專利名稱：：可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。本文提'供抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)的磺酰胺化合物、含有所述化合物的醫(yī)藥組合物、制備所述化合物和調(diào)配物的方法以及利用所述化合物和組合物治療患者的方法。所述化合物、組合物和方法可用于治療多種sEH介導(dǎo)的疾病，包括高血壓、心血管疾病、發(fā)炎性疾病、肺病和糖尿病相關(guān)疾病。
背景技術(shù)：
：花生四烯酸級(jí)聯(lián)是一種普遍存在的脂質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)，其中質(zhì)膜響應(yīng)多種細(xì)胞外和/或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)而從質(zhì)膜脂質(zhì)儲(chǔ)備釋放花生四烯酸。隨后所釋放的花生四烯酸可用于充當(dāng)多種氧化酶的底物，所述氧化酶將花生四烯酸轉(zhuǎn)化成在炎癥中起關(guān)鍵作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)脂質(zhì)。破壞產(chǎn)生脂質(zhì)的路徑仍是多種用于治療眾多發(fā)炎性病癥的市售藥物的重要策略。舉例來(lái)說(shuō)，非類固醇消炎藥(NSAID)通過(guò)抑制環(huán)氧合酶(C0X1和COX2)來(lái)破壞花生四烯酸向前列腺素的轉(zhuǎn)化。諸如順爾寧TM(SINGULAIRTM)等新穎哮喘藥物通過(guò)抑制脂肪氧化酶(LOX)破壞花生四烯酸向白三烯的轉(zhuǎn)化。某些細(xì)胞色素P450依賴性酶會(huì)將花生四烯酸轉(zhuǎn)化成一系列環(huán)氧化物衍生物，稱為環(huán)氧二十碳三烯酸(EET)。這些EET在內(nèi)皮細(xì)胞(構(gòu)成動(dòng)脈和血管床的細(xì)胞)、腎和肺中特別常見(jiàn)。與前列腺素和白三烯路徑的眾多終產(chǎn)物相比，EET具有多種消炎和抗高血壓特性，并且已知其為血管通透性的有效血管擴(kuò)張劑和介體。盡管EET在活體內(nèi)具有有效作用，但EET的環(huán)氧部分會(huì)經(jīng)稱為可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)的酶迅速水解成活性較低的二羥基二十碳三烯酸(DHET)形式。已發(fā)現(xiàn)，抑制sEH會(huì)明顯降低高血壓動(dòng)物的血壓(例如參看，于(Yu)等人，循環(huán)研究(Oc.87:992-8(2000);和辛納(Sinal)等人，生物化學(xué)雜志(/.編.C/2泄)275:40504-10(2000))、減少促炎性一氧化氮(NO)、細(xì)胞因子和脂質(zhì)介體的產(chǎn)生，以及有助于通過(guò)增加活體內(nèi)脂氧素八4的產(chǎn)量使炎癥消散(參看施梅爾澤(Schmelzer)等人，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院干ij(/Voc."&4)102(28):9772-7(2005))。7已發(fā)現(xiàn)，多種小分子化合物可抑制sEH且增高EET含量(莫里斯奧(Morisseau)等人，藥理學(xué)與毒物學(xué)的年度回顧化v.P/mrwaco/.7b;da)/.)45:311-33(2005))。治療多種由發(fā)炎和高血壓引起或另外由sEH介導(dǎo)的病癥將特別需要利用能夠抑制sEH和其使EET失活的的較為有效的化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及用于治療由可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)介導(dǎo)的疾病的化合物和其醫(yī)藥組合物、其制備和其用途。根據(jù)本發(fā)明一方面，提供具有式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽3(I),$巾Q為O或S;各W獨(dú)立地選自由垸基、氰基、鹵基和鹵烷基組成的群組；n為0、1、2或3;W選自由以下組成的群組氫；?；煌榛?；雜芳基；經(jīng)取代雜芳基；苯基；經(jīng)垸氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、雜環(huán)烷基或雜環(huán)垸基羰基取代的烷基；和經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自由烷基、鹵基、鹵烷基、垸氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧酸酯組成的群組的取代基取代的苯基；W選自由氫和烷基組成的群組；或W和W連同其所連接的氮原子一起形成具有4到5個(gè)環(huán)碳原子和任選1個(gè)獨(dú)立地選自由O、S和N組成的群組的額外環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，且其中所述環(huán)任選經(jīng)烷基、經(jīng)取代烷基、雜環(huán)烷基或羧基取代；Y選自由以下組成的群組<:6.1()環(huán)垸基、經(jīng)取代C6.,o環(huán)垸基C^o雜環(huán)烷基、經(jīng)取代C6.1Q雜環(huán)垸基和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中W和R8獨(dú)立地為氫或氟；R5、116和117獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、鹵基、烷基、?；ⅤＱ趸?、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氮基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基氨基、(羧酸酯)氨基、氨基磺?；?、(經(jīng)取代磺?；?氨基、鹵烷基、鹵垸氧基、鹵烷硫基、氰基和烷基磺?；?；條件是當(dāng)YNHC^Q)NH-在-S02NR"R3的對(duì)位并且R"和W為氫時(shí)，Y不為苯基、4-CF3-苯基或金剛烷-l-基；條件是當(dāng)YNHC—Q)NH-在-S02NR2R3的間位并且R2和R3為氫時(shí)，Y不為苯基或金剛烷-l-基；且條件是當(dāng)YNHC(^Q)NH-在-S02NI^I^的間位并且R2和113都為烷基時(shí)，Y不為3-氰基苯基、3-EtO(0)C-苯基、3，5-二甲基苯基、3,5-二氯苯基、3-CF30-苯基、3-CF3-苯基或3-叔丁基苯基。在另一實(shí)施例中，提供一種式(II)化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽$巾Q為O或S;各R'獨(dú)立地選自由d-6烷基、氰基、鹵基和鹵基(CL6)烷基組成的群組；n為0、1、2或3;112選自由以下組成的群組<:,.6酰基、d—6烷基、經(jīng)雜環(huán)烷基或羧基取代的Cw垸基和經(jīng)鹵基取代的苯基；W選自由氫和Cw垸基組成的群組；或W和W連同其所連接的氮原子一起形成具有4到5個(gè)環(huán)碳原子和任選額外1個(gè)獨(dú)立地選自由O、S和N組成的群組的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，且其中所述環(huán)任選經(jīng)d-6烷基或鹵基(d-6)垸基取代；且Y選自由以下組成的群組4-CFr苯基、4-(CL6烷基)磺酰基苯基、<:6.1()環(huán)烷基，和任選經(jīng)1到3個(gè)選自由(:,.6烷基、鹵基(C,-6烷基)、Cw烷氧基、鹵基(C,-6垸氧基)和鹵9基組成的群組的取代基取代的Q.H)環(huán)烷基。