專利名稱：羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光學(xué)活性羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的簡便、適用的制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：
對含有碳碳雙鍵、碳氧雙鍵以及碳氮雙鍵的前手性化合物的不對稱催化氫化是原子經(jīng)濟(jì)、環(huán)境友好的不對稱催化合成手性化合物的重要合成方法。在這些前手性底物的不對稱催化氫化反應(yīng)中，含羰基的化合物如酮酸酯、芳香酮等的不對稱催化氫化是當(dāng)前有機(jī)合成化學(xué)中的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一，并已經(jīng)受到人們的關(guān)注(Ohkuma，T.；Kitamura，M.；Noyori，R.Catalytic Asymmetric Synthesis，Wiley，New York，2000)。在含羰基化合物的不對稱催化氫化中，目前最高效的手性催化劑是Noyori等在1995年發(fā)展的手性雙膦-釕-雙胺催化劑(Ohkuma，T.；Ooka，H.；Hashiguchi，S.；Ikariya，T.；Noyori，R.J.Am.Chem.Soc.1995，117，2675)。該催化劑已經(jīng)成功用于簡單芳基烷基酮、芳基酮、α，β-不飽和酮等羰基化合物的不對稱催化氫化，獲得了很高的催化效率和優(yōu)秀的對映選擇性，并應(yīng)用于手性藥物如β1受體鹽酸地諾帕明((R)-Denopamine)、抗抑郁藥氟西汀((R)-Fluoxetine)、安定藥BMS181100以及一種有效的復(fù)合胺和腎上腺載體的抑制劑度洛西汀((S)-Duloxetine)的合成(Noyori，R.；Ohkuma，T.Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，40～73)。如在苯乙酮的不對稱催化氫化中，采用RuCl2-Xyl-BINAP/DAIPEN為手性催化劑可獲得高達(dá)99％ee的對映選擇性，底物與催化劑的物質(zhì)的量之比也可高達(dá)100000∶1(Ohkuma，T.；et al J.Am.Chem.Soc.1998，120，13529)。這樣高效的手性催化劑為手性仲醇的合成提供了很好的合成方法，然而涉及羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的合成，特別是手性伯醇的合成，目前還缺少這樣有效的不對稱催化合成方法。
就手性伯醇而言，雖然，已有文獻(xiàn)報(bào)道可通過對前手性的烯丙醇的不對稱催化氫化以獲得手性的伯醇，但催化劑的用量較高，往往需要1mol％的催化劑用量(Tang，W.-J.；Zhang，X.-M.Chem.Rev.2003，103，3029)。但這樣的合成方法很少用于合成在手性藥物及天然產(chǎn)物中用途較廣的手性β-芳基伯醇。因此研究開發(fā)新的不對稱催化合成新反應(yīng)及相應(yīng)的高效手性催化劑來解決手性β-芳基伯醇的合成，以及羥基的鄰位具有手性中心的手性仲醇的合成，具有很高的研究價值和廣泛的應(yīng)用前景。
最近，我們發(fā)展了一類具有螺環(huán)骨架的手性螺環(huán)雙膦配體SDP，該配體應(yīng)用于酮的不對稱催化氫化時，獲得了較好的不對稱催化氫化結(jié)果(周其林等CN11238361C，2006)。我們在此研究背景的基礎(chǔ)上，成功地將高效的手性雙膦-釕-雙胺催化劑用于消旋α-取代脂肪醛和酮的不對稱催化氫化，發(fā)展了一種合成羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的經(jīng)濟(jì)、適用的制備方法。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開一種高效的不對稱催化氫化制備具有一定光學(xué)純度的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的制備方法及其應(yīng)用。
本發(fā)明的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的制備方法的技術(shù)方案，其特征在于在堿及手性釕催化劑存在的條件下，對外消旋α-取代脂肪醛和酮進(jìn)行不對稱催化氫化，得到具有一定光學(xué)純度的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇。
本發(fā)明的制備方法所得的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇，可用作手性起始原料，用于手性藥物萘普生、布洛吩、異布洛吩、氰戊菊酯、BAY×1005，以及一些天然產(chǎn)物的合成。
本發(fā)明的積極效果是它是一種高效的、環(huán)境友好的新方法。該方法可以高光學(xué)產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物，同時具有高反應(yīng)活性、高轉(zhuǎn)化數(shù)的優(yōu)點(diǎn)。特別是應(yīng)用手性螺環(huán)雙膦-釕-雙胺催化劑催化氫化α-取代脂肪醛和酮可獲得對映選擇性高達(dá)99.9％ee的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇。該制備方法所制得的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇作為手性中間體成功用于手性藥物如萘普生、布洛吩、異布洛吩、氰戊菊酯、BAY×1005，以及一些天然產(chǎn)物的合成。

