專利名稱：他達(dá)拉非晶形和其制備方法
他達(dá)拉非晶形和其制備方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及他達(dá)拉非的結(jié)晶形式和其合成方法。相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2004年11月2日提交的美國申請(qǐng)No. 60 / 624，412和2005 年l月7日提交的美國申請(qǐng)No. 60 / 642,216的權(quán)利。發(fā)明背景他達(dá)拉非，(6R-反式)-6-(l，3-苯并二嗯烷-5-基)-2,3，6,7，12，12a-六氫 -2-曱基-吡溱并[1，2':1，61吡啶并[3，41)]吲哚-1，4-二酮是白色晶體粉末。 (CAS# 171596-29-5)。他達(dá)拉非目前作為Cialis銷售。Cialis是Eli Lilly研制的，用于治 療陽萎。在該性能方面，據(jù)報(bào)導(dǎo)，他達(dá)拉非通過抑制環(huán)鳥苷酸(cGMP) -特定的磷酸二酯酶5型(PDE5)起作用。PDE5的抑制大概通過提高 cGMP的量導(dǎo)致平滑肌+i^弛和增加血流而減輕陽萎。同質(zhì)多晶現(xiàn)象，即，出現(xiàn)不同的晶形，是一些分子和分子配合物 的特性。單一分子，如他達(dá)拉非，可能產(chǎn)生許多晶形，它們具有不同 的晶體結(jié)構(gòu)和物理性能，如熔點(diǎn)、X射線衍射圖、紅外吸收指紋和固 態(tài)NMR光譜。 一種晶形可能產(chǎn)生不同于另外晶形的熱活動(dòng)方式。熱活 動(dòng)方式可以通過例如毛細(xì)管熔點(diǎn)法、熱重分析("TGA，，)和差示掃描 量熱法("DSC")的技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)測(cè)量，這些方法已經(jīng)用于區(qū)別多 晶的形式。不同的晶形物理性能的差異源于在塊狀固體中相鄰的分子或配合 物的取向和分子間相互作用。相應(yīng)地，與其它相同化合物或配合物的 晶形的相比，多晶形物是共用相同分子式而具有不同的有益物理性能 的獨(dú)特固體。藥物化合物的一個(gè)最重要的物理性能是其在水溶液中的溶解度， 特別是其在患者胃液中的溶解度。例如，當(dāng)通過胃腸道的吸收緩慢時(shí)， 往往希望對(duì)在患者的胃或腸內(nèi)條件不穩(wěn)定的藥物緩慢溶解，從而不在 有害的環(huán)境內(nèi)蓄積。相同藥物化合物的不同晶形或多晶形物可能并且 據(jù)報(bào)道稱具有不同的水溶解度。發(fā)現(xiàn)藥學(xué)上有用的化合物的新多晶型物，提供了改進(jìn)藥物產(chǎn)品性 能特性的新機(jī)會(huì)。這拓寬了劑型科學(xué)家可獲得用于設(shè)計(jì)的原料目錄， 例如設(shè)計(jì)具有靶釋放分布或其它所需特征的藥物的藥用劑型。本領(lǐng)域需要他達(dá)拉非的多晶形物。US 5，859,006所述過程的再現(xiàn)形成了結(jié)晶 的無水他達(dá)拉非I型(用曱醇)。結(jié)晶的無水他達(dá)拉非I型的特征至少為 以下特征之一X射線衍射圖，在約7.3度、10.6度、12.6度、14.6度、 18.5度、21.8度和24.3度士0.2度2e具有特征反射，或DSC差示熱分析圖 在大約300攝氏度具有單吸熱線。重復(fù)WO 04 / 011463 006所述的過程得到結(jié)晶無水他達(dá)拉非V型 (用乙酸)。結(jié)晶的無水他達(dá)拉非V型特征在于X射線衍射圖在大約8.3 度、15.1度、18.8度、19.2度、和2O.3度士2度20具有特征反射。該晶形 可以進(jìn)一步以在大約110攝氏度和在大約300攝氏度具有兩條吸熱線的 DSC差示熱分析圖為特征。他達(dá)拉非V型可進(jìn)一步以TGA為特征，其 顯示在約25攝氏度至約150攝氏度之間的溫度重量損失約13% 。他達(dá) 拉非V型可以進(jìn)一步地以Karl-Fisher表征，顯示水含量小于1%。該重 量損失相當(dāng)于4:1的他達(dá)拉非乙酸理論值。發(fā)明概述在一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備結(jié)晶無水他達(dá)拉非I型的方法，將其 從選自2-曱氧基乙醇、無水乙醇、乙腈、l-丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、 曱苯、二曱亞砜("DMSO，，)、正丁醇、氯仿、四氳呋喃(，THF") 和其混合物的溶劑結(jié)晶。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備結(jié)晶無水他達(dá)拉非I型的方法，包 括下述步驟將他達(dá)拉非溶于選自氯仿、二氯甲烷、THF和丙酮的溶 劑；將該溶液和選自石油醚、環(huán)己烷、甲苯、二甲苯、苯和曱基-叔丁 基乙醚("MTBE")的有機(jī)抗溶劑混合得到沉淀物；和分離所述沉淀 物。在另一方面，本發(fā)明提供一種制備結(jié)晶無水他達(dá)拉非I型的抗溶劑 結(jié)晶法方法，包括下述步驟在THF種溶解他達(dá)拉非；將所述溶液和 選自石油醚、庚烷和己烷的抗溶劑混合；加入抗溶劑甲醇直到得到沉 淀物；和分離所述沉淀物。在另一方面，本發(fā)明提供制備無水結(jié)晶他達(dá)拉非I型的完全干燥方 法，包括下述步驟在選自曱乙酮、異丁酮和丙酮的脂族酮中溶解結(jié) 晶的他達(dá)拉非；冷卻所述溶液得到沉淀物；分離所述沉淀物；和在大 約45-約90攝氏度完全干燥他達(dá)拉非得到所述晶形。在另一方面，本發(fā)明提供一種制備無水結(jié)晶他達(dá)拉非I型的方法， 將他達(dá)拉非溶于選自甲乙酮和丙酮的脂族酮；冷卻所述溶液得到沉淀 物；分離所述沉淀物；和將其暴露在高濕度下以得到所述晶形。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種他達(dá)拉非II型的晶體形式，其特征 在于X射線衍射圖在大約7.6度、14.0度、15.2度、18.0度和22.8度士2度2e具有反射。在另一方面，本發(fā)明提供一種制備無水結(jié)晶他達(dá)拉非I型的方法，包括將結(jié)晶的他達(dá)拉非II型甲乙酮溶劑化物和結(jié)晶他達(dá)拉非n型丙酮溶劑化物之 一 暴露在高濕度下得到所述晶形。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供結(jié)晶的他達(dá)拉非in型，其特征在于x射線衍射圖在大約8.3度、13.5度、7.7度和18.4度士2度20具有反射。在另一方面，本發(fā)明提供一種制備無水結(jié)晶他達(dá)拉非I型的方法，包括將結(jié)晶的他達(dá)拉非III型曱乙酮溶劑化物和結(jié)晶他達(dá)拉非HI型丙酮溶劑化物之一暴露在高濕度下得到所述晶形。在另 一 方面，本發(fā)明提供一種制備他達(dá)拉非I型和III型混合物的完全干燥過程，包括在約50攝氏度至約75攝氏度之間的溫度下完全干燥選自結(jié)晶他達(dá)拉非II型曱乙酮溶劑化物和結(jié)晶他達(dá)拉非II型的結(jié)晶他達(dá)拉非。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供他達(dá)拉非IV型晶形，其特征在于X射線 衍射圖在大約7.6度、10.6度、15.2度、18.4度和22.7度士2度2e具有反射。 在另一方面，本發(fā)明提供制備結(jié)晶他達(dá)拉非V型的方法，包括下