根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供一種抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶以治療可溶性環(huán)氧化物水解酶介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包含對(duì)患者投與醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的式(III)化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Q為O或S;各R'獨(dú)立地選自由垸基、氰基、鹵基和鹵烷基組成的群組；n為0、1、2或3;W選自由以下組成的群組氫；?；?；烷基；雜芳基；經(jīng)取代雜芳基；苯基；經(jīng)垸氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、雜環(huán)烷基或雜環(huán)垸基羰基取代的垸基；和經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自由垸基、鹵基、鹵垸基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧酸酯組成的群組的取代基取代的苯基；W選自由氫和垸基組成的群組；或W和113連同其所連接的氮原子一起形成具有4到5個(gè)環(huán)碳原子和任選1個(gè)獨(dú)立地選自由O、S和N組成的群組的額外環(huán)雜原子的雜環(huán)垸基環(huán)，且其中所述環(huán)任選經(jīng)垸基、經(jīng)取代垸基、雜環(huán)烷基或羧基取代；且Y選自由以下組成的群組(36.1(3環(huán)烷基、經(jīng)取代Cwo環(huán)烷基Cs.H)雜環(huán)垸基、經(jīng)取代C6.K)雜環(huán)烷基，和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中W和RS獨(dú)立地為氫或氟；且R5、W和R獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、鹵基、烷基、?；?、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；被?羧酸酯)氨基、氨基磺?；?經(jīng)取代磺?；?氨基、鹵垸基、鹵烷氧基、鹵垸硫基、氰基和烷基磺酰基。本發(fā)明的這些和其它實(shí)施例將于下文中進(jìn)一步描述。具體實(shí)施方式定義除非另作指示，否則如本文所使用的以下定義應(yīng)適用。"順-環(huán)氧二十碳三烯酸"("EET")為由細(xì)胞色素P450表氧化酶合成的生物介體。"環(huán)氧化物水解酶"("EH";EC3.3.2.3)為a/p水解酶折疊家族中的酶，其將水添加到稱為環(huán)氧化物的3元環(huán)醚中。"可溶性環(huán)氧化物水解酶"("sEH")為內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和其它細(xì)胞類型中將EET轉(zhuǎn)化為稱為二羥基二十碳三烯酸("DHET")的二羥基衍生物的酶。鼠科sEH的克隆和序列陳述于格蘭特(Grant)等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem,)268(23):17628-17633(1993)中。人類sEH序列的克隆、序列和登錄號(hào)陳述于比瑟姆(Beetham)等人，生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究(Arch.Biochem.Biophys.)305(1):197-201(1993)中。人類sEH的氨基酸序列也如美國(guó)專利第5,445,956號(hào)中SEQIDN0:2所述；編碼人類sEH的核酸序列如所述專利中SEQIDNO:1的核苷酸42-1703所述?；虻倪M(jìn)化和命名論述于比瑟姆(Beetham)等人，DNA與細(xì)胞生物學(xué)(DNACellBiol.)14(1):61-71(1995)中。可溶性環(huán)氧化物水解酶代表嚙齒動(dòng)物與人類之間具有超過(guò)90%同源性的單一高度保守的基因產(chǎn)物(艾蘭德(Arand)等人，歐洲生化學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)快報(bào)(FEBSLett.),338:251-256(1994))。"慢性阻塞性肺病"或"COPD"有時(shí)也稱為"慢性阻塞性氣道疾病"、"慢性阻塞性肺疾病"和"慢性氣道疾病"。COPD—般定義為以肺部最大呼氣流速降低和緩慢用力排空為特征的病癥。認(rèn)為COPD涵蓋兩種相關(guān)病狀肺氣腫和慢性支氣管炎。普通醫(yī)師可使用諸如患者的用力肺活量("FVC")、最大吸氣后可用力排出的空氣體積等所屬領(lǐng)域的公認(rèn)技術(shù)來(lái)診斷COPD。在普通醫(yī)師的辦公室中，F(xiàn)VC通常為通過(guò)肺活量計(jì)達(dá)約6秒的最大呼氣。COPD、肺氣腫和慢性支氣管炎的定義、診斷和治療為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知，且詳細(xì)論述于例如霍尼格(Honig)和英格雷姆(Ingram),哈里森內(nèi)科學(xué)(Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine),(弗西(Fauci)等人編)，第14版，1998，11紐約麥克勞希爾公司(McGraw-Hill,NewYork),第1451-1460頁(yè)(下文中稱為"哈里森內(nèi)科學(xué)")。如名稱所暗示，"阻塞性肺病"和"阻塞性肺疾病"是指與限制性疾病相對(duì)的阻塞性疾病。這些疾病尤其包括COPD、支氣管哮喘和小氣道疾病。"肺氣腫"是一種以終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端氣道持久破壞性擴(kuò)張且無(wú)明顯纖維化為特征的肺病。"慢性支氣管炎"為以持續(xù)一個(gè)月大部分時(shí)間、三個(gè)月、一年、兩年等的慢性支氣管分泌為特征的肺病。"小氣道疾病"是指氣流阻塞僅僅或主要?dú)w因于累及小氣道的疾病。這些小氣道定義為小于2mm直徑的氣道且對(duì)應(yīng)于小支氣管軟骨、終末細(xì)支氣管和呼吸細(xì)支氣管。小氣道疾病(SAD)表示由發(fā)炎和增加氣道阻力的纖維病變(fibroticchange)引起的內(nèi)腔阻塞。所述阻塞可為暫時(shí)的或持久的。"間質(zhì)性肺疾病(ILD)"為涉及肺泡壁、周圍組織和鄰近支撐結(jié)構(gòu)的限制性肺疾病。如美國(guó)肺科協(xié)會(huì)(AmericanLungAssociation)網(wǎng)站上所論述，肺部氣囊之間的組織為間質(zhì)組織，且其為受所述疾病纖維化影響的組織?；加兴鱿拗菩苑渭膊〉娜艘蚍谓M織變硬而難以呼吸，而與患有阻塞性肺疾病的人相比卻不難呼出。間質(zhì)性肺疾病的定義、診斷和治療為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知，且詳細(xì)論述于例如雷諾茲H.Y.(Reynolds,H.Y.)，哈里森內(nèi)科學(xué)(Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine),同上文，第1460-1466頁(yè)中。雷諾茲指出，盡管ILD具有多種引發(fā)事件，但肺組織的免疫病理反應(yīng)有限，且因此ILD具有共有特征。"