C制備N-{4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基}-草酸乙酯向冷卻至0℃的干燥二氯甲烷(40ml)配制的1.5g(5.5mmol)實施例26，步驟B的產(chǎn)物中加入乙基草酰氯(1.1g，8mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌12小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ラg分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。用己烷(25ml×2)研磨固體殘留物得到1.4g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.32(3H，t)，4.32(2H，q)，6.61(2H，d)，7.5-7.52(1H，d)，7.56(1H，m)，7.69-7.71(2H，m)，7.81-7.83(2H，m)，7.83-7.84(2H，d)，8.09-8.11(1H，d)，11.2(1H，bs)。
步驟D制備N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺將實施例26，步驟C的酯(0.2g，0.53mmol)懸浮于二甲苯(20ml)中。向其中加入2-嗎啉-4-基-乙胺(5.2g，4mmol)，回流12小時。反應(yīng)(混合物)在水和乙酸乙酯間分配。依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌合并的有機層，真空干燥。固體殘留物利用60％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到0.025g固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.41(4H，bs)，2.54(2H，bs)，3.57(4H，bs)，3.64-3.66(2H，t)，7.77-7.8(2H，m)，7.92-8.04(8H，m)，8.91(1H，bs)，8.98(1H，s)，10.98(1H，s)；MS，m/z 460。
實施例272-嗎啉-4-基-N-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-2-氧代-乙酰胺(化合物編號83)步驟A制備6-嗎啉-4-基-吡啶-2-羧醛使6-溴-吡啶-2-羧醛(1.9g，10mmol)、嗎啉(1.75g，20mmol)和碳酸鉀(3g，22mmol)的乙腈(20ml)溶液回流20小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(50ml)稀釋，pH調(diào)至7。混合物在水和乙酸乙酯間分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。膠狀殘留物利用40％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到1.5g棕色液體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.55-3.58(4H，t)，3.91-3.94(4H，t)，7.15-7.18(1H，d)，7.56-7.61(1H，d)，7.65-7.68(1H，t)，9.98(1H，s)。
步驟B制備1-(4-氨基-苯基)-3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酮向預冷至0℃，甲醇配制的1.5g(7.8mmol)實施例27，步驟A產(chǎn)物和4-氨基苯乙酮(1g，7.8mmol)中滴加氫氧化鈉[{0.6g，15.5mmol，水(2ml)配制]水溶液。反應(yīng)混合物攪拌16小時。然后用水(20ml)稀釋混合物，用氫氯酸水溶液將pH調(diào)至7。真空下蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ラg分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。殘留物利用60％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到0.6g黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.52-3.54(4H，m)，3.76-3.8(4H，t)，6.09(1H，s)，6.54-6.56(1H，d)，6.59-6.61(2H，d)，6.97(1H，s)，7.52-7.6(1H，d)，7.68-7.72(1H，d)，7.89-7.91(2H，d)，8.13-8.16(1H，m)，8.41(1H，s)。
步驟C制備N-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-草酸乙酯向預冷至0℃，二氯甲烷配制的0.6g(2mmol)實施例27，步驟B的產(chǎn)物中滴加乙基草酰氯(1.2g，9mmol)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘。濾出沉淀物，依次用水(25ml×2)和乙醚(25ml×2)洗滌，真空蒸發(fā)得到0.5g固體狀標題化合物。
步驟D制備2-嗎啉-4-基-N-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠苯基}-2-氧代-乙酰胺使二甲苯(20ml)配制的0.2g(0.5mmol)實施例27，步驟C的產(chǎn)物和嗎啉(1g，12mmol)回流8小時?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ラg分配。依次用水(25ml×2)和鹽水(25ml×2)洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)。殘留物利用80％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化得到0.6g棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.51-3.57(8H，m)，3.61-3.67(4H，m)，3.72-3.75(4H，t)，6.94-6.96(1H，d)，7.12-7.14(1H，d)，7.55-7.59(1H，d)，7.63-7.67(1H，t)，7.85-7.87(2H，d)，7.99-8.03(1H，d)，8.09-8.12(2H，d)，11.2(1H，s)；MS，m/z 449。
可根據(jù)上述合成途徑制備表1所示的以下代表性化合物表1
生物學評估實施例(I)本發(fā)明化合物對細胞表達HSP的作用1.1背景進行本部分實驗來測定本發(fā)明化合物是否能提高HSP-70基因在細胞中的表達。
1.2 HSP誘導的體外篩選1.21材料與方法1.21(a)細胞培養(yǎng)條件HeLa細胞得自美國模式培養(yǎng)物保藏所(ATCC)(CCL-2)。細胞以20,000個細胞/孔的密度接種于96孔平底板(Corning)的200μl培養(yǎng)基中，在CO2培養(yǎng)箱內(nèi)37℃生長24小時達到75-80％匯合，所述培養(yǎng)基由極限必需培養(yǎng)基(MEM)和10％胎牛血清(Hyclone，美國)構(gòu)成。
1.21(b)化合物處理用合適的溶劑制備測試化合物的200×原液，將1μl所述原液加入每孔，從而使每孔DMSO(二甲基亞砜)的終濃度為0.5％。各測試化合物以一式三份進行測試。板于37℃在CO2培養(yǎng)箱中培育4小時。培育結(jié)束時如下文所述從細胞中分離總RNA。
1.21(c)RNA分離和定量利用Tri試劑(Sigma)或Trizol(Invitrogen)分離RNA。將RNase AWAY(Molecular Bioproducts)施加于工作表面和移液管以使RNA酶滅活。異丙醇沉淀后得到的RNA沉淀物在焦碳酸二乙酯(DEPC)處理過的水(0.01％v/v)中重建，用Beckman分光光度計讀取260和280nm的OD(光密度)值來定量。260nm的OD值1對應(yīng)的RNA濃度為40μg/ml。
1.21(d)DNA酶處理用DNA酶(MBI Fermetas)處理RNA以除去基因組的DNA污染。在10×DNA酶緩沖液中以1U DNA酶/μg RNA處理RNA，反應(yīng)(體積)為15μl，反應(yīng)混合物在37℃培育30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，每份樣品加入1.5μl25mM EDTA (MBI Fermentas)，反應(yīng)混合物在65℃再培育10分鐘。
1.21(e)cDNA合成在該步驟中，利用高容量cDNA檔案試劑盒(部件編號4322171 AppliedBiosystems美國)與逆轉(zhuǎn)錄酶、隨機六聚物和dNTP(脫氧核糖核酸三磷酸)將RNA轉(zhuǎn)變?yōu)閱捂渃DNA。就DNA酶處理的每份1μg RNA樣品而言，可為cDNA合成加入以下成分2.5μl 10×逆轉(zhuǎn)錄酶緩沖液、1μl 25×dNTP、2.5μl 10×隨機引物、1.25μl Multiscribe逆轉(zhuǎn)錄酶和焦磷酸二乙酯(DEPC)處理的水(0.01％v/v)，從而制成25μl的最終反應(yīng)混合物。該cDNA反應(yīng)混合物于25℃再培育10分鐘，然后于37℃培育120分鐘。
1.21(f)實時PCR反應(yīng)設(shè)置利用ABI 7000 SDS在通用循環(huán)條件下進行實時PCR反應(yīng)。多重實時PCR反應(yīng)如下設(shè)置。最終的反應(yīng)混合物含有2.5μl cDNA反應(yīng)混合物、0.625μl 20×人HSP-70 Taqman探針和引物混合物(部件編號4331182 AppliedBiosystems美國)、0.625μl 20×18S rRNA Taqman探針和引物混合物(部件編號4319413 Applied Biosystems美國)(作為內(nèi)標)和6.25μl 2×Taqman通用主混合物(master mix)(部件編號4304437 Applied Biosystems USA)，終體積12.5μl。在各板中也進行無cDNA的反應(yīng)以用作NTC(非模板對照)。各條件按一式兩份進行。
1.21(g)數(shù)據(jù)分析通過比較CT(循環(huán)閾值)法分析數(shù)據(jù)。HSP-70b mRNA的表達相對于該樣品的18S核糖體RNA的表達進行標準化。測試化合物的結(jié)果表示為HSP-70b mRNA的誘導相對于用運載體處理的對照的倍數(shù)，這些結(jié)果見表2。
HSP-70b mRNA的誘導相對于用運載體處理的對照的倍數(shù)在表2中以0表示＜4倍，而分別以+、++、+++和++++表示4-24倍、25-192倍、193-1536倍和＞1536倍。
表2
討論如表2所示，用本發(fā)明化合物處理后HSP-70b mRNA水平超過對照。本發(fā)明化合物具有誘導HSP-70的能力。
實施例(II)TNF-α表達的體外篩選1.1背景本項研究的目的是測定對佛波醇肉豆蔻基酯(phorbol merstyl ester)(PMA)分化的THP-1細胞中脂多糖(LPS)-誘導TNF-α表達的抑制。
1.2材料與方法1.21(a)細胞培養(yǎng)條件人單核白血病細胞系，THP-1得自美國模式培養(yǎng)物保藏所(ATCC)(TIB-202)。本實驗利用通過佛波醇肉豆蔻基酯(PMA)(Sigma)處理分化為巨噬細胞樣細胞的人單核白血病細胞系，THP-1。細胞以300,000個細胞/孔的密度接種于24孔平底板(Corning)的2ml培養(yǎng)基中，在CO2培養(yǎng)箱內(nèi)37℃分化44小時，所述培養(yǎng)基含有RPMI 1640培養(yǎng)基、10％胎牛血清(Hyclone，美國)和PMA(25ng/ml)。
1.22(b)化合物處理然后單獨使用LPS(Sigma)(1ug/ml)或聯(lián)用LPS(1ug/ml)和測試化合物處理分化的細胞4小時。培育結(jié)束時如下文所述從細胞中分離總RNA。
1.22(c)RNA分離和定量利用Tri試劑(Sigma)或Trizol(Invitrogen)分離RNA。將RNase AWAY(Molecular Bioproducts)施加于工作表面和移液管以使RNA酶滅活。異丙醇沉淀后得到的RNA沉淀物在焦碳酸二乙酯(DEPC)處理過的水(0.01％v/v)中重建，用Beckman分光光度計讀取260和280nm的OD(光密度)值來定量。260nm的OD值1對應(yīng)的RNA濃度為40μg/ml。
1.22(d)DNA酶處理用DNA酶(MBI Fermetas)處理RNA以除去基因組的DNA污染。在10×DNA酶緩沖液中以1U DNA酶/μg RNA處理RNA，反應(yīng)(體積)為15μl，反應(yīng)混合物在37℃培育30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，每份樣品加入1.5μl25mM EDTA(MBI Fermentas)，反應(yīng)混合物在65℃再培育10分鐘。
1.22(e)cDNA合成在該步驟中，利用高容量cDNA檔案試劑盒(部件編號4322171 AppliedBiosystems美國)與逆轉(zhuǎn)錄酶、隨機六聚物和dNTP(脫氧核糖核酸三磷酸)將RNA轉(zhuǎn)變?yōu)閱捂渃DNA。就DNA酶處理的每份1μg RNA樣品而言，可為cDNA合成加入以下成分2.5μl 10×逆轉(zhuǎn)錄酶緩沖液、1μl 25×dNTP、2.5μl 10×隨機引物、1.25μl Multiscribe逆轉(zhuǎn)錄酶和焦磷酸二乙酯(DEPC)處理過的水(0.01％v/v)，從而制成25μl的最終反應(yīng)混合物。該cDNA反應(yīng)混合物于25℃再培育10分鐘，然后于37℃培育120分鐘。
1.22(f)實時PCR反應(yīng)設(shè)置利用ABI 7000 SDS在通用循環(huán)條件下進行實時PCR反應(yīng)。多重實時PCR反應(yīng)如下設(shè)置。最終的反應(yīng)混合物含有2.5μl cDNA反應(yīng)混合物、0.625μl 20×人TNF-αTaqman探針和引物混合物(部件編號4327055F AppliedBiosystems美國)、0.625μl 20×18S rRNA Taqman探針和引物混合物(部件編號4319413E Applied Biosystems美國)(作為內(nèi)標)和6.25μl 2×Taqman通用主混合物(部件編號4304437 Applied Biosystems美國)，終體積12.5μl。在各板中也進行無cDNA的反應(yīng)以用作NTC(非模板對照)。各條件按一式兩份進行。
1.22(g)數(shù)據(jù)分析通過比較CT法分析數(shù)據(jù)。TNF-αmRNA的表達相對于該樣品的18S核糖體RNA的表達進行標準化。將單用LPS處理的細胞的TNF-α表達視作100％；測試化合物的結(jié)果表示為TNF-α表達的抑制百分比，結(jié)果見表3。
在表3中，0表示對TNF-α表達的抑制＜20％，而+、++、+++、++++分別表示21-40％、41-60％、61-80％和＞80％。
表3
討論如表3所示，用本發(fā)明化合物處理抑制了LPS誘導的TNF-α表達。
體內(nèi)活性實施例(III)神經(jīng)保護效力的評估1.1材料與方法利用體重240-270g的雄性斯普拉-道來(Sprague-Dawley)大鼠。手術(shù)期間，用恒溫毛毯使大鼠的體溫維持于37℃。用水合氯醛誘導麻醉。采用腔內(nèi)縫合閉合技術(shù)在這些大鼠內(nèi)誘導永久性大腦局部缺血。將25mm長的聚L-賴氨酸包被的Ethilon縫合線(3-0)從接近外頸動脈插入內(nèi)頸動脈內(nèi)腔直至感到輕微阻力[Longa E.Z.等，Stroke，1989，20，84-91]。24小時后，處死所有大鼠，用氯化三苯基四唑(TTC)染色后鑒定梗塞的特征。利用常規(guī)文件掃描儀掃描(capture)染色的切片，利用Scion圖像分析軟件分析梗塞面積和水腫(程度)。在兩個時間點獲取神經(jīng)學評分，一是在動物從麻醉中蘇醒后，另一點是24小時結(jié)束時正好在處死大鼠前。
表4神經(jīng)學評分
采用斯氏t檢驗對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，(差別的)顯著性水平為p＜0.05。結(jié)果如表5所示。
表5
1.2測試結(jié)果的討論神經(jīng)元群在缺血性創(chuàng)傷(例如，腦缺血)后存活的能力與HSP-70表達增加相關(guān)。表2中的測試化合物顯示能在體外誘導HSP-70。也還觀察到(表3)本發(fā)明的測試化合物在與上述藥物一起培養(yǎng)的培養(yǎng)細胞中也能抑制TNF-α。局部缺血的外圍(半影)的神經(jīng)元中誘導了HSP-70 mRNA。有人提出利用藥物可使局部缺血的外圍區(qū)域(半影)免于梗塞。[Dienel G.A.等，J.Cereb.Blood Flow Metab.，1986，第6卷，第505-510頁；Kinouchi H.等，Brain Research，1993，第619卷，第334-338頁]。為證實它們的神經(jīng)保護作用，用代表性的測試化合物，3號化合物的鹽酸鹽、23號化合物的鹽酸鹽和16號化合物進行的體內(nèi)實驗顯示神經(jīng)元保護作用，即大腦缺血性創(chuàng)傷后降低了梗塞面積并減弱了大腦水腫。這些結(jié)果與我們的體外數(shù)據(jù)充分相關(guān)。因此，可得出以下結(jié)論本發(fā)明化合物因其HSP-70誘導活性而可用作神經(jīng)保護性藥物。