述步驟提供他達(dá)拉非在乙酸中的溶液；冷卻所述溶液直到得到沉淀 物；和分離所述沉淀物。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供他達(dá)拉非VI型晶形，其特征為至少以下 之一X射線衍射圖在大約7.1度、9.3度、U.4度、13.5度、17.8度、19.2 度、21.2度26具有反射，或在DSC中在大約200攝氏度的放熱線和在大 約300攝氏度的熔融吸熱線。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供他達(dá)拉非VII型晶形，其特征為至少以 下之一-.X射線衍射圖在大約7.0度、13.1度、17.6度、19.0度、20.9度、 24.6度2e具有反射，或在DSC中的兩條吸熱線在大約170攝氏度的寬 吸熱線和在大約300攝氏度的熔融吸熱線。在另一方面，本發(fā)明提供結(jié)晶他達(dá)拉非VIII型，其特征在于X射 線衍射圖在大約7.2度、7.6度、8.2度、13.3度、17.6度、18.2度、22.6 度士2度2e具有反射。在另一方面，本發(fā)明提供制備結(jié)晶他達(dá)拉非VIII型的方法，通過 進(jìn)行下列方法之一在約50-約70攝氏度之間的溫度加熱結(jié)晶的他達(dá) 拉非IV型得到結(jié)晶的他達(dá)拉非VIII型；或在約40攝氏度至約70攝氏度 之間的溫度加熱結(jié)晶的他達(dá)拉非1V型得到結(jié)晶的他達(dá)拉非晶形的混合物，其中所述晶形是vni型和i型。在另一方面，本發(fā)明提供制備結(jié)晶的他達(dá)拉非I型的方法，通過在約40 -約80攝氏度的溫度之間加熱結(jié)晶的他達(dá)拉非IV型得到結(jié)晶的他 達(dá)拉非VIII型和I型的混合物。


圖l說明無水結(jié)晶的他達(dá)拉非I型的X-射線衍射圖。圖2說明結(jié)晶的他達(dá)拉非II型的X-射線衍射圖。圖3說明結(jié)晶的他達(dá)拉非III型的X-射線衍射圖。圖4說明結(jié)晶的他達(dá)拉非IV型的X-射線衍射圖。圖5說明結(jié)晶的他達(dá)拉非V型的X-射線衍射圖。圖6說明結(jié)晶的他達(dá)拉非VI型的X-射線衍射圖。圖7說明結(jié)晶的他達(dá)拉非VII型的X-射線衍射圖。圖8說明結(jié)晶的他達(dá)拉非VIII型的X-射線衍射圖。圖9說明無水結(jié)晶的他達(dá)拉非I型的DSC差示熱分析圖。圖10說明結(jié)晶的他達(dá)拉非II型曱乙酮溶劑化物的DSC差示熱分析圖。圖ll說明結(jié)晶的他達(dá)拉非II型丙酮溶劑化物的DSC差示熱分析圖。圖12說明結(jié)晶的他達(dá)拉非III型甲乙酮溶劑化物的DSC差示熱分析圖。圖13說明結(jié)晶的他達(dá)拉非III型丙酮溶劑化物的DSC差示熱分析圖。圖14說明結(jié)晶的他達(dá)拉非IV型DSC差示熱分析圖。圖15說明結(jié)晶的他達(dá)拉非V型的DSC差示熱分析圖。圖16說明結(jié)晶的他達(dá)拉非VI型的DSC差示熱分析圖。圖17說明結(jié)晶的他達(dá)拉非VII型的DSC差示熱分析圖。圖18說明結(jié)晶的他達(dá)拉非VIII型的DSC差示熱分析圖。圖19說明結(jié)晶的他達(dá)拉非II型曱乙酮溶劑化物的DSC差示熱分析圖。圖20說明結(jié)晶的他達(dá)拉非II型丙酮溶劑化物的TGA差示熱分析圖。圖2l說明結(jié)晶的他達(dá)拉非III型曱乙酮溶劑化物的TGA差示熱分析圖。圖22說明結(jié)晶的他達(dá)拉非III型丙酮溶劑化物的TGA差示熱分析圖。圖23說明結(jié)晶的他達(dá)拉非IV型的TGA差示熱分析圖。 圖24說明結(jié)晶的他達(dá)拉非V型的TGA差示熱分析圖。 圖25說明結(jié)晶的他達(dá)拉非VI型的TGA差示熱分析圖。 圖26說明結(jié)晶的他達(dá)拉非VII型的TGA差示熱分析圖。 圖27說明結(jié)晶的他達(dá)拉非VIII型的TGA差示熱分析圖。發(fā)明詳述本發(fā)明提供(6R-反式)-6-(l，3-benodioxol-5-基)-2，3，6，7，12,12a-六氫 化-2-甲基-吡喚并[l,2':l，61吡啶并[3，4b吲哚-l,4-二酮的新晶形。他達(dá) 拉非的新晶形表示為II、 III、 IV、 VI、 VII和VIII型。本發(fā)明進(jìn)一步 提供制備每種晶形的方法和制備他達(dá)拉非I晶形和V晶形的方法。通過本發(fā)明的結(jié)晶方法，可得到基本上不含其它的晶形的每種他 達(dá)拉非新晶形。本發(fā)明還提供結(jié)晶方法，特別是在III型的情況下，關(guān)
系到n型和in型，以及i型和ii型，其中在結(jié)晶中可得到兩種晶形的混 合物。術(shù)語"抗溶劑，，是指一種液體，當(dāng)加入到他達(dá)拉非在溶劑中的溶 液時(shí)，導(dǎo)致他達(dá)拉非的沉淀。當(dāng)加入抗溶劑導(dǎo)致他達(dá)拉非從該溶液中比他達(dá)拉非從前述溶液中:;咒淀 更迅速或程度更大，換句話說，在特定溫度、在合并的溶劑和抗溶劑 中的他達(dá)拉非溶解度小于在單一溶劑中的他達(dá)拉非溶解度。沉淀可從 視覺上察覺，作為溶液的渾濁，或形成明顯的他達(dá)拉非顆粒懸浮在溶 液中或溶液的表面上，或在盛有溶液的容器的內(nèi)壁上或在底部收集。術(shù)語"低級(jí)醇"指的含3個(gè)碳或更少碳的醇。關(guān)系到抗溶劑，所用的術(shù)語"％最終體積"是指加入到他達(dá)拉非入第二和第丄抗溶劑的';:下，'是第二4溶劑與溶劑、、第一抗i劑和 第二抗溶劑的總液體體積之比。術(shù)語"室溫"指的是環(huán)境溫度，約10攝氏度至約30攝氏度，優(yōu)選 約18攝氏度至約28攝氏度，更優(yōu)選約20攝氏度至約25攝氏度，最優(yōu)選 約21攝氏度至約23攝氏度。術(shù)語"熱的，，指的是至少比反應(yīng)混合物的起始溫度高至少20攝氏 度的溫度。在此使用的術(shù)語"完全干燥"用于描述得到結(jié)晶的他達(dá)拉非i型的 方法中，指的是干燥結(jié)晶的他達(dá)拉非樣品足夠的時(shí)間實(shí)現(xiàn)所述晶形轉(zhuǎn) 化為i型，通常至少約3小時(shí)，優(yōu)選約24小時(shí)。這里使用的術(shù)語"完全干燥"和"被完全干燥，，涉及用于得到結(jié) 晶的他達(dá)拉非i型的方法，通過完全干燥以前得到的結(jié)晶他達(dá)拉非型ii 或型iii ，以及涉及用于得到結(jié)晶的他達(dá)拉非ii型或iii型的方法中的附 加步驟，可進(jìn)行該步驟得到結(jié)晶的他達(dá)拉非i型。這里使用的術(shù)語"漿液，，指的是液體和細(xì)分散的物質(zhì)的稀薄混合 物，細(xì)分散的物質(zhì)諸如任何形式的結(jié)晶他達(dá)拉非。這里使用的術(shù)語"高濕度"指的是相對(duì)濕度不低于約80%以及優(yōu) 選約100%的環(huán)境。
這里使用的術(shù)語"相對(duì)濕度"指的是在特定的溫度下在空氣中水 蒸汽的量與在該溫度下空氣可保有的水蒸汽最大量之間的比值，以百 分比表示。這里使用的術(shù)語"脂族酮"指的是具有通式RiC(0)R2的有機(jī)化合 物，其中I^和R2獨(dú)立地是具有1 - 4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。這里使用的術(shù)語"暴露時(shí)間"指的是足夠?qū)崿F(xiàn)他達(dá)拉非晶體轉(zhuǎn)化 為I型他達(dá)拉非晶體的時(shí)間。曝露時(shí)間通常為至少約3天，優(yōu)選約7天。關(guān)于II、 III、 IV、 VI、 VII和VIII型晶體，在此使用的術(shù)語"基 本上不含有"是指晶形具有高于95%的純度、優(yōu)選高于99%。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，無水他達(dá)拉非I型晶體可通過單溶劑 結(jié)晶法制備，或通過抗溶劑結(jié)晶法制備。每個(gè)方法的第一個(gè)步驟中， 提供他達(dá)拉非的溶液。他達(dá)拉非溶液可通過任何適宜的方法提供，例器中并加熱。