專利名稱：一類新型多取代呋喃并嘧啶化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型多取代呋喃并嘧啶化合物及其合成方法，尤其涉及一類新型2，4，5，6-四取代的呋喃[2，3-d]嘧啶并環(huán)化合物及其合成方法。

背景技術(shù)：
2，4，5，6-四取代的呋喃[2，3-d]嘧啶并環(huán)化合物可有效的潛在肝糖原合成激酶-3(GSK-3)抑制劑(Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14(15)，3907-3912.)。GSK-3是一種與肝糖原代謝有關(guān)的一種關(guān)鍵的酶，在許多細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中起著重要作用，與現(xiàn)代社會(huì)多發(fā)的2型糖尿病、腫瘤、精神分裂、阿爾茨海默氏及其它神經(jīng)退行性疾病有很大關(guān)系(Cohen，P.；Frame，S.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2001，2，769-776。Planel，E.；Sun，X.；Takashima，A.Drug Dev.Res.2002，56，491-510.)。
早在1960年，Jones即首次合成了類似嘧啶并呋喃化合物(J.Org.Chem.，1960，25，956-959)，但他采用的是1，2-二氨基羰基化合物與次溴酸鹽反應(yīng)的方法(如下式)，產(chǎn)率很低(僅20-25％)、原料難得且嘧啶環(huán)上取代基無法變化。

另也有人用2-氨基-3-氰基呋喃與甲酸胺或亞胺基醚反應(yīng)得到此類化合物(Chem.Ber.，1966，99，1002-1007.Saikachi et al.Yakugaku Zasshi，1969，89，1434-1439.)。1982年Yamanaka等報(bào)道了利用鈀催化的Sonogashira反應(yīng)并直接環(huán)化得到2，4，6-三取代的呋喃[2，3d]嘧啶化合物(Sakamoto，T；Kondo，Y.；Yamanaka，H.；Chem.Pharm.Bull.；1982，30(7)，2417-2420)。類似化合物還有其它的一些合成方法。但這些化合物及方法在取代基的變化上都存在很大困難。
如上所述，2，4，5，6-四取代的呋喃[2，3-d]嘧啶并環(huán)化合物具有良好的生理活性且現(xiàn)有的合成方法都在取代基的變化上有很大困難。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者為合成新型多取代呋喃并嘧啶化合物以及解決上述背景技術(shù)中所存的問題，進(jìn)行研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，若利用鈀催化的Sonogashira反應(yīng)，將碘代嘧啶變成炔基嘧啶醇，然后與芳基碘代物在鈀催化下進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)時(shí)，可以容易的得到2，4，5，6-四取代的呋喃[2，3-d]嘧啶并環(huán)化合物1，且可以容易的變化不同的取代基。
本發(fā)明中，首次利用鈀催化環(huán)化的方式合成了新型2，4，5，6-四取代的呋喃[2，3-d]嘧啶并環(huán)化合物1。
本發(fā)明提供了可用下式(1)所示的多取代呋喃并嘧啶化合物 式(1)
其中，R1為羥基、巰基、氨基，鹵代基，含有取代基或不含取代基的烷基、烷氧基、苯基、芳香環(huán)基團(tuán)以及芳香雜環(huán)基團(tuán)；R2為氫原子，含有取代基或不含取代基的烷基、烷氧基、苯基、芳香環(huán)基團(tuán)以及芳香雜環(huán)基團(tuán)；R3為氫原子，含有取代基或不含取代基的酰基，烷基、苯基、芳香環(huán)基團(tuán)以及芳香雜環(huán)基團(tuán)；R4為含有取代基或不含取代基的烷基、苯基、芳香環(huán)基團(tuán)以及芳香雜環(huán)基團(tuán)； 并且，當(dāng)R2為甲基、R3為氫原子、R4為甲基時(shí)，R1不能為甲基、苯基、氮、氯、甲氧基以及下面所示的取代基
當(dāng)R3為氫原子、R4為甲基時(shí)，R1、R2不能分別為氮和苯基，-s-和