特發(fā)性肺纖維化"或"IPF"被視為ILD的原型。盡管其因病因尚屬未知而為特發(fā)性的，但雷諾茲(同上文)指出所述術(shù)語(yǔ)是指良好定義的臨床實(shí)體。"支氣管肺泡灌洗"或"BAL"為允許取出并檢査下呼吸道細(xì)胞的測(cè)試且其可用作人類的諸如IPF等肺病癥的診斷程序。在人類患者中，BAL通常是在支氣管鏡檢期間執(zhí)行。"糖尿病性神經(jīng)病"是指由糖尿病引起的急性和慢性周圍神經(jīng)功能失常。"糖尿病性腎病"是指由糖尿病引起的腎病。"烷基"是指具有1到IO個(gè)碳原子且優(yōu)選1到6個(gè)碳原子的單價(jià)飽和脂肪族烴基。所述術(shù)語(yǔ)例如包括直鏈和支鏈烴基，諸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、異丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、異丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。12"烯基"是指具有2到6個(gè)碳原子且優(yōu)選2到4個(gè)碳原子并且具有至少1個(gè)且優(yōu)選1到2個(gè)乙烯系(>C=C<)不飽和位點(diǎn)的直鏈或支鏈烴基。所述基團(tuán)例如為乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-l-基。此術(shù)語(yǔ)內(nèi)包括順式和反式異構(gòu)物或這些異構(gòu)物的混合物。"炔基"是指具有2到6個(gè)碳原子且優(yōu)選2到3個(gè)碳原子并且具有至少1個(gè)且優(yōu)選1到2個(gè)炔屬(-C三C-)不飽和位點(diǎn)的直鏈或支鏈單價(jià)烴基。所述炔基的實(shí)例包括乙炔基(-C三CH)和炔丙基(-CH2CeCH)。"經(jīng)取代烷基"是指具有1到5個(gè)、優(yōu)選1到3個(gè)或更優(yōu)選1到2個(gè)取代基的烷基，所述取代基選自由以下組成的群組烷氧基、經(jīng)取代垸氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺?；被㈦呋?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)氨基、(羧酸酯)氧基、氰基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、經(jīng)取代環(huán)垸基氧基、環(huán)烷基硫基、經(jīng)取代環(huán)烷基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、卣基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳基氧基、經(jīng)取代雜芳基氧基、雜芳基硫基、經(jīng)取代雜芳基硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代雜環(huán)硫基、硝基、S03H、經(jīng)取代磺?；?、磺酰氧基、硫?；?、硫醇、烷硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基于本文中定義。"經(jīng)取代烯基"是指具有1到3個(gè)取代基且優(yōu)選1到2個(gè)取代基的烯基，所述取代基選自由以下組成的群組垸氧基、經(jīng)取代垸氧基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫幾基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)氨基、(羧酸酯)氧基、氰基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)垸基氧基、經(jīng)取代環(huán)烷基氧基、環(huán)浣基硫基、經(jīng)取代環(huán)烷基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、卣基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳基氧基、經(jīng)取代雜芳基氧基、雜芳基硫基、經(jīng)取代雜芳基硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代雜環(huán)硫基、硝基、S03H、經(jīng)取代磺?；?、磺酰氧基、硫?；⒘虼?、垸硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基于本文中定義，條件是任何羥基或硫醇取代都不應(yīng)連接于乙烯系(不飽和)碳原子。"經(jīng)取代炔基"是指具有1到3個(gè)取代基且優(yōu)選1到2個(gè)取代基的炔基，所述取代13組成的群組烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺?；被?、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)氨基、(羧酸酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烷基氧基、經(jīng)取代環(huán)烷基氧基、環(huán)垸基硫基、經(jīng)取代環(huán)垸基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、齒基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳基氧基、經(jīng)取代雜芳基氧基、雜芳基硫基、經(jīng)取代雜芳基硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代雜環(huán)硫基、硝基、S03H、經(jīng)取代磺?；?、磺酰氧基、硫?；⒘虼?、烷硫基和經(jīng)取代垸硫基，其中所述取代基于本文中定義，條件是任何羥基或硫醇取代都不應(yīng)連接于炔屬碳原子。"垸氧基"是指基團(tuán)-O-垸基，其中垸基于本文中定義。烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。"經(jīng)取代烷氧基"是指基團(tuán)-O-(經(jīng)取代烷基)，其中經(jīng)取代垸基于本文中定義。"?；?是指基團(tuán)H-C(O)-、烷基-C(O)-、經(jīng)取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、經(jīng)取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經(jīng)取代炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、經(jīng)取代環(huán)垸基-C(O)-、環(huán)烯基-c(o)-、經(jīng)取代環(huán)烯基-c(o)-、芳基-c(o)-、經(jīng)取代芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-、經(jīng)取代雜芳基-c(o)、雜環(huán)-c(o)-和經(jīng)取代雜環(huán)-c(o)-，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文所定義。?；?乙酰基"基團(tuán)CH3C(0)-。"