實施例(IV)抗炎活性的評估1.1材料與方法采用標準方法測定測試化合物的抗炎活性。[Enna SJ，Williams M，F(xiàn)erkany JW編，《最新藥學方法》(Current Protocols in Pharmacology)，JohnWiley&Sons Inc.，1998，第5.4.1-5.4.3頁]。體重200-250g的雄性斯普拉-道來大鼠用于研究。將大鼠隨機分為兩組-運載體(鹽水對照)和處理組。為誘導急性炎癥，將50μl 0.5％卡拉膠溶液注射入所有大鼠的右后爪。將代表性的測試化合物，3號化合物的鹽酸鹽經(jīng)腹膜內(nèi)途徑給予處理組中的所有大鼠兩次，即卡拉膠注射前2小時給予4.6mg/kg，卡拉膠注射后2小時給予2.3mg/kg，而運載體組中所有大鼠在同一時間點經(jīng)腹膜內(nèi)途徑接受運載體(鹽水)。利用器官充盈度測量器在0、1、3和6小時檢測右(注射的)爪的體積。檢測每只動物右爪的體積并計算藥物組和運載體組的體積平均差異。采用斯氏t檢驗對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，(差別的)顯著性水平為p＜0.05。結(jié)果如表6所示。
表6
1.2測試結(jié)果的討論從表2和3可以看出本發(fā)明化合物可誘導HSP-70以及在與上述藥物一起培育的培養(yǎng)細胞中抑制TNF-α。
許多研究人員證實組成型和誘導型熱激蛋白顯示出抗炎活性。已證實HSP-72在發(fā)炎組織中表達，該作用與炎癥反應(yīng)的緩解相關(guān)。[Ianaro A等，Mol Pharmacol.，2003年7月；第64卷(1)，第85-93頁]。因此，利用HSP誘導性化合物的療法可用于治療包括關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的急性和慢性炎癥。代表性測試化合物，3號化合物的鹽酸鹽在炎癥大鼠模型中檢測抗炎活性時顯示具有抗炎活性。該活性與我們在體外發(fā)現(xiàn)的3號化合物的鹽酸鹽能增加HSP-70 mRNA水平充分相關(guān)，還觀察到在與上述藥物一起培育的培養(yǎng)細胞中TNF-α受到抑制，這說明了HSP在抗炎活性中的作用，因此可以得出以下結(jié)論本發(fā)明化合物可用于治療炎性疾病。
實施例(V)
本發(fā)明化合物在心肌梗塞(MI)中的效力的評估1.1材料與方法利用氨基甲酸乙酯麻醉體重250-300g的雄性斯普拉-道來大鼠。用恒溫毛毯使麻醉大鼠的體溫維持在37℃。將導管插入頸動脈和頸靜脈以分別記錄血壓和靜脈內(nèi)給予測試化合物。利用固定于四肢的電極記錄ECG(前導(lead)II)。切開氣管，利用動物通風器進行人工呼吸(artificial ventilation)。
利用Thiemermann等，1989[Thiemermann，C.et al.，Brit.J.Pharmacol.，1989，97卷，第401-408頁]的標準方法結(jié)扎冠狀動脈左前降支(left anterior descending coronary artery)(LADCA)，血壓降低和ECG的ST片段區(qū)域上升證明封閉成功。封閉后馬上和封閉后2小時靜脈內(nèi)給予測試化合物/運載體。繼續(xù)封閉1小時，然后放開以使重充血2小時。重充血結(jié)束時，處死大鼠，取出心臟，對冠狀(動脈)進行Evan藍染色以區(qū)分處于危險中的區(qū)域和正常充血組織的區(qū)域并利用TTC染色技術(shù)鑒定梗塞的特征。計算以左心室和處于危險中區(qū)域的百分比計的梗塞。采用斯氏t檢驗對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，(差別的)顯著性水平為p＜0.05。結(jié)果如表7所示。
表7
*將運載體(0.9％的鹽水)給予對照組**將化合物經(jīng)靜脈內(nèi)給予測試組INF＝梗塞；LV＝左心室；AAR＝處于危險中的區(qū)域；INF/LV＝以左心室百分比計的梗塞；INF/AAR＝以處于危險中區(qū)域的百分比計的梗塞1.2測試結(jié)果的討論支持HSP-70能保護缺血性心肌損傷的證據(jù)有很多。如HSP-70的誘導與缺血后心肌保護、梗塞面積減小和代謝與功能恢復的改善直接相關(guān)所證明，已顯示HSP-70的誘導可賦予免遭后繼的局部缺血的保護作用。[Liu X.等，Circulation，1992，第86卷，第II358-II363頁；Martin J.L.，Circulation，1997，第96卷，第4343-4348頁]。在本發(fā)明中，我們發(fā)現(xiàn)(如表7所示)用代表性化合物，3號化合物的鹽酸鹽處理后，心肌梗塞大鼠模型中的心肌梗塞面積顯著減少。體內(nèi)和體外結(jié)果之間的相關(guān)性證實了以前關(guān)于HSP-70在保護缺血性心肌損傷中的潛在作用的證據(jù)，這些體內(nèi)和體外結(jié)果結(jié)果顯示在培養(yǎng)的細胞中與3號化合物的鹽酸鹽一起培育后HSP-70 mRNA水平升高。因此，可得出結(jié)論本發(fā)明化合物因其HSP誘導活性而可用于治療心肌梗塞。
應(yīng)理解本發(fā)明不限于本文所述的具體方法、方案、細胞系、構(gòu)建物和試劑，因為這些可以改變。也應(yīng)理解本文所用的術(shù)語只是為描述具體的實施方案，而非要限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍只受附加的權(quán)利要求書的限制。
制劑實施例以下藥物制劑只是例子，絕非限制它們的使用形式。
實施例1可根據(jù)以下方法制備以下配方的胃腸外制劑
采用超聲處理將化合物溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮。用pH9.2的緩沖液補足體積，得到的溶液經(jīng)0.22μm過濾器過濾。
實施例2可根據(jù)以下方法制備以下配方的典型的胃腸外制劑
將化合物溶解于二氯甲烷。混合含有吐溫-80的溶液與藥物溶液，均質(zhì)化得到納米混懸液。
實施例3可根據(jù)以下方法制備以下配方的典型的胃腸外乳劑
將化合物與油酸和吐溫-80混合，混合物暖至40-50℃。將預熱至40-50℃的純化水與上述混合物混合。
實施例4可利用以下材料以下述以重量計的比例制備典型的固體藥物制劑
式(I)所示化合物與微晶纖維素pH102，氣溶膠混合并與乙醇酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合。利用7mm沖壓機將混合物壓制成含有25mg式(I)所示化合物的片劑?？蓪⑵渌瑒褐茷楹?0、75、100、150和200mg的式(I)所示化合物。
其它制劑可利用式(I)所示活性成分制備各種其它制劑，例如凝膠、乳膏、洗劑、糊劑、漱口水(oral rinse)、透皮劑、眼科溶液等。
以上實施例只是為了說明，絕非限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種如通式(I)所示的化合物， 或它的衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物、酯或藥物前體，其中Q表示雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)含有最多達兩個氮原子并選自 其中Q任選被R1和/或R2所取代，取代基的數(shù)目選自1-6；在每種情況中R1獨立選自-SO2OR7、-SO2O(C1-8烷基)、-NHNH2、-NHNHSO2R7、-NH(CH2)nR4、-NHCO2R7、-NHCO2(C1-8烷基)、-NHSO2O(C1-8烷基)、-NHSO2OR7、-NHSO2NH2、-NH(CH2)nCOR4、-NH(CH2)nOR4、-NH(CH2)nSR7、-NH(CH2)nSO2R7、-NH(CH2)nNHCOR4、-NH(CH2)nN(C1-8烷基)COR4、-N(C1-8烷基)(CH2)nNHCOR4、-NH(CH2)nNHNHSO2R7、-NH(CH2)nNHSO2R4、-NH(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-NH(CH2)nN(NH2)R7、-NH(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7、-N(C1-8烷基)CO2R7、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2O(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2OR7、-N(C1-8烷基)SO-2NH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)NH2、-NHNHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)NHCO(C1-8烷基)、-NHNHCOR7、-N(C1-8烷基)NHCOR7、-N(C1-8烷基)-(CH2)nR4、-N(C1-8烷基)(CH2)nCOR4、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nCOR4、-(CH2)nR4、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-(CH2)nSR3、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nN(NH2)R7或-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7；在每種情況中，R2獨立選自氫、羥基、鹵素、氨基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、-S(C1-8烷基)、-SO2(C1-8烷基)、氧代、硫代、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHSO2(C1-8烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-8烷基)SO2CF3、-NHSO2O(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2O(C1-8烷基)、-COOH、-CO2(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-8烷基)、-CON(C1-8烷基)2、甲?；F3、CN、-(CH2)nOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-8烷基)、-(CH2)nN(C1-8烷基)2、-(CH2)nO(C1-8烷基)、-SO3H、-SO2O(C1-8烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-8烷基)2、-SO2NH(C1-8烷基)、-OSO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2NH2、-NHSO2NH(C1-8烷基)、-NHSO2N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、-NHSO2NH2、-NHC(NH)NH2、-NHCONH2、-NHC(O)NH(C1-8烷基)、-NHC(O)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)C(O)N(C1-8烷基)2、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)NH2、四唑基或具有最多達3個獨立選自N、O或S雜原子的3到7元雜環(huán)基或雜芳環(huán)，其中所述3到7元雜環(huán)基或雜芳環(huán)任選為1、2或3個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、硝基、氨基、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHSO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-8烷基)SO2CF3、-COOH、-CONH2、-CONH(C1-8烷基)、-CON(C1-8烷基)2、-CO2(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、CF3、CN、-(CH2)nOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-8烷基)、-(CH2)nN(C1-8烷基)2、-CH2O(C1-8烷基)、-NHSO2NH2、-N(C1-8烷基)SO2NH2、-NHSO2NH(C1-8烷基)、-NHSO2N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、-NHCONH2、-NHCONH(C1-8烷基)、-NHCON(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、-S(C1-8烷基)、-SO2(C1-8烷基)、-SO3H、-SO2O(C1-8烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-8烷基)2、-SO2NH(C1-8烷基)或-NHC(NH)NH2；“Y”選自(a)-C(O)NRaRb，(b)-NRcC(X)NRaRb，(c)-NRcC(X)NRdRe，(d)-NRcC(O)ORf，(e)-NRcC(O)C(O)Rg；X選自O(shè)或S；Ra和Rb與和它們相連的原子一起形成選自以下的3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)吖丙啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)辛烷基、氮雜?；⒍s環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)辛烷基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、異噻唑烷基、異唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、嗎啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲?；?、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮雜環(huán)庚烷基、噻嗪基、硫氮雜環(huán)辛烷基、硫氮雜環(huán)丁烷基、三唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或苯并咪唑基，其中所述3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代(1)鹵素，(2)羥基，(3)任選取代的C1-8烷基，其中這些取代基是氨基、C1-3烷氧基、單(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基和羥基，(4)-O(C1-8烷基)，(5)硝基，(6)氨基，(7)單(C1-8烷基)氨基，(8)二(C1-8烷基)氨基，(9)-COOH，(10)-CO(C1-8烷基)，(11)-CONH2，(12)-CONH(C1-8烷基)，(13)-CON(C1-8烷基)2，(14)-CO2(C1-8烷基)，(15)甲?；?