以及

和
當(dāng)R3為氫原子、R4為苯基時(shí)，R1、R2不能分別為氮和苯基，氮代甲基和苯基、以及氮和丁基， 當(dāng)R3、R4為甲基時(shí)，R1、R2不能分別為

和
本發(fā)明的如上所述的多取代呋喃并嘧啶，優(yōu)選為R1為甲基或苯基，更優(yōu)選為R1為甲基或苯基，R3、R4為選自下式所示的取代基(R3、R4可以相同或不同)

本發(fā)明的新型多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法為利用鈀催化的Sonogashira反應(yīng)，將鹵代嘧啶變成炔基嘧啶醇，然后與芳基鹵代物在鈀催化下進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)得到多取代呋喃并嘧啶化合物的方法。
本發(fā)明的新型多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法的具體包括，(i)向酯類化合物引入4-位取代基；(ii)再將上階段所得物與脒類化合物縮合形成羥基嘧啶類化合物，引入2-位取代基；(iii)將上階段所得物的羥基的鄰位鹵化后，與炔烴反應(yīng)并引入6-位取代基形成環(huán)加成前體；(iv)在鈀催化下，將該中間體與芳基鹵代物進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)得到2，4，5，6-四取代的呋喃并嘧啶類化合物。
本發(fā)明如上述的多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法，優(yōu)選為，引入的2-位取代基為苯基或甲基，5，6-位取代基為選自下式所示的取代基，且5，6-位取代基相互可以相同或不同

上述多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法，根據(jù)需要可以包括，進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)，用乙酰基保護(hù)臨近位置上的羥基，偶聯(lián)反應(yīng)完成后再脫除?；暮铣呻A段。
下面將詳細(xì)說明本發(fā)明的多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法。
(引入目標(biāo)分子的2，4-位取代基) 將2.3g，0.1mol的鈉溶于60ml的乙醇中制成乙醇鈉溶液，加入0.05mol的苯基脒(3b)或0.05mol的甲基脒(3a)的鹽酸鹽與6.4ml，0.05mol的乙酰乙酸乙酯(4)，升溫回流反應(yīng)18小時(shí)，冷卻，減壓蒸干溶劑，然后加少量水溶解，用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值為5.5左右，再減壓將大部分水份蒸除，殘余物用少量硅膠攪拌均勻，然后上硅膠短拄，用二氯甲烷和甲醇(10∶1)沖洗，得產(chǎn)物5(產(chǎn)率約85％)。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式1]所示，式中R1為甲基或苯基。
(碘化、引入目標(biāo)分子的6-位取代基形成環(huán)加成前體) 將1.24g，10mmol所得化合物5溶解于18ml，1.25mol/l的NaOH溶液中，再加入2.80g，11mmol的I2，加熱回流2小時(shí)，如原料剩余較多應(yīng)分批補(bǔ)加碘。反應(yīng)完畢后調(diào)節(jié)PH接近中性，減壓蒸干，殘余物拌部分硅膠，用硅膠短拄分離，用二氯甲烷和甲醇(40∶1)沖洗，得產(chǎn)物6(產(chǎn)率約50％)。
將100mg、0.4mmol的化合物6、0.6mmol的炔、3.8mg、0.02mmol的CuI及14mg，0.02mmol的PdCl2(PPh3)2，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下溶解于干燥的8ml乙腈中，室溫?cái)嚢?0min，加入0.066ml、0.4mmol的二異丙基乙基胺，然后室溫下繼續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液過濾，固體物用適量乙酸乙酯洗滌，濾液減壓蒸干，過硅膠柱分離，得到產(chǎn)物8。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式1]所示，式中R1為甲基或苯基。
(環(huán)加成反應(yīng)) 將0.25mmol的化合物8、0.5mmol的芳基碘代物、3.9mg，0.025mmol的bpy、11.5mg，0.0125mmol的Pd2(dba)3以及326mg，1mmol的Cs2CO3溶解于乙腈中，N2保護(hù)下50℃攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)完畢后，過濾，固體物用乙酸乙酯洗滌，濾液減壓蒸干，進(jìn)行柱分離，得產(chǎn)物1，有時(shí)會(huì)有少量自身環(huán)化的產(chǎn)物2生成。
有的化合物進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)時(shí)，臨近位置上的羥基影響產(chǎn)率，需要用乙?；Ｗo(hù)，偶聯(lián)反應(yīng)完后再脫除。僅有R1為苯基的部分化合物采用了此方法。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式1]所示，式中R1為甲基或苯基。
[反應(yīng)式1]

