專利名稱：：含全氟烷基絡(luò)合物、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法含全氟垸基絡(luò)合物、其制備方法及其應(yīng)用5本發(fā)明涉及權(quán)利要求中特征化的主題，即通式I的具有含氮基團(tuán)的含全氟烷基金屬絡(luò)合物，其制備方法及其在NMR及x射線診斷、放射診斷及放射治療以及在MRT淋巴造影和血池顯像中的應(yīng)用。將含全氟烷基金屬絡(luò)合物用于核自旋共振斷層顯像(MRT)中以用于顯示(visualize)不同生理學(xué)及病理生理學(xué)結(jié)構(gòu)并從而改善診斷信息即疾病io定位及程度，選擇及監(jiān)測目的治療的成功以及用于預(yù)防。本發(fā)明的化合物極其特別地適于淋巴造影、用于腫瘤診斷以及用于梗塞和壞死顯像。在核磁共振領(lǐng)域，已知一些可在顯像領(lǐng)域中使用的含氟化合物。然而，在大多數(shù)情況下，僅提議這些化合物用于氟-19顯像中且僅適15合于該應(yīng)用。例如，在美國專利4，639，364(Mallinckrodt)、DE4203254(Max-Planck畫Gesellschaft)、WO93/07907(Mallinckrodt)、US4,586,511(Children'sHospitalMedicalCenter)、EP307863(AirProducts)、US4，588，279(UniversityofCincinnati,Children'sHospitalResearchFoundation)和WO94/22368(MolecularBiosystems)中公開了這些化合20物。在US5,362,478(VIVORX)、美國專利4,586,511、DE4008179(Schering)、WO94/05335和WO94/22368(均為分子生物系統(tǒng))、EP292306(TERUMOKabushikiKaisha)、EP628316(TERUMOKabushikiKaisha)和DE4317588(Schering)中公開了可用于顯像的其它含氟化合25物。雖然在含有元素氟與碘的化合物中兩核之間不發(fā)生相互作用，但是在含有氟與順磁中心(基團(tuán)、金屬離子)的化合物中發(fā)生強(qiáng)烈的相互作用，且所述強(qiáng)烈的相互作用以氟原子核的弛豫時間的縮短來表示。此作用的程度取決于金屬離子的未成對電子數(shù)目(Gd、Mn^Fe^C^+)及順磁離子與WF原子之間的移動。金屬離子的未成對電子存在越多且金屬離子離氟越近，則氟原子核的弛豫時間的縮短越大。作為順磁離子的間距的函數(shù)的弛豫時間的縮短在所有具有奇數(shù)自旋數(shù)目的核中是顯然的，因此在質(zhì)子的情況下也一樣，因此釓化合物在核自旋斷層顯像中廣泛用作造影劑(]^昭11^^@、Prohanc^、Omniscan⑧禾卩Dotarem)。然而，在'H-MR顯像('H-MRI)中，測量質(zhì)子即主要為水質(zhì)子的弛io豫時間T'或T2，而不是氟原子核的弛豫時間，并用于顯像。對于弛豫時間的縮短的定量測量為馳豫性[L/mmol.s]。為縮短弛豫時間，成功地使用了順磁離子的絡(luò)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>在這些化合物中，僅在質(zhì)子與釓離子間發(fā)生相互作用。因而對于15這些造影劑在水中觀察到約4[L/mmols]的馳豫性。因此，用于氟-19顯像的氟化合物(其中使用氟原子核的縮短的弛豫時間)和不含氟化合物(其中測量水的質(zhì)子的弛豫時間)均成功地用于MR顯像。在將含全氟碳基團(tuán)引入順磁造影劑中，即將以前己知僅適用于氟20顯像化合物的性質(zhì)與用于質(zhì)子顯像的化合物的性質(zhì)組合的情況下，與水的質(zhì)子相關(guān)的馳豫性亦快速增加。與如上表中對一些商業(yè)產(chǎn)品所述的3.5與3.8[L/mmol's]之間的值相比，現(xiàn)已達(dá)到10-50[L/mmols]的值。從DE19603033.1、WO99/01161、DE19914101、DE10040381和DE10040858已知含全氟垸基金屬絡(luò)合物。然而，對于所有申請，由于在大多數(shù)情況下相容性不夠，因此這些化合物不能令人滿意地使用。因此，仍然需要既具有優(yōu)異顯像特性同時在獲得診斷方法的非侵5入性中又具有優(yōu)異的相容性的MRT造影劑。例如，若要診斷包括衛(wèi)星狀轉(zhuǎn)移灶在內(nèi)的腫瘤并因此要獲得造影劑在整個機(jī)體中的分布，則這是重要的。惡性腫瘤在局部淋巴結(jié)的簇狀轉(zhuǎn)移，其中可涉及若干個淋巴結(jié)位置。因此，在所有患惡性腫瘤的患者的約50-69%中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移io(Elke，Lymphographie[Lymphography]，在Frommhold，Stender，Thurn(編》RadiologischeDiagnostikinKlinikundPraxis[RadiologicalDiagnosisinClinicalStudiesandinPractice],第IV巻，ThiemeVerlagStuttgart,第7版，434-496,1984中)。關(guān)于惡性疾病的治療及預(yù)后，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性侵襲的診斷是非常重要的。以現(xiàn)代顯像方法(CT、US和15MRI)尚不足檢測到惡性腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移，因為在大多數(shù)情況下，僅有淋巴結(jié)的大小可作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，非腫大淋巴結(jié)中的小轉(zhuǎn)移灶(<2cm)不能與無惡性侵襲的淋巴結(jié)增生相區(qū)別(Steinkamp等人，SonographieundKernspintomographie:DifferentialdiagnostikvonreaktiverLymphknoten-vergr6PerungundLymphknotenmetastasenam20Hals[SonographyandNuclearSpinTomography:DifferentialDiagnosisofReactiveLymphNodeEnlargementandLymphNodeMetastasesontheNeck],Radiol.Diagn.33:158，1992)。將期望，在使用特定造影劑時，能夠區(qū)別轉(zhuǎn)移性侵襲的淋巴結(jié)與增生性淋巴結(jié)。25已知直接X射線淋巴造影(將油性造影劑懸浮液注射入經(jīng)預(yù)備的淋巴管中)為可顯示少許淋巴引流位置的侵入方法，其僅在很少情況下使用。熒光標(biāo)記葡聚糖亦試驗性地用于動物實驗中以能夠在將它們經(jīng)間質(zhì)給藥后觀察淋巴引流。間質(zhì)/皮內(nèi)給藥后，所有通常用于顯示淋巴管與淋巴結(jié)的標(biāo)記物具有共有的事實，即它們是具有顆粒性質(zhì)("顆粒"，例如乳液及奈米晶體懸浮液)的物質(zhì)或大聚合物(參見以上wo90/14846)。然而，已證明前述制劑由于其差的局部及全身相容性以及5其小的淋巴管通道，導(dǎo)致診斷效率不夠，因此仍不最佳地適用于間接淋巴造影。由于顯示淋巴結(jié)對于早期檢測癌癥患者轉(zhuǎn)移性侵襲至關(guān)重要，因此非常需要以非常好的相容性為特征、用于診斷淋巴系統(tǒng)的相應(yīng)變化的淋巴特定造影劑制劑。根據(jù)本發(fā)明，淋巴系統(tǒng)包括淋巴結(jié)與淋巴管。io因此，本發(fā)明的物質(zhì)適于淋巴系統(tǒng)變化的診斷，優(yōu)選適于淋巴結(jié)和/或淋巴管變化的診斷，特別適于淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移的診斷。如診斷上相關(guān)的若干個淋巴位置的淋巴濃度盡可能一致一樣，期望造影劑濃度及高穩(wěn)定性盡可能高。應(yīng)通過快速且完全地排泄造影劑來降低對整個機(jī)體的負(fù)擔(dān)。對于放射性作業(yè)，如果可能，盡早在給予15造影劑后幾小時內(nèi)快速開始。好的相容性是必需的。最后但重要地，期望有可獲得的淋巴特定造影劑，其使得在診斷期間顯示原發(fā)腫瘤和可能的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶。另一重要的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域為檢測、定位及監(jiān)測壞死或梗塞。因此，心肌梗塞并非靜止過程，而是在長時間(數(shù)周至數(shù)月)內(nèi)發(fā)展的動態(tài)過20程。該疾病發(fā)展過程約為三個階段，它們相互間并非嚴(yán)格分開而是重疊的。第一階段心肌梗塞的發(fā)生，包括梗塞后的24小時，其中破壞如沖擊波(波前現(xiàn)象)般自心內(nèi)膜下行進(jìn)至心肌。第二階段己存在梗塞，包括面積穩(wěn)定化，其中隨愈合過程纖維形成(纖維化)發(fā)生。第三階段梗塞愈合，其在所有的被破壞組織由纖維性疤痕組織代替后開25始。在此期間，發(fā)生廣泛的重構(gòu)。迄今為止，能診斷出存活的患者中的心肌梗塞的當(dāng)前階段的準(zhǔn)確且可靠的方法尚不知道。為評價心肌梗塞，知曉在梗塞中確切損失的組織的部分有多大以及損失發(fā)生在何處至關(guān)重要，因為治療類型取決于該知識。不但在心肌中而且在其它組織中，特別是在腦中均發(fā)生梗塞。雖然梗塞可在一定程度上愈合，但是在壞死，局部有限的組織死5亡的情況下僅可防止或至少減輕對機(jī)體其余部分的有害結(jié)果。壞死可以多種方式由創(chuàng)傷、化學(xué)藥品、缺氧或由輻射發(fā)生。如在梗塞的情況下一樣，了解壞死的范圍及類型對于進(jìn)一步醫(yī)藥治療是重要的。因此，在諸如閃爍顯像或核自旋斷層顯像的非侵入性方法中使用造影劑進(jìn)行測試以提高梗塞及壞死的定位較早己進(jìn)行。在文獻(xiàn)中，使10用卟啉用于壞死顯像的測試占據(jù)大量篇幅。然而，獲得的結(jié)果自相矛盾。此外，卟啉趨于在皮膚中沉積，這導(dǎo)致光敏。用于壞死及梗塞顯像的非衍生自卟啉骨架的造影劑在DE19744003(ScheringAG)、DE19744004(ScheringAG)及WO99/17809(EPIX)中有描述。然而，迄今為止，仍沒有可滿意地用作用15于梗塞及壞死顯像中的造影劑且同時具有優(yōu)異相容性的化合物。在可用于診斷血栓或動脈硬化斑塊的化合物領(lǐng)域中存在著同樣的問題沒有可滿意地用作顯示血栓或動脈硬化斑塊的造影劑且同時具有優(yōu)異相容性的化合物。因此，本發(fā)明的目的是制備可獲得的造影劑，所述造影劑一方面20具有作為MRT造影劑的優(yōu)異顯像特性，且特別適用于腫瘤和壞死顯像和/或淋巴造影和/或血池顯像和/或用于顯示血栓或動脈硬化斑塊，且同時以優(yōu)異相容性為特征。本發(fā)明的目的通過通式I的具有含氮連接基結(jié)構(gòu)的含全氟垸基絡(luò)合物來實現(xiàn)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(I)17R表示通過1-OH連接的單糖或寡糖基團(tuán)，在此情況下Q具有選自以下的基團(tuán)的含義55-CO-(CH2)n"-s5-NH-(CH2)n"-sS-(CH2)m-s其中n"為l至5的整數(shù)，且iom為l至6的整數(shù)，且其中S表示與連接基L連接的連接位點，且s表示與基團(tuán)R連接的連接位點；或R具有以下含義之一，則Q具有直接鍵的含義R為選自以下的is極性基團(tuán)通式II至V的絡(luò)合物K，其中RJ此處為氫原子或原子序數(shù)為20-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價物，且基團(tuán)R2、R3、R4、U及U具有以下所示含義，或20具有l(wèi)-30個C原子的通過-CO-、-順7-或直接鍵連接至連接基1^的碳鏈，其可為直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的，且其任選被1-10個氧原子、l-5個-NHCO基團(tuán)、l-5個-CONH基團(tuán)、25l-2個硫原子、l-5個-NH基團(tuán)或l-2個亞苯基間斷，其可任選被l-2個-OH基團(tuán)、l-2個-NH2基團(tuán)、l-2個-COOH基團(tuán)或l-2個-S03H基團(tuán)取代，且其任選被1-10個-OH基團(tuán)、l-5個-COOH基團(tuán)、l-2個-S03H基團(tuán).l-5個-NH2基團(tuán)或l-5個CrCr烷氧基取代，其中W為H或d-Q烷基，為具有式-C^2nE的全氟化直鏈或支碳鏈，其中E表示末端氟、氯、溴、碘或氫原子，且n表示數(shù)字4-30，表示通式II的金屬絡(luò)合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(II)其中R20為氫原子或原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價物，條件是至少兩個R'表示金屬離子等價物，R"與W相互獨立地表示氫、Q-C7-烷基、芐基、苯基、-CH2OH或-CH20CH3，且U表示任選被一個或多個氧原子、l至3個-NHCO基團(tuán)或l至3個-CONH基團(tuán)間斷和/或被1至3個-(CH2)o—5COOH基團(tuán)取代的-C6H4-OCH2-co-、-(CH2V5-o)、亞苯基、-CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-o)、-C6H4-(OCH2CH2)(m-N(CH2COOH)-CH2-(0或d-Cir亞烷基或-(0112)7.12-(:6^-0基團(tuán)，其中co表示與-co-連接的連接位點；或通式m的金屬絡(luò)合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中W具有上述含義，W表示氫或在R'下所提及的金屬離子等價物，且l^表示-C6HrO-CH2-o)-或基團(tuán)-(CH2)p-，其中co為與-CO-連接的連接位點且p'為l與4之間的整數(shù)；或通式IV的金屬絡(luò)合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>，其中W與W具有上述含義；或通式VA或VB的金屬絡(luò)合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(VA)tj..........n(vb)其中R'具有上述含義；或通式VI的金屬絡(luò)合物s，oocr,ooc其中R'具有上述含義；或通式vn的金屬絡(luò)合物ncoor1(vi)10woocr"ocr1occftoocn、.(VI!)其中R，和l^具有上述含義，其中Q)為與-CO-連接的連接位點;或通式VIII的金屬絡(luò)合物OH、(畫)其中W具有上述含義；15且lf表示直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的Q-C2Q亞烷基，所述亞烷基任選含有亞氨基、亞苯基、亞苯氧基、亞苯亞氨基、酰胺、酰肼、羰基、酯基、氧、硫和/或氮原子且任選被羥基、巰基、氧代、硫代、羧基、羧烷基、酯基和/或氨基取代，且任選在基團(tuán)K中存在的游離酸基團(tuán)可任選作為有機(jī)和/或無機(jī)堿或氨基酸或氨基酸酰胺的鹽存在，且L表示選自以下基團(tuán)IXa)至IXc)的基團(tuán)N—(CRBR8.)n.—W—(CR0R"m.—廿(IXa)a、N—(CR8R8、一W—(C,H/Ha-NH-(CH2}q,-CH-COp，10其中n'與m'相互獨立地表示0與4之間的整數(shù)，且m'+n'》l;優(yōu)選地，m'+n等于l、2或3，且RS與RS'相互獨立地為-H或-OH，其中m'+n51，各基團(tuán)-(CR8118)-可不相同，且-W為直接鍵、-0-或可任選被1至4個羥基取代的亞苯基，15且q'為l、2、3或4;其中(x為L與絡(luò)合物K連接的連接位點，P為L與基團(tuán)Q連接的連接位點，且Y表示L與基團(tuán)X連接的連接位點；且X表示式PQ的基團(tuán)；p—Y—(CH2)S—(G)t—(CH2)S.—《W，其中Y為直接鍵、基團(tuán)-CO-或基團(tuán)NR6，其中RS表示-H或者直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的d-ds碳鏈，所述碳鏈可被l-4個0原子、l-3個-NHCO基團(tuán)、l-3個-CONH基團(tuán)、l-2個-S02基團(tuán)、l-2個硫原子、l-3個-NH基團(tuán)或l-2個亞苯基間斷，其可任選被l-2個-OH基團(tuán)、l-2個-NH2基團(tuán)、l-2個-COOH基團(tuán)或l-2個-S03H基團(tuán)取代，且所述碳鏈任選被1-10個OH基團(tuán)、l-5個-COOH基團(tuán)、1-2個-S03H基團(tuán)、l-5個-NH2基團(tuán)或l-5個C廣Cr烷氧基取代；且G為-0-或-S(V，s與s'相互獨立地為l或2，t為0或l，且p表示X與L連接的連接位點，且;表示X與Rf連接的連接位點。在優(yōu)選的實施方案中，RS為H或可被l-3個0原子間斷且可被l-4個-OH基團(tuán)取代的Q-CV烷基。在特別優(yōu)選的實施方案中，RS為d-C4烷基。在優(yōu)選的實施方案中，G為基團(tuán)-O-。在特別優(yōu)選的實施方案中，t=0。在優(yōu)選的實施方案中，W為直接鍵。在優(yōu)選的實施方案中，通過-CO-、-^7-或直接鍵連接至連接基乙的基團(tuán)R為具有1-30個C原子的被1至10個氧原子間斷和/或被1-10個在特別優(yōu)選的實施方案中，R為通過-CO-、-^17-或直接鍵連接至L、被l至6個氧原子間斷和/或被l-6個OH基團(tuán)取代的d-d2碳鏈。如果意欲將本發(fā)明的化合物用于NMR診斷，則信號群的金屬離5子必須為順磁的。這些特別是原子序數(shù)為21-29、42、44和58-70的元素的二價和三價離子。適當(dāng)?shù)碾x子例如是鉻(m)、鐵(n)、鈷(n)、鎳(n)、銅(ii)、鐠(iii)、釹(m)、釤(m)及鐿(in)離子。釓(ni)、鋱(in)、鏑(m)、鈥(m)、鉺(in)、鐵(m)及錳(n)離子因它們的強(qiáng)磁矩而特別優(yōu)選。對于本發(fā)明的化合物在核醫(yī)學(xué)(放射診斷和放射治療)中的應(yīng)用，io金屬離子必須為放射性的。例如，原子序數(shù)為27、29、31-33、37-39、43、49、62、64、70、75和77元素的放射性同位素是適合的。優(yōu)選锝、鎵、銦、錸及釔。如果意欲將本發(fā)明的化合物用于x射線診斷，則金屬離子優(yōu)選來自較高原子序數(shù)的元素以實現(xiàn)x射線的足夠吸收。已發(fā)現(xiàn)，為此目的，15含有具有原子序數(shù)為25、26和39以及57-83的元素的金屬離子的生理學(xué)相容的絡(luò)合物鹽的診斷劑是適合的。錳(n)、鐵(n)、鐵(in)、鐠(m)、釹(m)、釤(m)、軋(in)、鐿(ni))或鉍(m)離子優(yōu)選，特別是鏑(ni)離子及釔(in)離子優(yōu)選。Ri中任選存在的酸性氫原子，即未被中心離子取代的氫原子，可20任選被無機(jī)和/或有機(jī)堿或氨基酸或氨基酸酰胺的陽離子全部或部分替代。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)陽離子例如是鋰離子、鉀離子、鈣離子，特別是鈉離子。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿陽離子是伯胺、仲胺或叔胺，諸如乙醇胺、二乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、N,N-二甲基葡糖胺的陽離子，特別是N-甲基葡萄25胺的陽離子。適當(dāng)?shù)陌被彡栯x子例如是賴氨酸、精氨酸及鳥氨酸的陽離子以及其它酸性或中性氨基酸的酰胺的陽離子。特別優(yōu)選的通式I的化合物為通式II的具有大環(huán)化合物K的化合物。金屬絡(luò)合物K中的基團(tuán)U優(yōu)選為-CH2-或C6H4-O-CH2-0)，其中co表示與—CO-連接的連接位點。在優(yōu)選的實施方案中，If為d-C6亞烷基鏈，其任選被1至2個5-,<:0基團(tuán)和/或1至2個0原子間斷且可被1至3個-011基團(tuán)取代。金屬絡(luò)合物K中的基團(tuán)lf優(yōu)選特別為-具有1至6個C原子，特別是2、3或4個C原子的直鏈亞垸基，或-具有1至6個C原子，特別是2、3或4個C原子的直鏈亞垸基，所述亞烷基被l個O原子間斷，或io-具有1至6個C原子，特別是2、3或4個C原子的直鏈亞垸基，所述亞烷基含有-NHCO基團(tuán)。在特別優(yōu)選的實施方案中，LP為亞乙基。通式n的大環(huán)化合物中的垸基f及RS可為直鏈或支鏈的。例如，可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙15基、正戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基及l(fā),2-二甲基丙基。!^與RS相互獨立地優(yōu)選為氫或CrC4烷基。在特別優(yōu)選的實施方案中，f表示甲基，且W表示氫。通式II的大環(huán)化合物中的芐基或苯基f或RS也可在環(huán)中被取代。在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方案中，R為具有5或6個C原子的單20糖基團(tuán)，優(yōu)選為葡萄糖、甘露糖、半乳糖、核糖、阿拉伯糖或木糖或它們的脫氧糖，諸如6-脫氧半乳糖(海藻糖)或6-脫氧甘露糖(鼠李糖)或它們的全烷基化衍生物。特別優(yōu)選為葡萄糖、甘露糖及半乳糖，特別為甘露糖。