具體實(shí)施例方式 根據(jù)本發(fā)明，為了制備具有通式為II的具有一定光學(xué)純度的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇，可以對具有通式為I的消旋α-取代脂肪醛和酮進(jìn)行對映選擇性催化氫化。其催化氫化反應(yīng)過程是
在通式I和II中 R1為C1～C20烷基、C1～C20鹵代烷基、C2～C20鏈烯基、C4～C24芳基、C5～C25芳基烷基、C6～C26芳基烯基、-(C1～C8烷基)-OR4、-(C1～C8烷基)-SR5、或-(C1～C8烷基)-NR6R7，其中R4、R5、R6和R7分別是C1～C8烷基、C5～C14芳基烷基或C4～C15芳基，R6和R7還可以是4-20個碳原子的環(huán)狀氨基； R2為氫，C1～C20烷基、C1～C20鹵代烷基、C5～C25芳基烷基、-(C1～C8烷基)-OR8、-(C1～C8烷基)-SR9、或-(C1～C8烷基)-NR10R11，其中R8、R9、R10和R11分別是C1～C8烷基、C5～C14芳基烷基或C4～C15芳基，R10和R11還可以是4-20個碳原子的環(huán)狀氨基； R3為氫、C1～C20烷基、C1～C20鹵代烷基、C2～C20鏈烯基、C4～C24芳基、C5～C25芳基烷基、-OCOR12、-(C1～C8烷基)-OR13、-(C1～C8烷基)-SR14、或-(C1～C8烷基)-NR15R16，其中R12、R13、R14、R15和R16分別是C1～C8烷基、C5～C14芳基烷基或C4～C15芳基，R15和R16還可以是4-20個碳原子的環(huán)狀氨基； 且R1和R2，R1和R3以及R2和R3可為并脂環(huán)或芳環(huán)； X為碳原子(C)、氧原子(O)、氮原子(N)、硫原子(S)或硅原子(Si)； 當(dāng)X為氧原子(O)和硫原子(S)時，n為1； 當(dāng)X為氮原子(N)時，n為2；此時，所述的兩個R3可以相同，以可以不同。
當(dāng)X為氮原子(C)和硅原子(Si)時，n為3；此時，所述的三個R3可以相同，以可以不同。
本發(fā)明所述的制備羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的方法是以具有通式為III的手性雙膦-釕-雙胺催化劑在堿存在的條件下實(shí)現(xiàn)的。在該催化劑中包括具有通式為IV的具有螺環(huán)骨架的手性雙膦配體以及已為大家熟知的具有通式為V的聯(lián)芳環(huán)骨架的雙膦配體。在該催化劑中所采用的手性雙胺為具有通式為VI的手性雙胺化合物。

在通式III中， Y與Y′分別是Cl、Br、I或H，Y與Y′可以相同，也可以不同。
在通式III中所示的手性雙膦配體，包含具有通式為IV和V的手性雙膦化合物。

在通式IV和V中， n＝0～4；R1、R2為H、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、二-(C1～C10烷基)-氨基，或兩個相鄰的(當(dāng)n≥2時)R1、R2可為并脂環(huán)或芳環(huán)；R1和R2可以相同，也可以不同。
R3、R4、R5、R6為H、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或芳基，或R3～R4、R5～R6為并脂環(huán)或芳環(huán)；R3、R4、R5、R6可以相同，也可以不同。
R7、R8為C1～C10烷基、C1～C10環(huán)烷基基或芳基，R7、R8可以相同，也可以不同。
在通式III中所示的手性雙胺配體，包含具有通式為VI的手性雙胺化合物。

在通式VI中，n為0～3；R1、R2、R3、R4為C1～C10烷基、芳基，或其中兩個基團(tuán)連接形成環(huán)狀二胺；R1、R2、R3、R4可以相同，也可以不同。
本發(fā)明中“C1～C10烷基”表示直鏈或支鏈的含有至多10個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、叔己基、庚基、異庚基、辛基及異辛基。類似地，“C1～C10烷氧基”表示通過氧原子連接的如上文所定義的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等?！胺蓟北硎揪哂蟹枷悱h(huán)結(jié)構(gòu)性質(zhì)的取代基，如苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、吲哚基，以及芳環(huán)上帶有不同取代基的芳基，如對甲苯基，對甲氧基苯基，對氯苯基等?！胺蓟榛北硎痉蓟屯榛噙B的取代基，如苯基甲基，苯基乙基，苯基丙基等?！版溝┗北硎竞须p鍵的鏈狀烷基，如烯丙基，丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基等。