具體實(shí)施例方式 下面將以實(shí)施例為基礎(chǔ)詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于下述實(shí)施例。
實(shí)施例1 (R1＝Me) 將鈉(2.3g，0.1mol)溶于乙醇(60ml)中制成乙醇鈉溶液，加入甲基脒(0.05mol)的鹽酸鹽與乙酰乙酸乙酯(6.4ml，0.05mol)，升溫回流反應(yīng)18小時(shí)，冷卻，減壓蒸干溶劑，然后加少量水溶解，濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值為5.5左右，再減壓將大部分水份蒸除，殘余物用少量硅膠攪拌均勻，然后上硅膠短拄，用二氯甲烷和甲醇(10∶1)沖洗，得產(chǎn)物5a(5.3g，產(chǎn)率約85％)。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式2]所示。
[反應(yīng)式2]
對產(chǎn)物5a進(jìn)行1HNMR分析的結(jié)果為 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ13.18(s，1H)，2，45(s，3H)，2.29(s，3H). 將得到化合物5a(1.24g，10mmol)溶于1.25mol/l的NaOH溶液(18ml)中，再加入I2(2.80g，11mmol)，加熱回流2小時(shí)，如原料剩余較多應(yīng)分批補(bǔ)加碘。反應(yīng)完畢后調(diào)節(jié)PH接近中性，減壓蒸干，殘余物拌部分硅膠，用硅膠短拄分離，用二氯甲烷和甲醇(40∶1)沖洗，得產(chǎn)物6a(1.25g，產(chǎn)率約50％)。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式3]所示。
[反應(yīng)式3]
對產(chǎn)物6a進(jìn)行1HNMR、MS分析的結(jié)果為 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.59(s，3H)，2.47(s，3H).MSm/z 250(100，M+). 將化合物6a(100mg，0.4mmol)、對甲基苯乙炔(0.6mmol)、CuI(3.8mg，0.02mmol)、PdCl2(PPh3)2(14mg，0.02mmol)氮?dú)獗Ｗo(hù)下溶于干燥的乙腈(8ml)，室溫?cái)嚢?0min，加入二異丙基乙基胺(0.066ml，0.4mmol)，然后室溫下繼續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液過濾，固體物用適量乙酸乙酯洗滌，濾液減壓蒸干，過硅膠柱分離，得到產(chǎn)物8a(82mg，產(chǎn)率86％)。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式4]所示。
[反應(yīng)式4]
對產(chǎn)物8a進(jìn)行1H NMR分析的結(jié)果為 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ12.73(s，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.54(s，3H)，2.37(s，3H). 將化合物8a(0.25mmol)、碘代苯(0.5mmol)、bpy(3.9mg，0.025mmol)、Pd2(dba)3(11.5mg，0.0125mmol)、Cs2CO3(326mg，1mmol)溶于乙腈中，N2保護(hù)下50℃攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)完畢后，過濾，固體物用乙酸乙酯洗滌，濾液減壓蒸干，過柱分離，得產(chǎn)物1a，產(chǎn)率51％。有時(shí)會(huì)有少量自身環(huán)化的產(chǎn)物2a生成。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式5]所示。
[反應(yīng)式5]
對產(chǎn)物1a進(jìn)行1H NMR、13C NMR及MS分析的結(jié)果為 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.49(m，3H)，7.42(m，4H)，7.09(d，J＝8.4Hz)，2.79(s，3H)，2.32(s，3H)，2.26(s，3H). 13C NMR(CDCl3，300MHz)δ165.5，162.6，160.9，149.3，139.0，132.6，130.3，129.2，129.1，128.4，126.6，126.4，116.4，114.8，25.8，21.7，21.3. MSm/z 315(M+1+)，314(100，M+)，173. 實(shí)施例2 除代替碘代苯使用