在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方案中，R選自以下基團(tuán)之一-C(0)CH20{CH2》201PFT-C(0)CH2OCHCH2OCH(CHOR'》2〗2-C(0)CH2OCH2CHfCH2OCH(CH;fOR'>22--R"NCH2CH(OH)CH2OH_NCHCHOH〗2-R"NCH(CHzOH)CH(OH)CH2OH-NCH(CH2OH)CH(OH)CH2OHl2~R"NCHCH20CH<CH2Of!')2!z-R"NCH2CHCH2OCH(CH2OR')^-R"NCH2CH2OCHCH2OCH(CH2OR')2]2-R''NCH2CH2OCH2CHICH2OCH(CH20R')22H2OCH(CH2OR'>2)2}2-N{CH;:CH[CH2OCH(CH2OR')2}2-R"NCH2CH(OH)CH(OH)GH(OH)CH(0H-NCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH20Hk及Q具有直接鍵含義的式(n)的絡(luò)合物，其中R1、R2、RS及U如以上對式(II)所定義，p為l、2、3、4、5、6、7、8或9，5R1為H或CH3，且R"為H或CrQ-垸基。p優(yōu)選為l、2、3或4。此處所示的極性基團(tuán)為可商購產(chǎn)品或根據(jù)文獻(xiàn)中所述方法制備。Cassel等人，Eur.J.Org.Chem.，2001，5，875-896Whitessides等人，J^CS;1994,5057-5062ioVoegtle等人，Zie一J肌CTz綴，1980，858-862Liu等人，CTze附.Co畫柳.，2002,594Mitchell等人，//eferac;;c"cCTzem.,1984，697-699Bartsch等人，J.Og.C/2e肌，1984，4076-4078Keana等人，/Og.Oew.，1983,2647-2654is在特別優(yōu)選的實施方案中，R為經(jīng)-CO-連接至L的式-C(0)CH20[(CH2)20]pR'的基團(tuán)。在p及R'具有上述含義時，R'特別優(yōu)選為基團(tuán)CH3。在另一優(yōu)選的實施方案中，Q具有選自以下的基團(tuán)的含義S-CO-(CH2),e其中5n"為l至5的整數(shù)，且同時L具有式IXa或IXb基團(tuán)的含義。在另一優(yōu)選的實施方案中，Q具有選自以下的基團(tuán)的含義S-NH-(CH2)n"-s其中.-ion"為l至5的整數(shù)，且同時L具有基團(tuán)IXc的含義。本發(fā)明的通式I的化合物中，此外，優(yōu)選其中Rf為-CnF^的化合物；即式-Cy^E中的E為氟原子。n優(yōu)選表示數(shù)字4-15。非常特別優(yōu)選為基團(tuán)-0^9、-C6F13、-C8F17、-Q2F25及-d4F29以及實施例中提及的化15合物的基團(tuán)。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，通式?jīng)_的表示"骨架"的含氮基團(tuán)L為氨基酸基團(tuán)(Vc)。在另一優(yōu)選的實施方案中，通式I中的含氮基團(tuán)L表示式(IXb)或(IXa)的二胺基團(tuán)。20通式I的具有含氮連接基結(jié)構(gòu)的含全氟垸基金屬絡(luò)合物以本領(lǐng)域中已知的方式通過如下制備，K一L一X—RfQ—R(t)其中K具有通式II至IV的金屬絡(luò)合物的含義，且L、Q、X、R及25Rf具有上述含義，通過使通式IIa的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R5為原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價物或羧基保護(hù)基，且R2、！^及U具有上述含義，或通式IIIa的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R4、RS及Ui具有上述含義，或通式IVa的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中RS與W具有上述含義,io或通式Va或Vb的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中RS具有上述含義，或通式VIa的羧酸其中RS具有上述含義,或通式VIIa的羧酸，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(Via)(Vila)其中RS與l^具有上述含義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中RS與l/具有上述含義，io以任選活化的形式與通式XI的胺其中L、R、Rf、Q及X具有上述含義，進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，且任選隨后裂解任選存在的保護(hù)基以形成通式I的金15屬絡(luò)合物，或者291若RS具有保護(hù)基的含義，則裂解這些保護(hù)基后在隨后步驟中以本領(lǐng)域中已知的方式與至少一種原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的元素的金屬氧化物或金屬鹽反應(yīng)，然后若需要，使任選存在的酸性氫原子由無機(jī)和/或有機(jī)堿、氨基酸或氨基酸酰胺的陽離5子取代。用于制備金屬絡(luò)合物羧酸酰胺的這一方法從DE19652386已知。偶聯(lián)反應(yīng)中使用且由任選含有被保護(hù)形式的羧基和/或輕基的金屬絡(luò)合物羧酸IIIb和至少一種相對于所述金屬絡(luò)合物羧酸至多5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選0.5-2摩爾當(dāng)量的量的增溶物質(zhì)組成的混合物可在上游反應(yīng)io階段制備并分離(例如通過蒸發(fā)、凍干或噴霧干燥這些組分的水溶液或水混溶溶液或通過用有機(jī)溶劑從該溶液中沉淀來濃縮)，然后可與脫水劑及任選的偶聯(lián)助劑在DMSO中反應(yīng)，并可通過將增溶物質(zhì)加入DMSO懸浮液中由金屬絡(luò)合物羧酸、脫水劑及任選的偶聯(lián)助劑任選原位形成。15將根據(jù)這些方法之一制備的反應(yīng)溶液保持在0至5(TC的溫度下，優(yōu)選室溫下預(yù)處理(酸活化)1至24，優(yōu)選3至12小時。然后，將其中基團(tuán)L、R、Rf、Q及X具有上述含義的通式XI的胺Q—R在無溶劑的情況下或以被溶解形式例如溶解在二甲亞砜、醇如甲醇、20乙醇、異丙醇或其混合物、甲酰胺、二甲基甲酰胺、水或所述溶劑的混合物中，優(yōu)選溶解在二甲亞砜、水或與水混合的溶劑中而添加。對于酰胺偶聯(lián)而言，將如此獲得的反應(yīng)溶液保持在0至7(TC，優(yōu)選30至60。C的溫度下l至48小時，優(yōu)選8至24小時。一些情況下，已證明反應(yīng)中使用其鹽形式的胺例如為氫溴酸鹽或25鹽酸鹽是有利的。為釋放胺，加入堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、三丙胺、三丁胺、氫氧化鋰、碳酸鋰、氫氧化鈉或碳酸鈉。然后裂解任選仍存在的保護(hù)基。反應(yīng)產(chǎn)物的分離根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方纟去，優(yōu)選通過用有機(jī)溶劑沉淀來進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為丙酮、2-丁酮、乙醚、乙酸5乙酯、甲基叔丁基醚、異丙醇或其混合物。另外的純化可通過例如色譜、結(jié)晶或超濾來進(jìn)行。作為增溶物質(zhì)，堿金屬鹽、堿土金屬鹽、三烷基銨鹽、四烷基銨鹽、脲、N-羥基酰亞胺、羥基芳基三唑、取代酚及雜環(huán)胺的鹽是適合的。例如，可提及氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、溴化鈉、碘化鈉、甲磺io酸鋰、甲磺酸鈉、對甲苯磺酸鋰、對甲苯磺酸鈉、溴化鉀、碘化鉀、氯化鈉、溴化鎂、氯化鎂、碘化鎂、對甲苯磺酸四乙銨、對甲苯磺酸四甲銨、對甲苯磺酸吡啶鎗、對甲苯磺酸三乙銨、2-嗎啉代乙磺酸、4-硝基酚、3,5-二硝基酚、2,4-二氯酚、N-羥基丁二酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、脲、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺以及環(huán)狀脲，15其中上述前五種為優(yōu)選。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的所有試劑作為脫水劑。例如，可提及碳二亞胺及鐵試劑，諸如二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)、l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、苯并三唑-l-氧基三(二甲氨基)-六氟磷酸轔(benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphonium20hexafluorophosphate,BOP)及鄰-(苯并三唑-l-基)-l,l，3，3-四甲基脲総六氟磷酸鹽(HBTU)，優(yōu)選為DCCI。文獻(xiàn)中描述例如以下適當(dāng)方法AktivierungvonCarbonsSuren.tJbersichtinHouben-Weyl,MethodenderOrganischenChemie[ActivationofCarboxylicAcids.25SurveyinHouben-Weyl，MethodsofOrganicChemistry],第XV/2巻，GeorgThiemeVerlagStuttgart,1974(及J.Chem.Research(S)1996,302)。AktivierungmitCarbodiimiden[ActivationwithCarbodiimides].R.Schwyzer及H.Kappeler，Helv.46:1550(1963)。E.Wiinsch等人，第100巻173(1967)。AktivierungmitCarbodiimiden/Hydroxysuccinimid[ActivationwithCarbodiimides/HydroxySuccinimide]:J.Am.Chem.Soc,86:18395(1964)以及J.Org.Chem.53:3583(1988).Synthesis453(1972)。Anhydridmethode，2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin[AnhydrideMethod,2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2畫dihydroquinoline]:B.Belleau等人，J.Am.Chem.Soc.，90:1651(1986),H.Kunz等人，Int.J.P印tProt.Res"o26:493(1985)及J.R.Voughn，Am.Soc.73:3547(1951)。lmidazolid-Methode[ImidazolideMethod]:B.F.Gisin，R.B.Menifield，D.C.Tosteon，Am.Soc.91:2691(1969)。Saurechlorid-Methoden,Thionylchlorid[AcidChlorideMethods,ThionylChloride]:Helv.，42:1653(1959)。15Oxalylchlorid[OxalylChloride]:J.Org.Chem.，29:843(1964)。作為任選使用的偶聯(lián)助劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的所有偶聯(lián)助劑均是合適的(Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie，第XV/2巻，GeorgThieme-Verlag,Stuttgart,1974)。例如，可提及4-硝基酚、N-羥基丁二酰亞胺、1-羥基苯并三唑、l-羥基-7-氮雜-苯并三唑、3，5-20二硝基酚及五氟酚。優(yōu)選為4-硝基酚及N-羥基丁二酰亞胺；對此特別優(yōu)選為上述第一個試劑。保護(hù)基的裂解根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)4亍，例如通過水解、氫解、用堿在0'C至5(TC的溫度下在水-醇溶液中對酯進(jìn)行加堿皂化、用無機(jī)酸進(jìn)行加酸皂化或在例如叔丁基酯情況下在三氟乙酸的幫25助下進(jìn)行加酸皂化[ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第二版，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，JohnWiley及Sons,Inc.NewYork,1991]、在芐醚的情況下使用氫/鈀/碳來進(jìn)行。使用的通式IIa至VIIa的羧酸為已知化合物或根據(jù)實施例中描述的方法制備，參見DE10040381及DE10040858。因此，從DE19652386已知通式IIa的羧酸的制備。使用的通式VIIIa的羧酸如WO95/1745l中所述來制備。當(dāng)R為單糖或寡糖時用作起始物質(zhì)的過苯甲基化糖酸5(perbenzylatedsugaracid)可以類似于Lockhoff，Angew.Chem.[AppliedChem.]1998,110第24期，第3634頁制備。因此，例如由過苯甲基葡萄糖制備1-O-乙酸經(jīng)2階段進(jìn)行經(jīng)三氯乙亞氨酸酯以及在于THF中的BF3催化下與羥基乙酸乙酯反應(yīng)，隨后用以于MeOH/THF中的NaOH皂化。io在更有利的方法中，如DE10040381中所述，用作起始物質(zhì)的過苯甲基化糖酸也可通過將過苯甲基化1-0H糖溶解于非水混溶的有機(jī)溶劑中并在堿和任選的相轉(zhuǎn)移催化劑存在下與通式XVIII的烷基化試劑反應(yīng)而制備Nu-L-COO-SG(xvin)，15其中NU為離核試劑，L為-(CH2)-n(其中11=1-5)、《112-01011-或-CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-，且Sg表示保護(hù)基。作為離核試齊U，基團(tuán)-Cl、-Br、-J、-OTs、-OMs、-OS02CF3、-05020^9或隱0802<:^17可包含在通式XVIII的烷基化試劑中。保護(hù)基為通常的酸保護(hù)基。這些保護(hù)基對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言20是熟知的(ProtectiveGroupsinOrganicSyntheses,第二版，T.W.Greene及P.G.M.Wuts,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork1991)。本發(fā)明的反應(yīng)可在0-5(TC，優(yōu)選在O'C至室溫的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時間為10分鐘至24小時，優(yōu)選20分鐘至12小時。將堿以固體形式，優(yōu)選以細(xì)粉形式或作為10-70%，優(yōu)選30-50%25的水溶液添加。NaOH及KOH作為優(yōu)選堿使用。在本發(fā)明的烷基化方法中，例如甲苯、苯、CF3-苯、己烷、環(huán)己垸、乙醚、四氫呋喃、二氯甲垸、MTB或其混合物可用作非水混溶有機(jī)溶劑。在本發(fā)明的方法中，可將已知用于此目的的季銨鹽或鱗鹽或者冠醚如[15]-冠-5或[18]-冠-6用作相轉(zhuǎn)移催化劑。在陽離子上具有四個選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基的相同或不同烴基的季5銨鹽是優(yōu)選合適的。陽離子上的烴基必須足夠大以保證烷基化試劑在有機(jī)溶劑中具有好的溶解性。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選使用n(丁基)4+-<:1-、^(丁基)4+-104-以及n(甲基)4+《1-。也可類似地制備相應(yīng)的末端保護(hù)的聚乙二醇酸。其中L具有以下含義的通式(XI)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>通過以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的酰胺形成方法使上述親水性羧酸R與其中Sg具有保護(hù)基的含義且L、X及Rf具有上述含義的通式(XII)的胺反應(yīng)來制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>豕(X")。保護(hù)基的裂解根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法進(jìn)行，例如通過水解、氫解、用堿在0t至5(TC的溫度下在水-醇溶液中對酯進(jìn)行加堿皂化、用無機(jī)酸進(jìn)行加酸皂化或在例如叔丁基酯情況下在三氟乙酸的幫助下進(jìn)行力口酸阜化[ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第二版，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，JohnWiley及Sons,Inc.NewYork,1991]、在芐醚的情況下使用氫/鈀/碳來進(jìn)行。5通式(XII)的化合物通過其中R8、R8'、n'、W及m'具有上述含義且Sg具有保護(hù)基含義的通式(XIII)的單保護(hù)二胺Sg—N—(CR&R8')fl.—W——NH2H(X"，)與其中Y、G、s、s'及;具有上述含義、其中Nu為離核試劑的通式(XIV)10的含全氟親核試劑Nu—Y—(CH2)S—(G),—(CH2)S-—;(XIV)在堿及任選的相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應(yīng)。作為離核試劑，基團(tuán)-Cl、-Br、-J、-OTs、-OMs、-OS02CF3、-08020^9或-0802(:^17可包含在通式isxvin的垸基化試劑中。已知的通式(xiv)的含全氟親核試劑及其它含全氟烷基物質(zhì)以及它們的制備在以下出版物中描述J.G.Riess，JournalofDrugTargeting,1994，第2巻，第455-468頁；丄B.Nivet等人，Eur.J.Med.Chem.，1991,第26巻，第953-96020頁；M.-P.Kraffi等人，Angew.Chem.，1994，第106巻，第10期，第1146-1148頁；M.Lanier等人，TetrahedronLetters,1995，第36巻，第14期，第2491-2492頁；25F.Guillod等人，CarbohydrateResearch,1994，第261巻，第37-55頁；S.Achilefo等人，JournalofFluorineChemistry,1995，第70巻，第19-26頁；L.Clary等人，Tetrahedron,1995，第51巻，第47期，第13073-130885頁；F.Szoni等人，JournalofFluorineChemistry,1989，第42巻，第59-68頁；H.Wu等人，SupramolecularChemistry,1994，第3巻，第175-180頁；ioF.Guileri等人，Angew.Chem.1994，第106巻，第14期，第1583-1585頁;M.-P.Krafft等人，Eur.J.Med.Chem.，1991，第26巻，第545-550頁；J.Greiner等人，JournalofFluorineChemistry,1992，第56巻，第15285國293頁；A.Milius等人，CarbohydrateResearch,1992，第229巻，第323-336頁；J,Riess等人，ColloidsandSurfacesA,1994,第84巻，第33-48頁；G.Merhi等人，J.Med.Chem.,1996，第39巻，第4483-4488頁；20V.Cirkva等人，JournalofFluorineChemistry,1997，第83巻，第151-158頁;A.OuldAmanetoullah等人，JournalofFluorineChemistry,1997，第84巻，第149-153頁；J.Chen等人，Inorg,Chem.,1996，第35巻，第1590-161頁；25L.Clary等人，TetrahedronLetters,1995，第36巻，第4期，第539-542頁；M.M.Chaabouni等人，JournalofFluorineChemistry,1990，第46羰基、酯基、氧、硫和/或氮原子且任選被羥基、巰基、氧代、硫代、羧基、羧烷基、酯基和/或氨基取代，且任選在基團(tuán)K中存在的游離酸基團(tuán)可任選作為有機(jī)和/或無機(jī)堿或氨基酸或氨基酸酰胺的鹽存在，且L表示選自以下基團(tuán)IXa)至IXc)的基團(tuán)N—(CRBR8.)n.—W—(CR0R"m.—廿(IXa)a、N—(CR8R8、一W—(C,H/Ha-NH-(CH2}q,-CH-COp，10其中n'與m'相互獨立地表示0與4之間的整數(shù)，且m'+n'》l;優(yōu)選地，m'+n等于l、2或3，且RS與RS'相互獨立地為-H或-OH，其中m'+n51，各基團(tuán)-(CR8118)-可不相同，且-W為直接鍵、-0-或可任選被1至4個羥基取代的亞苯基，15且q'為l、2、3或4;其中(x為L與絡(luò)合物K連接的連接位點，P為L與基團(tuán)Q連接的連接<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>NH(XVf)。保護(hù)基的裂解根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，例如通過水解、氫解、用堿在0'C至5(TC的溫度下在水-醇溶液中對酯進(jìn)行加堿皂化、用無機(jī)酸進(jìn)行加酸皂化或在例如叔丁基酯情況下在三氟乙酸的幫助下進(jìn)行加酸皂化[ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第二版，T.W.Greene及P.G.M.Wuts,JohnWiley及Sons,Inc.NewYork,1991〗、在芐醚的情況下使用氫/鈀/碳迸行。通式(XV)的化合物的制備在用于制備含全氟化合物所引用的上述文獻(xiàn)中有描述。