酰氨基"是指基團(tuán)-NRC(O)烷基、-NRC(O)經(jīng)取代垸基、-NRC(O)環(huán)烷基、-NRC(O)經(jīng)取代環(huán)烷基、-NRC(O)環(huán)烯基、-NRC(O)經(jīng)取代環(huán)烯基、-NRC(O)烯基、-NRC(O)經(jīng)取代烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)經(jīng)取代炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)經(jīng)取代芳基、-NRC(O)雜芳基、-NRC(O)經(jīng)取代雜芳基、-NRC(O)雜環(huán)和-NRC(O)經(jīng)取代雜環(huán)，其中R為氫或垸基且其中垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)浣基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文所定義。"酰氧基"指基團(tuán)烷基-C(O)O-、經(jīng)取代垸基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經(jīng)取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、經(jīng)取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、經(jīng)取代芳基-C(O)O-、環(huán)烷基-c(o)o-、經(jīng)取代環(huán)垸基-c(o)o-、環(huán)烯基-c(o)o-、經(jīng)取代環(huán)烯基-c(o)o-、雜芳基14-C(O)O-、經(jīng)取代雜芳基-C(O)O-、雜環(huán)-C(O)O-和經(jīng)取代雜環(huán)-C(O)O-，其中烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)院基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文所定義。"氨基"是指基團(tuán)-NH2。"經(jīng)取代氨基"是指基團(tuán)-NR'R"，其中R'和R"獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、-S02-烷JfC、-802經(jīng)取代烷基、-S02烯基、-S(V經(jīng)取代烯基、-802環(huán)垸基、-S02經(jīng)取代環(huán)垸基、.S02環(huán)烯基、-802-經(jīng)取代環(huán)烯基、-802-芳基、^02-經(jīng)取代芳基、-S02-雜芳基、-S02-經(jīng)取代雜芳基、-802雜環(huán)和-302-經(jīng)取代雜環(huán)，且其中R'和R"任選與其所結(jié)合的氮聯(lián)結(jié)在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，條件是R'和R"都不為氫，且其中垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。當(dāng)R'為氫且R"為垸基時(shí)，經(jīng)取代氨基在本文中有時(shí)稱為垸基氨基。當(dāng)R'和R"都為垸基吋，經(jīng)取代氨基在本文中有時(shí)稱為二垸基氨基。當(dāng)提及單取代氨基時(shí)，意味著R'或R"為氫而非兩者都為氫。當(dāng)提及雙取代氨基時(shí)，意味著R'和R"都不為氫。"氨基羰基"是指基團(tuán)-C(0)NR^R11，其中R"和R"獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R^和R"任選與其所結(jié)合的氮聯(lián)結(jié)在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"氨基硫羰基"是指基團(tuán)-C(S)NR'GR11，其中R"和R"獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中111()和R"任選與其所結(jié)合的氮聯(lián)結(jié)在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、15雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"氨基羰基氨基"是指基團(tuán)-NRC(0)NR^R11，其中R為氫或烷基，且R"和R"獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R^和R"任選與其所結(jié)合的氮聯(lián)結(jié)在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"氨基硫羰基氨基"是指基團(tuán)-NRC(S)NR^R11，其中R為氫或垸基，且R"和R"獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中111()和R"任選與其所結(jié)合的氮聯(lián)結(jié)在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"氨基羰基氧基"是指基團(tuán)-0-C(0)NR^R11，其中R"和R"獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R^和R"任選與其所結(jié)合的氮聯(lián)結(jié)在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"氨基磺?；?是指基團(tuán)-S02NR'GR"，其中R'g禾QR"獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中111()和R"任選與其所結(jié)合的氮聯(lián)結(jié)在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"氨基磺?；趸?是指基團(tuán)-0-S02NR^R11，其中R"和R"獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取16、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中111()和R"任選與其所結(jié)合的氮聯(lián)結(jié)在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"氨基磺?；被?是指基團(tuán)-NR-S02NR'GR11,其中R為氫或垸基，且R"和R11獨(dú)立地選自由以卜'組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中111()和R"任選與其所結(jié)合的氮聯(lián)結(jié)在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"脒基"是指基團(tuán)-C^NRU)NR^R11,其中R10、R"和RU獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中111()和R"任選與其所結(jié)合的氮聯(lián)結(jié)在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"芳基"或"Ar"是指具有單一環(huán)(例如苯基)或多個(gè)稠環(huán)(例如萘基或蒽基)的具有6到14個(gè)碳原子的單價(jià)芳香族碳環(huán)基團(tuán)，所述稠環(huán)可為芳烴或可不為芳烴(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-l,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，條件是連接點(diǎn)為芳香族碳原子。芳基優(yōu)選包括苯基和萘基。"