本發(fā)明所述的制備羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的方法中所使用的手性雙膦-釕-雙胺催化劑是按如下的方法制備 在氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)溫度為90～120℃的條件下，1當(dāng)量的釕金屬前體(如[RuCl2(C6H6)]2、[RuCl2(p-cymene)]2、[Ru(COD)(Met)]、RuHCl(PPh3)3、RuCl2(PPh3)3)與1～1.2當(dāng)量的手性雙膦配體在DMF溶劑中絡(luò)合反應(yīng)0.5～4.0小時，然后在室溫條件下與1～1.2當(dāng)量的手性胺絡(luò)合反應(yīng)2～10小時而制得。
本發(fā)明所采用的手性雙膦-釕-雙胺催化劑中，優(yōu)選的催化劑為手性螺環(huán)雙膦-釕-雙胺催化劑。特別是在通式為IV的手性雙膦配體中，優(yōu)選R7、R8為苯基(SDP)、對甲苯基(Tol-SDP)、對甲氧基苯基(An-SDP)、3，5-二甲基苯基(Xyl-SDP)、4-甲氧基-3，5-二甲基苯基(DMM-SDP)的手性雙膦配體；而在通式為VI的手性雙胺中優(yōu)選1，2-二苯基乙二胺(DPEN)、1，2-環(huán)己二胺(DACH)、1，1-二-(對甲氧苯基)-2-異丙基-乙二胺(DAIPEN)與釕金屬前體絡(luò)合的手性螺環(huán)雙膦-釕-雙胺催化劑。
本發(fā)明所述的制備羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的方法中所用的堿為醇的堿金屬鹽(如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇鈉)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀、碳酸鈉)、堿金屬氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉)。在這些堿中優(yōu)選醇的堿金屬鹽。
本發(fā)明在不對稱催化氫化消旋α-取代脂肪醛和酮合成羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇時所用的溶劑為醇類溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇或仲丁醇中的一種，以及醇類溶劑與四氫呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二氧六環(huán)中的一種組成的混合溶劑。在這些溶劑中優(yōu)選乙醇、異丙醇、叔丁醇等醇類溶劑。
根據(jù)本發(fā)明，對映選擇性催化氫化時，反應(yīng)最好在溫度范圍10～60℃進(jìn)行，優(yōu)選室溫反應(yīng)最佳(20～35℃)。氫氣的壓力為5～100atm，最好為10～50atm。堿的濃度為0.01～0.10M，選取堿的濃度為0.02～0.06M較佳。底物濃度對對映選擇性的影響相對較大，一般可為0.001～2.0M，選取底物濃度為0.01～1.0M較好。底物和催化劑的物質(zhì)的量之比(S/C)，即催化劑的用量可在很寬的范圍內(nèi)變化，如在約0.0001～1mol％之間，適于在0.001～0.01mol％。將外消旋外消旋α-取代的脂肪醛和酮在氫化反應(yīng)釜中攪拌氫化反應(yīng)2～60小時。
本發(fā)明通過下列實(shí)施實(shí)例進(jìn)一步舉例說明，但下述實(shí)施實(shí)例僅有助于進(jìn)一步理解本發(fā)明，并不限制本發(fā)明內(nèi)容。本發(fā)明的制備方法可進(jìn)一步用代表化合物的制備過程體現(xiàn)如下 實(shí)施實(shí)例1 手性雙膦-釕-雙胺催化劑的制備((S)-7，7′-二-(二-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-膦基)-1，1′-螺二氫茚(DMM-SDP)與(R，R)-1，2-環(huán)己二胺((R，R)-DACH)與[RuCl2(C6H6)]2絡(luò)合制備(RuCl2-(S)-Xyl-SDP/(R，R)-DACH)為例) 在氮?dú)夥諊袑?S)-7，7′-二-(二-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-膦基)-1，1′-螺二氫茚(DMM-SDP)(141.9mg，0.165mmol)和[RuCl2(C6H6)]2(40mg，0.08mmol)溶于3mL DMF中，加熱至100℃，攪拌反應(yīng)3.0小時，稍冷后，加入(R，R)-1，2-環(huán)己二胺((R，R)-DACH)(18.8mg，0.165mmol)。在室溫?cái)嚢?8小時后，真空脫溶得紅棕色固體。該固體直接用于氫化反應(yīng)。
其余手性雙膦-釕-雙胺催化劑按同樣的方法制備。
實(shí)施實(shí)例2 α-芳基醛的不對稱催化氫化合成手性β-芳基伯醇 在氫化反應(yīng)釜中加入0.002mmol催化劑，2mmolα-芳基醛，0.04mmol叔丁醇鉀以及8mL異丙醇，在50atm氫氣壓下，室溫?cái)嚢铓浠磻?yīng)8-24小時。減壓脫除溶劑，經(jīng)硅膠柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物。通過GC或HPLC分析產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率及光學(xué)純度，結(jié)果見表1。
表1.