其中q、p具有上述含義且其中Sg具有保護(hù)基含義的通式(XVI)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>通過根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的酰胺形成方法使上述親水性胺R與其中q具有上述含義、Sg及Sg'具有保護(hù)基含義且其中Sg及Sg'可以以不同的方式裂解的通式(xvn)的羧酸反應(yīng)來制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>保護(hù)基的裂解根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法進(jìn)行，例如通過水解、氫解、用堿在(TC至5(TC的溫度下在水-醇溶液中對酯進(jìn)行加堿皂化、用無機(jī)酸進(jìn)行加酸皂化或在例如叔丁基酯情況下在三氟乙酸的幫20Inc.NewYork,1991]、在芐醚的情況下使用氫/鈀/碳進(jìn)行。通式(XVII)的這些2x-保護(hù)的氨基酸為可商購產(chǎn)品(Bachem)。根據(jù)本發(fā)明的化合物特別適合用于NMR及x射線診斷、放射診斷及放射治療，以及MRT淋巴造影及血池顯像。含全氟烷基金屬絡(luò)合物特別適合用于核自旋共振斷層顯像(MRT)以用于顯示不同生理學(xué)及病理生理學(xué)結(jié)構(gòu)并從而改善診斷信息例如疾病定位及程度，選擇及5監(jiān)測目的治療的成功以及用于預(yù)防疾病及病癥。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)用于MRT淋巴造影。在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)用于血池顯像。io合適的疾病和病癥包括腫瘤疾病，特別是原發(fā)瘤、衛(wèi)星狀轉(zhuǎn)移灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶以及壞死的檢測及表征，心血管疾病，特別是管徑變化，諸如狹窄及動脈瘤，通過檢測動脈硬化斑塊的動脈硬化癥，血栓栓塞性疾病，梗塞，壞死，炎癥，特別是關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、潰瘍性結(jié)腸炎，以及神被損傷。15在特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)用于壞死或腫瘤顯像。本發(fā)明的主題亦為含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的生理學(xué)相容的化合物和任選的蓋侖制劑中通常使用的添加劑的藥物。本發(fā)明的化合物的特征在于優(yōu)異的相容性及同時優(yōu)異的顯像特20性。因此，它們特別適合在MRT中，特別是在MRT淋巴造影以及在腫瘤顯像中系統(tǒng)性使用。根據(jù)本發(fā)明的藥物的制備以本領(lǐng)域中已知的方式，通過將根據(jù)本發(fā)明的任選添加蓋侖制劑中通常使用的添加劑的絡(luò)合化合物懸浮于或溶解于水介質(zhì)中，然后任選將懸浮液或溶液殺菌來進(jìn)行。適當(dāng)?shù)奶?5加劑例如為生理無害的緩沖劑(諸如緩血酸胺)、絡(luò)合劑或弱絡(luò)合物的添加物(諸如二亞乙基三胺五乙酸或與相應(yīng)于根據(jù)本發(fā)明的金屬絡(luò)合物的Ca絡(luò)合物)，或如果必要，電解質(zhì)如氯化鈉；或如果必要，抗氧化劑如抗壞血酸。如果期望將根據(jù)本發(fā)明的藥物于水中或生理鹽溶液中的懸浮液或溶液用于腸道或腸胃外給藥或其它目的，則將它們與一或多種蓋侖制劑中通常使用的助劑[例如甲基纖維素、乳糖、甘露糖醇]和/或表面5藥物[例如卵磷脂、Tween⑧、Myif]和/或用于矯味的調(diào)味物質(zhì)[例如香精油]混合。原則上，亦可不分離絡(luò)合物來制備根據(jù)本發(fā)明的藥物。在任何情況下，進(jìn)行螯合必須特別小心，使得根據(jù)本發(fā)明的絡(luò)合物基本上不含具有毒害作用的未絡(luò)合的金屬離子。io這可借助于諸如二甲酚橙等顏色指示劑，由在制備過程中控制滴定來保證。因此，本發(fā)明還涉及制備絡(luò)合化合物及其鹽的方法。作為最后的防范措施，仍要純化分離的絡(luò)合物。在體內(nèi)給藥根據(jù)本發(fā)明的藥物中，可將所述藥物與諸如血清或生理學(xué)常用鹽溶液等適當(dāng)?shù)妮d體以及與諸如人血清白蛋白(HSA)等另15外的蛋白一起給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥物通常經(jīng)腸胃外，優(yōu)選經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。取決于要檢查機(jī)體血管還是組織，它們也可以經(jīng)血管內(nèi)或間質(zhì)/皮內(nèi)給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥物優(yōu)選含有O.l,0l-2mol/l的絡(luò)合物，并一般以0.001-5mmol/kg的量給藥。20根據(jù)本發(fā)明的藥物滿足適合用作核自旋斷層顯像的造影劑的許多要求。因此經(jīng)口或腸胃外給藥后，其非常好地適合于通過增加信號強(qiáng)度來增強(qiáng)借助于核自旋斷層攝影所獲得的影像的信息值。它們也顯示出使機(jī)體負(fù)載盡可能少量的外來物質(zhì)所需的顯著效果以及維持這些研究的非侵入性所需的好的相容性。25根據(jù)本發(fā)明的藥物的好的水溶性及低的摩爾滲透壓濃度使得可以制備高濃度溶液以將循環(huán)系統(tǒng)的容量負(fù)荷保持在合理的限度內(nèi)并彌補(bǔ)體液的稀釋。此外，根據(jù)本發(fā)明的藥物不但體外顯示出高的穩(wěn)定性而且體內(nèi)也顯示出令人驚奇地高的穩(wěn)定性，因此，內(nèi)在有毒且在絡(luò)合物內(nèi)鍵合的離子在該新型造影劑被再完全排出的時間內(nèi)僅極其緩慢地進(jìn)行釋放或交換。一般而言，根據(jù)本發(fā)明的藥物作為NMR診斷劑使用時，以50.0001-5mmol/kg，優(yōu)選0.005-0.5mmol/kg的量給藥。根據(jù)本發(fā)明的絡(luò)合化合物亦可有利地用作用于體內(nèi)NMR波譜分析的磁化試劑(susceptibilityreagent)和位移試劑。由于根據(jù)本發(fā)明的藥物中所含有的絡(luò)合化合物的有利的放射性特性及好的穩(wěn)定性，因此它們亦適用作放射診斷劑。此應(yīng)用的細(xì)節(jié)及io齊U量在例如"RadiotracersforMedicalApplications,"CRCPress,BocaRaton,Florida中有描述。根據(jù)本發(fā)明的化合物和藥物還可用于正電子發(fā)射斷層顯像，所述正電子發(fā)射斷層顯像使用正電子發(fā)射同位素，諸如"Sc、44Sc、52Fe、55Co、68Ga及86y(Heiss，W.D.;Phelps，M.E.;PositronEmission15TomographyofBrain,SpringerVerlagBerlin,Heidelberg,NewYork1983)。組織學(xué)研究證實微血管局部滲透性過高。因此，根據(jù)本發(fā)明的造影劑也可用于顯示毛細(xì)管異常滲透性。根據(jù)本發(fā)明的化合物的主要特征在于它們完全自機(jī)體排出且從20而耐受性好。因此，優(yōu)異的顯像特性可以使用，且診斷的非侵入性質(zhì)得以維持。由于根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)積聚在惡性腫瘤(不在健康組織內(nèi)擴(kuò)散，而對腫瘤血管具有高滲透性)中，因此它們亦可幫助惡性腫瘤的放射治療。惡性腫瘤的放射治療與相應(yīng)診斷的區(qū)別僅在于所用同位素的量25及類型。在此情況下的的目是通過具有最小可能作用范圍的高能短波輻射破壞腫瘤細(xì)胞。為此目的，利用絡(luò)合物中所含的金屬(諸如鐵或釓)與電離輻射(例如X射線)或與中子射線的相互作用。通過此效應(yīng)，在存在金屬絡(luò)合物的位點處的局部輻射劑量顯著增加。為在惡性組織中產(chǎn)生相同輻射劑量，當(dāng)使用這些金屬絡(luò)合物時可大大減少用于健康組織的輻射接觸并從而可避免對患者過重的副作用。因此，根據(jù)本發(fā)明的金屬絡(luò)合結(jié)合物(complexconjugates)也適用作惡性腫瘤的放射治5療(例如使用M6ssbauer效應(yīng)或在中子俘獲治療的情況下)中的放射致敏物質(zhì)。適當(dāng)?shù)内?發(fā)射離子例如為46Sc、47Sc、48Sc、72Ga、"Ga及9V。具有適當(dāng)?shù)牡偷陌胨テ诘腶-發(fā)射離子例如為"Bi、212Bi、213Bi&214Bi，其中優(yōu)選^Bi。適當(dāng)?shù)墓庾蛹半娮影l(fā)射離子為"SGd，其可由中子俘獲自'"Gd獲得。io如果意欲將根據(jù)本發(fā)明的藥物用于R丄.Mills等人[Nature第336巻，(1988)，第787頁]所提出的放射治療的變體中，則中心離子必須來自M6!3bauer同位素，諸如"Fe或"'Eu。在體內(nèi)給藥根據(jù)本發(fā)明的藥物中，可將所述藥物與諸如血清或生理學(xué)常用鹽溶液等適當(dāng)?shù)妮d體以及與諸如人血清白蛋白等另外的蛋15白一起給藥。在該情況下的劑量取決于細(xì)胞分裂類型、所用金屬離子及顯像方法的類型。根據(jù)本發(fā)明的藥物通常經(jīng)腸胃外，優(yōu)選經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。如以上所論述，取決于要檢査機(jī)體血管還是組織，它們也可以經(jīng)血管內(nèi)或間質(zhì)/皮內(nèi)給藥。20根據(jù)本發(fā)明的藥物非常適合用作x射線造影劑，其中要特別強(qiáng)調(diào)在生物化學(xué)-藥理學(xué)研究中用根據(jù)本發(fā)明的藥物可能檢測不到自含碘造影劑已知的過敏性反應(yīng)癥狀。它們由于在較高管壓范圍內(nèi)的有利的吸收特性而對數(shù)字減影技術(shù)特別有用。一般而言，根據(jù)本發(fā)明的藥物用作類似于例如甲基葡胺-泛影葡25胺的x射線造影劑使用時，以0.1-5mmol/kg，優(yōu)選0.25-lmmol/kg的量給藥。本申請中所用術(shù)語"金屬離子等價物"為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的、絡(luò)合物化學(xué)領(lǐng)域中的常用術(shù)語。金屬離子等價物是金屬離子的等同物，其可與例如羧酸酯基團(tuán)而不是氫連接。例如，若所述金屬為釓，則GdS+可與3個羧酸酯基團(tuán)連接，即1/3Gd^對應(yīng)于式(n)、(III)、(IV)或O0中的金屬離子等價物R1。5實施例實施例la)l-N-(芐氧羰基)-lH，lH，2H，2H,4H，4H，5H,5H-3-氮雜-全氟十三胺10將23.31g(120mmol)N-芐氧羰基-乙二胺(Atwell等人，^"/Z^&，1984，1032-1033)及10.2g(100mmol)三乙胺添加至于500毫升乙腈中的54.22g(100mmol)甲磺酸-(lH，lH，2H，2H-全氟癸基)-酯(Bartsch等人，7^ra/zec/raw，2000,3291-3302)中，并在6(TC下攪拌48小時。將不溶組分從反應(yīng)溶液中濾出，在真空中將其蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留15物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇20:l)。產(chǎn)量32.8g(理論量的51。/。)無色蠟狀物元素分析計算值C37.51H2.68N4.37F50.44實測值C37.82H2.74N4.29F50.2720b)N-[2-(芐氧羰基)-氨基乙基-N-(1H,1H,2H，2H-全氟癸基)-2-[l-0-a-d-(2，3，4,6-四-0-芐基)卩比喃甘露糖基]-乙酰胺在0。C下將8.05g(39.04mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至20g(31.23mmol)的實施例la的標(biāo)題化合物與18.70g(31.23mmol)的l-0-a-d-羰基甲基-(2，3，4，6-四-0節(jié)基)吡喃甘露糖(根據(jù)WO99/0116025Al所制備)與3.59g(31.23mmol)的N-羥基丁二酰亞胺于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，在0'C下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲'像甲醇20:1)。產(chǎn)量29.8g(理論量的78Q/。)無色粘稠的油狀物。元素分析計算值C55.09H4.38N2.29F26.455實測值C55.27H4.40N2.24F26.31c)N-(2-氨基乙基)-N-(lH，lH，2H，2H-全氟癸基)-2-(l-Oa-d-吡喃甘露糖基)-乙酰胺，甲磺酸鹽將2.29g(23.75mmol)甲石黃酸以及4.0g鈀催化劑(10。/。Pd/C)添加至29g(23.75mmol)的實施例lb的標(biāo)題化合物于500ml乙醇中的溶液o中，并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。產(chǎn)量19.5g(定量的)無色固體。元素分析計算值C30.67H3.31N3.41F39.2715實測值C31.01H3.29N3.33F39,04d)N-Ul，4，7-三(羧甲基)-l，4，7,10-四環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-氨基乙基}-N-(lH,lH,2H，2H-全氟癸基)-2-(l-0會d-吡喃甘露糖基)-乙酰胺，Gd絡(luò)合物在輕微加熱下，將18.7g(22.72mmol)的實施例lc的標(biāo)題化合物、202.61g(22.72mmol)N-羥基丁二酰亞胺、1.93g(45.44mmol)氯化鋰及14.31g(22.72mmol)1,4,7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-l,4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd絡(luò)合物(WO98/24775，ScheringAG，(實施例1))溶解于200ml二甲亞砜中。在10。C下添加5.86g(28.4mmol)二環(huán)己基碳二亞胺以及2.30g(22.72mmol)三乙胺，并在25室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000m兩酮中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量22.3g(理論量的68。/。)無色固體含水量(Kari-Fischer):7.0%元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C35.01H3.84N7.33F24.14Gd11.755實測值C35.21H3.89N7.27F24.09Gd11.61實施例2a)l-N-(芐氧羰基)-lH，lH,2H，2H，4H,4H,5H，5H-3-N-[l，4，7-三(羧甲基)-l，4，7，10-四氮雜環(huán)十二垸-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-io基)]-全氟十三胺，Gd絡(luò)合物在輕微加熱下，將IO.Og(15.62mmol)的實施例la的標(biāo)題化合物、1.80g(15.62mmol)N-羥基丁二酰亞胺、1.33g(31.34mmol)氯化鋰及9,84g(15.62mmol)1，4，7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-l，4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd絡(luò)合物(WO98/24775，15ScheringAG，(實施例1))溶解于150ml二甲亞砜中。在10。C下添加4.03g(19.52mmol)二環(huán)己基碳二亞胺，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000ml乙醚中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇/氨水10:5:l)。產(chǎn)量16.4g(理論量的79。/。)無色固體20含水量(Karl-Fischer):5.4%元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C37.41H3.62N7.83F25.80Gd12.56實測值C37.69H3.56N7.91F25.64Gd12.37b)lH，lH，2H，2H,4H，4H,5H，5H-3-N國[l,4,7-三-(羧甲基)-l,4,7,10-四25氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-全氟十三胺，Gd絡(luò)合物，甲磺酸鹽將1.16g(12.08mmol)甲磺酸以及2.0g鈀催化劑(10MPd/C)添加至16g(12.08mmol)的實施例2a的標(biāo)題化合物于300ml乙醇中的溶液中，并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。產(chǎn)量15.8g(定量的)無色固體。5含水量(Karl-Fischer):7.0%元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C31.66H3.57N8.08F26.60Gd12.95實測值C31.88H3.59N8.14F26.42Gd12.69c)lH,lH，2H,2H，4H,4H,5H，5H-3-N-[l，4，7畫三畫(羧甲基)畫l,4，7，10-四io氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-全氟十三基-N-2-(l-0-cc-d-吡喃甘露糖基)-乙酰胺，Gd絡(luò)合物在0。C下將1.72g(8.33mmol)二環(huán)己基碳二亞胺以及674mg(6.66mmol)三乙胺添加至8.9g(6.66mmol)的實施例2b的標(biāo)題化合物與3.99g(6.66mmol)l-Oa-d-羰基甲基-(2，3，4，6-四-0-芐基)卩比喃甘露糖15(根據(jù)WO99/01160Al所制備)與767mg(6.66mmol)N-羥基丁二酰亞胺于100ml二甲基甲酰胺中的溶液中，在(TC下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。將殘留物溶解于100ml甲醇中，與2.0g鈀催化劑(10MPd/C)混合并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀20態(tài)。將殘留物以少量水吸收，將不溶組分濾出，然后將濾液通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量6.1g(理論量的64。/。)無色固體含水量(Kari-Fischer):6.2%元素分析(相對于無水物質(zhì))25計算值C35.01H3.84N7.33F24.14Gd11.75實施例3a)[1，3-雙-(2-節(jié)氧基-1-芐氧基甲基-乙氧基)-丙-2-基]-乙酸在0'C下將14.62g(75mmol)溴乙酸叔丁酯添加至250毫升甲苯中的30.02g(50mmol)1,3-雙-(2-節(jié)氧基-1-節(jié)氧基甲基-乙氧基)-丙-2-醇5(Cassel等人，Eur.J.Org.Chem.,2001，5，875-896)與5.6g(100mmol)氫氧化鉀細(xì)粉以及催化量(lg)的四正丁基硫酸氫銨中，并在此溫度下攪拌2小時以及在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)溶液與500ml乙酸乙酯及300ml水混合。將有機(jī)相分離，并以各300ml水洗滌兩次，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，并在真空中將其蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。將殘留物懸浮于由400ioml甲醇與0.5M氫氧化鈉溶液以2:l比率組成的混合物中，然后加熱12小時至60。C。將反應(yīng)混合物通過與AmberliteIR120(lT型)陽離子交換樹脂混合加以中和以便處理，將交換劑濾出、蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑乙酸乙酯/己烷L3)。產(chǎn)量23.5g(理論量的7P/。)無色蠟狀物15元素分豐斤計算值C71.10H7.04實測f直C71.29H7.21b)N-[2-(芐氧羰基)-氨基乙基-N-(lH,1H,2H，2H-全氟癸基)-2-[1，3-雙-(2-節(jié)氧基-l-節(jié)氧基甲基-乙氧基)-丙-2-氧基]-乙酰胺20在(TC下將8.05g(39.04mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至20g(31.23mmol)的實施例la的標(biāo)題化合物與20.57g(31.23mmol)的實施例3a的標(biāo)題化合物與3.59g(31.23mmol)N-羥基丁二酰亞胺于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并在0'C下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留25物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲垸/甲醇20:l)。產(chǎn)量28.7g(理論量的72。/。)無色粘稠的油狀物。元素分析計算值C55.32H4.80N2.19F25.21實測值C55,56H4.87N2.13F26.07c)N-(2-氨基乙基)-N-(lH，lH,2H，2H-全氟癸基)-2-[l,3-雙-(2-羥基-1-羥甲基-乙氧基)-丙-2-氧基]-乙酰胺，甲磺酸鹽5將1.96g(20.29mmol)甲磺酸以及4.0g鈀催化劑(10WPd/C)添加至26g(20.29mmol)的實施例3b的標(biāo)題化合物于500ml乙醇中的溶液中，并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。