經(jīng)取代芳基"是指經(jīng)1到5個(gè)、優(yōu)選1到3個(gè)或更優(yōu)選1到2個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自由以下組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、垸氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)氨基、(羧酸酯)氧基、氰基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)垸基氧基、經(jīng)取代環(huán)垸基氧基、環(huán)垸基硫基、經(jīng)取代環(huán)烷基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫17基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳基氧基、經(jīng)取代雜芳基氧基、雜芳基硫基、經(jīng)取代雜芳基硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、硝基、S03H、經(jīng)取代磺?；⒒酋；趸⒘蝓；⒘虼?、垸硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基于本文中定義。"芳氧基"是指基團(tuán)-O-芳基，其中芳基如本文中所定義，其例如包括苯氧基和萘氧基。'"經(jīng)取代芳氧基"是指基團(tuán)-O-(經(jīng)取代芳基)，其中經(jīng)取代芳基如本文中定義。"芳硫基"是指基團(tuán)-S-芳基，其中芳基如本文中所定義。"經(jīng)取代芳硫基"是指基團(tuán)-S-(經(jīng)取代芳基)，其中經(jīng)取代芳基如本文中定義。"羰基"是指二價(jià)基團(tuán)-C(O)-,其相當(dāng)于-C&0)-。"羧基"指-COOH或其鹽。"羧酸酯"指基團(tuán)-c(o)o-烷基、-c(o)o-經(jīng)取代烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-經(jīng)取代烯基、-c(o)o-炔基、-c(o)o-經(jīng)取代炔基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-經(jīng)取代芳基、-c(o)o-環(huán)烷基、-c(o)o-經(jīng)取代環(huán)垸基、-c(o)o-環(huán)烯基、-c(o)o-經(jīng)取代環(huán)烯基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)o-經(jīng)取代雜芳基、-c(o)o-雜環(huán)基和-c(o)o-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文所定義。"(羧酸酉旨)氨基"指基團(tuán)-NR-C(O)O陽(yáng)烷基、-NR-C(O)O-經(jīng)取代烷基、誦NR-C(O)O-烯基、-NR-C(O)O-經(jīng)取代烯基、-NR-C(O)O-炔基、-NR-C(O)O-經(jīng)取代炔基、-NR-C(O)O-芳基、-NR-C(O)O-經(jīng)取代芳基、-NR-C(O)O-環(huán)烷基、-NR-C(O)O-經(jīng)取代環(huán)垸基、-NR-C(O)O-環(huán)烯基、-NR-C(O)O-經(jīng)取代環(huán)烯基、-NR-C(O)O-雜芳基、-NR-C(O)O-經(jīng)取代雜芳基、-NR-C(O)O-雜環(huán)基和-NR-C(O)O-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中R為烷基或氫，且其中垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文所定義。"(羧酸酯)氧基"指基團(tuán)-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-經(jīng)取代垸基、-O-C(O)O-烯基、-o-c(o)o-經(jīng)取代烯基、-o-c(o)o-炔基、-o-c(o)o-經(jīng)取代炔基、-o-c(o)o-芳基、-o-c(o)o-經(jīng)取代芳基、-o-c(o)o-環(huán)烷基、-o-c(o)o-經(jīng)取代環(huán)垸基、-o-c(o)o-環(huán)烯基、-o-c(o)o-經(jīng)取代環(huán)烯基、-o-c(o)o-雜芳基、-o-c(o)o-經(jīng)取代雜芳基、-o-c(o)o-雜環(huán)基和-o-c(o)o-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)18取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文所定義。"氰基"是指基團(tuán)-CN。"環(huán)垸基"是指具有單一環(huán)或多個(gè)環(huán)(包括稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)系統(tǒng))的具3到10個(gè)碳原子的環(huán)狀垸基。所述環(huán)中一個(gè)或多個(gè)可為芳基、雜芳基或雜環(huán)基，條件是連接點(diǎn)是經(jīng)由非芳香族、非雜環(huán)碳環(huán)。適當(dāng)環(huán)烷基的實(shí)例例如包括金剛垸基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)辛基。環(huán)烷基的其它實(shí)例包括雙環(huán)[2,2,2,]辛基、降冰片基，和螺基，諸如螺[4.5]癸-8-基"環(huán)烯基"是指具有單一環(huán)或多個(gè)環(huán)且具有至少一個(gè)〉CXX環(huán)不飽和且優(yōu)選1到2個(gè)>0=<:<環(huán)不飽和位點(diǎn)的具3到io個(gè)碳原子的非芳香族環(huán)狀垸基。"經(jīng)取代環(huán)烷基"和"經(jīng)取代環(huán)烯基"是指具有1到5個(gè)或優(yōu)選1到3個(gè)取代基的環(huán)垸基或環(huán)烯基，所述取代基選自由以下組成的群組氧代基、硫酮、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、垸氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；被酋；趸?、氨基磺?；被㈦呋?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)氨基、(羧酸酯)氧基、氰基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烷基氧基、經(jīng)取代環(huán)垸基氧基、環(huán)垸基硫基、經(jīng)取代環(huán)垸基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳基氧基、經(jīng)取代雜芳基氧基、雜芳基硫基、經(jīng)取代雜芳基硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、硝基、S03H、經(jīng)取代磺酰基、磺?；趸?、硫酰基、硫醇、烷硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基于本文中定義。"環(huán)烷基氧基"是指-O-環(huán)烷基。"經(jīng)取代環(huán)烷基氧基"是指-O-(經(jīng)取代環(huán)垸基)。"環(huán)烷基硫基"是指-S-環(huán)烷基。