之外，用與實(shí)施例1的合成方法相同的方法得到產(chǎn)物1b，產(chǎn)率為70％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式6]所示。
[反應(yīng)式6]
對產(chǎn)物1b進(jìn)行1H NMR、13C NMR及MS分析的結(jié)果為 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(d，J＝6.6Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02(d，J＝6.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，2.79(s，3H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H). 13C NMR(CDCl3，300MHz)δ165.5，162.6，160.9，159.7，149.5，139.0，136.9，131.4，129.2，126.6，124.4，121.1，116.6，114.6，55.3，25.8，21.6，21.3. MSm/z 345(M+1+)，344(100，M+)，119.(少量雜峰) 實(shí)施例3 除代替碘代苯使用

之外，用與實(shí)施例1的合成方法相同的方法得到產(chǎn)物1c，產(chǎn)率為25％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式7]所示。
[反應(yīng)式7]
對產(chǎn)物1c進(jìn)行1H NMR、13C NMR及MS分析的結(jié)果為 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(s，4H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H). 13C NMR(CDCl3，300MHz)δ165.6，162.6，161.0，149.3，149.1，139.0，138.2，136.9，130.1，129.8，129.2，126.6，116.6，114.9，25.8，21.7，21.4，21.3. MSm/z 329(M+1+)，328(100，M+)，238，156.(少量雜峰) 實(shí)施例4 除代替碘代苯使用

之外，用與實(shí)施例1的合成方法相同的方法得到產(chǎn)物1d，產(chǎn)率為55％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式8]所示。
[反應(yīng)式8]
對產(chǎn)物1d進(jìn)行1H NMR、13C NMR及MS分析的結(jié)果為 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.53(m，3H)，7.20(m，1H)，7.16(m，2H)，7.13(m，1H)，2.80(s，3H)，2.37(s，3H)，2.34(m，3H). 13C NMR(CDCl3，300MHz)δ165.6，163.2，161.4，151.6，139.8，132.6，129.5，129.4，128.0，127.9，126.9，126.1，116.8，107.3，25.6，21.2，21.0. MSm/z 321(M+1+)，320(100，M+)，119，91. 實(shí)施例5 除代替碘代苯使用

之外，用與實(shí)施例1的合成方法相同的方法得到產(chǎn)物1e，產(chǎn)率為36％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式9]所示。
[反應(yīng)式9]
對產(chǎn)物1e進(jìn)行1H NMR、13C NMR及MS分析的結(jié)果為 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，3.97(s，3H)，2.81(s，3H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H). 13C NMR(CDCl3，300MHz)δ166.6，165.6，162.9，160.7，149.6，139.5，137.6，130.5，130.2，129.3，126.7，125.9，116.1，113.8，52.3，25.7，21.8，21.3. MSm/z 373(M+1+)，372(100，M+)，238，119. 實(shí)施例6 除代替對甲基苯乙炔使用

之外，用與實(shí)施例1中的合成化合物8a相同的方法得到產(chǎn)物8b，產(chǎn)率為83％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式10]所示。
[反應(yīng)式10]
對產(chǎn)物8b進(jìn)行1H NMR分析的結(jié)果為 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.54(m，1H)，7.31(m，1H)，7.12(m，2H)，2.58(s，3H)，2.54(s，3H).(含少量雜質(zhì))。
再用所得產(chǎn)物8b代替化合物8a之外，用與實(shí)施例2的合成方法相同的方法得到產(chǎn)物1f，產(chǎn)率為75％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式11]所示。
[反應(yīng)式11]
對產(chǎn)物1f進(jìn)行1H NMR、MS分析的結(jié)果為 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(m，1H)，7.32(m，1H)，7.24(m，2H)，7.00-7.14(m，2H)，6.93(m，2H)，3.85(s，3H)，2.80(s，3H)，2.41(s，3H). MSm/z 348(14，M+)，156，86，84(100). 實(shí)施例7 除代替對甲基苯乙炔使用