實(shí)施實(shí)例3 α-取代脂肪酮的不對稱催化氫化合成手性仲醇 在氫化反應(yīng)釜中加入0.002mmol催化劑，2mmolα-取代脂肪酮，0.04mmol叔丁醇鉀以及8mL異丙醇，在50atm氫氣壓下，室溫?cái)嚢铓浠磻?yīng)8-24小時。減壓脫除溶劑，經(jīng)硅膠柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物。通過GC或HPLC分析產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率及光學(xué)純度，結(jié)果見表2。
表2.

實(shí)施實(shí)例4 α-取代環(huán)酮的不對稱催化氫化合成手性仲醇 在氫化反應(yīng)釜中加入0.002mmol催化劑，2mmolα-取代環(huán)酮，0.04mmol叔丁醇鉀以及4mL異丙醇，在50atm氫氣壓下，室溫?cái)嚢铓浠磻?yīng)8-24小時。減壓脫除溶劑，經(jīng)硅膠柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物。通過GC或HPLC分析產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率及光學(xué)純度，結(jié)果見表3。
表3.

實(shí)施實(shí)例5 氰戊菊酯的合成 (1)(S)-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁-1-醇的氧化
在50mL反應(yīng)瓶中加入(S)-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁-1-醇(396mg，2mmol)以及6mL丙酮，冰鹽浴至0℃以下，滴加Jones試劑。TLC監(jiān)測反應(yīng)，待原料消失后，停止滴加Jones試劑。過濾除去不溶物后，脫溶除去丙酮。再用適量乙酸乙酯溶解不溶物，水洗、飽和亞硫酸鈉溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，脫溶后，經(jīng)硅膠柱層析，得(S)-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸407mg，收率96％(90％ee)。
(2)(S)-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰氯的合成
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(S)-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸(407mg，1.9mmol)，3mL氯仿，氯化亞砜(80μL)以及少量DMF加入干燥的反應(yīng)瓶中，油浴回流反應(yīng)1小時左右。冷至室溫，真空脫溶并干燥得淡黃色液體。該淡黃色液體不經(jīng)純化直接使用。
(3)2-羥基-2-(3-苯氧基苯基)乙腈
在另一反應(yīng)瓶中加入3-苯氧基苯甲醛(396mg，2.0mmol)，氰化鈉(160mg，3.0mmol)以及15mL四氫呋喃。冰鹽浴至-15℃左右，在電磁攪拌下小心滴加0.5mL濃鹽酸。滴加完畢，繼續(xù)低溫?cái)嚢璺磻?yīng)10分鐘左右，然后在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)約30分鐘。加入50mL二氯甲烷以及15mL水稀釋后，再小心加入3N鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液至酸性。分液、水洗。無水硫酸鎂干燥，脫溶得淡黃色油狀物。真空干燥備用。
(4)氰戊菊酯的合成
將由(1)所得得黃色液體轉(zhuǎn)移入另一干燥得反應(yīng)瓶中，用10mL無水二氯甲烷溶劑后，冰鹽浴至0℃左右。再加入由(2)所得油狀物溶于10mL無水二氯甲烷中的溶液。將上述混和溶劑攪拌均勻后，控溫加入0.5mL吡啶。加畢，繼續(xù)低溫?cái)嚢璺磻?yīng)約30分鐘。用50mL二氯甲烷以及25mL水稀釋，3N鹽酸調(diào)節(jié)pH值為酸性后，分液，1N鹽酸洗滌，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，脫溶得淡黃色油狀物。
將此油狀物用硅膠柱層析(PE∶EA＝8∶1)得淡黃色油狀物794.7mg。收率95％。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)品以(S，S)-異構(gòu)體和(S，R)-異構(gòu)體為主，兩者的含量分別為49.4％和45.8％。
實(shí)施實(shí)例6 BAY×1005的合成 (1)手性伯醇的合成