加熱可用的方法包括沙浴、油浴以及優(yōu)選水浴。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備結(jié)晶無水他達(dá)拉非I型的方 法，通過將其從選自2-曱氧基乙醇、無水乙醇、乙腈、l-丙醇、異丙 醇、乙酸乙酯、含二甲亞砜("DMSO，，)的曱苯、正丁醇、氯仿、四 氫呋喃("THF")和其混合物的溶劑結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于獲得I型無水他達(dá)拉非晶體 的單一溶劑結(jié)晶法，包括下述步驟在約60 - 120攝氏度的溫度下將他達(dá)拉非溶于選自無水乙醇、l-丙醇、異丙醇、2-曱氧基乙醇、乙腈 以其混合物的溶劑中；冷卻溶液直到獲得沉淀物；和分離沉淀物。優(yōu) 選在約83攝氏度的溫度下溶解他達(dá)拉非。優(yōu)選冷卻溶液至低于約30才聶 氏度和高于約10攝氏度的溫度，更優(yōu)選冷卻至約室溫。根據(jù)提供的溶液的濃度和溶液的結(jié)晶溫度，可采用保持時(shí)間，或 結(jié)晶時(shí)間，即得到沉淀物的時(shí)間。優(yōu)選保持時(shí)間約24小時(shí)以上?？?壬 選分步進(jìn)行冷卻，例如將他達(dá)拉非溶液冷卻至室溫和隨后進(jìn)一步冷卻 到約10度。分離沉淀物的適合方法包括離心和潷析，優(yōu)選過濾。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供荻得I型無水他達(dá)拉非晶體的方 法，包括下述步驟將他達(dá)拉非溶解在選自乙酸乙酯、含DMSO的曱 苯、正丁醇、甲醇、氯仿、THF和其混合物的溶劑中；冷卻溶液直到 獲得沉淀物；和分離沉淀物。優(yōu)選當(dāng)溶劑是DMSO時(shí)，其濃度約0.5體
積％至約5體積％。優(yōu)選他達(dá)拉非在回流溫度溶解。優(yōu)選冷卻溶、液至 約O攝氏度至約室溫之間的溫度。冷卻可任選分步進(jìn)行，例如將溶液 冷卻至約室溫，隨后進(jìn)一步在冰浴中冷卻至約0攝氏度約1小時(shí)至完全 沉淀。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種通過抗溶劑結(jié)晶法用于制 備I型無水他達(dá)拉非的方法。該方法包括在選自氯仿、二氯曱烷、THF 和丙酮的有機(jī)溶劑中溶解他達(dá)拉非；將該溶液與有機(jī)抗溶劑混合獲得 沉淀物，有機(jī)抗溶劑選自石油醚、環(huán)己烷、曱苯、二曱苯、苯、己烷、 庚烷、辛烷和MTBE;和分離沉淀物。優(yōu)選溶劑-抗溶劑聯(lián)合包括氯仿 和石油醚(優(yōu)選約40%最終容積)、曱苯(優(yōu)選約73%最終容積)、二 曱苯(優(yōu)選約70%最終容積)或苯(優(yōu)選約70%最終容積)之一。另 外的優(yōu)選溶劑和抗溶劑聯(lián)合包括二氯曱烷和環(huán)己烷(優(yōu)選約40%最終 容積)，以及熱丙酮和MTBE (優(yōu)選約50%最終容積)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種通過抗溶劑結(jié)晶法使用第 一和第二抗溶劑的聯(lián)合制備I型無水他達(dá)拉非的方法。該方法包括將 他達(dá)拉非溶解在THF中；將該溶液和選自石油醚、庚烷和己烷的抗溶 劑混合；加入抗溶劑曱醇直到獲得沉淀物；和分離沉淀物。優(yōu)選過濾 分離。優(yōu)選，混合后，石油醚大約96體積％。優(yōu)選曱醇的最終容體積 為大約23%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過完全干燥法可產(chǎn)生I型無水他達(dá)拉非晶 體。該方法包括將他達(dá)拉非溶于選自曱乙酮、異丁酮或丙酮的脂族酮； 冷卻該溶液直到獲得沉淀物；分離該沉淀物；和在約45至約90才聶氏度 的溫度徹底干燥以得到所述晶形。優(yōu)選冷卻該溶液至約室溫，并任選 可進(jìn)一步冷卻至不低于10攝氏度的溫度，以完全沉淀。優(yōu)選過濾分離 該沉淀的晶體他達(dá)拉非。優(yōu)選在約65攝氏度的溫度進(jìn)行干燥。優(yōu)選干 燥約24小時(shí)。優(yōu)選在常壓下干燥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可在高濕度環(huán)境中制備I型無水他達(dá)拉非晶 體。該方法包括提供他達(dá)拉非在選自曱乙酮和丙酮的脂族酮中的溶 、液；冷卻該溶液直到獲得沉淀物；分離該沉淀物；和暴露該沉-定物在 高濕度下以獲得所述晶形。優(yōu)選冷卻該溶液至約室溫，并任選可進(jìn)一 步冷卻至不低于約10攝氏度的溫度，以完全沉淀。優(yōu)選過濾分離該沉 淀的晶體他達(dá)拉非。優(yōu)選所述的高濕度是相對(duì)濕度大于約80%，更優(yōu) 優(yōu)選該沉淀物在大約室溫暴露在高濕度下。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新的以酮合物(ketonate)形 式存在的他達(dá)拉非晶形。晶體他達(dá)拉非II型和晶體他達(dá)拉非型III可作 為酮合物存在，其中所述酮例如可以是丙酮或曱乙酮。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種他達(dá)拉非II型新晶形，其 特征在與X射線衍射圖上在約7.6度、14.0度、15.2度、18.0度和22.8度 士2度20具有特征反射。晶形可以是酮溶劑化物。所述酮溶劑化物可以 是甲乙酮溶劑化物或丙酮溶劑化物。所述晶形可以通過在DSC中在大 約105-115攝氏度和在大約300攝氏度的兩條吸熱線表征。他達(dá)拉非II 型曱乙酮溶劑化物可以進(jìn)一步通過TGA表征，在約100攝氏度的溫度 顯示約15-16%的重量損失。他達(dá)拉非II型甲乙酮溶劑化物可以進(jìn)一步 通過Karl-Fisher表征，顯示小于1%的水含量。他達(dá)拉非II型丙酮溶劑 化物可以進(jìn)一步通過TGA表征，在低于約120攝氏度的溫度顯示約10-15%的重量損失。重量損失相當(dāng)于他達(dá)拉非曱乙酮溶劑化物和他達(dá)拉 非丙酮溶劑化物的l:l比值的理論值。圖2描述了他達(dá)拉非II型晶體的 特性X射線衍射圖。所述II型的X-射線衍射圖對(duì)形成所述酮溶劑化物 的酮的特性不敏感。圖10和19分別描述了晶體他達(dá)拉非II型曱乙酮溶 劑化物相應(yīng)的DSC和TGA差示熱分析圖。圖11和20分別描述了與晶體 他達(dá)拉非II型丙酮酮溶劑化物相應(yīng)的DSC和TGA差示熱分析圖。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種通過單一溶劑結(jié)晶法制備 他達(dá)拉非II型晶體的方法。所述方法包括將他達(dá)拉非在約45攝氏度至 約83攝氏度的溫度溶于選自曱乙酮或丙酮的酮溶劑中；冷卻所述、溶液 直至得到沉淀物；和分離所述沉淀物。優(yōu)選他達(dá)拉非在約83攝氏度的 溫度溶解。優(yōu)選所述溶液冷卻至約0攝氏度至約25攝氏度之間的溫度， 更優(yōu)選冷卻至約10攝氏度的溫度?？稍诶鋮s期間采取保持時(shí)間。根據(jù)提供的溶液濃度可采取溶液的 結(jié)晶溫度、保持時(shí)間或結(jié)晶時(shí)間，所述時(shí)間是獲得沉淀物的時(shí)間。優(yōu) 選所述保持時(shí)間約24小時(shí)或更長(zhǎng)。冷卻可任選分步驟進(jìn)行，例如將他 達(dá)拉非溶液冷卻至室溫，然后進(jìn)一步冷卻到約10攝氏度。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種通過用抗溶劑結(jié)晶法制備 他達(dá)拉非II型晶體的方法。所述方法包括將他達(dá)拉非溶解在曱乙酮中， 將所述溶液與選自石油醚、環(huán)己烷或MTBE的抗溶劑混合直至得到沉 淀物，然后分離所述沉淀物。