產(chǎn)量17.9g(定量的)無色固體。10元素分析計算值C32.66H4.00N3.17F36.59實測值C32.89H4.10N3.llF36.41d)N-Ul,4,7-三-(羧甲基)-l,4，7,10-四氮雜環(huán)十二垸-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-氨基乙基}-;^-(111，1}1，211，211-全氟癸15基)-2-[l，3-雙-(2-羥基-l-羥甲基-乙氧基)-丙-2-氧基]-乙酰胺，Gd絡(luò)合物在輕微加熱下，將16.8g(19.07mmol)的實施例3c的標(biāo)題化合物、2.19g(19.07mmol)N-羥基丁二酰亞胺、1.62g(38.14mmol)氯化鋰及14.31g(19.07mmol)1，4，7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-l，4，7，10-四氮雜環(huán)十二垸，Gd絡(luò)合物(WO98/24775，20ScheringAG(實施例l))溶解于200ml二甲亞砜中。在10。C下添加4.92g(23.84mmol)二環(huán)己基碳二亞胺以及1.93g(19.07mmol)三乙胺，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000ml丙酮中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。25產(chǎn)量20.6g(理論量的72n/。)無色固體含水量(Karl-Fischer):6.7%元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C36.06H4.25N7.01F23.10Gd11.25實測值C36.34H4.32N6.97F22.88Gd11.17實施例45a)1,4,7-{三(羧甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-己-5-基)酸-N-1H,1H，2H，2H，4H,4H，5H,5H-3-N隱[1，4,7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-全氟十三基酰胺]-l,4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd絡(luò)合物在輕微加熱下，將8.1g(6.31mmol)的實施例2b的標(biāo)題化合物、io726mg(6.31mmol)N-羥基丁二酰亞胺、535mg(12.62mmol)氯化鋰及3.97g(6.31mmol)1，4,7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-l,4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd絡(luò)合物(WO98/24775，ScheringAG(實施例l))溶解于100ml二甲亞砜中。在10。C下添加1.63g(7,89mmol)二環(huán)己基碳二亞胺以及693mg(6.31mmol)三乙胺，并在15室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000ml丙酮并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量6.5g(理論量的56M)無色固體含水量(Karl-Fischer):5.8%20元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C34.72H3.90N9.72F18.67Gd18.18實測值C34.94H3.94N9.67F18.59Gd18.01實施例525a)N-[2-(芐氧羰基)-氨基乙基-N-(1H，1H，2H，2H-全氟癸基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙酰胺在(TC下將8.05g(39.04mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至20g(31.23mmol)的實施例la的標(biāo)題化合物與5.57g(31.23mmol)[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙酸(Aldrich)與3.59g(31.23mmol)N-羥基丁二酰亞胺于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并在0X:下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥5狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇20:l)。產(chǎn)量19.8g(理論量的79y。)無色粘稠的油狀物。元素分析計算值C40.51H3.65N3.50F40.35實測值C40.62H3.68N3.53F40.09iob)N-(2-氨基乙基)-^(111，111，211，211-全氟癸基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-乙酰胺，甲磺酸鹽將2.28g(23.73mmol)甲石黃酸以及4.0g鈀催化劑(10。/。Pd/C)添加至19g(23.73mmol)的實施例5a的標(biāo)題化合物于500ml乙醇中的溶液中，并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)15至干燥狀態(tài)。產(chǎn)量18.1g(定量的)無色固體。元素分析計算值C31.51H3.57N3.67F42.36實測值C31.77H3.59N3.54F42.0520c)N-([l,4,7-三-(羧甲基)-l，4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3_氮雜_4_氧代_5_甲基_5_基)]_2-氨基乙基}^-(111,111,211，211-全氟癸基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙酰胺，Gd絡(luò)合物在輕微加熱下，將17.2g(22.51mmol)的實施例5b的標(biāo)題化合物、2.59g(22.51mmol)N-羥基丁二酰亞胺、1.91g(45.02mmol)氯化鋰及2514.18g(22.51mmol)1,4,7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-l,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd絡(luò)合物(WO98/24775,ScheringAG(實施例1))溶解于200ml二甲亞砜中。在10。C下添加5.81g(28.14mmol)二環(huán)己基碳二亞胺以及2.28g(22.51mmol)三乙胺，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000ml丙酮中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。5產(chǎn)量21.5g(理論量的70"/。)無色固體含水量(Karl-Fischer):6.4%元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C35.71H4.02N7.67F25.72Gd12.30實測值C35.79H4.07N7.59F25.63Gd12.27o實施例6a)1-N-(節(jié)氧羰基)-lH，1H,2H，2H,5H，5H，7H,7H,8H，8H-3-氮雜-4-氧雜-6-氧代-全氟十六胺將17.8g(140mmol)草酰氯添加至500ml二氯甲烷中的52.22g15(100mmol)2H,2H,4H,4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三酸(根據(jù)EP01/08498制備)中，并在室溫下攪拌14小時。在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，將殘留物溶解于400ml二氯甲垸，在(TC下與23.31g(120mmol)N-芐氧羰基-乙二胺(Atwell等人，^"Aej/j,1984，1032-1033)及10.2g(100mmol)三乙胺混合，并在室溫下攪拌24小時。將反應(yīng)溶液與400ml1N20鹽酸混合并充分?jǐn)嚢?5分鐘。將有機(jī)相分離，經(jīng)硫酸鎂干燥，并在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑乙酸乙酯/己烷1:2)。產(chǎn)量49.7g(理論量的7P/。)無色蠟狀物元素分析25計算值C37.84H2.74N4.01F46.25實測值C38.02H2.76N3.97F46.12b)l-N-(芐氧羰基)畫lH,lH，2H，2H,4H，4H,5H,5H，7H，7H，8H,8H-3-氮雜-6-氧代-全氟十六胺將150mlTHF中的48.5g(69.45mmol)的實施例6a的標(biāo)題化合物與50mlIOM硼烷二甲硫(于THF中)混合，并回流5小時。冷卻至(TC，滴加IOOml甲醇，在室溫下攪拌l小時，然后在真空中將其蒸發(fā)至干5燥狀態(tài)。將殘留物用由300ml乙醇/50ml1M鹽酸組成的混合物吸收，并在40'C下攪拌14小時。在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，將殘留物用300ml5%氫氧化鈉溶液吸收，并用各300ml二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇10:l)。io產(chǎn)量39.8g(理論量的84n/。)無色固體元素分析計算值C38.61H3.09N4.09F47.19實測值C38.88H3.14N4.06F46.87c)N-[2-(芐氧羰基)-氨基乙基-N-(lH，lH，2H，2H,4H,4H，5H，5H-3-氧15雜-全氟十三基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧萄-乙酰胺在(TC下將7.54g(36.53mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至20g(29.22mmol)的實施例6b的標(biāo)題化合物與5.21g(29.22mmol)[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙酸(Aldrich)與3,36g(29.22mmol)N-羥基丁二酰亞胺于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并在(TC下攪拌3小時，然20后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲微甲醇20:1)。產(chǎn)量18.3§(理論量的74%)無色粘稠的油狀物。元素分析計算值C41.24H3.94N3.32F38.2425實測值C41.42H3.98N3.33F38.21d)N-(2-氨基乙基)-N-(lH，lH,2H,2H,4H，4H,5H,5H-3-氧雜-全氟十三基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙酰胺，甲磺酸鹽將2.0g(20.72mmol)甲磺酸以及3.0g鈀催化劑(10。/0Pd/C)添加至17.5g(20.72mmol)的實施例6c的標(biāo)題化合物于300ml乙醇中的溶液中，并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。5產(chǎn)量16.7g(定量的)無色固體。元素分析計算值C32.76H3.87N3.47F40.04實測值C32.99H3.98N3.35F39.84e)N《l，4，7-三-(羧甲基)-l，4，7,10-四氮雜環(huán)十二垸-10-N-(戊酰基10_3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-氨基乙基)-N-(lH，lH，2H，2H，4H,4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙酰胺，Gd絡(luò)合物在輕微加熱下，將14.8g(18.30mmol)的實施例6d的標(biāo)題化合物、2.11g(18.30mmol)N-羥基丁二酰亞胺、1.55g(36.60mmol)氯化鋰及1511.52g(18.30mmol)l,4，7-三-(羧甲基)-10-[l-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-l,4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd絡(luò)合物(WO98/24775，ScheringAG(實施例1))溶解于200ml二甲亞砜中。在1(TC下添加4.72g(22.88mmol)二環(huán)己基碳二亞胺以及1.85g(18.30mmol)三乙胺，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000ml丙酮并攪拌另外10分鐘。20將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量16.6g(理論量的64G/o)無色固體含水量(Karl-Fischer):6.9%元素分析(相對于無水物質(zhì))25計算值C36.34H4.19N7.42F24.43Gd11.89實測值C36.49H4.27N7.36F24.28Gd11.78實施例7a)6-N-節(jié)氧羰基-2-N-(2H,2H,4H,4H，5H，5H-3-氧雜全氟十三酰基)-L-賴氨酸將25g(31.31mmol)6-^節(jié)氧羰基-2-:^-(21，211，414,411，511,511-3-5氧雜全氟十三?；?-L-賴氨酸甲酯(根據(jù)EP03/07274制備)溶解于200ml甲醇及50ml2N氫氧化鉀溶液中，并在室溫下攪拌18小時。將其以2N鹽酸酸化，蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇10:l)。產(chǎn)量22.4g(理論量的9in/。)無色固體10元素分析計算值C39.81H3.21N3.57F41.17實測值C40.07H3.27N3.49F41.05b)[l-0-a-d-(2，3，4，6-四-0-芐基)吡喃甘露糖基]-乙酰胺將11.45g(90mmol)草酰氯添加至300ml二氯甲烷中的40g15(66.81mmol)l-0-a-d-羰基甲基-(2，3，4,6-四-0-芐基)卩比喃甘露糖(根據(jù)WO99/01160Al制備)，并在室溫下攪拌14小時。在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，將殘留物溶解于400ml二氯甲烷中，在O'C下將氨氣引入溶液中約2小時，并在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)溶液與400ml1N鹽酸混合并充分?jǐn)嚢?5分鐘。將有機(jī)相分離，經(jīng)硫酸鎂干燥，并在真空中20蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑乙酸乙酯/己烷1:2)。產(chǎn)量34.1g(理論量的85。/。)無色油狀物元素分析計算值C72.34H6.58N2.3425實測值C72.69H6.54N2.39c)2-[l-0-a-d-(2,3,4,6-四-0-芐基)卩比喃甘露糖基]-乙胺將IOOmlTHF中的33g(55.21mmol)的實施例7b的標(biāo)題化合物與30ml10M硼烷二甲硫(于THF中)混合，并回流5小時。冷卻至0'C，滴加IOOml甲醇，在室溫下攪拌l小時，然后在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。將殘留物用由200ml乙醇/100ml乙醇胺組成的混合物吸收，并在6(TC下攪拌14小時。在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，將殘留物用300ml5%5氫氧化鈉溶液吸收，并用各300ml二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇10:l)。產(chǎn)量26.2g(理論量的8"/。)無色固體元素分析io計算值C74.08H7.08N2.40實測值C74.55H7.19N2.31d)6-N-芐氧羰基-2-N-(2H,2H，4H，4H，5H,5H-3-氧雜全氟十三?；?-L-賴氨酸-(2-[l-0-a-d-(2,3,4，6-四-0-芐基)妣喃甘露糖基]-乙基}-酰胺15在0。C下將4.93g(23.卯mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至15g(19.12mmol)的實施例7a的標(biāo)題化合物與11.16g(19.12mmol)的實施例7c的標(biāo)題化合物與2.20g(19.12mmol)N-羥基丁二酰亞胺于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并在0'C下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留20物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲垸/甲醇20:l)。產(chǎn)量19.2g(理論量的74%)無色粘稠的油狀物。元素分析計算值C55.15H4.78N3.llF23.92實測值C55.32H4.82N3.09F23.7425e)2-N-(2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜全氟十三基)-L-賴氨酸-[2-(l-0-a-d-吡喃甘露糖基卜乙基卜酰胺將2.0g鈀催化齊lj(10n/。Pd/C)添加至18.5g(13.70mmol)的實施例7d的標(biāo)題化合物于200ml乙醇中的溶液中，并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。產(chǎn)量11.8g(定量的)無色固體。元素分析5計算值C36.50H4.01N4.91F37.75實測值C36.79H3.98N4.87F37.84f)6-N-[l,4，7-三-(羧甲基)-l,4，7，10四氮雜環(huán)十二垸-10-N-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-(2H，2H,4H，4H,5H，5H-3-氧雜全氟十三?；?-L-賴氨酸-[2-U-0-a-d-吡喃甘露糖基)-乙基卜酰胺，Gd絡(luò)合物io在輕微加熱下，將11.0g(12.86mmol)的實施例7e的標(biāo)題化合物、1.48g(12.86mmol)N-羥基丁二酰亞胺、1.09g(25.72mmol)氯化鋰及8,10g(12.86mmol)1，4,7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-l,4，7,10-四氮雜環(huán)十二垸，Gd絡(luò)合物(WO98/24775,ScheringAG(實施例1))溶解于100ml二甲亞砜中。在10。C下添加3.325g(16.08mmol)二環(huán)己基碳二亞胺，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000ml丙酮中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量13.0g(理論量的64。/o)無色固體含水量(Kari-Fischer):6.9%20元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C36.84H4.26N7.64F22.01Gd10.72實測值C37.03H4.31N7.59F21.95Gd10.62實施例825a)6-N-芐氧羰基-2-N-(2H,2H,4H，4H,5H，5H-3-氧雜全氟十三?；?-L-賴氨酸-([N-(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羥基己基]-N-甲基卜酰胺在0。C下將4.93g(23.卯mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至15g(19.12mmol)的實施例7a的標(biāo)題化合物與5.6g(28.68mmol)N-甲基葡糖胺(Aldrich)與2.20g(19.12mmol)N-羥基丁二酰亞胺于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并在(TC下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物5進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇5:l)。產(chǎn)量9.4g(理論量的51。/。)無色粘稠的油狀物。元素分析計算值C41.22H4.19N4.37F33.58實測值C41.47H4.30N4.29F33.35iob)2-N-(2H，2H,4H,4H，5H，5H-3-氧雜全氟十三?；?-L-賴氨酸-{[N-(2S,3R，4R，5R)-2，3,4,5，6-五羥基己基]-N-甲基}-酰胺將l.Og鈀催化劑(10。/。Pd/C)添加至9.0g(9.39mmol)的實施例8a的標(biāo)題化合物于100ml乙醇中的溶液中，并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。15產(chǎn)量7，8g(定量的)無色固體。元素分析計算值C36.29H4.14N5.08F39.03實測值C36.44H4.17N4.98F38.86c)6-N-[l,4,7-三-(羧甲基)-l，4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?0-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2"^-(211,2}1，411，411，511,511-3-氧雜全氟十三?