之外，用與實(shí)施例1中的合成化合物8a相同的方法得到產(chǎn)物8c，產(chǎn)率為92％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式12]所示。
[反應(yīng)式12]
對產(chǎn)物8c進(jìn)行1H NMR、MS分析的結(jié)果為 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.56(s，3H)，2.54(s，3H). MSm/z255(M+1+)，254(21，M+)，239，84(100). 再用所得產(chǎn)物8c代替化合物8a之外，用與實(shí)施例2的合成方法相同的方法得到產(chǎn)物1g，產(chǎn)率為43％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式13]所示。
[反應(yīng)式13]
對產(chǎn)物1g進(jìn)行1HNMR、MS分析的結(jié)果為 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.51(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝9.3Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.80(s，3H)，2.78(s，3H)，2.29(s，3H). MSm/z 360(42，M+)，254(100)，239，156，84. 實(shí)施例8 除代替對甲基苯乙炔使用

之外，用與實(shí)施例1中的合成化合物8a相同的方法得到產(chǎn)物8d，產(chǎn)率為89％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式14]所示。
[反應(yīng)式14]
對產(chǎn)物8d進(jìn)行1HNMR分析的結(jié)果為 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.63(m，4H)，2.57(s，3H)，2.55(s，3H).(含少量雜質(zhì)) 再用所得產(chǎn)物8d代替化合物8a之外，用與實(shí)施例2的合成方法相同的方法得到產(chǎn)物1h，產(chǎn)率為48％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式15]所示。
[反應(yīng)式15]
對產(chǎn)物1h進(jìn)行1H NMR分析的結(jié)果為 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(m，2H)，7.05(m，2H)，3.91(s，3H)，2.80(s，3H)，2.31(s，3H). 實(shí)施例9 除代替對甲基苯乙炔使用

之外，用與實(shí)施例1中的合成化合物8a相同的方法得到產(chǎn)物8e，產(chǎn)率為56％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式16]所示。
[反應(yīng)式16]
實(shí)施例10 (R1＝Ph) 將鈉(2.3g，0.1mol)溶于乙醇(60ml)中制成乙醇鈉溶液，加入苯基脒(0.05mol)的鹽酸鹽與乙酰乙酸乙酯(6.4ml，0.05mol)，升溫回流反應(yīng)18小時(shí)，冷卻，減壓蒸干溶劑，然后加少量水溶解，濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值為5.5左右，氯仿(30ml×3)萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水(20ml)洗滌，無水Na2SO4干燥后，過濾，減壓蒸干，得產(chǎn)物5b粗品(9.1g，產(chǎn)率98％)。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式17]所示。
[反應(yīng)式17]
對產(chǎn)物5b進(jìn)行1H NMR分析的結(jié)果為 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ12.75(s，1H)，8.20(m，2H)，7.50(m3H)，6.30(s，1H)，2.40(s，3H). 將化合物5b(1.86g，10mmol)溶于1.25mol/l的NaOH溶液(18ml)中，再加入I2(2.80g，11mmol)，加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)完畢后調(diào)節(jié)PH接近中性，氯仿(30ml×3)萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水(20ml)洗滌，無水Na2SO4干燥后，過濾，減壓蒸干，得產(chǎn)物6b粗品(2.87g，產(chǎn)率92％)。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式18]所示。
[反應(yīng)式18]
對產(chǎn)物6b進(jìn)行1HNMR分析的結(jié)果為 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ12.25(s，1H)，8.25(m，2H)，7.55(m，3H)，2.70(s，3H). 使用所得產(chǎn)物6b代替6a，使用

代替對甲基苯乙炔之外，用與實(shí)施例1中的合成化合物8a相同的方法得到產(chǎn)物8f，產(chǎn)率為92％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式19]所示。
[反應(yīng)式19]
對產(chǎn)物8f進(jìn)行1H NMR、MS分析的結(jié)果為 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.22(m，2H)，7.53(m，5H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.66(s，3H). MSm/z 317(M+1+)，316(100，M+)，301，277，149. 實(shí)施例11 除代替