優(yōu)選所述抗溶劑包括約50%的最終容積。 他達(dá)拉非I型還可通過在約40攝氏度至約90攝氏度的溫度之間干燥 他達(dá)拉非II型酮溶劑化物晶體獲得。優(yōu)選在約50攝氏度的溫度干燥。 優(yōu)選干燥至少2天。優(yōu)選在常壓下干燥。在另一實(shí)施方案中，他達(dá)拉非II型晶體甲乙酮溶劑化物或他達(dá)拉 非II型晶體丙酮溶劑化物可用于在高濕度環(huán)境下生成無水他達(dá)拉非I型 晶體。所述方法包括將選自他達(dá)拉非II型晶體甲乙酮溶劑化物和他達(dá) 拉非II型晶體丙酮溶劑化物的晶體他達(dá)拉非暴露在高濕度下直至得到 所述晶體。優(yōu)選所述高濕度是大于約80%的相對(duì)濕度，最優(yōu)選約100% 的相對(duì)濕度。優(yōu)選所述暴露在大約室溫進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新的他達(dá)拉非ni型晶形酮溶劑化物，其特征在于X射線衍射圖在大約8.3度、13.5度、7.7度和18.4度士2 度20具有特征反射。所述晶形可以通過在DSC中在大約80-90攝氏度和 在大約300攝氏度的兩條吸熱線表征。晶形可以是酮溶劑化物。所述 酮溶劑化物可以是曱乙酮溶劑化物或丙酮溶劑化物。他達(dá)拉非III型曱 乙酮溶劑化物可以進(jìn)一步通過TGA表征，在約80攝氏度的溫度顯示約 4-5%的重量損失。他達(dá)拉非型III曱乙酮溶劑化合物可進(jìn)一步通過Karl -Fisher表征，顯示小于l"/。的水含量。所述重量損失相當(dāng)于他達(dá)拉非 甲乙酮溶劑化物的4:1比值的理論值。他達(dá)拉非III型丙酮溶劑^匕物可 以進(jìn)一步通過TGA表征，顯示在約25攝氏度至約140攝氏度之間的溫 度顯示約2_3%的重量損失。他達(dá)拉非III型丙酮溶劑化物可以進(jìn)一步 通過Karl-Fisher表征，顯示小于1%的水含量。所述重量損失相當(dāng)于 他達(dá)拉非丙酮溶劑化物5:1比值的理論值。圖3描述他達(dá)拉非III型晶體 的代表性X射線衍射圖。所述III型的X-射線衍射圖對(duì)形成所述酮溶劑 化物的酮的特性不敏感。圖12和21分別描述晶體他達(dá)拉非型III甲乙酮 溶劑化物代表性的DSC和TGA差示熱分析圖。圖13和22分別描述晶體 他達(dá)拉非型III甲乙酮溶劑化物代表性的DSC和TGA差示熱分析圖。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備他達(dá)拉非II型和III型 酮溶劑化物的混合物的方法，通過在約50攝氏度至約80攝氏度的溫度 下干燥他達(dá)拉非II型晶體酮溶劑化物約0.5至約6小時(shí)。優(yōu)選晶形在真 空下干燥。優(yōu)選晶形干燥至約65攝氏度的溫度。優(yōu)選所述晶形干燥約
約45攝氏度至約70攝氏度的溫度下干燥他達(dá)拉非II型甲乙酮溶劑化物 約0.5至約5小時(shí)獲得。優(yōu)選所述晶形在約65攝氏度的溫度下干燥。優(yōu) 選晶形在真空下干燥。優(yōu)選所述晶形干燥約2小時(shí)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，他拉達(dá)非III型晶體丙酮溶劑化物可通過在 約45度攝氏度至約70攝氏度的溫度干燥他達(dá)拉非II型晶體丙酮溶劑化 物約0.5至約5小時(shí)獲得。優(yōu)選所述晶形干燥至約65攝氏度。優(yōu)選晶形 在真空下干燥。優(yōu)選所述晶形干燥約3小時(shí)。為了得到需要的晶形，應(yīng)正確地控制他達(dá)拉非II型酮溶劑化物的干燥。通過真空干燥他達(dá)拉非酮溶劑化物n型將得到ni型，而在常壓下干燥將形成I型。干燥時(shí)間應(yīng)足以完全轉(zhuǎn)化為所述需要的晶形。在另一實(shí)施方案中，他達(dá)拉非III型晶體曱乙酮溶劑化物或他達(dá)拉 非III型晶體丙酮溶劑化物可用于在高濕度環(huán)境下生成無水他達(dá)拉非I 型晶體。所述方法包括將選自他達(dá)拉非111型曱乙酮溶劑化物晶體和他 達(dá)拉非型III丙酮溶劑化物晶體的晶體他達(dá)拉非暴露在高濕度下。優(yōu)選 所述高濕度是大于約80%的相對(duì)濕度，最優(yōu)選約100%相對(duì)濕度。優(yōu)選暴露在約室溫進(jìn)^f亍。在另一個(gè)實(shí)施方案中，他達(dá)拉非II型曱乙酮溶劑化物晶體或他達(dá) 拉II非型丙酮溶劑化物晶體可通過完全干燥法用于生產(chǎn)無水他達(dá)拉非1 型晶體和他達(dá)拉非III型晶體的混合物。所述方法包括在約50攝氏度至 約75攝氏度的溫度下干燥選自他達(dá)拉非II型曱乙酮溶劑化物晶體和他 達(dá)拉非II型丙酮溶劑化物晶體的晶體他達(dá)拉非。優(yōu)選所述干燥在常壓 下進(jìn)行。優(yōu)選干燥在約65攝氏度的溫度進(jìn)行。優(yōu)選干燥至少約24小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新的他達(dá)拉非IV型晶形，其特 征在與X射線衍射圖在大約7.6度、10.6度、15.2度、18.4度和22.7度士2 度2e具有特征反射。所述晶形可以進(jìn)一步通過在DSC中的在大約llO-115攝氏度和在大約300攝氏度的兩條吸熱線表征。他達(dá)拉非IV型可進(jìn) 一步通過TGA表征，在約25攝氏度至約130攝氏度之間的溫度顯示約 11-16%的重量損失。圖4描述了他達(dá)拉非IV型晶體的特性X射線衍射 圖。圖14和23分別描述代表性的他達(dá)拉非IV型晶體的DSC和TGA差示 熱分析圖。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種通過單一溶劑結(jié)晶法制備 他達(dá)拉非IV型晶體的方法，包括在二氯曱烷中溶解他達(dá)拉非；冷卻所述溶液直到獲得沉淀物；和分離所述沉淀物。優(yōu)選所述溶解步驟在約 回流溫度進(jìn)4于。優(yōu)選所述溶液冷卻至約O纟聶氏度至約室溫之間的溫度。 優(yōu)選所述溶液首先被冷卻至約室溫，然后在冰浴中冷卻至約O攝氏度 約l小時(shí)至完全沉淀。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種通過抗溶劑結(jié)晶法制備他 達(dá)拉非IV型晶體的方法。所述方法包括提供他達(dá)拉非在二氯甲烷中的溶液；將所述溶液與抗溶劑(即，石油醚)混合直至形成沉淀物；和 分離所述沉淀物。優(yōu)選所述溶解步驟在約回流溫度進(jìn)行。優(yōu)選所述石 油醚為最終體積的約30% 。他達(dá)拉非II型、11I型和IV型均以在大約80-120攝氏度的DSC和在 大約300攝氏度的熔融吸熱線為特征。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種通過單一溶劑結(jié)晶法制備 他達(dá)拉非V型晶體的方法。所述方法包括在乙酸中溶解他達(dá)拉非；冷 卻所述溶液直到得到沉淀物；和分離所述沉淀物。優(yōu)選他達(dá)拉非在約 回流溫度溶解。優(yōu)選冷卻到在約室溫至約O攝氏度之間的溫度。優(yōu)選 所述溶液首先被冷卻至約室溫，然后在冰浴中冷卻至約0攝氏度約1小 時(shí)至完全5兄5定。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供他達(dá)拉非VI型無水型晶體，其 特征為至少下列之一在大約7.1度、9.3度、11.4度、13.5度、17.8度、 19.2度、21.2度2e具有反射的X射線衍射圖，或在DSC中在大約200攝 氏度的放熱線和在大約300攝氏度的熔融吸熱線。他達(dá)拉非VI型可以 進(jìn)一步用TGA表征，顯示小于1%的重量損失。圖6描述他達(dá)拉非VI型 晶體的代表性X射線衍射圖。