，(16)＝NOH，(17)CF3，(18)CN，(19)-NHSO2NH2，(20)-NHCO(C1-8烷基)，(21)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(22)-NHSO2(C1-8烷基)，(23)-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)，(24)-NHSO2CF3，(25)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(26)-N(C1-8烷基)SO2CF3，(27)-N(C1-8烷基)SO2NH2，(28)-NHSO2NH(C1-8烷基)，(29)-NHSO2N(C1-8烷基)2，(30)-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2，(31)-NHCONH2，(32)-NHCONH(C1-8烷基)，(33)-NHCON(C1-8烷基)2，(34)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(35)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(36)-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2，(37)-S(C1-8烷基)，(38)-SO2(C1-8烷基)，(39)-SO3H，(40)-SO2O(C1-8烷基)，(41)-SO2NH2，(42)-SO2N(C1-8烷基)2，(43)-SO2NH(C1-8烷基)，(44)-NHC(NH)NH2，(45)未取代的苯基或被選自以下的1到2個取代基取代的苯基鹵素、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、氨基、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2和-N(C1-8烷基)NH2、(46)未取代的吡啶基或被選自以下的1到2個取代基取代的吡啶基鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基，(47)-CO-(任選取代的雜芳基)，(48)-CO-(任選取代的雜環(huán)基)，(49)-O-(任選取代的雜芳基)、(50)-O-(任選取代的雜環(huán)基)，(51)任選取代的雜環(huán)基，(52)-NH-(任選取代的雜環(huán)基)，其中任選取代的雜芳基和雜環(huán)基上的取代基是獨立選自以下的1到2個基團羥基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、氧代、硫代、氨基、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-NHSO2(C1-8烷基)、-NHSO2NH2或-N(C1-8烷基)NH2；Rc和Rd獨立選自氫或C1-6烷基；Re選自R7、-SO2R7、-SO2R3、-SO2R4、-COR7、-(CH2)nR7、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nSR7、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nNHSO2R7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nN(NH2)R7、-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7、-NHSO2R7、任選取代的C1-8烷基，其中這些取代基選自C1-3烷氧基、氨基、單(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基或羥基；Rf選自(1)任選取代的C1-8烷基，其中這些取代基選自C1-3烷氧基、氨基、單(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基、苯基或羥基，(2)-R3，(3)-R4，(4)未取代的苯基或被R2取代的苯基，(5)-(CH2)nR7，(6)-(CH2)nCOR7，(7)-(CH2)nNRcR7，(8)-(CH2)nNHSO2R7，(9)-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7，(10)-(CH2)nNHCOR7，(11)-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7，(12)-(CH2)nOR7，(13)-(CH2)nSR7，(14)-(CH2)nSO2R7，(15)-(CH2)nNHNHSO2R7，(16)-(CH2)nN(NH2)R7，(17)-(CH2)nN{N(C1-8烷基)2}R7或(18)CCl3；Rg選自(1)單(C1-8烷基)氨基，(2)二(C1-8烷基)氨基，(3)NH2，(4)-NHR7，(5)-NRc(CH2)nR7，(6)-NRc(CH2)nCOR7，(7)-NH(CH2)nO(C1-8烷基)，(8)-NRc(CH2)nOR7，(9)-NRc(CH2)nNHSO2R7，(10)-NRc(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7，(11)-NRc(CH2)nSO2R7，(12)-NRcSO2R7，(13)-NRc(CH2)nSR7，(14)-N(NH2)R7，(15)-N[N(C1-8烷基)2]R7，(16)-NRc(CH2)nNHNHSO2R7，(17)-NRc(CH2)nN(NH2)R7，(18)-NRc(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7，(19)-NRc(CH2)nNHCOR7，(20)-NHNHSO2R7，(21)通過環(huán)氮原子相連的任選取代的3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)，這些基團選自吖丙啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)辛烷基、氮雜?；⒍s環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)辛烷基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、異噻唑烷基、異唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、嗎啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲?；?、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮雜環(huán)庚烷基、噻嗪基、硫氮雜環(huán)辛烷基、硫氮雜環(huán)丁烷基、三唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或苯并咪唑基，其中，所述任選取代的3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)上的這些取代基是1、2或3個獨立選自以下的基團(1)鹵素，(2)羥基，(3)未取代或被以下基團取代的C1-8烷基C1-3烷氧基、氨基、單(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基和羥基，(4)-O(C1-8烷基)，(5)硝基，(6)氨基，(7)單(C1-8烷基)氨基，(8)二(C1-8烷基)氨基，(9)-COOH，(10)-CO(C1-8烷基)，(11)-CONH2，(12)-CONH(C1-8烷基)，(13)-CON(C1-8烷基)2，(14)-CO2(C1-8烷基)，(15)甲?；?，(16)＝NOH，(17)CF3，(18)CN，(19)-NHSO2NH2，(20)-NHCO(C1-8烷基)，(21)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(22)-NHSO2(C1-8烷基)，(23)-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)，(24)-NHSO2CF3，(25)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(26)-N(C1-8烷基)SO2CF3，(27)-N(C1-8烷基)SO2NH2，(28)-NHSO2NH(C1-8烷基)，(29)-NHSO2N(C1-8烷基)2，(30)-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2，(31)-NHCONH2，(32)-NHCONH(C1-8烷基)，(33)-NHCON(C1-8烷基)2，(34)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(35)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(36)-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2，(37)-S(C1-8烷基)，(38)-SO2(C1-8烷基)，(39)-SO3H，(40)-SO2O(C1-8烷基)，(41)-SO2NH2，(42)-SO2N(C1-8烷基)2，(43)-SO2NH(C1-8烷基)，(44)-NHC(NH)NH2，在每種情況中，n獨立選自1、2或3；在每種情況中，R3是具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜芳環(huán)，其中所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行；在每種情況中，R4是具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜環(huán)基，其中所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行；在每種情況中，R5獨立選自氫、C1-6烷基或CF3；在每種情況中，R6是獨立選自氫、-O(C1-8烷基)、鹵素、C1-6烷基、單(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基的1或2個基團；在每種情況中，R7是1.任選取代的3到7元單環(huán)芳基；2.具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜芳基或雜環(huán)基，其中R7上的所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Q表示如權(quán)利要求1所定義的雜芳環(huán)，所述Q可以未取代或被1-6個以R2表示的取代基取代；在每種情況中，R2獨立選自氫、羥基、鹵素、氨基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、-S(C1-8烷基)、-SO2(C1-8烷基)、氧代、硫代、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHSO2(C1-8烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-8烷基)SO2CF3、-NHSO2O(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2O(C1-8烷基)、-COOH、-CO2(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-8烷基)、-CON(C1-8烷基)2、甲?；?、CF3、CN、-(CH2)nOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-8烷基)、-(CH2)nN(C1-8烷基)2、-(CH2)nO(C1-8烷基)、-SO3H、-SO2O(C1-8烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-8烷基)2、-SO2NH(C1-8烷基)、-OSO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2NH2、-NHSO2NH(C1-8烷基)、-NHSO2N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、-NHSO2NH2、-NHC(NH)NH2、-NHCONH2、-NHC(O)NH(C1-8烷基)、-NHC(O)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)C(O)N(C1-8烷基)2、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)NH2、四唑基或具有最多達3個獨立選自N、O或S雜原子的3到7元雜環(huán)基或雜芳環(huán)，其中所述3到7元雜環(huán)基或雜芳環(huán)任選被1、2或3個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、硝基、氨基、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHSO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-8烷基)SO2CF3、-COOH、-CONH2、-CONH(C1-8烷基)、-CON(C1-8烷基)2、-CO2(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、CF3、CN、-(CH2)nOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-8烷基)、-(CH2)nN(C1-8烷基)2、-CH2O(C1-8烷基)、-NHSO2NH2、-N(C1-8烷基)SO2NH2、-NHSO2NH(C1-8烷基)、-NHSO2N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、-NHCONH2、-NHCONH(C1-8烷基)、-NHCON(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、-S(C1-8烷基)、-SO2(C1-8烷基)、-SO3H、-SO2O(C1-8烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-8烷基)2、-SO2NH(C1-8烷基)或-NHC(NH)NH2；“Y”選自以下基團(a)-C(O)NRaRb，(b)-NRcC(X)NRaRb，(c)-NRcC(X)NRdRe，(d)-NRcC(O)ORf，(e)-NRcC(O)C(O)Rg；X選自O(shè)或S；Ra和Rb與和它們相連的原子一起形成選自以下的3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)吖丙啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)辛烷基、氮雜基、二氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)辛烷基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、異噻唑烷基、異唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、嗎啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲?；?、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮雜環(huán)庚烷基、噻嗪基、硫氮雜環(huán)辛烷基、硫氮雜環(huán)丁烷基、三唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或苯并咪唑基，其中所述3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代(1)未取代或被一個選自以下的取代基取代的苯基羥基、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2和-N(C1-8烷基)NH2；(2)＝NOH；(3)任選取代的雜環(huán)基；(4)-O-任選取代的雜芳基；(5)-O-任選取代的雜環(huán)基；(6)-CO-任選取代的雜芳基；或(7)-CO-任選取代的雜環(huán)基；其中任選取代的雜芳基和雜環(huán)基上的取代基是選自以下的單個基團羥基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、氧代、硫代、氨基、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2或-N(C1-8烷基)NH2；Rc和Rd獨立選自氫或C1-6烷基；Re獨立選自-SO2R3、-SO2R4、-(CH2)nR4、-(CH2)nCOR4、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR7、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nN(NH2)R7、-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7或-NHSO2R7；Rf選自以下基團(1)任選取代的C1-8烷基，其中這些取代基選自氧代、硫代、氨基、C1-3烷氧基、單(C1-3)烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基或羥基；(2)-R3；(3)-R4；(4)未取代或被R2取代的苯基；(5)-(CH2)nR7；(6)-(CH2)nCOR7；(7)-(CH2)nNRcR7；(8)-(CH2)nNHSO2R7；(9)-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7；(10)-(CH2)nNHCOR7；(11)-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7；(12)-(CH2)nOR7；(13)-(CH2)nSR7；(14)-(CH2)nSO2R7；(15)-(CH2)nNHNHSO2R7；(16)-(CH2)nN(NH2)R7或(17)-(CH2)nN{N(C1-8烷基)2}R7；Rg選自以下基團-NRc(CH2)nR4、-NRc(CH2)nCOR4、-NRc(CH2)nOR4、-NRc(CH2)nNHSO2R4、-NRc(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-NRc(CH2)nSO2R7、-NRcSO2R7、-NRc(CH2)nSR7、-N(NH2)R7、-N[N(C1-8烷基)2]R7、-NRc(CH2)nNHNHSO2R7、-NRc(CH2)nN(NH2)R7、-NRc(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7或-NRc(CH2)nNHCOR7；在每種情況中，n獨立選自1、2或3；在每種情況中，R3是具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜芳環(huán)，其中所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行；在每種情況中，R4是具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜環(huán)基，其中所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行；在每種情況中，R5獨立選自氫、C1-6烷基或CF3；在每種情況中，R6是獨立選自氫、-O(C1-8烷基)、鹵素、C1-6烷基、單(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基的1或2個基團；在每種情況中，R7是1.任選取代的3到7元單環(huán)芳基；2.具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜芳基或雜環(huán)基，其中R7上的所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行前提是當Rf是C1-8烷基、芳基或R3時，則R2是具有最多達3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元雜環(huán)基或雜芳環(huán)。