使用

之外，用與實(shí)施例10中的合成化合物8f相同的方法得到產(chǎn)物8g，產(chǎn)率為35％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式20]所示。
[反應(yīng)式20]
對產(chǎn)物8g進(jìn)行1HNMR分析的結(jié)果為 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ11.70(s，1H)，8.20(m，2H)，7.57(m，4H)，7.30(m，1H)，7.16(m，2H)，2.70(s，3H). 再用所得產(chǎn)物8g代替化合物8a之外，用與實(shí)施例2的合成方法相同的方法得到產(chǎn)物1i，產(chǎn)率為75％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式21]所示。
[反應(yīng)式21]
對產(chǎn)物1i進(jìn)行1H NMR、MS分析的結(jié)果為 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.55(m，2H)，7.49(m，3H)，7.26-7.40(m，4H)，7.16-7.02(m，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.51(s，3H). MSm/z 411(M+1+)，410(100，M+)，233，123. 實(shí)施例12 除代替

使用

之外，用與實(shí)施例10中的合成化合物8f相同的方法得到產(chǎn)物8h，產(chǎn)率為60％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式22]所示。
[反應(yīng)式22]
對產(chǎn)物8h進(jìn)行1H NMR分析的結(jié)果為 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.17(d，J＝7.5Hz，2H)，7.65(m，3H)，7.56(m，4H)，2.68(s，3H).(含少量雜質(zhì)) 再用所得產(chǎn)物8h代替化合物8a之外，用與實(shí)施例2的合成方法相同的方法得到產(chǎn)物1j，產(chǎn)率為68％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式23]所示。
[反應(yīng)式23]
對產(chǎn)物1j進(jìn)行1H NMR、MS分析的結(jié)果為 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.55(m，2H)，7.74(m，2H)，7.57-7.49(m，5H)，7.43-7.35(m，4H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，3.93(s，3H)，2.40(s，3H). MSm/z 461(M+1+)，460(100，M+)，173. 實(shí)施例13 在0℃、N2保護(hù)下，向?qū)嵤├?0所得的化合物6b(0.94g，3mmol)、三乙胺(1.25ml，9mmol)溶于無水乙醚(10ml)的溶液中慢慢滴入乙酰溴(0.27ml，3.6mmol)溶于無水乙醚(5ml)的溶液，然后室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)完畢后，加入水(10ml)猝滅，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有機(jī)層，再用飽和食鹽水(10ml×2)洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾濃縮，殘余物過硅膠柱純化，乙酸乙酯與石油醚(1∶5)做流動(dòng)相，得產(chǎn)物9a(0.88g，產(chǎn)率83％)。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式24]所示。
[反應(yīng)式24]
對產(chǎn)物9a進(jìn)行1HNMR分析的結(jié)果為 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.40(m，2H)，7.46(m，3H)，2.82(s，3H)，2.43(s，3H). 使用所得產(chǎn)物9a代替6a，使用

代替對甲基苯乙炔之外，用與實(shí)施例1中的合成化合物8a相同的方法得到的產(chǎn)物的大部分為直接脫去乙?；漠a(chǎn)物8i，產(chǎn)率為35％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式25]所示。
[反應(yīng)式25]
對產(chǎn)物8i進(jìn)行1H NMR、MS分析的結(jié)果為 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ12.20(s，1H)，8.14(m，2H)，7.55(m，3H)，2.74(t，2H)，2.57(m，5H)，2.01(m，2H). MSm/z 278(M+1+)，277(100，M+)，223. 再用所得產(chǎn)物8i代替化合物8a之外，用與實(shí)施例2的合成方法相同的方法得到產(chǎn)物1k，產(chǎn)率為38％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式26]所示。
[反應(yīng)式26]
對產(chǎn)物1k進(jìn)行1H NMR、13C NMR及MS分析的結(jié)果為 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.52(m，2H)，7.49(m，3H)，7.30(m，2H)，7.04(m，2H)，3.90(s，3H)，2.92(t，2H)，2.46(s，3H)，2.42(m，2H)，2.14(m，2H). 13C NMR(CDCl3，300MHz)δ166.4，161.0，159.7，159.5，151.9，137.6，131.2，130.3，128.5，128.2，123.0，118.8，117.2，115.9，114.2，55.3，25.1，23.7，22.2，16.6. MSm/z 384(M+1+)，383(70，M+)，329，277，223(100). 實(shí)施例14 除代替