在氫化反應(yīng)釜中加入0.002mmol催化劑，2mmolα-取代脂肪醛，0.04mmol叔丁醇鉀以及8mL異丙醇，在50atm氫氣壓下，室溫?cái)嚢铓浠磻?yīng)20小時。減壓脫除溶劑，經(jīng)硅膠柱層析分離得到白色固體。熔點(diǎn)106-108℃；收率97％。通過HPLC分析得到的產(chǎn)物的光學(xué)純度為90％ee(重結(jié)晶后，ee值可提高到98％)。
[α]D8+10.8(c1.0，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82-1.98(m，9H)，2.48(m，1H)，3.68(m，1H)，3.85(m，1H)，5.37(s，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(t，J＝7.2Hz，1H)，7.67-7.76(m，2H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ24.7，25.6，31.6，31.9，42.8，54.2，66.8，71.4，115.1，119.3，126.7，127.8，127.9，129.1，129.6，129.9，135.5，137.2，147.7，157.4，158.3.HRMS(MALDI)calcd for C23H26NO2(M++1)348.1964.Found348.1952. (2)BAY×1005的合成
將由(1)所得的手性伯醇(750mg，2.2mmol，98％ee)加入TEMPO(7.0mg，44μmol)、MeCN(15mL)和0.67M磷酸鈉溶液(10mL，pH＝6.7)組成的混和溶液中，電磁攪拌加熱到35℃后，再緩慢加入0.1mL次氯酸溶液(有效Cl＞10％)。加畢，然后在30分鐘內(nèi)加入NaClO2(450mg，5mmol)的水溶液25mL。所得混和溶液在35℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)40小時。冷至室溫，氯仿萃取，無水Na2SO4干燥。脫溶后，經(jīng)硅膠快速柱層析得白色固體690mg，熔點(diǎn)169-171℃，收率89％，98％ee(R)。
[α]D8-40.5(c1.0，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.98(m，8H)，2.54(m，1H)，3.25(d，J＝11.2Hz，1H)，5.28(q，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(m，1H)，7.70-7.80(m，3H)，8.12-8.21(m，2H).
權(quán)利要求
1.一種羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的制備方法，其特征在于在堿及手性釕催化劑存在的條件下，對外消旋α-取代脂肪醛和酮進(jìn)行不對稱催化氫化，得到具有一定光學(xué)純度的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇。
2.按照權(quán)利要求1所述的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的制備方法，其特征在于通過如下的催化氫化反應(yīng)過程
在通式I和II中，
R1為C1～C20烷基、C1～C20鹵代烷基、C2～C20鏈烯基、C4～C24芳基、C5～C25芳基烷基、C6～C26芳基烯基、-(C1～C8烷基)-OR4、-(C1～C8烷基)-SR5、或-(C1～C8烷基)-NR6R7，其中R4、R5、R6和R7分別是C1～C8烷基、C5～C14芳基烷基或C4～C15芳基，R6和R7還可以是4-20個碳原子的環(huán)狀氨基；
R2為氫，C1～C20烷基、C1～C20鹵代烷基、C5～C25芳基烷基、-(C1～C8烷基)-OR8、-(C1～C8烷基)-SR9、或-(C1～C8烷基)-NR10R11，其中R8、R9、R10和R11分別是C1～C8烷基、C5～C14芳基烷基或C4～C15芳基，R10和R11還可以是4-20個碳原子的環(huán)狀氨基；
R3為氫、C1～C20烷基、C1～C20鹵代烷基、C2～C20鏈烯基、C4～C24芳基、C5～C25芳基烷基、-OCOR12、-(C1～C8烷基)-OR13、-(C1～C8烷基)-SR14、或-(C1～C8烷基)-NR15R16，其中R12、R13、R14、R15和R16分別是C1～C8烷基、C5～C14芳基烷基或C4～C15芳基，R15和R16還可以是4-20個碳原子的環(huán)狀氨基；
且R1和R2，R1和R3以及R2和R3可為并脂環(huán)或芳環(huán)；
X為碳原子(C)、氧原子(O)、氮原子(N)、硫原子(S)或硅原子(Si)；
當(dāng)X為氧原子(O)和硫原子(S)時，n為1；
當(dāng)X為氮原子(N)時，n為2；此時，所述的兩個R3可以相同，以可以不同；
當(dāng)X為氮原子(C)和硅原子(Si)時，n為3；此時，所述的三個R3可以相同，以可以不同。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的制備方法，其特征在于所述的手性雙膦-釕-雙胺催化劑為具有通式III的手性雙膦-釕-雙胺配合物