3.如權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于，Q表示如權(quán)利要求1所定義的雜芳環(huán)，所述Q被R1取代或同時被R1和R2取代，所述取代基的數(shù)目為1到6；在每種情況中，R1獨立選自-SO2OR7、-SO2O(C1-8烷基)、-NHNH2、-NHNHSO2R7、-NH(CH2)nR4、-NHCO2R7、-NHCO2(C1-8烷基)、-NHSO2O(C1-8烷基)、-NHSO2OR7、-NHSO2NH2、-NH(CH2)nCOR4、-NH(CH2)nOR4、-NH(CH2)nSR7、-NH(CH2)nSO2R7、-NH(CH2)nNHCOR4、-NH(CH2)nN(C1-8烷基)COR4、-N(C1-8烷基)(CH2)nNHCOR4、-NH(CH2)nNHNHSO2R7、-NH(CH2)nNHSO2R4、-NH(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-NH(CH2)nN(NH2)R7、-NH(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7、-N(C1-8烷基)CO2R7、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2O(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2OR7、-N(C1-8烷基)SO-2NH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)NH2、-NHNHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)NHCO(C1-8烷基)、-NHNHCOR7、-N(C1-8烷基)NHCOR7、-N(C1-8烷基)-(CH2)nR4、-N(C1-8烷基)(CH2)nCOR4、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nCOR4、-(CH2)nR4、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-(CH2)nSR3、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nN(NH2)R7或-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7；R2如權(quán)利要求1中所定義；“Y”選自以下基團(a)-C(O)NRaRb，(b)-NRcC(X)NRaRb，(c)-NRcC(X)NRdRe，(d)-NRcC(O)ORf，(e)-NRcC(O)C(O)Rg；X選自O(shè)或S；Ra和Rb與和它們相連的原子一起形成選自以下的3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)吖丙啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)辛烷基、氮雜?；?、二氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)辛烷基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、異噻唑烷基、異唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、嗎啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲?；?、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮雜環(huán)庚烷基、噻嗪基、硫氮雜環(huán)辛烷基、硫氮雜環(huán)丁烷基、三唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或苯并咪唑基，其中所述3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代(1)鹵素，(2)羥基，(3)任選取代的C1-8烷基，其中這些取代基是氨基、C1-3烷氧基、單(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基和羥基，(4)-O(C1-8烷基)，(5)硝基，(6)氨基，(7)單(C1-8烷基)氨基，(8)二(C1-8烷基)氨基，(9)-COOH，(10)-CO(C1-8烷基)，(11)-CONH2，(12)-CONH(C1-8烷基)，(13)-CON(C1-8烷基)2，(14)-CO2(C1-8烷基)，(15)甲?；?16)＝NOH，(17)CF3，(18)CN，(19)-NHSO2NH2，(20)-NHCO(C1-8烷基)，(21)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(22)-NHSO2(C1-8烷基)，(23)-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)，(24)-NHSO2CF3，(25)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(26)-N(C1-8烷基)SO2CF3，(27)-N(C1-8烷基)SO2NH2，(28)-NHSO2NH(C1-8烷基)，(29)-NHSO2N(C1-8烷基)2，(30)-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2，(31)-NHCONH2，(32)-NHCONH(C1-8烷基)，(33)-NHCON(C1-8烷基)2，(34)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(35)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(36)-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2，(37)-S(C1-8烷基)，(38)-SO2(C1-8烷基)，(39)-SO3H，(40)-SO2O(C1-8烷基)，(41)-SO2NH2，(42)-SO2N(C1-8烷基)2，(43)-SO2NH(C1-8烷基)，(44)-NHC(NH)NH2，(45)未取代的苯基或被選自以下的1到2個取代基取代的苯基鹵素、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、氨基、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2和-N(C1-8烷基)NH2、(46)未取代的吡啶基或被選自以下的1到2個取代基取代的吡啶基鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基，(47)-CO-(任選取代的雜芳基)，(48)-CO-(任選取代的雜環(huán)基)，(49)-O-(任選取代的雜芳基)、(50)-O-(任選取代的雜環(huán)基)，(51)任選取代的雜環(huán)基，(52)-NH-(任選取代的雜環(huán)基)，其中任選取代的雜芳基和雜環(huán)基上的取代基是獨立選自以下的1到2個基團羥基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、氧代、硫代、氨基、單(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-NHSO2(C1-8烷基)、-NHSO2NH2或-N(C1-8烷基)NH2；Rc和Rd獨立選自氫或C1-6烷基；Re選自R7、-SO2R7、-SO2R3、-SO2R4、-COR7、-(CH2)nR7、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nSR7、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nNHSO2R7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nN(NH2)R7、-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7、-NHSO2R7、任選取代的C1-8烷基，其中這些取代基選自C1-3烷氧基、氨基、單(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基或羥基；Rf選自(1)任選取代的C1-8烷基，其中這些取代基選自C1-3烷氧基、氨基、單(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基、苯基或羥基，(2)-R3，(3)-R4，(4)未取代的苯基或被R2取代的苯基，(5)-(CH2)nR7，(6)-(CH2)nCOR7，(7)-(CH2)nNRcR7，(8)-(CH2)nNHSO2R7，(9)-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7，(10)-(CH2)nNHCOR7，(11)-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7，(12)-(CH2)nOR7，(13)-(CH2)nSR7，(14)-(CH2)nSO2R7，(15)-(CH2)nNHNHSO2R7，(16)-(CH2)nN(NH2)R7，(17)-(CH2)nN{N(C1-8烷基)2}R7或(18)CCl3；Rg選自(1)單(C1-8烷基)氨基，(2)二(C1-8烷基)氨基，(3)NH2，(4)-NHR7，(5)-NRc(CH2)nR7，(6)-NRc(CH2)nCOR7，(7)-NH(CH2)nO(C1-8烷基)，(8)-NRc(CH2)nOR7，(9)-NRc(CH2)nNHSO2R7，(10)-NRc(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7，(11)-NRc(CH2)nSO2R7，(12)-NRcSO2R7，(13)-NRc(CH2)nSR7，(14)-N(NH2)R7，(15)-N[N(C1-8烷基)2]R7，(16)-NRc(CH2)nNHNHSO2R7，(17)-NRc(CH2)nN(NH2)R7，(18)-NRc(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7，(19)-NRc(CH2)nNHCOR7，(20)-NHNHSO2R7，(21)通過環(huán)氮原子相連的任選取代的3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)，這些基團選自吖丙啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)辛烷基、氮雜?；⒍s環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)辛烷基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、異噻唑烷基、異唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、嗎啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲酰基、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮雜環(huán)庚烷基、噻嗪基、硫氮雜環(huán)辛烷基、硫氮雜環(huán)丁烷基、三唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或苯并咪唑基，其中，所述任選取代的3到10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或雜芳環(huán)上的這些取代基是1、2或3個獨立選自以下的基團(1)鹵素，(2)羥基，(3)未取代或被以下基團取代的C1-8烷基C1-3烷氧基、氨基、單(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基和羥基，(4)-O(C1-8烷基)，(5)硝基，(6)氨基，(7)單(C1-8烷基)氨基，(8)二(C1-8烷基)氨基，(9)-COOH，(10)-CO(C1-8烷基)，(11)-CONH2，(12)-CONH(C1-8烷基)，(13)-CON(C1-8烷基)2，(14)-CO2(C1-8烷基)，(15)甲?；?16)＝NOH，(17)CF3，(18)CN，(19)-NHSO2NH2，(20)-NHCO(C1-8烷基)，(21)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(22)-NHSO2(C1-8烷基)，(23)-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)，(24)-NHSO2CF3，(25)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(26)-N(C1-8烷基)SO2CF3，(27)-N(C1-8烷基)SO2NH2，(28)-NHSO2NH(C1-8烷基)，(29)-NHSO2N(C1-8烷基)2，(30)-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2，(31)-NHCONH2，(32)-NHCONH(C1-8烷基)，(33)-NHCON(C1-8烷基)2，(34)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(35)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(36)-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2，(37)-S(C1-8烷基)，(38)-SO2(C1-8烷基)，(39)-SO3H，(40)-SO2O(C1-8烷基)，(41)-SO2NH2，(42)-SO2N(C1-8烷基)2，(43)-SO2NH(C1-8烷基)，(44)-NHC(NH)NH2，在每種情況中，n獨立選自1、2或3；在每種情況中，R3是具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜芳環(huán)，其中所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行；在每種情況中，R4是具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜環(huán)基，其中所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行；在每種情況中，R5獨立選自氫、C1-6烷基或CF3；在每種情況中，R6是獨立選自氫、-O(C1-8烷基)、鹵素、C1-6烷基、單(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基的1或2個基團；在每種情況中，R7是1.任選取代的3到7元單環(huán)芳基；2.具有1到3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3到7元單環(huán)雜芳基或雜環(huán)基，其中R7上的所述取代通過1、2或3個以R2表示的取代基進行。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R2是具有最多達3個獨立選自N、O或S的雜原子的任選取代的3-7元雜環(huán)基或雜芳環(huán)。
5.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，所述任選取代的雜環(huán)基或雜芳環(huán)選自哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、唑基、異唑基、咪唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基或噻唑烷基。
6.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，Ra和Rb選自任選取代的哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、三唑基和咪唑基。
7.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，X是O。
8.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R5獨立選自氫或甲基。