；?丄-賴氨酸-{[>^(28，311，411，511)-2,3,4，5，6-五羥基己基]-化甲基}-酰胺，Gd絡(luò)合物在輕微加熱下，將7.0g(8.46mmol)的實施例8b的標(biāo)題化合物、974mg(8.46mmol)N-羥基丁二酰亞胺、717mg(16.92mmol)氯化鋰25及5.33g(8.46mmol)1,4，7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-l,4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd絡(luò)合物(WO98/24775，ScheringAG(實施例1))溶解于100ml二甲亞砜中。在10°C下，添加2.18g(10.57mmol)二環(huán)己基碳二亞胺，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000ml丙酮中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量7.4g(理論量的57M)無色固體5含水量(Kari-Fischer):6.1%元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C36.72H4.34N7.79F22.44Gd10.93實測值C36.87H4.36N7.72F22.48Gd10.94io實施例9a)6-N-芐氧羰基-2-N-(2H，2H,4H,4H，5H,5H-3-氧雜全氟十三?；?丄-賴氨酸-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-酰胺在0。C下將4.93g(23.90mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至15g(19.12mmol)的實施例7a的標(biāo)題化合物與3.97g(19.12mmol)15(2-(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基l乙基)-胺(Whitessides等人，WCS，1994，5057-5062)與2.20g(19.12mmol)N-羥基丁二酰亞胺于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并在0。C下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲像甲醇10:1)。20產(chǎn)量12.2g(理論量的82e/。)無色粘稠的油狀物。元素分析計算值C43.17H4.55N4.32F33.17實測值C43.36H4.61N4.27F33.00b)2-N-(2H，2H,4H,4H，5H，5H-3-氧雜全氟十三?；?-L-賴氨酸25-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-酰胺將l.Og鈀催化劑(10n/。Pd/C)添加至11.5g(11.81mmol)的實施例9a的標(biāo)題化合物于100ml乙醇中的溶液中，并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。產(chǎn)量9.95g(定量的)無色固體。元素分析-計算值C38.63H4.56N5.00F38.475實測值C38.75H4.61N4.93F38.27c)6-N-[1，4，7-三-(羧甲基)-1,4，7，10-四氮雜環(huán)十二垸-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基]-2->1-(211,211，41，4&51^511-3-氧雜全氟十三?；鶃A-賴氨酸-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-酰胺，Gd絡(luò)合物io在輕微加熱下，將9.0g(10.72mmol)的實施例9b的標(biāo)題化合物、1.23g(10.72mmol)N-羥基丁二酰亞胺、909mg(21,44mmol)氯化鋰及6.75g(10.72謹(jǐn)ol)1,4,7-三-(羧甲基)-10-[卜羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-l，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd絡(luò)合物(WO98/24775，ScheringAG(實施例1))溶解于100ml二甲亞砜中。在10。C下添加2.7615g(13.4mmol)二環(huán)己基碳二亞胺，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000ml丙酮中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量10.1g(理論量的62。/。)無色固體含水量(Karl-Fischer):6.0%20元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C36.21H4.17N6.87F22.65Gd11.03實測值C36.41H4.22N6.79F22.58Gd10.92實施例1025a)2H，2H,4H，4H-3-氧雜-全氟十二烷酸在0。C下將64.96g(333.26mmol)溴乙酸叔丁酯添加至800ml甲苯中的IOOg(222.17mmol)lH,lH-全氟-l-壬醇(Apollo)及24.9g(444mmol)氫氧化鉀細(xì)粉以及催化量(2g)的四-正丁硫酸氫銨，并在此溫度下攪拌2小時，以及在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)溶液與1500ml乙酸乙酯及800ml水混合。將有機(jī)相分離，并用各500ml水洗滌兩次，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，并在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。將殘留物懸浮于由51200ml甲醇與0.5M氫氧化鈉溶液以2:l比率組成的混合物中，然后經(jīng)12小時加熱至6(TC。將反應(yīng)混合物通過與AmberliteIR120(lT型)陽離子交換樹脂混合來中和以處理，將交換劑濾出，蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑乙酸乙酯/己烷l:3)。產(chǎn)量87g(理論量的77^)無色蠟狀物0元素分析計算值C26.00H0.99F63.56實測值C26.22H1.01F63.421))1"^-(節(jié)氧羰基)-1&111,211,211，511，511，711,711-3-氮雜-4-氧雜-6-氧代-全氟戊基癸胺15將17.8g(140mmol)草酰氯添加至500ml二氯甲垸中的50.81g(100mmol)的實施例10a的標(biāo)題化合物中，并在室溫下攪拌14小時。在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，將殘留物溶解于400ml二氯甲烷中，在(TC下與23.31g(120mmol)N-芐氧羰基-乙二胺(Atwdl等人，5>"^"&，1984,1032-1033)及10.2g(100mmol)三乙胺混合，并在室溫下攪拌2420小時。將反應(yīng)溶液與400ml1N鹽酸混合并充分?jǐn)嚢?5分鐘。將有機(jī)相分離，經(jīng)硫酸鎂干燥，并在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑乙酸乙酯/己烷l:2)。產(chǎn)量46.5g(理論量的68%)無色蠟狀物元素分析25計算值C36.86H2.50N4.09F47.19實測值C37.00H2.52N4.llF46.97c)1-N-(芐氧羰基)-1H,1H,2H，2H，4H,4H，5H，5H，7H，7H-3-氮雜-6-氧代-全氟十五胺將150mlTHF中的45.5g(66.40mmol)的實施例10b的標(biāo)題化合物與50ml的10M硼烷二甲硫(于THF中)混合，并回流5小時。冷卻至(TC，滴加100ml甲醇，在室溫下攪拌l小時，然后在真空中蒸發(fā)至干5燥狀態(tài)。將殘留物用由300ml乙醇/50ml的lM鹽酸組成的混合物吸收，并在40'C下攪拌14小時。在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，將殘留物用300ml的5。/。氫氧化鈉溶液吸收，并用各300ml二氯甲垸萃取三次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇10:l)。io產(chǎn)量35.2g(理論量的79y。)無色固體元素分析計算值C37.63H2.86N4.18F48,18實測值C37.87H2.90N4.17F48.00d)N-[2-(芐氧羰基)-氨基乙基-N-(lH，lH,2H，2H，4H，4H-3-氧雜全15氟十二基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺在0。C下將7.69g(37.29mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至20g(29.83mmol)的實施例10c的標(biāo)題化合物與6.63g(29.83mmol)的(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基)-乙酸(Voegtle等人，"e&^C7ze附,，1980,858-862)與3.43g(29.83mmol)N-羥基丁二酰亞胺20于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并在0t:下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲微甲醇20:1)。.產(chǎn)量20.1g(理論量的77n/。)無色粘稠的油狀物。元素分析25計算值C41.20H4.03N3.20F36.93實測值C41.44H3.98N3.llF36.84e)N-(2-氨基乙基)-N-(lH，lH，2H,2H，4H，4H-3-氧雜-全氟十二基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺，甲磺酸鹽將2.09g(21.72mmoI)甲磺酸以及3.0§鈀催化劑(10%Pd/C)添加至19.0g(21.72mmol)的實施例10d的標(biāo)題化合物于300ml乙醇中的溶液中，并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸5發(fā)至干燥狀態(tài)。產(chǎn)量18.2g使量的)無色固體。元素分析-計算值C33.02H3.98N3.35F38.61實測值C33.41H3.96N3.25F38.44iof)N-([l，4,7-三-(羧甲基)-l,4，7，10-四氮雜環(huán)十二垸-10-N-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-氨基乙基}->^(111，111，211,211，411,41^3-氧雜-全氟十二基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺，Gd絡(luò)合物在輕微加熱下，將15.8g(18.9mmol)的實施例10e的標(biāo)題化合物、152.18g(18.9mmol)N-羥基丁二酰亞胺、1.60g(37.80mmol)氯化鋰及11.90g(18.30mmol)1,4,7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-l，4，7,10-四氮雜環(huán)十二垸，Gd絡(luò)合物(WO98/24775，ScheringAG(實施例1))溶解于200ml二甲亞砜中。在1(TC下添加4.87g(23.63mmol)二環(huán)己基碳二亞胺以及1.91g(18.9mmol)三乙胺，并在20室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000ml丙酮中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量16.7g(理論量的6P/。)無色固體含水量(Kari-Fischer):6.9%25元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C36.42H4.25N7.25F23.89Gd11.63實測值C36.71H4.32N7.19F23.67Gd11.51實施例lla)1-N-(芐氧羰基)畫1H，1H，2H，2H,5H,5H,7H,7H，8H，8H-3-氮雜-4-氧雜-6-氧代-全氟十六胺5將17.8g(140mmol)草酰氯添加至500ml二氯甲垸中的52.21g(100mmol)2H，2H,4H,4H,5H，5H-3-氧雜-全氟十三酸(EP01/08498的實施例39g)，并在室溫下攪拌14小時。在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，將殘留物溶解于400ml二氯甲烷中，在(TC下與23.31g(120mmol)N-節(jié)氧羰基-乙二胺(Atwell等人，&"http://2￡^，1984，1032-1033)及10.2g(100iommol)三乙胺混合，并在室溫下攪拌24小時。將反應(yīng)溶液與400ml1N鹽酸混合并充分?jǐn)嚢?5分鐘。將有機(jī)相分離，經(jīng)硫酸鎂干燥，并在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑乙酸乙酯/己烷1:2)。產(chǎn)量49.6g(理論量的71%)無色蠟狀物15元素分析計算值C37.84H2.74N4.01F46.25實測值C37.99H2.81N4.05F45.96b)l國N-(芐氧羰基)-lH，lH,2H,2H,4H,4H，5H，5H,7H,7H,8H，8H-3-氮雜-6-氧代-全氟十六胺20將150mlTHF中的48.0g(68.73mmol)的實施例lla的標(biāo)題化合物與50mllOM硼烷二甲硫(于THF中)混合，并回流5小時。冷卻至O'C，滴加IOOml甲醇，在室溫下攪拌l小時，然后在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。將殘留物用由300ml乙醇/50ml1M鹽酸組成的混合物吸收，并在40'C下攪拌14小時。在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，將殘留物用300ml25的5%氫氧化鈉溶液吸收，并用各300ml二氯甲垸萃取三次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲^/甲醇10:l)。產(chǎn)量30.2g(理論量的64%)無色固體元素分析-計算值C36.61H3.09N4.09F47.19實測值C36.77H3.14N4.02F46.995c)N-[2-(芐氧羰基)-氨基乙基-N-(lH，lH,2H，2H,4H，4H，5H，5H-3-氧雜全氟十三基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺在0。C下將7.42g(36.59mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至20g(29.22mmol)的實施例lib的標(biāo)題化合物與6.49g(29.22mmol)(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基卜乙酸(Voegtle等人，ioJ朋.Oze肌，1980，858-862)與3.29g(29.22mmol)N-羥基丁二酰亞胺于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，在0'C下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將所沉淀的脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇20:l)。產(chǎn)量20.3g(理論量的78M)無色粘稠的油狀物。15元素分析計算值C41.90H4.20N3.15F36.35實測值C42.16H4.28N3.12F36.21d)N-(2-氨基乙基)-N-(lH，1H,2H，2H，4H，4H，5H,5H-3-氧雜-全氟十三基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺，甲磺酸鹽20將2.06g(21.38mmol)甲磺酸以及3.0g鈀催化劑(10。/。Pd/C)添加至19.0g(21.38mmol)的實施例llc的標(biāo)題化合物于300ml乙醇中的溶液中，并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。產(chǎn)量18.2g(定量的)無色固體。25元素分析計算值C33.89H4.15N3.29F37.97實測值C34.11H4.21N3.10F37.69e)N-([l,4,7-三-(羧甲基)-l，4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-氨基乙基)-N-(lH,lH，2H，2H,4H，4H，5H，5H-3畫氧雜-全氟十三基)-2-(2-[2-(2隱甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺，Gd絡(luò)合物5在輕微加熱下，將15.8g(18.55mmol)的實施例lld的標(biāo)題化合物、2.14g(18.55mmol)N-羥基丁二酰亞胺、1.57g(37.10mmol)氯化鋰及1.68g(18.55mmol)1，4，7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二垸，Gd絡(luò)合物(WO98/24775，ScheringAG(實施例1))溶解于200ml二甲亞砜中。在10。C下添加4.78iog(23.19mmol)二環(huán)己基碳二亞胺以及1.88g(18.55mmol)三乙胺，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000ml丙酮中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由7jC/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量19.8g(理論量的73。/。)無色固體15含水量(Karl-Fischer):6.5%元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C36.92H4.35N7.18F23.64Gd11,51實測值C37.15H4.30N7.07F23.51Gd11.4420實施例12a)N-[2-(芐氧羰基)-氨基乙基-N-(1H，1H，2H，2H-全氟癸基)-2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧萄-乙酰胺在0。C下將8.05g(39.04mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至20g(31.23mmol)的實施例la的標(biāo)題化合物與8.32g(31.23mmol)25(2-(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基)-乙氧基)-乙酸(Voegtle等人，C/2e附.，1980,858-862)與3.59g(31.23mmol)N-羥基丁二酰亞胺于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，在(TC下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇20:l)。產(chǎn)量22.1g(理論量的80W)無色粘稠的油狀物。元素分析5計算值C41.90H4.20N3.15F36.35實測值C42.14H4.26N3.llF36,12b)N-(2-氨基乙基)-N-(lH,111，211,2^1-全氟癸基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧萄-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺，甲磺酸鹽將2.28g(23.63mmol)甲磺酸以及4.0g鈀催化劑(10。/。Pd/C)添加io至21g(23.63mmol)的實施例12a的標(biāo)題化合物于500ml乙醇中的溶液中，并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。產(chǎn)量20.1g(定量的)無色固體。元素分析15計算值C33.89H4.15N3.29F37.97實測值C34.08H4.19N3.17F37.65c)N-([l,4，7-三-(羧甲基)-l,4,7，10-四氮雜環(huán)十二垸-10-N-(戊?；?3-氮雜_4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-氨基乙基}-^(出，1!1,2&211-全氟癸基)-2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰胺，20Gd絡(luò)合物在輕微加熱下，將16.9g(19.88mmol)的實施例12b的標(biāo)題化合物、2.29g(19.88mmol)N-羥基丁二酰亞胺、1.68g(39.76mmol)氯化鋰及12.52g(19,88mmol)1,4,7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd絡(luò)合物(WO98/24775，25ScheringAG(實施例l))溶解于200ml二甲亞砜中。在10。C下添加5.13g(24.85mmol)二環(huán)己基碳二亞胺以及2.01g(19.88mmol)三乙胺，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000ml丙酮中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量18.1g(理論量的62。/。)