圖16和28分別描述他達(dá)拉非VI型晶體的 代表性的DSC和TGA差示熱分析圖。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種通過單 一 溶劑結(jié)晶法制備 無水他達(dá)拉非VI型晶體的方法。所述方法包括將曱醇和他達(dá)拉非IV型 淤漿化直到獲得沉淀物；和分離所述沉淀物。優(yōu)選所述他達(dá)拉非通過 過濾分離。優(yōu)選分離的沉淀物在約40攝氏度至約70攝氏度的溫度干 燥；更優(yōu)選在約65攝氏度的溫度干燥；干燥在真空下進(jìn)行約3小時(shí)。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供他達(dá)拉非VII型晶形曱苯溶劑 化物，其特征為至少下述之一在大約7.0度、13.1度、17.6度、19.0 度、20.9度、24.6度20具有反射的乂射線衍射圖；或在DSC中的兩條吸熱線在大約170攝氏度的寬吸熱線和在大約300攝氏度的熔融吸熱 線。晶形可以是甲苯溶劑化物。他達(dá)拉非VII型可以進(jìn)一步通過TGA 表征，在約80攝氏度的溫度顯示約5-6%的重量損失。他達(dá)拉非VII型 可以進(jìn)一步通過Karl-Fisher表征，顯示小于1%的水含量。圖7描述他 達(dá)拉非VII型晶體的代表性X射線衍射圖。圖17和26分別描述他達(dá)拉非 VII型晶體的代表性的DSC和TGA差示熱分析圖。在另一方面，本發(fā)明提供制備他達(dá)拉非VII型晶體的方法，包括 下述步驟提供甲苯和他達(dá)拉非漿液直到獲得沉淀物，其中所述的他 達(dá)拉非選自他達(dá)拉非IV型晶體、他達(dá)拉非V型晶體和他達(dá)拉非II型晶 體；和分離所述沉淀物。優(yōu)選過濾分離。優(yōu)選分離的沉淀物在大約65 攝氏度干燥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供他達(dá)拉非VIII型晶體二氯甲烷 溶劑化物，其特征在與在大約7.2度、7.6度、8.2度、13.3度、17.6度、 18.2度、22.6度士2度20具有反射的X射線衍射圖。所述晶形可以是二氯 甲烷溶劑化物。所述晶形可以進(jìn)一步以在大約IOO攝氏度和在大約300 攝氏度的兩條吸熱線為特征。他達(dá)拉非VIII型可以進(jìn)一步以TGA為特 征，顯示約7-9%的重量損失。圖8描述他達(dá)拉非VIII型晶體的代表性 X射線衍射圖。圖18和27分別描述他達(dá)拉非VIII型晶體的代表性DSC 和TGA差示熱分析圖。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種通過加熱制備他達(dá)拉非VIII 型晶體二氯曱烷溶劑化物的方法。在本方法中，他達(dá)拉非IV型晶體可 加熱到約50攝氏度至約70攝氏度之間的溫度，優(yōu)選加熱到約65攝氏 度，優(yōu)選在真空下加熱，獲得他達(dá)拉非VIII型晶體二氯曱烷溶劑化物， 或者可加熱到約40攝氏度至月70攝氏度之間的溫度，優(yōu)選加熱到約60 攝氏度，優(yōu)選在常壓下加熱，獲得他達(dá)拉非多種晶型晶體的混合物， 其中所述晶型是無水他達(dá)拉非I型晶體和他達(dá)拉非VIII型晶體二氯曱烷 溶劑化物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備他達(dá)拉非I型晶體的方 法，通過在大約40攝氏度至約80攝氏度、優(yōu)選在約60攝氏度的溫度加 熱他達(dá)拉非IV型晶體，得到多種晶型的他達(dá)拉非晶體混合物，其中所 述晶形是VIII型和I型。優(yōu)選加熱在常壓下進(jìn)行。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括基本上不含晶形I的他達(dá)拉非晶形
II、 III、 IV、 VI、 VII和VIII。可以得到他達(dá)拉非的晶形ii、 in、 iv、 vi、 vn和vni，其具有d(0.9)的顆粒粒度分布為約200ji至約600ji。本發(fā)明他達(dá)拉非晶形的粒度分布可通過改變實(shí)驗(yàn)參數(shù)(如冷卻速率和攪拌速率)而改變。在磨細(xì)之后，I型的粒度分布可以是約200n至約600ji。X射線衍射數(shù)據(jù)用Scintag、可變晶體測(cè)角器、Cu-管、固體檢波 器得到，使用圓形標(biāo)準(zhǔn)物鋁樣品座和圓形零背景。掃描參數(shù)范圍2-40 度20:以3度/分鐘的速度連續(xù)掃描。DSC數(shù)據(jù)是由DSC82r， Mettler Toledo.得到。樣品重量大約3-5mg，加熱(掃描)速率大約10攝氏度/分鐘。坩堝的蓋中有三個(gè)孔。TGA數(shù)據(jù)用Mettler TG50獲得，使用標(biāo)準(zhǔn)物剛玉盤。樣品重量是 7-15mg，并且加熱(掃描)速率大約10攝氏度/分鐘。在10攝氏度和30 攝氏度之間自動(dòng)調(diào)溫的冷藏室用于下列實(shí)施例中的一些。根據(jù)需要和 實(shí)驗(yàn)?zāi)康母淖儨囟?。?shí)施例他達(dá)拉非晶形I的制備 實(shí)施例l將他達(dá)拉非(5.01 g)加入到盛有2-曱氧基乙醇(104毫升)的錐 形瓶中，在水浴中在約83攝氏度加熱直到溶解。溶液冷卻至室溫，在 約24小時(shí)以后進(jìn)一步在冷卻室冷卻約M小時(shí)。過濾收集沉淀物，在真 空干燥爐中在大約65攝氏度干燥約3小時(shí)。得到他達(dá)拉非I型。由TGA 測(cè)定的干燥失重("LOD")是0.6%。實(shí)施例2他達(dá)拉非(5.07g)加入到盛有無水乙醇(950毫升)的錐形瓶中， 在水浴中在大約83攝氏度加熱直到溶解。溶液冷卻至室溫，在約24小 時(shí)以后進(jìn)一步在冷卻室冷卻約24小時(shí)。過濾收集沉淀物，在真空干燥 爐中在大約65攝氏度干燥約3小時(shí)。得到他達(dá)拉非I型。由TGA測(cè)定的 LOD是0.30/。。 實(shí)施例3他達(dá)拉非(5.07 g)加入到盛有乙腈(2S0毫升)的錐形瓶中，在 水浴中在大約83攝氏度加熱直到溶解。溶液冷卻至室溫，在約24小時(shí) 以后進(jìn)一步在冷卻室冷卻約24小時(shí)。過濾收集沉淀物，在真空干燥爐 中在大約65攝氏度干燥約3小時(shí)。得到他達(dá)拉非I型。實(shí)施例4他達(dá)拉非(5.14 g)加入到盛有l(wèi)-丙醇(l升)的錐形瓶中，在水 浴中在大約83攝氏度加熱直到溶解。溶液冷卻至室溫，在約24小時(shí)以 后進(jìn)一步在冷卻室冷卻約24小時(shí)。過濾收集沉淀物，在真空干燥爐中 在大約65攝氏度干燥約3小時(shí)。實(shí)施例5他達(dá)拉非(4.18 g)加入到盛有異丙醇(l升)的錐形瓶中，在水 浴中在大約83攝氏度加熱直到溶解。溶液冷卻至室溫，在約24小時(shí)以 后進(jìn)一步在冷卻室冷卻約24小時(shí)。過濾收集沉淀物，在真空干燥爐中 在大約65攝氏度干燥約3小時(shí)。實(shí)施例6將他達(dá)拉非(5.0 g)在乙酸乙酯(9S0毫升)中攪拌并加熱到回 流溫度。溶液放置過夜以結(jié)晶，進(jìn)一步地在水浴中冷卻約l小時(shí)。然 后過濾收集沉淀物。實(shí)施例7將他達(dá)拉非(5.0g)在曱苯(160毫升)和DMSO (4 ml)中攪拌 并加熱到回流溫度。溶液放置過夜以結(jié)晶，進(jìn)一步地在水浴中冷卻約 l小時(shí)。然后過濾收集沉淀物。實(shí)施例8將他達(dá)拉非(5.0 g)在正丁醇(300亳升)中攪拌并加熱到回流 溫度。溶液放置過夜以結(jié)晶，進(jìn)一步地在水浴中冷卻約l小時(shí)。過濾 收集沉淀物。