19"經(jīng)取代環(huán)烷基硫基"是指-S-(經(jīng)取代環(huán)烷基)。"環(huán)烯基氧基"是指-O-環(huán)烯基。"經(jīng)取代環(huán)烯基氧基"是指-O-(經(jīng)取代環(huán)烯基)。"環(huán)烯基硫基"是指-S-環(huán)烯基。"經(jīng)取代環(huán)烯基硫基"是指-S-(經(jīng)取代環(huán)烯基)。"胍基"是指基團(tuán)-NHC^NH)NH2。"經(jīng)取代胍基"是指-NR^C^NR'"N(R13)2，其中各R"獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且連接到同一胍基氮原子的兩個(gè)1113基團(tuán)任選與其所結(jié)合的氮聯(lián)結(jié)在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，條件是至少一個(gè)R"不為氫，且其中所述取代基如本文中所定義。"鹵基"或"鹵素"是指氟、氯、溴和碘且優(yōu)選為氟或氯。"鹵烷基"是指經(jīng)1到5個(gè)、1到3個(gè)或1到2個(gè)鹵基取代的垸基，其中烷基和鹵基如本文中所定義。"鹵垸氧基"是指經(jīng)1至U5個(gè)、1至lj3個(gè)或1到2個(gè)鹵基取代的烷氧基，其中烷氧基和鹵基如本文中所定義。"鹵垸硫基"是指經(jīng)1到5個(gè)、，1到3個(gè)或1到2個(gè)鹵基取代的垸硫基，其中垸硫基和離基如本文中所定義。"羥基"是指基團(tuán)-OH。"雜芳基"是指環(huán)內(nèi)具有1到IO個(gè)碳原子和1到4個(gè)選自由氧、氮和硫組成的群組的雜原子的芳香族基團(tuán)。所述雜芳基可具有單一環(huán)(例如，吡啶基或呋喃基)或多個(gè)稠環(huán)(例如，吲哚嗪基或苯并噻吩基)，其中所述稠環(huán)可為芳香族和/或含有雜原子或可不為芳香族和/或含有雜原子，條件是連接點(diǎn)是經(jīng)由芳香族雜芳基的原子。在一個(gè)實(shí)施例中，雜芳基的氮和/或硫環(huán)原子任選經(jīng)氧化以提供N-氧化物(N40)、亞磺?；蚧酋；糠?。優(yōu)選雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。"經(jīng)取代雜芳基"是指經(jīng)1到5個(gè)、優(yōu)選1到3個(gè)或更優(yōu)選1到2個(gè)取代基取代的雜芳基，所述取代基選自由與關(guān)于經(jīng)取代芳基所定義相同的取代基群組組成的群組。"雜芳基氧基"是指-O-雜芳基。"經(jīng)取代雜芳基氧基"是指-O-(經(jīng)取代雜芳基)。"雜芳基硫基"是指基團(tuán)-S-雜芳基。"經(jīng)取代雜芳基硫基"是指-S-(經(jīng)取代雜芳基)。20"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"或者"雜環(huán)烷基"或"雜環(huán)基"是指具有1到IO個(gè)環(huán)碳原子和l到4個(gè)選自由氮、硫或氧組成的群組的環(huán)雜原子的飽和或部分飽和但非芳香族的基團(tuán)。雜環(huán)涵蓋單一環(huán)或多個(gè)稠環(huán)(包括稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)系統(tǒng))。在稠環(huán)系統(tǒng)中，一個(gè)或多個(gè)環(huán)可為環(huán)烷基、芳基或雜芳基，條件是連接點(diǎn)是經(jīng)由非芳香族環(huán)。在一個(gè)實(shí)施例中，雜環(huán)基的氮和/或硫原子任選經(jīng)氧化以提供N-氧化物、亞磺?；蚧酋；糠?。"經(jīng)取代雜環(huán)"或"經(jīng)取代雜環(huán)垸基"或"經(jīng)取代雜環(huán)基"是指經(jīng)1到5個(gè)或優(yōu)選1到3個(gè)與關(guān)于經(jīng)取代環(huán)烷基所定義相同的取代基取代的雜環(huán)基。"雜環(huán)基氧基"是指-O-雜環(huán)基。"經(jīng)取代雜環(huán)基氧基"是指-O-(經(jīng)取代雜環(huán)基)。"雜環(huán)基硫基"是指-S-雜環(huán)基。"經(jīng)取代雜環(huán)基硫基"是指-S-(經(jīng)取代雜環(huán)基)。雜環(huán)和雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲酰亞胺、1，2，3,4-四氫-異喹啉、4，5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫嗎啉基(也稱為噻嗎啉基)、1,1-二氧代硫嗎啉基、哌啶基、吡咯烷和四氫呋喃基。"硝基"是指基團(tuán)-N02。"氧代基"是指原子(=o)或(-o-)。"螺環(huán)系統(tǒng)"是指兩個(gè)環(huán)共有單一環(huán)碳原子的雙環(huán)系統(tǒng)。"磺?；?是指二價(jià)基團(tuán)-S(0)2-。"經(jīng)取代磺?；?是指基團(tuán)-S02-垸基、-SO'2-經(jīng)取代烷基、-S02-烯基、-S02-經(jīng)取代烯基、-802-環(huán)烷基、-802-經(jīng)取代環(huán)烷基、-802-環(huán)烯基、-302-經(jīng)取代環(huán)烯基、-S02-芳基、-502-經(jīng)取代芳基、-802-雜芳基、-802-經(jīng)取代雜芳基、-S02-雜環(huán)、402-經(jīng)取代雜環(huán)，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。經(jīng)取代磺?；ㄖT如甲基-S02-、苯基-S02-和4-甲基苯基-S02-等基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"垸基磺?；?是指-S02-垸基。術(shù)語(yǔ)"鹵烷基磺酰基"是指-802-鹵烷基，其中鹵垸基于本文中定義。術(shù)語(yǔ)"(經(jīng)取代磺酰基)氨基"是指-NH(經(jīng)取代磺?；?，其中經(jīng)取代磺?；绫疚闹兴x。21"磺?；趸?是指基團(tuán)-OS02-烷基、-0802-經(jīng)取代垸基、-0802-烯基、-OSO"經(jīng)取代烯基、-0802-環(huán)烷基、-0802-經(jīng)取代環(huán)烷基、-0802-環(huán)烯基、-0502-經(jīng)取代環(huán)烯基、-OS02-芳基、-0802-經(jīng)取代芳基、-0802-雜芳基、-0802-經(jīng)取代雜芳基、-0802-雜環(huán)、-OS02-經(jīng)取代雜環(huán)，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"硫?；?是指基團(tuán)H-C(S)-、垸基-C(S)-、經(jīng)取代烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、經(jīng)取代烯基-c(s)-、炔基-c(s)-、經(jīng)取代炔基-c(s)-、環(huán)烷基-c(s)-、經(jīng)取代環(huán)垸基-c(s)-、環(huán)烯基-c(s)-、經(jīng)取代環(huán)烯基-c(s)-、芳基-c(s)-、經(jīng)取代芳基-c(s)-、雜芳基-c(s)-、經(jīng)取代雜芳基-c(s)-、雜環(huán)-c(s)-和經(jīng)取代雜環(huán)-c(s)-,其中垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文所定義。"硫醇"是指基團(tuán)-SH。"硫羰基"是指二價(jià)基團(tuán)-c(s)-，其相當(dāng)于-c^s)-。"