使用

之外，用與實(shí)施例13中的合成化合物8i相同的方法得到的產(chǎn)物大部分為直接脫去乙酰基的產(chǎn)物8j，產(chǎn)率為65％。反應(yīng)路線如[反應(yīng)式27]所示。
[反應(yīng)式27]
對產(chǎn)物8j進(jìn)行1H NMR、MS分析的結(jié)果為 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.25(m，2H)，7.53(m，3H)，2.56(s，3H)，1.39(s，9H). MSm/z 266(50，M+)，251(100).
權(quán)利要求
1.一類可用下式(1)所示的多取代呋喃并嘧啶化合物
式(1)
其中，R1為羥基、巰基、氨基，鹵代基，含有取代基或不含取代基的烷基、烷氧基、苯基、芳香環(huán)基團(tuán)以及芳香雜環(huán)基團(tuán)；R2為氫原子，含有取代基或不含取代基的烷基、烷氧基、苯基、芳香環(huán)基團(tuán)以及芳香雜環(huán)基團(tuán)；R3為氫原子，含有取代基或不含取代基的?；?，烷基、苯基、芳香環(huán)基團(tuán)以及芳香雜環(huán)基團(tuán)；R4為含有取代基或不含取代基的烷基、苯基、芳香環(huán)基團(tuán)以及芳香雜環(huán)基團(tuán)；
并且，當(dāng)R2為甲基、R3為氫原子、R4為甲基時(shí)，R1不能為甲基、苯基、氮、氯、甲氧基以及下面所示的取代基
-S-、
當(dāng)R3為氫原子、R4為甲基時(shí)，R1、R2不能分別為氮和苯基，-s-和
以及
和
當(dāng)R3為氫原子、R4為苯基時(shí)，R1、R2不能分別為氮和苯基，氮代甲基和苯基、以及氮和丁基，
當(dāng)R3、R4為甲基時(shí)，R1、R2不能分別為
和
2.如權(quán)利要求1所述的多取代呋喃并嘧啶化合物，R2、R3為選自下式所示的取代基，且可以相同或不同
3.一種多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法，其特征為利用鈀催化的Sonogashira反應(yīng)，將鹵代嘧啶變成炔基嘧啶醇，然后與芳基鹵代物在鈀催化下進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)得到多取代呋喃并嘧啶化合物。
4.權(quán)利要求3所述的多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法，其特征是包括
(i)通過酯類化合物可引入4-位取代基；
(ii)再將上階段所得物與脒類化合物縮合形成羥基嘧啶類化合物，引入2-位取代基；
(iii)將上階段所得物的羥基的鄰位鹵化后，與炔烴反應(yīng)并引入6-位取代基形成環(huán)加成前體；
(iv)在鈀催化下，將該中間體與芳基鹵代物進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)得到2，4，5，6-四取代的呋喃并嘧啶類化合物。
5.如權(quán)利要求4所述的多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法，其特征是，引入的5，6-位取代基為選自下式所示的取代基，且5，6-位取代基相互可以相同或不同
6.如權(quán)利要求3～5任意一項(xiàng)所述的多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法，其另一特征是包括，進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)，用乙?；Ｗo(hù)臨近位置上的羥基，偶聯(lián)反應(yīng)完成后再脫除?；暮铣呻A段。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類可用下式(1)所示的多取代呋喃并嘧啶化合物。本發(fā)明的多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法是利用鈀催化的Sonogashira反應(yīng)，將碘代嘧啶變成炔基嘧啶醇，然后與芳基鹵代物在鈀催化下進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)時(shí)，可以容易的得到2，4，5，6-四取代的呋喃[2，3d]嘧啶并環(huán)化合物的方法。
文檔編號C07D491/00GK101121718SQ20061002982
公開日2008年2月13日 申請日期2006年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月8日
發(fā)明者胡有洪, 劉振德, 李德文, 李樹坤, 何煦昌, 白東魯 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所