實(shí)施例9將他達(dá)拉非(5.0 g)在曱醇(850亳升)中攪拌并加熱到回流溫 度。溶液放置過夜以結(jié)晶，進(jìn)一步地在水浴中冷卻約l小時(shí)。然后過 濾收集沉淀物。實(shí)施例IO將他達(dá)拉非(5.0 g)在氯仿(225毫升)中攪拌并加熱到回流溫 度。溶液放置過夜以結(jié)晶，進(jìn)一步地在冰浴中冷卻約l小時(shí)。然后過 濾收集沉淀物。實(shí)施例ll將他達(dá)拉非(5.0 g)在THF (150毫升)中攪拌并加熱到回流溫 度。溶液放置過夜以結(jié)晶，進(jìn)一步地在冰浴中冷卻約l小時(shí)。然后過 濾收集沉淀物。實(shí)施例12他達(dá)拉非(5.0 g)溶于氯仿(300毫升)。將石油醚40-60 ( 200毫 升)加入到該溶液中，過濾收集得到的沉淀物。實(shí)施例13將他達(dá)拉非(5.0 g)溶于二氯曱烷(300毫升)。將環(huán)己烷(200 亳升)加入到該溶液中，過濾收集得到的沉淀物。實(shí)施例14將他達(dá)拉非(5.0g)溶于THF (20毫升)。將石油醚40-60 ( 500毫 升)加入到該溶液，然后加入曱醇(150亳升)。然后過濾收集得到的 沉淀物。實(shí)施例15將他達(dá)拉非(5.0 g)溶于氯仿(300毫升)。然后將曱苯(800毫 升)加入到該溶液中，過濾收集得到的沉淀物。
實(shí)施例16將他達(dá)拉非(5.0 g)溶于氯仿(300亳升)。然后將二甲苯的混合 物(620亳升)加入到該溶液中，過濾收集得到的沉淀物。實(shí)施例17將他達(dá)拉非(5.0 g)溶于氯仿(300毫升)。然后將苯(700亳升) 加入到該溶液中，過濾收集得到的沉淀物。實(shí)施例18將他達(dá)拉非(5.0 g)在55攝氏度溶于丙酮(400亳升)。將MTBE (400毫升)加入到該溶液中，過濾收集得到的沉淀物。實(shí)施例19將他達(dá)拉非(5.0 g)在80攝氏度溶于曱乙酮(400毫升)。將石油 醚40-60 ( 400毫升)加入到該溶液中，過濾收集得到的沉淀物。然后 將樣品在65攝氏度在常壓下干燥過夜，得到I型和溶劑化的III型的混合物。實(shí)施例20曱乙酮(750毫升)加入到l升的錐形瓶中，在水浴中加熱到80攝 氏度。將他達(dá)拉非U2.4 g)慢慢地加入。再加入少量的曱乙酮以確 保全部溶解。從熱浴中取出溶液。其結(jié)晶，攪拌過夜，第二天過濾。 然后將樣品在65攝氏度在常壓下干燥過夜，得到i型和溶劑化的ni型 的混合物。實(shí)施例21將他達(dá)拉非(5.0g)溶于熱的曱乙酮(400亳升)。加入石油醚40-60 ( 400毫升)，過濾收集得到的沉淀物。樣品在50攝氏度保持7天得 到I型。實(shí)施例22 將他達(dá)拉非(5.0g)溶于熱的曱乙酮(400亳升)。將石油醚40-60 (400亳升)加入到該溶液中，過濾得到的沉淀物。樣品用XRD和TGA 分析，發(fā)現(xiàn)含有他達(dá)拉非II型曱乙酮溶劑化物。樣品在室溫下在100% 濕度保持7天得到I型。實(shí)施例23曱乙酮(7S0毫升)加入到l升的錐形瓶中，在水浴中加熱。將他 達(dá)拉非(12.4 g)慢慢地加入。再加入少量的曱乙酮以確保全部溶解。 從熱浴中取出溶液。其結(jié)晶，攪拌過夜，第二天過濾。樣品用XRD和 TGA分析鑒定，含有II型曱乙酮溶劑化物。樣品在室溫下在100%相 對(duì)濕度保持7天得到I型。實(shí)施例24他達(dá)拉非(5.09 g)與丙酮(326毫升)在83攝氏度在水浴中加熱 直到完全溶解。將溶液從水浴中取出，冷卻到室溫。放置24小時(shí)后， 將樣品置于冷卻室24小時(shí)，過濾，在65攝氏度干燥24小時(shí)。實(shí)施例25他達(dá)拉非(5.09 g)和丙酮(326毫升)在83攝氏度在水浴中加熱 直到完全溶解。將溶液從水浴中取出，冷卻到室溫。放置24小時(shí)后， 將樣品置于冷卻室24小時(shí)，然后過濾。樣品在室溫下在100%相對(duì)濕 度保持3天得到I型。他達(dá)拉非晶形n的制備實(shí)施例26他達(dá)拉非(5.14 g)加入到盛有曱乙酮(346毫升)的錐形瓶中， 在水浴中在大約83攝氏度加熱直到溶解。溶液冷卻至室溫，在約24小 時(shí)以后進(jìn)一步在冷卻室冷卻約24小時(shí)。然后過濾收集得到的沉淀物。 通過Karl Fischer ( "KF")測(cè)定的水含量是0.46%。得到他達(dá)拉非II型。
實(shí)施例27他達(dá)拉非(5.09 g)加入到盛有丙酮(326毫升)的錐形瓶中，在 水浴中在大約83攝氏度加熱直到溶解。溶液冷卻至室溫，在約24小時(shí) 以后進(jìn)一步在冷卻室在大約10-30攝氏度冷卻約24小時(shí)。然后過濾收集 得到的沉淀物。得到他達(dá)拉非II型。實(shí)施例28在80攝氏度將他達(dá)拉非(5.0 g)溶于曱乙酮(400毫升)。將石油 醚(400毫升)加入到該溶液中，過濾收集得到的沉淀物。得到他達(dá) 拉非II型。實(shí)施例29將他達(dá)拉非(5.0g)溶于熱的曱乙酮(400毫升)。將環(huán)己烷(400 毫升)加入到該溶液中，過濾收集得到的沉淀物。得到他達(dá)拉非II型。實(shí)施例30將他達(dá)拉非(5.0g)溶于熱的曱乙酮(400毫升)。將MTBE (400 毫升)加入到該溶液中，過濾收集得到的沉淀物。得到他達(dá)拉非II型。 通過KF測(cè)定的水含量是O.ll % 。他達(dá)拉非晶形III的制備實(shí)施例31根據(jù)實(shí)施例26制備的他達(dá)拉非在大約65攝氏度在真空下干燥約3小時(shí)，得到n和ni型的混合物。實(shí)施例32根據(jù)實(shí)施例27制備的他達(dá)拉非在大約65攝氏度在真空下干燥約3 小時(shí)，得到II和III型的混合物。實(shí)施例33他達(dá)拉非曱乙酮溶劑化物II型在常壓在大約65攝氏度加熱約2小
時(shí)，得到i和in型的混合物。實(shí)施例34他達(dá)拉非丙酮溶劑化物II型在65攝氏度在真空下加熱約3小時(shí)，得 到他達(dá)拉非III型。通過KF測(cè)定的水含量是0.4Y。。他達(dá)拉非晶形IV的制備實(shí)施例35將他達(dá)拉非(5.0 g)在二氯曱烷(4S0毫升)中攪拌并加熱到回 流溫度。將其放置過夜以結(jié)晶，然后進(jìn)一步在冰浴中冷卻約l小時(shí)至 完全沉淀。然后濾出沉淀物。得到他達(dá)拉非IV型。通過KF測(cè)定的水 含量是0.21%。實(shí)施例36將他達(dá)拉非(5.0 g )溶于二氯甲烷(700毫升)。將石油醚40-60( 300 毫升)加入到該溶液中，過濾收集得到的沉淀物。得到他達(dá)拉非IV型。 通過KF測(cè)定的水含量是0.38% 。他達(dá)拉非晶形V的制備實(shí)施例37將他達(dá)拉非(5.og)在乙酸(so毫升)中攪拌并加熱到回流溫度。將其放置過夜以結(jié)晶，然后進(jìn)一步在水浴中冷卻約l小時(shí)。然后過濾 收集得到的沉淀物。通過KF測(cè)定的水含量是0.20"/。。得到他達(dá)拉非V 型。參見圖24中的TGA差示熱分析圖。他達(dá)拉非晶形VI的制備實(shí)施例38他達(dá)拉非IV型(2.0g)在曱醇(Mml)中漿化過夜，第二天過濾。 樣品在65攝氏度在真空下干燥3小時(shí)。得到他達(dá)拉非VI型。通過KF測(cè)定的水含量小于約1%。他達(dá)拉非晶形VII的制備 實(shí)施例39他達(dá)拉非IV型(2.0g)在曱苯(20ml)中漿化過夜，第二天過濾。 樣品在65攝氏度在真空下干燥3小時(shí)。得到他達(dá)拉非VII型。實(shí)施例40他達(dá)拉非V型(2.0g)在甲苯(20ml)中漿化過夜，第二天過濾。 樣品在65攝氏度在真空下干燥3小時(shí)。得到他達(dá)拉非VII型。實(shí)施例41他達(dá)拉非II型(2.0g)在曱苯(20ml)中漿化過夜，第二天過濾。 樣品在65攝氏度在真空下干燥3小時(shí)。得到他達(dá)拉非VII型。他達(dá)拉非晶形VIII的制備實(shí)施例42他達(dá)拉非二氯曱烷溶劑化物IV型(2.0g)在65攝氏度在真空下加熱。得到他達(dá)拉非vni型。實(shí)施例43他達(dá)拉非二氯曱烷溶劑化物IV型(0.5 g)在60攝氏度在常壓下加 熱得到他達(dá)拉非I型和VIII型晶體的混合物。