硫酮"是指原子(=s)。"垸硫基"是指基團(tuán)-s-烷基，其中垸基如本文中定義。"經(jīng)取代烷硫基"是指基團(tuán)-s-(經(jīng)取代烷基)，其中經(jīng)取代垸基如本文中定義。"立體異構(gòu)體"是指一個(gè)或多個(gè)立體中心的手性不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。."互變異構(gòu)體"是指質(zhì)子位置不同的化合物的交替形式，諸如烯醇-酮和亞胺-烯胺互變異構(gòu)體，或含有與環(huán)-NH-部分和環(huán)N-部分連接的環(huán)原子的雜芳基(諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑)的互變異構(gòu)體形式。"患者"是指哺乳動(dòng)物且包括人類和非人類哺乳動(dòng)物。"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"是指化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽是由所屬領(lǐng)域眾所周知的多種有機(jī)和無(wú)機(jī)反離子得到，且包括(僅借助實(shí)例)鈉、鉀、鈣、鎂、銨和四烷基銨；并且當(dāng)所述分子含有堿性官能團(tuán)時(shí)，所述鹽為有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽和草酸鹽。"治療"患者的疾病或患者疾病的"治療"是指(1)預(yù)防易患疾病或尚未展現(xiàn)疾病癥狀的患者發(fā)生所述疾??；(2)抑制疾病或使其發(fā)展停滯；或(3)改善疾病或使疾病退化。.除非另作指示，否則通過(guò)命名官能團(tuán)的末端部分，隨后向著連接點(diǎn)命名相鄰官能團(tuán)，22來(lái)進(jìn)行本文中未明確定義的取代基的命名。舉例來(lái)說(shuō)，取代基"芳基垸氧基羰基"是指基團(tuán)(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。應(yīng)了解，在上文所定義的所有經(jīng)取代基團(tuán)中，本文不打算包括通過(guò)定義本身又具有取代基的取代基而獲得的聚合物(例如，經(jīng)取代芳基具有經(jīng)取代芳基作為取代基，而所述作為取代基者本身由經(jīng)取代芳基取代，所述經(jīng)取代芳基進(jìn)一步經(jīng)經(jīng)取代芳基取代等)。在所述情形下，所述取代基的最大數(shù)目為3。舉例來(lái)說(shuō)，具有兩個(gè)其它經(jīng)取代芳基的經(jīng)取代芳基的一系列取代限于-經(jīng)取代芳基-(經(jīng)取代芳基)-經(jīng)取代芳基。類似地，應(yīng)了解，上述定義不打算包括不允許的取代模式(例如，經(jīng)5個(gè)氟基取代的甲基)。所述不允許的取代模式為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知。因此，本發(fā)明提供一種式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(I)其中Q為O或S;各R'獨(dú)立地選自由烷基、氰棊、鹵基和鹵烷基組成的群組；n為0、1、2或3;W選自由以下組成的群組氫；酰基；烷基；雜芳基；經(jīng)取代雜芳基；苯基；經(jīng)垸氧基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、羧基、羧酸酯、雜環(huán)烷基或雜環(huán)垸基羰基取代的烷基；和經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自由烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羧基和羧酸酯組成的群組的取代基取代的苯基；R3選自由氫和烷基組成的群組；或R2和R3連同其所連接的氮原子一起形成具有4到5個(gè)環(huán)碳原子和任選1個(gè)獨(dú)立地選自由O、S和N組成的群組的額外環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，且其中所述環(huán)任選經(jīng)垸基、經(jīng)取代垸基、雜環(huán)垸基或羧基取代；Y選自由以下組成的群組(36.1()環(huán)垸基、經(jīng)取代CV,o環(huán)烷基(36.1(3雜環(huán)垸基、經(jīng)取代C6.,。雜環(huán)烷基和23R5、116和！17獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、鹵基、烷基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；被?羧酸酯)氨基、氨基磺?；?、(經(jīng)取代磺?；?氨基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵烷硫基、氰基和垸基磺?；粭l件是當(dāng)YNHC(^Q)NH-在-S02NR2r3的對(duì)位并且112和R3為氫時(shí)，Y不為苯基、4-cf3-苯基或金剛烷-l-基；條件是當(dāng)YNHC—Q)NH-在-s02nr2113的間位并且R2和W為氫時(shí)，Y不為苯基或金剛垸-l-基；且條件是當(dāng)YNHC^Q)NH-在-s02nr2113的間位并且R2和113都為烷基時(shí)，Y不為3-氰基苯基、3-EtO(0)C-苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二氯苯基、3-CF30-苯基、3-CF3-苯基或3-叔丁基苯基。在另一實(shí)施例中，提供一種式(ii)化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽其中Q為O或S;各R'獨(dú)立地選自由d.6烷基、氰基、鹵基和鹵基(d.6)烷基組成的群組；n為0、1、2或3;W選自由以下組成的群組d—6?；?、d-6烷基、經(jīng)雜環(huán)烷基或羧基取代的Cw垸基和經(jīng)鹵基取代的苯基；W選自由氫和CL6烷基組成的群組；或W和W連同其所連接的氮原子一起形成具24有4到5個(gè)環(huán)碳原子和任選額外1個(gè)獨(dú)立地選自由O、S和N組成的群組的環(huán)雜原子的雜環(huán)垸基環(huán)，且其中所述環(huán)任選經(jīng)Ci-6烷基或卣基(d-6)垸基取代；且Y選自由以下組成的群組4-CF3-苯基、4-(Cw垸基)磺?；交?、C6-o環(huán)烷基，和任選經(jīng)1到3個(gè)選自由Cl6院基、鹵基(C,—6垸基)、d-6烷氧基、鹵基(cl6烷氧基)和卣基組成的群組的取代基取代的<:6.1()環(huán)垸基。在一些實(shí)施例中，YNHCtQ)NH-在-S02NR2R3的間位且為式(Ia)化合物其中Y、Q、ii、R1、112和113如先前關(guān)于式(I)所定義。在一些實(shí)施例中，YNHC(-Q)NH-在-S02NI^RS的對(duì)位且為式(Ib)化合物:其中Y、Q、n、R1、112和113如先前關(guān)于式(I)所定義。在一些實(shí)施例中，Y為<:6-1()環(huán)烷基或經(jīng)取代<:6-1()環(huán)垸基。在一些方面中，Y選自由以下組成的群組在一些實(shí)施例中，Y為金剛垸-l-基且為式(IC)或(Id)化合物:-R〇，、N-RHNYR〇N-R/、s1\、NHQ人NHY、25其中Q、n、R1、R"和R如先前關(guān)于式(I)所定義,在其它實(shí)施例中，Y為雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基。