9.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，n獨立選自1或2。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自1-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號1)；1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰基]-哌啶-4-酮(化合物編號2)；1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號3)；1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰基]-吡咯烷-2-羧酰胺(化合物編號4)；1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸異丙酯(化合物編號5)；1-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號6)；1-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號7)；1-(4-硝基-苯基)-4-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌嗪-2-酮(化合物編號8)；1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌啶-4-羧酸(化合物編號9)；3-喹啉-2-基-1-[4-(硫代嗎啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號10)；1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號11)；1-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號12)；4-嗎啉-4-基-2-{3-氧代-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-羧酸甲酯(化合物編號13)；1-{4-[4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號14)；1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號15)；1-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號16)；N-(4-{2-氧代-4-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺(化合物編號17)；4-咪唑-1-基-2-[3-氧代-3-(4-三氯甲氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-喹啉-6-羧酸甲酯(化合物編號18)；吡咯烷-1-羧酸{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-酰胺(化合物編號19)；3-喹啉-2-基-1-{4-[4-(四氫呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-丙烯酮(化合物編號20)；1-{4-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號21)；1-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號22)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號23)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯(化合物編號24)；1-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲(化合物編號25)；1-苯磺?；?3-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物編號26)；4-(3-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲基)-苯甲酸乙酯(化合物編號27)；1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號28)；{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號29)；{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸異丁酯(化合物編號30)；{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號31)；1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號32)；1-吡啶-2-基-3-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號33)；1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(6-甲基硫烷基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號34)；1-{4-[3-(5，6，7-三甲氧基-6，7-二氫-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲酰基}-哌啶-4-酮(化合物編號35)；1-[4-(硫代嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號36)；3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號37)；1-{4-[3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲?；鶀-哌啶-4-酮(化合物編號38)；1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物編號39)；1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物編號40)；1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰基]-哌啶-4-酮(化合物編號41)；3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號42)；1-[4-(2，3-二氫-吲哚-1-羰基)-苯基]-3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號43)；1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物編號44)；1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲?；鵠-哌啶-4-酮肟(化合物編號45)；2-{3-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-磺酰胺(化合物編號46)；2-{3-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-磺酰胺(化合物編號47)；1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號48)；1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號49)；1-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酮(化合物編號50)；1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號51)；1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號52)；1-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-脲(化合物編號53)；1-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號54)；1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號55)；3-[6-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-2-基]-1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號56)；1-環(huán)己基-3-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號57)；2，2-二甲基-N-(2-{3-氧代-3-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-基)-丙酰胺(化合物編號58)；1-苯磺?；?3-{4-[3-(6-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號59)；1-{4-[3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸異丙酯(化合物編號60)；哌啶-1-羧酸{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-酰胺(化合物編號61)；3-(6-甲基硫烷基-4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號62)；3-(6-甲磺?；?4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號63)；{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號64)；1-苯甲?；?3-{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號65)；{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物編號66)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-嗎啉-4-基-乙酯(化合物編號67)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物編號68)；{5-甲氧基-2-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物編號69)；丙基-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號70)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物編號71)；2，2-二甲基-N-{1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-丙酰胺(化合物編號72)；1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸二甲酰胺(化合物編號73)；{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物編號74)；1-(4-甲基-苯磺酰基)-3-{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物編號75)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號76)；N-{4-[3-(2-嗎啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-草酰胺(化合物編號77)；2-嗎啉-4-基-N-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-2-氧代-乙酰胺(化合物編號78)；2-嗎啉-4-基-N-{4-[3-(2-嗎啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-2-氧代-乙酰胺(化合物編號79)；N-{4-[3-(2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-草酰胺(化合物編號80)；2-嗎啉-4-基-2-氧代-N-{4-[3-(2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-乙酰胺(化合物編號81)；N-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-N′-丙基-草酰胺(化合物編號82)；2-嗎啉-4-基-N-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-2-氧代-乙酰胺(化合物編號83)；(4-{3-[6-(3，5-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基-]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸苯酯(化合物編號84)；N-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酰胺(化合物編號85)；5′-[3-氧代-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-羧酸(化合物編號86)；2-氧代-2-哌啶-1-基-N-{4-[3-(4-吡咯-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-乙酰胺(化合物編號87)；2-嗎啉-4-基-2-氧代-N-{4-[3-(4-吡咯-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-乙酰胺(化合物編號88)；C，C，C-三氟-N-{1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺(化合物編號89)；{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸吡啶-2-基甲基酯(化合物編號90)；{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸4-氟-芐酯(化合物編號91)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯(化合物編號92)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物編號93)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸3-苯基-烯丙酯(化合物編號94)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-哌啶-1-基-乙酯(化合物編號95)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物編號96)；3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號97)；3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(硫代嗎啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號98)；1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號99)；1-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號100)；1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號101)；1-{4-[3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸二甲酰胺(化合物編號102)；N-(1-{4-[3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(化合物編號103)；1-{4-[3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸異丙酯(化合物編號104)；1-{4-[3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯甲?；鶀-吡咯烷-2-羧酰胺(化合物編號105)；3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號106)；2-{3-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮(化合物編號107)；2-{3-氧代-3-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮(化合物編號108)；2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮(化合物編號109)；(4-{3-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸苯酯(化合物編號110)；(4-{3-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸甲酯(化合物編號111)；(4-{3-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸乙酯(化合物編號112)；1-苯磺酰基-3-(4-{3-[6-(3，5-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-脲(化合物編號113)；N-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酰胺(化合物編號114)；N-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-草酰胺(化合物編號115)；2-氧代-2-哌啶-1-基-N-{4-[3-(2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-乙酰胺(化合物編號116)；2-氧代-2-哌啶-1-基-N-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號117)；2-嗎啉-4-基-2-氧代-N-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號118)；N-丙基-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號119)；N-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物編號120)；N-(2-甲氧基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物編號121)；1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物編號122)；3-喹喔啉-2-基-1-[4-(硫代嗎啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物編號123)；1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸異丙酯(化合物編號124)；1-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物編號125)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物編號126)；1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號127)；2，2-二甲基-N-{1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌啶-4-基}-丙酰胺(化合物編號128)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-哌嗪-1-基-乙酯(化合物編號129)；N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號130)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基]-脲(化合物編號131)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物編號132)；1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號133)；N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-N′-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-草酰胺(化合物編號134)；1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號135)；N-(2-{3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲基}-乙基)-苯磺酰胺(化合物編號136)；N-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號137)；2-嗎啉-4-基-2-氧代-N-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號138)；1-苯磺?；?肼基-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號139)；1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號140)；1-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號141)；1-(嗎啉-4-磺?；?-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號142)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸哌啶-4-基酯(化合物編號143)；4-(3-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基)-脲基)-苯甲酸(化合物編號144)；4-(3-{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲基)-苯甲酸(化合物編號145)；1-(4-甲基-噻吩-2-基)-3-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號146)；N-(2-{3-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(化合物編號147)；1-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號148)；1-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-吡啶-2-基-脲(化合物編號149)；1-環(huán)己基-3-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物編號150)；1-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號151)；1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯酮(化合物編號152)；1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯酮(化合物編號153)；1-{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸異丙酯(化合物編號154)；1-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號155)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-磺?；?-乙酯(化合物編號156)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙酯(化合物編號157)；[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-苯磺?；被?乙酯(化合物編號158)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-(N-吡啶-2-基-肼基)-乙酯(化合物編號159)；1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號160)；1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-丁-2-烯-1-酮(化合物編號161)；4，4，4-三氟-1-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-喹啉-3-基-丁-2-烯-1-酮(化合物編號162)；N-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丁-2-烯?；鵠-苯基}-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酰胺(化合物編號163)；2-嗎啉-4-基-2-氧代-N-[4-(4，4，4-三氟-3-喹啉-3-基-丁-2-烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物編號164)；嗎啉-4-羧酸{4-[4，4，4-三氟-3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-3-基)-丁-2-烯?；鵠-苯基}-酰胺(化合物編號165)；嗎啉-4-羧酸{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丁-2-烯?；鵠-苯基}-酰胺(化合物編號166)；N-[2-(3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲基)-乙基]-煙酰胺(化合物編號167)；1-[2-(哌啶-4-基氧基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號168)；(4-(3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物編號169)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物編號170)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯(化合物編號171)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酯(化合物編號172)；{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-[1，2，4]-三唑-1-基-乙酯(化合物編號173)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物編號174)；2-{3-氧代-3-[4-(噻吩-2-基甲氧基羰基氨基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-羧酸(化合物編號175)；{4-[3-(6-[1，2，4]三唑-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物編號176)；{4-[3-(6-四唑-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物編號177)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸吡啶-2基甲酯(化合物編號178)；4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物編號179)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸哌啶-4-基酯(化合物編號180)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸1-甲基-1H-吡咯-3-基酯(化合物編號181)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸異唑-3-基酯(化合物編號182)；[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基酯(化合物編號183)；[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；被?-乙酯(化合物編號184)；[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；被?-乙酯(化合物編號185)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸2-苯磺?；被?乙酯(化合物編號186)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙酯(化合物編號187)；[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙酯(化合物編號188)；[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(N-吡啶-2-基-肼基)-乙酯(化合物編號189)；[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-[N-(5-甲基-異唑-3-基)-肼基]-乙酯(化合物編號190)；[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-(N′-苯磺?；?肼基)-乙酯(化合物編號191)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-脲(化合物編號192)；1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號193)；1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物編號194)；1-[2-(吡啶-2-磺?；?-乙基]-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號195)；1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-[2-(哌啶-4-磺酰基)-乙基]-脲(化合物編號196)；4-甲基-哌嗪-1-磺酸(2-{3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲基}-乙基)-酰胺(化合物編號197)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-[2-(哌啶-4-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物編號198)；1-{2-[N-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號199)；1-{2-[N-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號200)；1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號201)；1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號202)；1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]脲(化合物編號203)；1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號204)；1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物編號205)；1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(2-硫代嗎啉1，1-二氧化物-4-基-乙基)-脲(化合物編號206)；1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號207)；哌啶-4-羧酸[2-(3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲基)-乙基]-酰胺(化合物編號208)；N-(2-{3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲基}-乙基)-煙酰胺(化合物編號209)；1-[2-(N′-苯磺酰基-肼基)-乙基]-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號210)；1-[2-(N′-苯磺?；?肼基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號211)；1-(哌嗪-1-磺?；?-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?苯基]-脲(化合物編號212)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(哌嗪-1-磺?；?-脲(化合物編號213)；1-(哌嗪-1-磺?；?-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號214)；1-(哌嗪-1-磺?；?-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?苯基]-脲(化合物編號215)；N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號216)；N-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-N′-(2-哌嗪-1-基-乙基)-草酰胺(化合物編號217)；1-[2-({4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基氨基草?；鶀-氨基)-乙?；鵠-哌啶-4-羧酸(化合物編號218)；N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物編號219)；N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-N’-[2-(吡啶-2-基-磺?；?-乙基]-草酰胺(化合物編號220)；N-[2-(哌啶-4-基硫烷基)-乙基]-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號221)；N-[2-(吡啶-2-磺?；?-乙基]-N′-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號222)；2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-2-氧代-N-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號223)；2-氧代-2-(N-苯基-肼基)-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號224)；2-氧代-2-(哌嗪-1-磺?；被?