權(quán)利要求
1.一種制備他達(dá)拉非I型晶體的方法，包括將其從選自下述的溶劑結(jié)晶2-甲氧基乙醇、無水乙醇、乙腈、1-丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲苯和二甲亞砜(″DMSO″)、正丁醇、氯仿、四氫呋喃(″THF″)和其混合物。
2. —種制備他達(dá)拉非I型晶體的方法，包括下述步驟a) 在溶劑中、在至少約60攝氏度至U0攝氏度的溫度下溶解他達(dá)拉非得到溶液，所述溶劑選自2-曱氧基乙醇、無水乙醇、乙腈、l-丙醇、 異丙醇和其混合物；b) 冷卻步驟a)的他達(dá)拉非溶液直到得到沉淀物；和c) 分離步驟b的沉淀物。
3. 權(quán)利要求l的方法，其中在步驟b)中，溶液冷卻到低于約30 攝氏度和高于約10攝氏度的溫度。
4. 權(quán)利要求l的方法，其中在步驟b)中，溶液冷卻至約室溫。
5. —種制備他達(dá)拉非I型晶體的方法，包括下述步驟a) 在溶劑中溶解他達(dá)拉非得到溶液，所述溶劑選自乙酸乙酯、含 約DMSO的曱苯、正丁醇、曱醇、氯仿、THF和其混合物；b) 冷卻步驟a)的他達(dá)拉非溶液直到得到沉淀物；和c) 分離步驟b)的沉淀物得到晶體他達(dá)拉非。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中在步驟a)中，他達(dá)拉非在回流溫度
7. 權(quán)利要求5的方法，其中在步驟b)中，溶液冷卻到低于約室溫 和高于約O攝氏度的溫度。
8. —種制備他達(dá)拉非I型晶體的方法，包括下述步驟 a)在溶劑中溶解他達(dá)拉非得到溶液，所述溶劑選自氯仿、二氯甲烷、THF和丙酮；b)將步驟a)的溶液與抗溶劑混合直到得到沉淀物， 所述抗溶劑選自石油醚、環(huán)己烷、曱苯、二曱苯、苯、己烷、庚烷、 辛烷和MTBE;和c)分離步驟b)的沉淀物得到晶體他達(dá)拉非。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中步驟a)的溶劑是氯仿，步驟b)的抗溶 劑選自石油醚，其中石油醚為大約40%最終容積；曱苯，其中甲苯是 大約73%最終容積；二曱苯，其中二曱苯是大約70%最終容積；和苯， 其中苯是大約70%最終容積。
10. 權(quán)利要求8的方法，其中步驟a)的溶劑是THF，所述抗溶劑包 括第一和第二抗溶劑，其中第一抗溶劑是石油醚，其中在與他達(dá)拉非 溶液混合后石油醚是大約96%體積，第二抗溶劑是甲醇，其中曱醇是 大約23%最終容積。
11. 權(quán)利要求8的方法，其中步驟a)的溶劑是二氯甲烷，步驟b)的 抗溶劑是環(huán)己烷，其中環(huán)己烷是大約40%最終容積。
12. 權(quán)利要求8的方法，其中步驟a)的溶劑是丙酮，步驟b)的抗溶 劑是MTBE，其中MTBE是大約50。/。最終容積。
13. —種制備他達(dá)拉非I型晶體的方法，包括下述步驟a) 在THF中溶解他達(dá)拉非得到溶液；b) 將步驟a)的溶液和抗溶劑混合，所述抗溶劑選自石油醚、庚烷 和己烷；c) 加入曱醇抗溶劑直至得到沉淀物；和d) 分離步驟c)的沉淀物得到晶體他達(dá)拉非。
14. 一種制備他達(dá)拉非I型晶體的方法，包括下述步驟a) 在脂族酮中溶解他達(dá)拉非得到溶液，所述脂族酮選自曱乙酮、 異丁酮或丙酮；b) 冷卻該溶液直到得到沉淀物；和c) 在約45攝氏度至約90攝氏度的溫度下干燥步驟c)的沉淀物得到 晶體他達(dá)拉非。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中溶液冷卻至室溫。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中溶液進(jìn)一步冷卻至小于約10攝氏度 的溫度。
17. 權(quán)利要求14的方法，其中步驟c)的沉淀物在約65攝氏度干燥。
18. 權(quán)利要求"的方法，其中步驟c的沉淀物在常壓下干燥。
19. 一種制備他達(dá)拉非I型晶體的方法，包括下述步驟a) 在脂族酮中溶解他達(dá)拉非得到溶液，所述脂族酮選自曱乙酮和 丙酮；b) 冷卻該溶液直到得到沉淀物；c) 分離該沉淀物；和d) 將所述沉淀物暴露在高濕度得到晶體他達(dá)拉非。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中步驟b)中的溶液冷卻至約室溫。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中所述溶液進(jìn)一步冷卻至小于約10攝 氏度的溫度。
22. 他達(dá)拉非晶形(n型)，其特征在于在大約7.6度、14.0度、15.2 度、18.O度和22.8度士2度20的X射線反射。
23. 權(quán)利要求22的他達(dá)拉非晶體，基本上具有圖2所述的X-射線 衍射圖。
24. 權(quán)利要求22的他達(dá)拉非晶體，其特征在于在DSC中在大約 105-115攝氏度和在大約300攝氏度的兩條吸熱線。
25. 權(quán)利要求22的他達(dá)拉非晶體，其特征在于TGA顯示在低于約 120攝氏度的溫度下約10-15%的重量損失。
26. 權(quán)利要求22的他達(dá)拉非晶體，其中晶他達(dá)拉非是酮溶劑化物。
27. 權(quán)利要求26的他達(dá)拉非晶體，其中所述的酮溶劑化物是曱乙 酮溶劑化物。
28. 權(quán)利要求26的他達(dá)拉非晶體，其中酮溶劑化物是丙酮溶劑化物。
29. —種制備權(quán)利要求22的他達(dá)拉非晶形的方法，包括下述步驟a) 在約45攝氏度至約83攝氏度的溫度下提供他達(dá)拉非在溶劑中的 溶液，所述溶劑選自曱乙酮和丙酮；b) 冷卻步驟a)的溶液直到得到沉淀物；和c) 分離步驟b)的沉淀物得到權(quán)利要求22的晶體他達(dá)拉非。
30. 權(quán)利要求29的方法，其中步驟a)的他達(dá)拉非在大約83攝氏度 提供。
31. 權(quán)利要求29的方法，其中步驟b)中的溶液冷卻到低于約O攝 氏度和高于約25攝氏度的溫度。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中步驟b)的溶液冷卻至約10攝氏度。
33. —種制備權(quán)利要求22的他達(dá)拉非晶形的方法，包括下述步驟a) 在曱乙酮中溶解他達(dá)拉非得到溶液；b) 將步驟a)的溶液與抗溶劑混合直到得到沉淀物，所述抗溶劑選 自石油醚、環(huán)己烷和MTBE;和c) 分離步驟b)的沉淀物得到晶體他達(dá)拉非。
34. —種制備他達(dá)拉非I型晶體的方法，包括在約40攝氏度至約90 攝氏度的溫度下干燥他達(dá)拉非II型晶體溶劑化物的步驟。
35. 權(quán)利要求34的方法，其中干燥至少2天。
36. 權(quán)利要求34的方法，其中在常壓下干燥。
37. 權(quán)利要求34的方法，其中在約50攝氏度的溫度下干燥。
38. —種制備他達(dá)拉非I型晶體的方法，包括將選自他達(dá)拉非II 型晶體曱乙酮溶劑化物和他達(dá)拉非型II晶體丙酮溶劑化物的晶體他達(dá) 拉非暴露在高濕度下。
39. 他達(dá)拉非晶形(III型)，其特征在與在大約8.3度、13.5度、7.7 度和18.4度i2度20的X射線反射。
40. 權(quán)利要求39的他達(dá)拉非晶形，基本上具有圖3所述的X-射線衍 射圖。
41. 權(quán)利要求39的他達(dá)拉非晶形，其特征在與在08(:中在大約80-90攝氏度和在大約300攝氏度的兩條吸熱線。
42. 權(quán)利要求39的他達(dá)拉非晶形，其特征在于TGA顯示在低于約 80攝氏度的溫度下約4-5 %的重量損失。
43. 權(quán)利要求39的他達(dá)拉非晶體，其中晶他達(dá)拉非是酮溶劑化物。
44. 權(quán)利要求43的他達(dá)拉非晶體，其中酮溶劑化物是曱乙酮溶劑 化物。