無色固體含水量(Karl-Fischer):6.8%5元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C36.92H4.35N7.18F23.64GdU.51實測值C37.11H4.38N7.09F23.51Gd11.44實施例13ioa)N-[2-(芐氧羰基)-氨基乙基-N-(lH，lH，2H，2H-全氟癸基)-2-甲氧基乙酰胺在(TC下將8.05g(39.04mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至20g(31.23mmol)的實施例la的標(biāo)題化合物與2.81g(31.23mmol)2-甲氧基乙酸(Aldrich)與3.59g(31.23讓ol)N-羥基丁二酰亞胺于200ml二15甲基甲酰胺中的溶液中，在(TC下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇20:l)。產(chǎn)量17.1g(理論量的77。/。)無色粘稠的油狀物。元素分析20計算值C38.78H2.97N3.93F45.34實測值C38.94H3.01N3.88F45.22b)N-(2-氨基乙基)-N-(1H，1&2&211-全氟癸基)-2-甲氧基乙酰胺，甲磺酸鹽將2.23g(23.16mmol)甲磺酸以及4.0g鈀催化劑(10MPd/C)添加25至16.5g(23.16mmol)的實施例13a的標(biāo)題化合物于500ml乙醇中的溶液中，并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。產(chǎn)量15.1g(定量的)無色固體。元素分析計算值C28.50H2.84N4.15F47.89實測值C28.79H2.96N4.09F47.535c)N-([l,4，7-三-(羧甲基)-l,4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-氨基乙基卜N-(lH,lH，2H，2H-全氟癸基)-2-甲氧基乙酰胺，Gd絡(luò)合物在輕微加熱下，將11.7g(17.29mmol)的實施例13b的標(biāo)題化合物、1.99g(17.29mmol)N-羥基丁二酰亞胺、1.46g(34.58mmol)氯化io鋰及10.89g(17.29mmol)1,4，7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7,10-四氮雜環(huán)十二垸，Gd絡(luò)合物(WOHH98/24775,ScheringAG(實施例1))溶解于200ml二甲亞砜中。在1(TC下添加4.46g(21.6mmol)二環(huán)己基碳二亞胺以及1.75g(17.29mmol)三乙胺，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000ml丙酮中15并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量12.9g(理論量的59%)無色固體含水量(Karl-Fischer):6.0%元素分析(相對于無水物質(zhì))20計算值C34.32H3.64N8.24F27.14Gd13.21實測值C34.59H3.69N8.18F26.98Gd13.14實施例14a)N-[2-(芐氧羰基)-氨基乙基-N-(1H,1H，2H，2H-全氟癸25基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺在(TC下將8.05g(39.04mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至20g(31.23mmol)的實施例la的標(biāo)題化合物與6.94g(31.23mmol){2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基)-乙酸(Voegtle等人，h'e6扭Ozew.，1980，858-862)與3.59g(31.23mmol)N-羥基丁二酰亞胺于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，在0'C下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留5物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲垸/甲醇20:l)。產(chǎn)量22.3g(理論量的85。/。)無色粘稠的油狀物。元素分析計算值C41.24H3.94N3.32F38.24實測值C41.37H3.99N3.27F38.lliob)N-(2-氨基乙基)-N-(lH，lH，2H，2H-全氟癸基)-2-(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺，甲磺酸鹽將2.40g(24.86mmol)甲磺酸以及4.0g鈀催化劑(10。/0Pd/C)添加至21g(24.86mmol)的實施例14a的標(biāo)題化合物于500ml乙醇中的溶液中，并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸15發(fā)至干燥狀態(tài)。產(chǎn)量20.1g(定量的)無色固體。元素分析計算值.'C32.76H3.87N3.47F40.04實測值C32.88H3.91N3.33F39.8920c)N-([l,4，7-三-(羧甲基)-l,4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-氨基乙基}-^(111,111，211，211-全氟癸基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺，Gd絡(luò)合物在輕微加熱下，將11.4g(14.08mmol)的實施例14b的標(biāo)題化合物、1.62g(14.08mmol)N-羥基丁二酰亞胺、1.19g(28.12mmol)氯化25鋰及8.87g(14.08mmol)1,4，7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1,4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd絡(luò)合物(WO98/24775，ScheringAG(實施例1))溶解于200ml二甲亞砜中。在10。C下添加3.63g(17.6mmol)二環(huán)己基碳二亞胺以及1.43g(14.08mmol)三乙胺，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000m兩酮中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。5產(chǎn)量13.9g(理論量的7P/。)無色固體含水量(Karl-Fischer):5.7%元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C36.34H4.19N7.42F24.43Gd11.89實測值C36.57H4.22N7.44F24.29Gd11.7710實施例15a)N-[2-(節(jié)氧羰基)-氨基乙基-N-(lH,1H,2H,2H-全氟癸基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-乙酰胺在(TC下將8.05g(39.04mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至20g15(31.23mmol)的實施例la的標(biāo)題化合物與4.19g(31.23mmol)(2-甲氧基乙氧基)-乙酸(Aldrich)與3.59g(31.23mmol)N-羥基丁二酰亞胺于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，在(TC下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇2(U)。20產(chǎn)量17.5g(理論量的74。/。)無色粘稠的油狀物。元素分析計算值C39.70H3.33N3.70F42.70實測值C40.01H3.42N3.66F42.54b)N-(2-氨基乙基)-N-(lH，lH，2H，2H-全氟癸基)-2-(2-甲氧基乙氧25基)-乙酰胺，甲磺酸鹽將2.17g(22.47mmol)甲磺酸以及3.0g鈀催化劑(10。/。Pd/C)添加至17g(22.47mmol)的實施例15a的標(biāo)題化合物于500ml乙醇中的溶液中，并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。產(chǎn)量16.2g(定量的)無色固體。元素分析5計算值C30,09H3.23N3.90F44.96實測值C30.33H3.25N3.84F44.77c)N-([l，4，7-三-(羧甲基)-l，4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?—氮雜—4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-氨基乙基)-N-(lH，lH，2H，2H-全氟癸基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-乙酰胺，Gd絡(luò)合物o在輕微加熱下，將11.5g(16.07mmol)的實施例15b的標(biāo)題化合物、1.85g(16.07mmol)N-羥基丁二酰亞胺、1.36g(32.14mmol)氯化鋰及1(U2g(16.07mmol)1,4，7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7,10-四氮雜環(huán)十二垸，Gd絡(luò)合物(WO98/24775，ScheringAG(實施例1))溶解于200ml二甲亞砜中。在1(TC下，添加4.1415g(20.08mmol)二環(huán)己基碳二亞胺以及1.63(16.07mmol)三乙胺，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000ml丙酮中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量14.2g(理論量的67。/。)無色固體20含水量(Kari-Fischer):6.0%元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C35,04H3.84N7.95F26.17Gd12.74實測值C35.38H3.88N7.91F25.99Gd12.6325實施例16a)l-N-(芐氧羰基)-lH，lH，2H,2H，3H,3H,4H，4H,6H，6H-4-氮雜-全氟十四胺將25.0g(120mmol)的N-芐氧羰基-丙二胺(Atwell等人，^fy"Ae^，1984，1032-1033)及10,2g(100mmol)的三乙胺添加至500毫升乙腈中的54.22g(100mmol)甲磺酸-(lH，lH,2H，2H-全氟癸基)-酯(Bartsch等人，7^ra/ze^w,2000，3291-3302)中，并在60。C下攪拌48小時。將不5溶組分從反應(yīng)溶液中濾出，在真空中將其蒸發(fā)至.干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇20:l)。產(chǎn)量40.7g(理論量的62%)無色蠟狀物元素分析計算值C38.55H2.93N4.28F49.36io實測值C38.73H2.89N4.17F49.llb)N-[3-(芐氧羰基)-氨基丙基-N-(1H，1H，2H,2H-全氟癸基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺在(TC下將7.99g(38.74mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至20g(30.99mmol)的實施例16a的標(biāo)題化合物與6.89g(30.99mmol)15(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基)-乙酸(Voegtle等人，丄!'eW^Ozem.，1980，858-862)與3.56g(30.99mmol)N-羥基丁二酰亞胺于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，在0'C下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇20:1)。20產(chǎn)量21.5g(理論量的8in/。)無色粘稠的油狀物。元素分析計算值C41.97H4.UN3.26F37.62實測值C42.24H4.18N3.15F37.44c)>1-(3-氨基丙基)-^(111，111，2^1,211-全氟癸基)-2-{2-[2-(2-甲氧基25乙氧基)-乙氧基]-乙氧基卜乙酰胺，甲磺酸鹽將2.25g(23.29mmol)甲磺酸以及4.0g鈀催化劑(10MPd/C)添加至20g(23.29mmol)的實施例16b的標(biāo)題化合物于500ml乙醇中的溶液中，并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。產(chǎn)量19.2g(定量的)無色固體。元素分析5計算值C33,67H4.05N3.41F39.36實測值..C33.94H4.09N3.27F39.lld)N-([l，4，7-三-(羧甲基)-l,4，7，10-四氮雜環(huán)十二垸-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-3-氨基丙基}-]^(111,11^，211，2}1-全氟癸基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺，Gd絡(luò)合物io在輕微加熱下，將11.3g(13.80mmol)的實施例16c的標(biāo)題化合物、1.59g(13.80mmol)N-羥基丁二酰亞胺、1.17g(27.60mmol)氯化鋰及8.79g(13.80mmol)1,4,7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1,4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd絡(luò)合物(WO98/24775，ScheringAG(實施例l))溶解于200ml二甲亞砜中。在1(TC下添加3.5915g(17.4mmol)二環(huán)己基碳二亞胺以及1.40g(13.80mmol)三乙胺，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000ml丙酮中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量12.9g(理論量的66e/。)無色固體20含水量(Karl-Fischer):6.0%元素分析(相對于無水物質(zhì)》計算值C36.86H4.30N7.34F24.17Gd11.77實測值C36.99H4.37N7.31F24.01Gd11.6925實施例17a)l-N-(芐氧羰基)-lH,lH,2H,2H，3H,3H,4H,4H，6H，6H，7H，7H-5-氮雜-全氟十五胺將26.67g(120mmol)的N-芐氧羰基-丁二胺(Atwdl等人，Sy"Aew;s,1984,1032-1033)及10.2g(100mmol)三乙胺添加至500毫升乙腈中的54.22g(100mmol)甲磺酸-(lH，lH,2H，2H-全氟癸基)-酯(Bartsch等人，re/ra/2Wra",2000，3291-3302)中，并在60。C下攪拌485小時。將不溶組分從反應(yīng)溶液中濾出，在真空中將其蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇20:l)。產(chǎn)量39.6g(理論量的59%)無色蠟狀物元素分析計算值C39.53H3.17N4.19F48.32io實測值C39.74H3.21N4.17F48.17b)N-[4-(芐氧羰基)-氨基丁基-N-(1H,1H,2H，2H-全氟癸基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺在0。C下將7.71g(37.4mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至20g(29.92mmol)的實施例17a的標(biāo)題化合物與6.65g(29.92mmol)is(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基》-乙酸(Voegtle等人，hW扭C%em.,1980,858-862)與3.44g(29.92mmol)N-羥基丁二酰亞胺于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，在(TC下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇20:1)。20產(chǎn)量26.0g(理論量的79G/。)無色粘稠的油狀物。元素分析計算值C42.67H4.27N3.21F37.01實測值C42.85H4.30N3.16F36.87c)N-(4-氨基丁基)-N-(lH，lH，2H，2H-全氟癸基)-2-(2-[2-(2-甲氧基25乙氧基)-乙氧基]-乙氧基卜乙酰胺將4.0g鈀催化劑(100/0Pd/C)添加至20g(22.92mmol)的實施例17b的標(biāo)題化合物于500ml乙醇中的溶液中，并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。產(chǎn)量17.0g(定量的)無色固體。元素分析計算值C37.41H4.23N3.79F43.735實測值C37.59H4.29N3.74F43.61d)N-([l，4,7-三-(羧甲基H,4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-4-氨基丁基}-^[-(111,1&211，211-全氟癸基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺，Gd絡(luò)合物在輕微加熱下，將IOg(13.54mmol)的實施例17c的標(biāo)題化合物、io1.56g(13.54mmol)N-羥基丁二酰亞胺、1.14g(26.08mmol)氯化鋰及8.69g(13.54mmol)1,4，7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-l，4,7,10-四氮雜環(huán)十二垸，Gd絡(luò)合物(WO98/24775，ScheringAG(實施例1))溶解于200ml二甲亞砜中。在10。C下，添加3.53g(17.07mmol)二環(huán)己基碳二亞胺，并在室溫下攪拌16小時。將溶液15傾倒入2000ml丙酮中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量U.7g(理論量的60y。)無色固體含水量(Karl-Fischer):6.5%元素分析(相對于無水物質(zhì)》20計算值C37.36H4.40N7.26F23.92Gd11.65實測值C37.51H4.44N7.22F23.84Gd11.59實施例18a)N-[2-(芐氧羰基)-氨基乙基-N-(lH，lH,2H,2H，4H,4H-3-氧雜全25氟十二基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙酰胺在(TC下將7.69g(37.29mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至20g(29.83mmol)的實施例10c的標(biāo)題化合物與5.32g(29.83mmol)[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙酸(Aldrich)與3.43g(29.83mmol)N-羥基丁二酰亞胺于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并在0。C下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇20:l)。5產(chǎn)量17.9g(理論量的72。/。)無色粘稠的油狀物。元素分析計算值C40.49H3.76N3.37F38.89實測值C40.62H3.81N3.38F38.77b)N-(2-氨基乙基)-N-(lH，lH,2H,2H,4H,4H-3-氧雜-全氟十二io基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙酰胺，甲磺酸鹽將1.98g(20.50mmol)甲磺酸以及3.0g鈀催化劑(10。/。Pd/C)添加至17.0g(20.50mmol)的實施例18c的標(biāo)題化合物于300ml乙醇中的溶液中，并在室溫下氫化24小時。將催化劑濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。15產(chǎn)量16.3g(定量的)無色固體。元素分析計算值C31.83H3.69N3.53F40.75實測值C31.57H3.78N3.44F40.51c)N-([l,4，7-三-(羧甲基)-l，4,7，10-四氮雜環(huán)十二垸-10-N-(戊酰基20-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-氨基乙基}->1-(11^111,211，2}1，411，4}1-3-氧雜-全氟十二基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙酰胺，Gd絡(luò)合物在輕微加熱下，將14.75g(18.30mmol)的實施例18d的標(biāo)題化合物、2.11g(18.30mmol)N-羥基丁二酰亞胺、1.55g(36.60mmol)氯化鋰及11.52g(18.30mmol)1,4，7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代25-5-甲基戊-5-基]-1，4,7,10-四氮雜環(huán)十二垸，Gd絡(luò)合物(WO98/24775，ScheringAG(實施例1))溶解于200ml二甲亞砜中。在10。C下，添加4.72g(22.88mmol)二環(huán)己基碳二亞胺以及1.85g(18.30mmol)三乙胺，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000ml丙酮中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量17.6g(理論量的69。