-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號225)；2-苯磺?；被?2-氧代-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物編號226)；N-[2-(哌嗪-1-磺?；被?-乙基]-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物編號227)；2-(N′-苯磺酰基-肼基)-2-氧代-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號228)；N-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號229)；N-{2-[(哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號230)；N-{2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號231)；N-{2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號232)；1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物編號233)；(2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-基)-氨基甲酸乙酯(化合物編號234)；(6-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸苯酯(化合物編號235)；1-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-{6-[(哌啶-1-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物編號236)；1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-[6-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酮(化合物編號237)；1-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物編號238)；苯磺酸N’-(6-{3-氧代-3-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-吡啶-2-基)-酰肼(化合物編號239)；(6-{3-[4-(3-苯磺?；?脲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸乙酯(化合物編號240)；嗎啉-4-羧酸(4-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-酰胺(化合物編號241)；{2-[3-(4-乙氧基羰基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-喹啉-6-基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號242)；{2-[3-氧代-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-喹啉-4-基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號243)；[2-(3-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙?；被鵠-苯基}-3-氧代-丙烯基)-喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯(化合物編號244)；1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(4-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-脲(化合物編號245)；1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物編號246)；N-(1-{4-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯甲?；鵠-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基)-甲磺酰胺(化合物編號247)；(1-{4-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基)-磺酰基脲(化合物編號248)；1-{4-[4-(4-環(huán)己基氨基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-吡啶-2-基-丙烯酮(化合物編號249)；[6-(3-氧代-3-{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸甲酯(化合物編號250)；[6-(3-氧代-3-{4-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸乙酯(化合物編號251)。
11.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自N-(4-{2-氧代-4-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺(化合物編號17)；3-喹啉-2-基-1-{4-[4-(四氫呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-丙烯酮(化合物編號20)；1-{4-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物編號21)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號23)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯(化合物編號24)；{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號29)；{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸異丁酯(化合物編號30)；{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號31)；1-[4-(2，3-二氫-吲哚-1-羰基)-苯基]-3-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物編號43)；1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲?；鵠-哌啶-4-酮肟(化合物編號45)；1-苯磺?；?3-{4-[3-(6-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物編號59)；{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號64)；{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物編號66)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-嗎啉-4-基-乙酯(化合物編號67)；{5-甲氧基-2-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物編號69)；丙基-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號70)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物編號71)；{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物編號74)；1-(4-甲基-苯磺?；?-3-{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物編號75)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號76)；(4-{3-[6-(3，5-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸苯基酯(化合物編號84)；5′-[3-氧代-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-羧酸(化合物編號86)；{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸吡啶-2-基甲基酯(化合物編號90)；{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸4-氟-芐酯(化合物編號91)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯(化合物編號92)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物編號93)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸3-苯基-烯丙酯(化合物編號94)；{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-哌啶-1-基-乙酯(化合物編號95)；{4-[3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物編號96)；(4-{3-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸苯酯(化合物編號110)；(4-{3-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸甲酯(化合物編號111)；(4-{3-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸乙酯(化合物編號112)；1-苯磺?；?3-(4-{3-[6-(3，5-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-丙烯?；鶀-苯基)-脲(化合物編號113)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物編號126)；1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號127)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-哌嗪-1-基-乙酯(化合物編號129)；N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號130)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(吡啶-2-磺?；?-乙基]-脲(化合物編號131)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物編號132)；1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號133)；N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-N′-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-草酰胺(化合物編號134)；1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號135)；1-苯磺?；?肼基-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號139)；1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號140)；1-(嗎啉-4-磺?；?-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號142)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸哌啶-4-基酯(化合物編號143)；1-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號155)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-磺?；?-乙酯(化合物編號156)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙酯(化合物編號157)；[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-苯磺?；被?乙酯(化合物編號158)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-(N-吡啶-2-基-肼基)-乙酯(化合物編號159)；1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號160)；1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-丁-2-烯-1-酮(化合物編號161)；4，4，4-三氟-1-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-喹啉-3-基-丁-2-烯-1-酮(化合物編號162)；N-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丁-2-烯?；鵠-苯基}-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酰胺(化合物編號163)；2-嗎啉-4-基-2-氧代-N-[4-(4，4，4-三氟-3-喹啉-3-基-丁-2-烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號164)；嗎啉-4-羧酸{4-[4，4，4-三氟-3-(4-嗎啉-4-基-喹啉-3-基)-丁-2-烯?；鵠-苯基}-酰胺(化合物編號165)；嗎啉-4-羧酸{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丁-2-烯?；鵠-苯基}-酰胺(化合物編號166)；N-[2-(3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲基)-乙基]-煙酰胺(化合物編號167)；1-[2-(哌啶-4-基氧基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號168)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物編號169)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物編號170)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯(化合物編號171)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酯(化合物編號172)；{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-[1，2，4]-三唑-1-基-乙酯(化合物編號173)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物編號174)；2-{3-氧代-3-[4-(噻吩-2-基甲氧基羰基氨基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-羧酸(化合物編號175)；{4-[3-(6-[1，2，4]三唑-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物編號176)；{4-[3-(6-四唑-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物編號177)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸吡啶-2基甲酯(化合物編號178)；4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物編號179)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸哌啶-4-基酯(化合物編號180)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸1-甲基-1H-吡咯-3-基酯(化合物編號181)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-氨基甲酸異唑-3-基酯(化合物編號182)；[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基酯(化合物編號183)；[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基氨基)-乙酯(化合物編號184)；[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；被?-乙酯(化合物編號185)；(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸2-苯磺?；被?