45. 權(quán)利要求43的他達(dá)拉非晶體，其中酮溶劑化物是丙酮溶劑化物。
46. —種制備權(quán)利要求39的他達(dá)拉非晶形的方法，包括下列步驟 之一a) 在約50攝氏度至約80攝氏度的溫度下，在真空下干燥他達(dá)拉非II 型晶體約0.5至約6小時(shí)直到得到他達(dá)拉非II型和III型晶體的混合物； 或b) 在約45攝氏度至約70攝氏度的溫度下，在真空下干燥他達(dá)拉非 甲乙酮溶劑化物II型約0.5至約5小時(shí)得到他達(dá)拉非II型和III型晶體的 混合物；或<0在約45攝氏度至約70攝氏度的溫度下，在真空下干燥他達(dá)拉非 丙酮溶劑化物II型約0.5至約5小時(shí)得到表示為III型的他達(dá)拉非晶體。
47. 權(quán)利要求46的方法，其中在a)、 b)或c)中的干燥在約65:g[氏度 的溫度進(jìn)行。
48. 權(quán)利要求46的方法，其中在a)、 b)或c)中的干燥在真空下進(jìn)4亍。
49. 一種制備他達(dá)拉非I型晶體的方法，包括將選自他達(dá)拉非III型 曱乙酮溶劑化物晶體和他達(dá)拉非型III丙酮溶劑化物晶體的晶體他達(dá)拉 非暴露在高濕度下。
50. —種制備他達(dá)拉非I型晶體和他達(dá)拉非III型晶體的混合物的方 法，包括在約50攝氏度至約75攝氏度的溫度下干燥選自他達(dá)拉非II型 甲乙酮溶劑化物晶體和他達(dá)拉非11型丙酮溶劑化物晶體的晶體他達(dá)拉 非。
51. 權(quán)利要求50的方法，其中在常壓下干燥。
52. 權(quán)利要求50的方法，其中在約65攝氏度的溫度下干燥。
53. 他達(dá)拉非晶形(IV型)，其特征在與在大約7.6度、10.6度、15.2 度、18.4度和22.7度士2度20的X射線反射。
54. 權(quán)利要求53的他達(dá)拉非晶形，基本上具有圖4所述的X-射線衍 射圖。
55. 權(quán)利要求53的他達(dá)拉非晶形，其特征在于在DSC中在大約 110-115攝氏度和在大約300攝氏度的兩條吸熱線。
56. 權(quán)利要求53的他達(dá)拉非晶形，其特征在于TGA顯示約11-16"/。 的重量損失。
57. —種制備權(quán)利要求53的他達(dá)拉非晶形的方法，包括下述步驟a) 在二氯曱烷中溶解他達(dá)拉非得到溶液；b) 冷卻步驟a)的溶液直到得到沉淀物；和c) 分離步驟c)的沉淀物得到晶體他達(dá)拉非。
58. 權(quán)利要求57的方法，其中步驟a)的溶解在約回流溫度進(jìn)行。
59. 權(quán)利要求57的方法，其中在步驟b)中，溶液冷卻到約O攝氏度 至約室溫之間的溫度。
60. —種制備權(quán)利要求53的他達(dá)拉非晶形的方法，包括下述步驟a) 在二氯曱烷中溶解他達(dá)拉非得到溶液；b) 將步驟a)的溶液和石油醚混合；和c) 分離步驟b)的沉淀物得到晶體他達(dá)拉非。
61. 權(quán)利要求60的方法，其中步驟a)的溶解在約回流溫度進(jìn)行。
62. —種他達(dá)拉非V晶形的方法，包括下述步驟 a) 在乙酸中溶解他達(dá)拉非得到溶液；b) 冷卻步驟a)的溶液直到得到沉淀物；和c) 分離步驟b)的沉淀物得到晶體他達(dá)拉非。
63. 權(quán)利要求62的方法，其中步驟a)的溶解在約回流溫度進(jìn)行。
64. 權(quán)利要求62的方法，其中在步驟b)中，冷卻到約室溫至約O 攝氏度之間的溫度。
65. 他達(dá)拉非晶形(VI型)，其特征在于下列之一a) 在大約7.1度、9.3度、U.4度、13.5度、17.8度、19.2度、21.2度 20的X射線反射，或b) 在DSC中在大約200攝氏度的放熱線和在大約300攝氏度的熔融 吸熱線。
66. 權(quán)利要求65的他達(dá)拉非晶形，基本上具有圖6所述的X-射線衍 射圖。
67. 權(quán)利要求65的他達(dá)拉非晶形，基本上具有圖16所示的DSC差 示熱分析圖。
68. 權(quán)利要求65的他達(dá)拉非晶形，其特征在于TGA顯示小于in/。的重量損失。
69. —種制備權(quán)利要求65的他達(dá)拉非晶形的方法，包括下述步驟a) 提供曱醇和晶體他達(dá)拉非IV型的漿液；和b) 分離從步驟a)分離他達(dá)拉非得到晶體他達(dá)拉非。
70. 權(quán)利要求69的方法，其中分離的晶形進(jìn)一步在約40攝氏度至 約70攝氏度的溫度在真空下干燥。
71. 權(quán)利要求70的方法，其中分離的晶體他達(dá)拉非在約65攝氏度的溫度下干燥。
72. 權(quán)利要求69的方法，其中干燥約3小時(shí)。
73. 他達(dá)拉非晶形(Vn型)，其特征在于下列之一a) 在大約7.0度、13.1度、17.6度、19.0度、20.9度、24.6度20的X射線反射；或b) 在DSC中在大約nO攝氏度和在大約300攝氏度的兩條吸熱線。
74. 權(quán)利要求73的他達(dá)拉非晶形，基本上具有圖7所述的X-射線衍 射圖。
75. 權(quán)利要求73的他達(dá)拉非晶形，基本上具有圖17所示的DSC差 示熱分析圖。
76. 權(quán)利要求73的他達(dá)拉非晶形，其中所述晶形可以是曱苯溶劑 化物。
77. —種制備權(quán)利要求73的他達(dá)拉非晶形的方法，包括下述步驟a) 在曱苯中將他達(dá)拉非漿化直到得到沉淀物，其中他達(dá)拉非選自 IV型、V型和II型；和b) 分離步驟a)的沉淀物得到晶體他達(dá)拉非。
78. 權(quán)利要求77的方法，其中分離的晶形進(jìn)一步在大約65攝氏度 在真空下干燥。
79. 權(quán)利要求78的方法，其中干燥約3小時(shí)。
80. 他達(dá)拉非晶形(VIII型)，其特征在于在大約7.2度、7.6度、8.2 度、13.3度、17.6度、18.2度、22.6度士2度2e的X射線反射。
81. 權(quán)利要求80的他達(dá)拉非晶形，基本上具有圖8所述的X-射線衍 射圖。
82. 權(quán)利要求80的他達(dá)拉非晶體，其特征在于在DSC中在大約IOO 攝氏度和在大約300攝氏度的兩條吸熱線。
83. 權(quán)利要求80的他達(dá)拉非晶形，其中所述晶形是二氯曱烷溶劑 化物。
84. —種制備權(quán)利要求80的他達(dá)拉非晶形的方法，包括下列步驟 之一a) 將晶體他達(dá)拉非IV型加熱到約50攝氏度至約70攝氏度；或b) 將晶體他達(dá)拉非IV型加熱到約40攝氏度至約70攝氏度得到晶體 他達(dá)拉非I型和VIII型的混合物。
85. 權(quán)利要求84的方法，其中在a)中將晶體他達(dá)拉非IV型加熱到 約65攝氏度。
86. 權(quán)利要求84的方法，其中在a)中在真空下加熱。
87. 權(quán)利要求84的方法，其中在b)中將晶體他達(dá)拉非IV型加熱到 約60攝氏度。
88. 權(quán)利要求84的方法，其中在b)中在常壓下加熱。
89. —種制備無水他達(dá)拉非I型晶體的方法，其中將晶體他達(dá)拉 非IV型加熱到約40攝氏度至約80攝氏度得到他達(dá)拉非晶形的混合物， 其中所述的晶形是I型和VIH型。
90.權(quán)利要求89的方法，其中在約60攝氏度的溫度下加熱。 91.權(quán)利要求89的方法，其中在常壓下加熱。
全文摘要
本發(fā)明提供他達(dá)拉非晶形II、III、IV、VI、VII和VIII，以及用于制備這些晶形的方法。本發(fā)明還提供制備他達(dá)拉非I型和V型的方法。
文檔編號(hào)C07D471/00GK101115484SQ200580037366
公開日2008年1月30日 申請(qǐng)日期2005年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月2日
發(fā)明者A·吉萬特, B·克洛奇馬爾, D·迪勒, S·維策爾 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司