在通式III中，
Y與Y′分別是Cl、Br、I或H，Y與Y′可以相同，也可以不同。
4.按照權(quán)利要求3所述的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的制備方法，其特征在于所述的通式III中所示的手性雙膦配體，包含具有通式為IV和V的手性雙膦化合物
在通式IV和V中，
n＝0～4；R1、R2為H、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、二-(C1～C10烷基)-氨基，或兩個相鄰的(當(dāng)n≥2時)R1、R2可為并脂環(huán)或芳環(huán)；R1和R2可以相同，也可以不同；
R3、R4、R5、R6為H、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或芳基，或R3～R4、R5～R6為并脂環(huán)或芳環(huán)；R3、R4、R5、R6可以相同，也可以不同；
R7、R8為C1～C10烷基、C1～C10環(huán)烷基基或芳基，R7、R8可以相同，也可以不同。
5.按照權(quán)利要求3所述的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的制備方法，其特征在于所述的通式III中所示的手性雙胺配體，包含具有通式為VI的手性雙胺化合物
在通式VI中，n為0～3；R1、R2、R3、R4為C1～C10烷基、芳基，或其中兩個基團(tuán)連接形成環(huán)狀二胺；R1、R2、R3、R4可以相同，也可以不同。
6.按照權(quán)利要求1或2所述的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的制備方法，其特征在于所述的催化氫化反應(yīng)條件是在溶劑中，在0.01～0.08M醇鹽存在，以及底物濃度為0.001～2.0M，手性雙膦-釕-雙胺催化劑的用量為0.00001～1mol％和氫氣壓力為5～100atm的條件下，將外消旋外消旋α-取代的脂肪醛和酮在氫化反應(yīng)釜中攪拌氫化反應(yīng)2～60小時。
7.按照權(quán)利要求1或6所述的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的制備方法，其特征在于所述的堿為醇的堿金屬鹽包括叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇鈉；堿金屬碳酸鹽包括碳酸鉀、碳酸鈉；堿金屬氫氧化物包括；氫氧化鉀、氫氧化鈉。
8.按照權(quán)利要求6所述的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的制備方法，其特征在于所述的溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇或仲丁醇中的一種，以及醇類溶劑與四氫呋喃、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或二氧六環(huán)中的一種組成的混合溶劑。
9.權(quán)利要求1方法所得的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇，可用作手性起始原料，用于手性藥物萘普生、布洛吩、異布洛吩、氰戊菊酯、BAY×1005，以及天然產(chǎn)物的合成。
全文摘要
本發(fā)明涉及光學(xué)活性的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇的簡便、適用的制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明在手性雙膦－釕－雙胺催化劑催化下，通過對外消旋α－取代脂肪醛和酮進(jìn)行對映選擇性催化氫化，從而制備相應(yīng)的具有一定光學(xué)純度的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇。本發(fā)明是一種高效的、環(huán)境友好的新方法。特別是應(yīng)用手性螺環(huán)雙膦－釕－雙胺催化劑催化氫化α－取代脂肪醛和酮可獲得對映選擇性高達(dá)99.9％ee的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇。該制備方法所制得的羥基的鄰位具有手性中心的手性伯醇和仲醇作為手性中間體成功用于手性藥物如萘普生、布洛吩、異布洛吩、氰戊菊酯、BAY×1005，以及一些天然產(chǎn)物的合成。
文檔編號C07C29/141GK101058532SQ20061012963
公開日2007年10月24日 申請日期2006年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月28日
發(fā)明者周其林, 謝建華, 周章濤, 劉盛, 孔維玲, 王立新 申請人:南開大學(xué)