/o)無色固體5含水量(Karl-Fischer):6.1%元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C35.81H4.06N7.50F24.69Gd12.02實測值C36.04H4.llN7.49F24.52Gd11.94io實施例19a)l-N-(叔丁氧羰基)國lH，lH,2H，2H,4H,4H,5H，5H，7H，7H，8H，8H陽6畫氮雜-3-氧雜全氟十六胺將6.13g(30mmol)N-叔丁氧羰基-3-氧雜-戊二胺(Koenig等人，乂Org.C/7e肌，2002，3004-3014)及2.55g(25mmol)三乙胺添加至5150毫升乙腈中的13.56g(2511111101)甲磺酸-(111,111,211，211-全氟癸基)-酯(Bartsch等人，Tefra/^^o",2000,3291-3302)，并在60。C下攪拌48小時。將不溶組分從反應(yīng)溶液中濾出，在真空中將其蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇20:1)。產(chǎn)量10.9g(理論量的67n/。)無色蠟狀物20元素分析計算值C35.09H3.56N4.31F49.66實測值C35.28H3.64N4.24F49.53b)N-[5-(叔丁氧羰基)-氨基-3-氧雜戊基-N-(lH，lH，2H，2H-全氟癸基)-2+2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺25在(TC下將3.97g(19.23mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至10g(15.38mmol)的實施例19a的標(biāo)題化合物與3.42g(15.38mmol)《2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基卜乙酸(Voegtle等人，Z^Z)/^爿朋.C7e肌，1980，858-862)與1.77g(15.38mmol)N-羥基丁二酰亞胺于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，在(TC下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌I6小時。將沉淀脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇20:l)。5產(chǎn)量9.9g(理論量的75。/。)無色粘稠的油狀物。元素分析計算值C39.35H4.60N3.28F37.79實測值C39.57H4.66N3.16F36.55(0>^-(5-氨基-3-氧雜戊基)->1-(111,舊,2仏211-全氟癸基)-2-{2-[2-(2-io甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺在0"C下將50ml三氟乙酸添加至9.5g(11.12mmol)的實施例19b的標(biāo)題化合物于100ml二氯甲垸中的溶液中，并在室溫下攪拌3小時。真空蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇10:l)。15產(chǎn)量7.8g(理論量的93Q/。)無色固體元素分析計算值C36.62H4.14N3.71F42.81實測值C36.88H4.21N3.55F43.25d)N-([l,4,7-三-(羧甲基)-l，4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?0-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-5-氨基-3-氧雜戊基}-^(111，舊，211，211-全氟癸基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺，Gd絡(luò)合物在輕微加熱下，將7g(9.28mmol)的實施例19c的標(biāo)題化合物、1.07g(9.28mmol)N-羥基丁二酰亞胺、787mg(18.56mmol)氯化鋰及255.84g(9.28mmol)1,4,7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-l，4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd絡(luò)合物(WO98/24775，ScheringAG(實施例l))溶解于100ml二甲亞砜中。在1(TC下，添加2.39g(11.6mmol)二環(huán)己基碳二亞胺，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入2000ml丙酮中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量8.8g(理論量的65n/。)無色固體5含水量(Karl-Fischer):6.5%元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C36.92H4.35N7.18F23.64Gd11.51實測值C37,04H4.39N7.15F23.57Gd11.47io實施例20a)l-N-(叔丁氧羰基)-lH，lH，2H,3H,4H，4H，6H,6H，7H，7H-5-氮雜-[2,3-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)基)]-全氟十五胺將7.81g(30mmol)N-叔丁氧羰基-[2，3-(2,2-二甲基-[l，3]-二氧戊環(huán)基)]丁二胺[以類似于N-叔丁氧羰基-3-氧雜-戊二胺的制備從(5-氨5基乙基-2，2-二甲基-[l，3]-二氧戊環(huán)-4-基)-甲胺(ACROS)制備(Koenig等人，/Org.C7^w.，2002，3004-3014)]及2.55g(25mmol)三乙胺添加至150ml乙腈中的13.56g(25mmol)甲磺酸-(lH,lH,2H,2H-全氟癸基)-酯(Bartsch等人，r"ra/z^/ro"，2000，3291-3302)，并在60。C下攪拌48小時。將不溶組分從反應(yīng)溶液中濾出，在真空中將其蒸發(fā)至干燥狀20態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇20:l)。產(chǎn)量12.5g(理論量的71%)無色蠟狀物元素分析計算值C37.40H3.85N3.97F45.72實測值C37.66H3.94N3.88F45.6125b)N-(4-(叔丁氧羰基)-氨基-[2,3-(2，2-二甲基-[l,3]-二氧戊環(huán)基)]-丁基)-N-(lH,lH，2H，2H-全氟癸基)-2+2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基卜乙酰胺在(TC下將3.65g(17.7mmol)二環(huán)己基碳二亞胺添加至10g(14.16mmol)的實施例20a的標(biāo)題化合物與3.15g(14.16mmol)(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基卜乙酸(Voegtle等人，C72e附.，1980，858-862)與1.63g(14.16mmol)N-羥基丁二酰亞胺5于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，在(TC下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇20:l)。產(chǎn)量8.9g(理論量的69。/。)無色粘稠的油狀物。元素分析io計算值C40.89H4.76N3,08F35.47實測值C40.97H4.85N3.00F35.37c)N-(4-氨基畫2，3-二羥基丁基)-N-(lH,lH，2H,2H-全氟癸基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺在0。C下將50ml三氟乙酸添加至8.2g(9.00mmol)的實施例20b的15標(biāo)題化合物于100ml二氯甲烷中的溶液中，并在室溫下攪拌3小時。在真空中蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物進(jìn)行硅膠色譜(流動溶劑二氯甲烷/甲醇10:l至2:l)。產(chǎn)量6.68g(理論量的96°/。)無色固體元素分析20計算值C35.85H4.06N3.64F41.92實測值C36.05H4.llN3.60F41.77d)N-([l,4，7-三-(羧甲基)-l，4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-(4-氨基-2，3-二羥基丁基)-N-(lH,lH,2H，2H-全氟癸基)-2-(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙25氧基卜乙酰胺，Gd絡(luò)合物在輕微加熱下，將6g(7.79mmol)的實施例20c的標(biāo)題化合物、897mg(7.79mmol)N-羥基丁二酰亞胺、660mg(15.58mmol)氯化鋰及4.90g(7.79mmol)1,4,7-三-(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-l,4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd絡(luò)合物(WO98/24775，ScheringAG(實施例I))溶解于IOOml二甲亞砜中。在1(TC下添加2.01g(9.74mmol)二環(huán)己基碳二亞胺，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入52000ml丙酮中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量6.9g(理論量的59y。)無色固體含水量(Karl-Fischer):7.7%元素分析(相對于無水物質(zhì))-io計算值C36.50H4.30N7.09F23.37Gd11.38實測值C36.71H4.35N7.02F23.41Gd11.29實施例21a)N-([l，4，7-三-(羧甲基H，4,7，10-四氮雜環(huán)十二垸-10-N-(丁?；?5-4-(!1)-羧-4-基)]-2-氨基乙基}"^-(111，111，211，211-全氟癸基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺，Gd絡(luò)合物單鈉鹽及N-((l，4，7-三-(羧甲基)-l,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(橋亞乙基_[2-(R)-羧基乙基]-基)}-2-氨基乙基}-N-(lH,lH,2H，2H-全氟癸基)-2-{-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺，Gd絡(luò)合物單20鈉鹽將2.84g(3.52mmol)的實施例14b的標(biāo)題化合物、448mg(4.4mmol)三乙胺及3.51g(4.4mmol)2-(尺)-2-[4，7,10畫三-(羧甲基)-1，4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-l-基]戊二羧酸單五氟苯酯，Gd絡(luò)合物(WO2005/0014154,EPIXPHARMACEUTICALS,INC.,(實施例9:25EP-2104-15-Pfi)))溶解于50ml二甲亞砜中，與356mg(3.52mmol)三乙胺混合，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入IOOOml丙酮中，并另外攪拌10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。將含有產(chǎn)物的部分通過蒸發(fā)濃縮，溶解于水中，用0.1N氫氧化鈉溶液中和，然后凍干。產(chǎn)量2.03g(理論量的39。/。)無色固體，為3:2的區(qū)域異構(gòu)混合物。含水量(Karl-Fischer):9.2%5元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C35.72H3.97N6.25F24.01Gd11.69實測值C36.01H4.06N6.29F23.89Gd11.46實施例22ioa)N-([l,4，7-三-(羧甲基)-l,4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(丁酰基-4-(11)-羧-4-基)]-2-氨基乙基}-^(111，舊，21^，211-全氟癸基)-2-(1-0-0^-吡喃甘露糖基)-乙酰胺，Gd絡(luò)合物單鈉鹽及N-((l,4,7-三-(羧甲基)-1，4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷-lO-N-(橋亞乙基-[2-(R)-羧基乙基]-基)卜2-氨基乙基)-N-(lH,lH，2H，2H-全氟癸基)-2-(l-0-a-d-吡喃甘露糖15基)-乙酰胺，Gd絡(luò)合物單鈉鹽將2.83g(3.44mmol)的實施例lc的標(biāo)題化合物、436mg(4.3mmol)三乙胺及3.43g(4.3mmol)2-(R)-2-[4，7，lO-三-(羧甲基)-1,4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷-l-基]戊二羧酸單五氟苯酯，Gd絡(luò)合物(WO2005/0014154，EPIXPHARMACEUTICALS,INC.,(實施例9:20EP-2104-15PQ)》溶解于50ml二甲亞砜中，與348mg(3.44mmol)三乙胺混合，并在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒入1000ml丙酮中并攪拌另外10分鐘。將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。將含有產(chǎn)物的部分通過蒸發(fā)濃縮，溶解于水中，用0.1N氫氧化鈉溶液中和，然后凍干。25產(chǎn)量1.64g(理論量的32W)無色固體，為3:2的區(qū)域異構(gòu)混合物。含水量(Karl-Fischer):8.8%元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C34.42H3.63N6.17F23.73Gd11.55實測值C34.66H3.60N6.09F23.78Gd11.39實施例235a)N-Ul，4,7-三-(羧甲基)-l，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-氨基乙基}-^(111，1&211,211-全氟癸基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺，三鈉鹽將IOg(7.13mmol)的實施例14c的標(biāo)題化合物溶解于由100ml水與30ml異丙醇組成的混合物中，與2.25g(24.96mmol)草酸混合，并io經(jīng)5小時加熱至10(TC。冷卻至室溫后，將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。將含有產(chǎn)物的部分通過蒸發(fā)濃縮，溶解于水中，用O.lN氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)為lO，然后凍干。產(chǎn)量7.39g(理論量的77^/。)無色固體15含水量(Karl-Fischer):8.2%元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C38.94H4.49N7.95F26.18實測值C39.03H4.44N7.98F25.89b)N-([l，4,7-三-(羧甲基)-l，4，7，10-四氮雜環(huán)十二垸-10-N-(戊?；?0-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-氨基乙基}-^(出，111，211，211-全氟癸基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺，Dy絡(luò)合物將2.0g(1.49mmol)的實施例23a的標(biāo)題化合物溶解于50ml水及l(fā)ml乙酸中，與441mg(1.64mmol)氯化鏑混合，并在8(TC下攪拌6小時。用氨中和，蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水25/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量1.78g(理論量的84。/。)無色固體含水量(Karl-Fischer):6.2%元素分析(相對于無水物質(zhì))-計算值C36.19H4.18N7.39F24.33Dy12.24實測值C36.32H4.24N7.30F24.19Dy12.165實施例24a)N-([l，4,7-三-(羧甲基)-l，4，7,10-四氮雜環(huán)十二垸-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-氨基乙基}-仆(舊，舊，211，211-全氟癸基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧蜀-乙氧基}-乙酰胺，Yb絡(luò)合物將2.0g(1.49mmol)的實施例23a的標(biāo)題化合物溶解于50ml水及l(fā)ioml乙酸中，與458mg(1.64mmol)氯化鐿混合，并在8(TC下攪拌6小時。以氨將其中和，蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量1.84g(理論量的86。/。)無色固體含水量(Karl-Fischer):6.9%15元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C35.91H4.14N7.33F24.14Yb12.93實測值C36.05H4.19N7.31F24.00Yb12.79實施例2520a)N-([l,4,7-三-(羧甲基)-l，4，7,10-四氮雜環(huán)十二垸-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-氨基乙基}-1^(111,1&211，211-全氟癸基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧蜀-乙氧基}-乙酰胺，Y-絡(luò)合物將2.0g(1.49mmol)的實施例23a的標(biāo)題化合物溶解于50ml水及l(fā)ml乙酸中，與320mg(1.64mmol)氯化釔混合，并在80。C下攪拌6小時。25用氨中和，蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量1.56g(理論量的79n/。)無色固體含水量(Karl-Fischer):5.5%元素分析(相對于無水物質(zhì)).-計算值C38.32H4.42N7.82F25.76Y7.09實測值C38.56H4.51N7.88F25.65Y6.985實施例26a)10-(5-氧代-四氫呋喃-2-基甲基)-1，4，7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷將8.3g(207.6mmol)氫氧化鈉添加至50ml水中的12.0g(34.6iommol)1，4,7-三(羧甲基)-l,4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷(D03A)中。向其中逐滴添加由于50ml正丁醇/50ml2-丙醇中的5.02g(43.25mmol)3-環(huán)氧乙垸基丙酸(Dakoji等人，乂(3e附.5bc,1996,10971-10979)組成的溶液，并將溶液經(jīng)24小時加熱至8(TC。在真空中將反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，將殘留物與300毫升水混合，并用3N鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3。然15后，用各200ml正丁醇萃取三次，在真空中將合并的丁醇相蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，并將殘留物通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量13.6g(理論量的79n/。)無色固體含水量(Karl-Fischer):10,4%20元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C51.34H7.26N12.60實測值C51.63H7.05N12.44b)10-(5-氧代-四氫呋喃-2-基甲基)-1，4，7-三(羧甲基)-1,4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd絡(luò)合物25將12.0g(24.2mmol)的實施例26a的標(biāo)題化合物溶解于100ml水及l(fā)ml乙酸中，與4.39g(12.1mmol)氧化釓混合，并在8(TC下攪拌6小時。將溶液過濾，蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量13.8g(理論量的89。/。)無色固體含水量(Karl-Fischer):6.5%元素分析(相對于無水物質(zhì))5計算值C38.12H4.88N9.36Gd26.26實測值C38.26H4.89N9.21Gd26.09c)N-Ul，4，7-三-(羧甲基H,4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊酰基-4-羥基-5-基)]-2-氨基乙基}~^-(111，舊，211,211-全氟癸基)-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧蜀-乙氧基}-乙酰胺，Gd絡(luò)合物io將2.84g(3.52mmol)的實施例14b的標(biāo)題化合物及3.38g(5.28mmol)的實施例26b的標(biāo)題化合物溶解于50ml甲醇中，與356mg(3.52mmol)三乙胺混合，并在5(TC的溫度下攪拌48小時。蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量3.27g(理論量的66%)無色固體15含水量(Karl-Fischer):6.9%元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C36.70H4.31N6.42F24.67Gd12,01實測值C36.77H4.38N6.33F24.59Gd11.9620實施例27a)lH，lH，2H,2H，4H,4H,5H，5H-3-N-[l，4，7-三-(羧甲基)-l，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-全氟十三基-N-(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基)-乙酰胺，Gd絡(luò)合物在0。C下將2.58g(12.5mmol)二環(huán)己基碳二亞胺以及l(fā).Olg(1025mmol)三乙胺添加至12.14g(10mmol)的實施例2b的標(biāo)題化合物與2,22g(10mmol){2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸(Voegtle等人，Zie&^爿朋.C7ze肌，1980,858-862)與1.15g(10讓ol)N-羥基丁二酰亞胺于100ml二甲基甲酰胺中的溶液中，在0。C下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。將沉淀脲濾出，并在真空中將濾液蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。將殘留物用少量水吸收，將不溶組分濾出，然后將濾液通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。5產(chǎn)量8.2g(理論量的58。/。)無色固體含水量(Karl-Fischer):6.2%元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C36.34H4.19N7.42F24.43Gd11.89實測值C36.55H4.27N7.33F24.21Gd11.7010實施例28a)1H,lH,2H，2H，4H，4H,5H,5H-3-N陽[1,4，7-三-(羧甲基)-l，4，7，10-四氮雜環(huán)十二垸-10-N-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-全氟十三基-^{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酰胺，三鈉鹽15將IOg(7.11mmol)的實施例27a的標(biāo)題化合物溶解于由100ml水與30ml異丙醇組成的混合物中，與2.25g(24.96mmol)草酸混合，并經(jīng)5小時加熱至10(TC。冷卻至室溫后，將沉淀固體濾出，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水/乙腈組成的梯度)純化。將含有產(chǎn)物的部分通過蒸發(fā)濃縮，溶解于水，以O(shè).lN氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)為8，然20后凍干。產(chǎn)量8.64g(理論量的91。/。)無色固體含水量(Karl-Fischer):7.5%元素分析(相對于無水物質(zhì))計算值C38,94H4.49N7,95F26.1825實測值C38.88H4.40N7.65F25.77b)lH,lH,2H，2H,4H,4H，5H，5H-3-N隱[l,4,7-三-(羧甲基)-l，4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-全氟十三基-N-P-P-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧萄-乙氧基卜乙酰胺，Y絡(luò)合物將2.0g(1.50mmol)的實施例28a的標(biāo)題化合物溶解于50ml水及l(fā)ml乙酸中，與320mg(1.64mmol)氯化釔混合，并在80。C下攪拌6小時。用氨中和，蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，然后通過色譜(RP-18;流動溶劑由水5/乙腈組成的梯度)純化。產(chǎn)量1.43g(理論量的72%)無色固體含水量(Karl-Fischer):5.0%元素分析(相對于無水物質(zhì))計算{直C38.32H4.42N7.82F25.76Y7.09io實測值C38.48H4.55N7.75F25.66Y6.96實施例29:馳豫性在40。C下，使用NMR脈沖波譜儀(MinispecPC20)在0.47T下測定水及血漿隨著其中所含的實施例ld、5c、14c、15c的標(biāo)題物質(zhì)的釓絡(luò)15合物濃度增大時的T1及T2馳豫時間。結(jié)果顯示在表l中。實施例30:小鼠中一次性靜脈內(nèi)給藥后的急性毒性作用(初試)將實施例ld、5c、14c、15c的標(biāo)題物質(zhì)的釓絡(luò)合物靜脈內(nèi)給藥小20鼠(!1=3;注射速率2ml/min)后，初步測定全身急性相容性(!^)50)。在各情況下，以7天觀察期檢査幾種劑量。預(yù)期的急性毒性作用可見于表1中。實施例31:大鼠中靜脈內(nèi)給藥后的排泄25將實施例ld、5c、14c、15c的標(biāo)題物質(zhì)的釓絡(luò)合物以50,01總釓/kg體重靜脈內(nèi)給藥大鼠(n-3)后，通過原子發(fā)射光譜儀(ICP-AES)測定給藥后直至14天尿及糞的排泄介質(zhì)中以及體內(nèi)(機(jī)體其余部分)的金屬含量。結(jié)果顯示在表l中。實施例32:大鼠中靜脈內(nèi)給藥后的血漿動力學(xué)以50^mol總釓/kg體重將實施例ld、5c、14c、15c的標(biāo)題物質(zhì)的釓絡(luò)合物靜脈內(nèi)給藥大鼠(n-3)后，在不同時間點(p.i.8小時至24小時)5經(jīng)導(dǎo)管在頸總動脈采集血樣，通過原子發(fā)射光譜儀(ICP-AES)測定金屬含量且經(jīng)轉(zhuǎn)換因子(0.625)轉(zhuǎn)換為血漿值。通過專用軟件(WinNonlin)由血漿濃度計算排除半衰期。結(jié)果顯示在表l中。實施例33:帶有VX2-腫瘤的兔中靜脈內(nèi)給予造影劑后顯示io(MRT)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶及原發(fā)瘤圖1和圖2的圖片顯示在具有肌內(nèi)植入VX2腫瘤的兔中髂淋巴結(jié)顯影前(precontrast)以及靜脈內(nèi)給藥50pmolGd/kg體重的實施例ld)的標(biāo)題物質(zhì)后直至24小時的MR影像。TV加權(quán)快速自旋回波影像表明在給予造影劑(p.i.15至60分鐘)后較早時間點健康淋巴結(jié)組織中強(qiáng)信號15上升。淋巴結(jié)內(nèi)無信號上升的區(qū)域診斷為轉(zhuǎn)移，并在組織學(xué)上得到證實(淋巴結(jié)切片的H/E染色)(圖1)。十分驚奇地，還可觀察到給藥后原發(fā)瘤中(特別周邊)立即出現(xiàn)清楚的增強(qiáng)(圖2)。在較后的時間點(p丄24小時)，該增強(qiáng)也向腫瘤中心擴(kuò)展。20實施例34:大鼠中靜脈內(nèi)給予造影劑后MRT顯示動脈硬化斑塊圖3的圖片顯示出，在Watanabe兔(WHHL兔；遺傳誘發(fā)動脈硬化癥)及無動脈硬化癥的對照動物(新西蘭白兔(whiteNewZealander))中靜脈內(nèi)給予50^imo1Gd/kg體重的實施例ld)及實施例14c的標(biāo)題物質(zhì)25后6或24小時主動脈的MR影像。Tr加權(quán)反轉(zhuǎn)恢復(fù)影像(IR-TFL，TR/TE/TI=300/4.0/120ms,a20。)表明WHHL兔的動脈硬化斑塊中強(qiáng)信號上升，而基線影像中或健康對照動物的血管壁中則未上升。通過蘇丹-3色證實特別是主動脈弓以及血管通道中斑塊的定位。通過該測試，可顯示出根據(jù)本發(fā)明的化合物適用作動脈硬化斑塊的標(biāo)志物。實施例35:大鼠中靜脈內(nèi)給予造影劑后MRT顯示炎性損傷及壞死區(qū)5通過例示，圖4的圖片顯示，在大鼠中靜脈內(nèi)給予50pmolGd/kg體重的實施例14c的標(biāo)題物質(zhì)后不同時間點處炎癥性肌損傷以及壞死區(qū)的MR影像。炎癥鄰死通過靜脈內(nèi)給予玫瑰紅(20mg/kg;給予造影劑前24小時)及隨后由氙燈照射20分鐘來誘發(fā)。T,-加權(quán)快速自旋回波影像(1.5T;序列T1-TSE;TR451ms，TE8.7ms)表明在初期(直至iop.i.60分鐘)炎癥病變組織中強(qiáng)信號上升，以及在p丄24小時時中心壞死中延遲信號上升。實施例36:大鼠中靜脈內(nèi)給予造影劑后MRT顯示淋巴結(jié)通過例示，這些圖片顯示，在大鼠中靜脈內(nèi)給予50pmolGd/kg15體重的實施例5c)的標(biāo)題物質(zhì)、實施例14c)的標(biāo)題物質(zhì)及實施例15c)的標(biāo)題物質(zhì)后不同時間點處淋巴結(jié)的MR影像。Tr加權(quán)快速自旋回波影像(1.5T;序列T1-TSE;TR451ms，TE8.7ms)表明在初期時間點(直至p丄60分鐘)功能性淋巴結(jié)組織中強(qiáng)信號的上升。表h關(guān)于實施例物質(zhì)的物理化學(xué)和實驗數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>權(quán)利要求1.通式I的具有含氮連接基結(jié)構(gòu)的含全氟烷基絡(luò)合物其中R表示通過1-OH連接的單糖或寡糖基團(tuán)，在此情況下Q具有選自以下的基團(tuán)的含義δ-CO-(CH2)n″-εδ-NH-(CH2)n″-εδ-(CH2)m-ε其中n″為1至5的整數(shù)，且m為1至6的整數(shù)，且其中δ表示與連接基L連接的連接位點，且ε表示與基團(tuán)R連接的連接位點；或R具有以下含義之一，則Q具有直接鍵的含義R為選自以下的極性基團(tuán)·通式II至V的絡(luò)合物K，其中R1在此處為氫原子或原子序數(shù)為20-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價物，且基團(tuán)R2、R3、R4、U及U1具有以下所示含義；或·具有1-30個C原子的通過-CO-、-NR7-或直接鍵連接至連接基L的碳鏈，其可為直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的，且其任選被1-10個氧原子、1-5個-NHCO基團(tuán)、1-5個-CONH基團(tuán)、1-2個硫原子、1-5個-NH基團(tuán)或1-2個亞苯基間斷，其可任選被1-2個-OH基團(tuán)、1-2個-NH2基團(tuán)、1-2個-COOH基團(tuán)或1-2個-SO3H基團(tuán)取代，且其任選被1-10個-OH基團(tuán)、1-5個-COOH基團(tuán)、1-2個-SO3H基團(tuán)、1-5個-NH2基團(tuán)或1-5個C1-C4-烷氧基取代，其中R7為H或C1-C4烷基，Rf為具有式-CnF2nE的全氟化直鏈或支碳鏈，其中E表示末端氟、氯、溴、碘或氫原子，且n表示數(shù)字4-30，K表示通式II的金屬絡(luò)合物，其中R1為氫原子或原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價物，條件是至少兩個R1表示金屬離子等價物，R2與R3相互獨立地表示氫、C1-C7-烷基、芐基、苯基、-CH2OH或-CH2OCH3，且U表示任選被一個或多個氧原子、1至3個-NHCO基團(tuán)或1至3個-CONH基團(tuán)間斷和/或被1至3個-(CH2)0-5COOH基團(tuán)取代的-C6H4-O-CH2-ω-、-(CH2)1-5-ω、亞苯基、-CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-、-C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω或C1-C12-亞烷基或-(CH2)7-12-C6H4-O基團(tuán)，其中ω表示與-CO-連接的連接位點；或通式III的金屬絡(luò)合物其中R1具有上述含義，R4表示氫或在R1下所提及的金屬離子等價物，且U1表示-C6H4-O-CH2-ω-或基團(tuán)-(CH2)p-，其中ω為與-CO-連接的連接位點且p1為1與4之間的整數(shù)；或通式IV的金屬絡(luò)合物其中R1與R2具有上述含義；或通式VA或VB的金屬絡(luò)合物其中R1具有上述含義；或通式VI的金屬絡(luò)合物其中R1具有上述含義；或通式VII的金屬絡(luò)合物其中R1和U1具有上述含義，其中ω為與-CO-連接的連接位點，或通式VIII的金屬絡(luò)合物其中R1具有上述含義，且U2表示直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的C1-C20亞烷基，所述亞烷基任選含有亞氨基、亞苯基、亞苯氧基、亞苯亞氨基、酰胺、酰肼、羰基、酯基、氧、硫和/或氮原子且任選被羥基、巰基、氧代、硫代、羧基、羧烷基、酯基和/或氨基取代，且任選在基團(tuán)K中存在的游離酸基團(tuán)可任選作為有機(jī)和/或無機(jī)堿或氨基酸或氨基酸酰胺的鹽存在，且L表示選自以下基團(tuán)IXa)至IXc)的基團(tuán)其中n′與m′相互獨立地表示0與4之間的整數(shù)，且m′+n′≥1，且R8與R8′相互獨立地為-H或-OH，其中m′+n′＞1，各基團(tuán)-(CR8R8′)-可相同或不同，且W為直接鍵、-O-或可任選被1至4個羥基取代的亞苯基，且q′為1、2、3或4，其中α為L與絡(luò)合物K連接的連接位點，β為L與基團(tuán)Q連接的連接位點，且γ表示L與基團(tuán)X連接的連接位點，且X表示式(VI)的基團(tuán)；ρ—Y—(CH2)s—(G)t—(CH2)s’—ζ(X)其中Y為直接鍵、基團(tuán)-CO-或基團(tuán)NR6，其中R6表示-H或者直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的C1-C15碳鏈，所述碳鏈可被1-4個O原子、1-3個-NHCO基團(tuán)、1-3個-CONH基團(tuán)、1-2個-SO2基團(tuán)、1-2個硫原子、1-3個-NH基團(tuán)或1-2個亞苯基間斷，其可任選被1-2個-OH基團(tuán)、1-2個-NH2基團(tuán)、1-2個-COOH基團(tuán)或1-2個-SO3H基團(tuán)取代，且其任選被1-10個OH基團(tuán)、1-5個-COOH基團(tuán)、1-2個-SO3H基團(tuán)、1-5個-NH2基團(tuán)或1-5個C1-C4烷氧基取代；且G為-O-或-SO2-，s與s′相互獨立地為1或2，t為0或1，且ρ表示X與L連接的連接位點，且ξ表示X與Rf連接的連接位點。2.根據(jù)權(quán)利要求l的金屬絡(luò)合物，其特征在于所述金屬離子等價物Ri為原子序數(shù)為21-29、39、42、44或57-83的元素。3.根據(jù)權(quán)利要求l的金屬絡(luò)合物，其中所述金屬離子等價物R120為原子序數(shù)為27、29、31-33、37-39、43、49、62、64、70、75和77的元素。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3之一項的金屬絡(luò)合物，其中R表示具有5至6個C原子的單糖基團(tuán)或其脫氧化合物，優(yōu)選為葡萄糖、甘露糖或半乳糖。5.根據(jù)權(quán)利要求1至3之一項的金屬絡(luò)合物，其中R是選自以下的基團(tuán)~C《0》CH2OCH[CH2OCH(CH2OFThk^C(0)CH2OCH2CH[CH2OCH{CHOR')2l2-fTNl《CH2)20pR'-N{[(CH2)20iPR'》2~R"NCH;CH(OH〉CH2OH~N[CHCH(OH)CH2OH2^R'NCH(CH20H〉CH(OH〉CH;;OH-NCH(CH2OH)CH(OH>CHOHk-R''NCH[CH2OCH(CH20fT)l2HH2CHICH2OCH(CH2OR'》22-R''NCH2CH2OCHCH20CH(CH2OR'>22-FTNCH2CH2OCH2CH〖CH2OCH(CH2OR')2〗2-NKCHCH20CH(CR'脇-NI{CH2CH[CH2OCH(CH2OR')2}2h-R'.NCH2CH(OH)CH(OH>CH<OH)CH(OH〉CHOH-N1CH2CH(OH)CH(OH)CH<OH>CH(OH>CHZOH]2和式(II)的絡(luò)合物，其中R1、R2、RS和U如權(quán)利要求1中所定義，且p為l、2、3、4、5、6、7、8或9。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5之一項的金屬絡(luò)合物，其中K表示通式II的金屬絡(luò)合物。7.根據(jù)權(quán)利要求6的金屬絡(luò)合物，其中RS和R、目互獨立地為氫或C廣C4-綜基。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7之一項的金屬絡(luò)合物，其中在所述式io-C^F2nE中E為氟原子。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8之一項的金屬絡(luò)合物，其中在通式?jīng)_L表示賴氨酸基團(tuán)(Vc)。10.根據(jù)權(quán)利要求1至8之一項的金屬絡(luò)合物，其中在通式?jīng)_L表示二胺基團(tuán)(Va)或(Vb)。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10之一項的金屬絡(luò)合物，其中在金屬絡(luò)合物K中U表示-CH2-或-C6H4-0-CH2-co,其中co表示與-CO-連接的連接位占。八"o12.權(quán)利要求2的金屬絡(luò)合物用于制備供NMR及x射線診斷用5的造影劑的應(yīng)用。13.權(quán)利要求12的金屬絡(luò)合物的應(yīng)用，用于制備供梗塞及壞死顯像用的造影劑。14.權(quán)利要求3的金屬絡(luò)合物用于制備供放射診斷及放射治療用的造影劑的應(yīng)用。15.權(quán)利要求2的金屬絡(luò)合物用于制備供診斷淋巴系統(tǒng)中變化的淋巴造影用的造影劑的應(yīng)用。16.權(quán)利要求2的金屬絡(luò)合物用于制備供診斷炎癥性疾病用的造影劑的應(yīng)用。17.權(quán)利要求2的金屬絡(luò)合物用于制備供顯示動脈硬化斑塊用15的造影劑的應(yīng)用。18.權(quán)利要求2的金屬絡(luò)合物用于制備供診斷心血管疾病用的造影劑的應(yīng)用。19.權(quán)利要求2的金屬絡(luò)合物用于制備供腫瘤顯像用的造影劑的應(yīng)用。20.權(quán)利要求2的金屬絡(luò)合物用于制備供血池顯像用的造影劑的應(yīng)用。21.—種藥物，其含有至少一種權(quán)利要求l至ll的生理學(xué)相容的化合物和任選的蓋侖制劑中通常使用的的添加劑。22.—種制備通式I的具有含氮連接基結(jié)構(gòu)的含全氟垸基絡(luò)合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中K具有權(quán)利要求1中的通式II至IV的金屬絡(luò)合物的含義，且LQ、X、R及Rf具有權(quán)利要求l中的含義，其中使通式IIa的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(lla)其中R5為原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價物或羧基保護(hù)基，且R2、R3、和U具有上述含義，或通式IIIa的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R4、R5和U1具有上述含義，或通式IVa的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(IVa)其中RS與W具有上述含義，或通式Va或Vb的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(Va)(Vb)其中RS具有上述含義，或通式VIa的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中RS具有上述含義，10或通式VIIa的羧酸(Vla〉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(Vila)其中RS與Ui具有上述含義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中RS具有上述含義，且U3卩權(quán)利要求1中所定義，以任選活化的形式與通式XI的胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(XI)其中L、R、Rf、Q和X具有該權(quán)利要求中以上所述含義，進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，且任選隨后裂解任選存在的保護(hù)基以形成通式I的金屬絡(luò)合物，或者io若RS具有保護(hù)基的含義，則裂解這些保護(hù)基后在隨后步驟中以本領(lǐng)域中已知的方式與至少一種原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的元素的金屬氧化物或金屬鹽反應(yīng)，然后若需要，使任選存在的酸性氫原子由無機(jī)和/或有機(jī)堿、氨基酸或氨基酸酰胺的陽離子取代。全文摘要本發(fā)明涉及在權(quán)利要求中表征的主題，即通式I的具有含氮基團(tuán)的含全氟烷基金屬絡(luò)合物，其制備方法及其在NMR領(lǐng)域及x射線診斷、放射診斷及放射治療以及在MRT領(lǐng)域中的淋巴造影及血池顯像中的應(yīng)用。文檔編號C07D257/02GK101223148SQ200680025890公開日2008年7月16日申請日期2006年7月11日優(yōu)先權(quán)日2005年7月15日發(fā)明者B·米塞爾維茨,H·席爾默,H·施米特-維利希,H-J·魏因曼,J·普拉策克,J·梅丁,L·措恩,T·布倫比申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司;艾佩斯制藥公司