乙酯(化合物編號186)；{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-氨基甲酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙酯(化合物編號187)；[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙酯(化合物編號188)；[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-(N-吡啶-2-基-肼基)-乙酯(化合物編號189)；[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-[N-(5-甲基-異唑-3-基)-肼基]-乙酯(化合物編號190)；[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸2-(N′-苯磺?；?肼基)-乙酯(化合物編號191)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-脲(化合物編號192)；1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號193)；1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號194)；1-[2-(吡啶-2-磺?；?-乙基]-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號195)；1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(哌啶-4-磺?；?-乙基]-脲(化合物編號196)；4-甲基-哌嗪-1-磺酸(2-{3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲基}-乙基)-酰胺(化合物編號197)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-[2-(哌啶-4-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物編號198)；1-{2-[N-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號199)；1-{2-[N-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號200)；1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號201)；1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號202)；1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]脲(化合物編號203)；1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物編號204)；1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物編號205)；1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(2-硫代嗎啉1，1-二氧化物-4-基-乙基)-脲(化合物編號206)；1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲(化合物編號207)；哌啶-4-羧酸[2-(3-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-脲基)-乙基]-酰胺(化合物編號208)；N-(2-{3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲基}-乙基)-煙酰胺(化合物編號209)；1-[2-(N′-苯磺酰基-肼基)-乙基]-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號210)；1-[2-(N′-苯磺酰基-肼基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號211)；1-(哌嗪-1-磺?；?-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?苯基]-脲(化合物編號212)；1-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-3-(哌嗪-1-磺酰基)-脲(化合物編號213)；1-(哌嗪-1-磺?；?-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-脲(化合物編號214)；1-(哌嗪-1-磺酰基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?苯基]-脲(化合物編號215)；N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號216)；N-{4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基}-N′-(2-哌嗪-1-基-乙基)-草酰胺(化合物編號217)；1-[2-({4-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯?；鵠-苯基氨基草?；鶀-氨基)-乙?；鵠-哌啶-4-羧酸(化合物編號218)；N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號219)；N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-N’-[2-(吡啶-2-基-磺酰基)-乙基]-草酰胺(化合物編號220)；N-[2-(哌啶-4-基硫烷基)-乙基]-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號221)；N-[2-(吡啶-2-磺?；?-乙基]-N′-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號222)；2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-2-氧代-N-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號223)；2-氧代-2-(N-苯基-肼基)-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號224)；2-氧代-2-(哌嗪-1-磺?；被?-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物編號225)；2-苯磺?；被?2-氧代-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號226)；N-[2-(哌嗪-1-磺?；被?-乙基]-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物編號227)；2-(N′-苯磺酰基-肼基)-2-氧代-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-乙酰胺(化合物編號228)；N-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號229)；N-{2-[(哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號230)；N-{2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯基]-草酰胺(化合物編號231)；N-{2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物編號232)；N-(1-{4-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基)-甲磺酰胺(化合物編號247)；(1-{4-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯?；?-苯甲?；鵠-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基)-磺?；?化合物編號248)；1-{4-[4-(4-環(huán)己基氨基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-吡啶-2-基-丙烯酮(化合物編號249)。
12.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物編號233)；(2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-基)-氨基甲酸乙酯(化合物編號234)；(6-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸苯酯(化合物編號235)；1-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-{6-[(哌啶-1-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物編號236)；1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-[6-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酮(化合物編號237)；1-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(吡啶-2-磺?；?-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物編號238)；苯磺酸N’-(6-{3-氧代-3-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-吡啶-2-基)-酰肼(化合物編號239)；(6-{3-[4-(3-苯磺酰基-脲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸乙酯(化合物編號240)；嗎啉-4-羧酸(4-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-酰胺(化合物編號241)；{2-[3-(4-乙氧基羰基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-喹啉-6-基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號242)；{2-[3-氧代-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-喹啉-4-基}-氨基甲酸乙酯(化合物編號243)；[2-(3-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙?；被鵠-苯基}-3-氧代-丙烯基)-喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯(化合物編號244)；1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(4-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯?；鶀-苯基)-脲(化合物編號245)；1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物編號246)；[6-(3-氧代-3-{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸甲酯(化合物編號250)；[6-(3-氧代-3-{4-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸乙酯(化合物編號251)。
13.一種通過在活哺乳動物生物的體細胞中誘導HSP-70表達從而在所述活哺乳動物生物，包括人，中治療伴有病理學應(yīng)力的疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的所述活哺乳動物生物治療有效量的化合物，其中所述化合物是如權(quán)利要求1所定義的一種或多種式(I)表示的2-丙烯-1-酮衍生物。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述伴有病理學應(yīng)力的疾病選自中風、心肌梗塞、炎性疾病、肝臟毒性、膿毒癥、病毒來源的疾病、同種異體移植排異、腫瘤疾病、胃粘膜損傷、腦出血、內(nèi)皮功能障礙、糖尿病并發(fā)癥、神經(jīng)退化性疾病、創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷、急性腎功能衰竭、青光眼和年齡相關(guān)的皮膚退化。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述伴有病理學應(yīng)力的疾病是中風。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述伴有病理學應(yīng)力的疾病是心肌梗塞。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述伴有病理學應(yīng)力的疾病是炎性疾病。
18.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述糖尿病并發(fā)癥選自糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變和傷口愈合緩慢。
19.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述神經(jīng)退化性疾病選自阿耳茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和帕金森病。
20.一種含有治療有效量的如權(quán)利要求1所定義的一種或多種式(I)所示化合物與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其特征在于，其采取口服制劑或胃腸外制劑的形式。
22.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其特征在于，其采取片劑、膠囊、粉末、糖漿、溶液、輸注液或混懸液的形式。
23.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其特征在于，含有1到1000mg的通式(I)所示化合物，其濃度水平以組合物的總量計為約0.5重量％-90重量％。
24.如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其特征在于，更優(yōu)選含有20到500mg的通式(I)所示化合物，其濃度水平以組合物的總量計為約10重量％-70重量％。
25.如權(quán)利要求1所定義的一種或多種式(I)所示化合物在制備通過在活哺乳動物生物的體細胞中誘導HSP-70表達，從而治療活哺乳動物生物，包括人中伴有病理學應(yīng)力的疾病的藥物中的應(yīng)用。
26.如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其特征在于，所述伴有病理學應(yīng)力的疾病選自中風、心肌梗塞、炎性疾病、肝臟毒性、膿毒癥、病毒來源的疾病、同種異體移植排異、腫瘤疾病、胃粘膜損傷、腦出血、內(nèi)皮功能障礙、糖尿病并發(fā)癥、神經(jīng)退化性疾病、創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷、急性腎功能衰竭、青光眼和年齡相關(guān)的皮膚退化。
27.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其特征在于，所述伴有病理學應(yīng)力的疾病是中風。
28.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述伴有病理學應(yīng)力的疾病是心肌梗塞。
29.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述伴有病理學應(yīng)力的疾病是炎性疾病。
30.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述糖尿病并發(fā)癥選自糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變和傷口愈合緩慢。
31.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述神經(jīng)退化性疾病選自阿耳茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和帕金森病。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)所示2－丙烯－1－酮系列的新化合物、它們的衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物和藥學上可接受的含有它們的組合物，其中R
文檔編號C07D213/72GK1964946SQ200580019020
公開日2007年5月16日 申請日期2005年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月12日
發(fā)明者P·庫馬爾, U·R·曼尼, R·C·古普塔, S·S·那卡尼, A·莫漢納, R·坦登, S·孟希 申請人:托倫脫藥品有限公司