在一些實(shí)施例中，Y為螺[4.5]癸-8-基在一些實(shí)施例中，Y為Cwo雜環(huán)烷基。在一些方面中，Y為具有以下結(jié)構(gòu)的奎寧環(huán)-l-基:力在一些實(shí)施例中，Y為其中R4、R5、R6、R7和R8于前文中定義。在一些實(shí)施例中，114和118都為氫。在一些實(shí)施例中，R"和RS中的一個(gè)為氟且R"和RS中另一個(gè)為氫。在一些方面中26W和RS中的一個(gè)為氟，114和118中另一個(gè)為氫，R5、W和R"中的一個(gè)選自由以下組成的群組鹵基、垸基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、氰基、烷基磺?；望u院基磺酰基，且R5、116和117中剩余部分為氫。在一些實(shí)施例中，R5、W和117獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、鹵基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵垸硫基、氰基、烷基磺?；望u烷基磺?；?。在一些方面中，R5、RS和117中至少一個(gè)選自由以下組成的群組鹵基、垸基、鹵垸基、鹵垸氧基、烷硫基、鹵烷硫基、氰基、烷基磺?；望u垸基磺酰基。在其它方面中，R5、R6和R7中至少一個(gè)選自由以下組成的群組鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、垸基磺?；望u烷基磺酰基。在一些實(shí)施例中，R5、W和W中的一個(gè)選自由以下組成的群組鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基和鹵烷基磺?；?。在一些實(shí)施例中，W選自由氯、氟和三氟甲基組成的群組。在一些方面中，R4、R5、117和R8都為氫。在一個(gè)實(shí)施例中，Y為4-CF3-苯基。在其它實(shí)施例中，提供一種具有式(Ie)或(If)的化合物、其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽3(Ie)、3(If)，其中Q、n、R1、尺2和113如先前關(guān)于式(I)所定義，且W選自由以下組成的群組:^基、卣烷基、齒烷氧基、烷硫基、卣烷硫基、氰基、烷基磺?；望u烷基磺?；?。在--些方面中，RS'選自由以下組成的群組鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、垸基磺?；拓胀榛酋；?。在其它方面中，Re'選自由氯、氟和三氟甲基組成的群組。在式(1)、(la)-(If)和(II)化合物的一些實(shí)施例中，Q為O。在其它實(shí)施例中，n為0。27在一些實(shí)施例中，n為l且R'為鹵基。在一些方面中，R'為氟。在一些實(shí)施例中，W為烷基或?；?。在一些方面中，W為CL6烷基或CL6?；?。在其它方面中，R為甲基。在其它方面中，R為-C(0)CH3。在一些實(shí)施例中，W為經(jīng)羧基取代的烷基。一方面，W為經(jīng)羧基取代的CL6垸基。在一些實(shí)施例中，W為經(jīng)鹵基取代的苯基。在一些實(shí)施例中，W和W與其所連接的氮原子一起形成具有4到5個(gè)環(huán)碳原子和任選1個(gè)獨(dú)立地選自由0、S和N組成的群組的額外環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，且其中所述環(huán)任選經(jīng)烷基、經(jīng)取代垸基、雜環(huán)基或羧基取代。一方面，所述環(huán)任選經(jīng)C"垸基或鹵基(d.。烷基取代。在一些實(shí)施例中，112和W與其所連接的氮原子一起形成選自由哌啶基、哌嗪基、N-嗎啉基和N-硫代嗎啉基組成的群組的雜環(huán)垸基環(huán)。一方面，所述環(huán)任選經(jīng)CL6烷基或鹵基(C,.6)烷基取代。在一些實(shí)施例中，由112和113與其所連接的氮原子形成的環(huán)選自由以下組成的群組N-嗎啉基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-嗎啉-4-基-哌啶基、4-羧基-哌啶基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪基和4-異丙基-哌嗪基。在一個(gè)實(shí)施例中，W為氫。在本發(fā)明化合物或組合物的一些方面中且以本文所述的條件為依據(jù)，提供一種選自表1的化合物、其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。表1化合物結(jié)構(gòu)名稱1o、PAA、》HH4-(3-金剛烷-l-基-脲萄-苯磺酰胺2HH^、b3-(3-金剛垸-l-基-脲基)-苯磺酰胺0、、々0F3CV^10(<^VS、NH2HH4-[3-(4-三氟甲基-苯基)脲基]苯磺酰胺284HH3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺V廣J0HH4-(3-金剛烷-l-基-脲基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺6HH晶L^i3-(3-金剛烷-l-基-脲基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺7o、,o廣？F3CV^1。"乂N"l丄義JLJhHHN-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺8HH晶l^d)N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺9HH4-(3-金剛垸-1-基-脲基)-N-甲基-苯磺酰胺10HH"3-(3-金剛烷-l-基-脲基)-N-甲基-苯磺酰胺110、、/,0HHN-甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯磺酰胺12F3。Y^0r^tiHHH^、bN-甲基-3-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯磺酰胺13o、P0r**^^、N、HH;33-金剛垸-l-基-l-[4-(4-異丙基-哌嗪-l-磺?；?-苯基]-脲14CH3AAA丄又「NCH3^"^-^MHzA、3-金剛垸-l-基-l-[3-(4-異丙基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基]-脲29<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>26HH"IL丄N-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺2700HHl-[4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲28HH0"01_[3_(嗎啉_4-磺酰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲在一個(gè)實(shí)施例中，提供選自由以下組成的群組的立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的±卜.4-[3-(4-三氟甲基-苯基)脲基]苯磺酰胺；4-(3-金剛垸-l-基-脲基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺；3-(3-金剛烷-l-基-脲基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺；N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺；N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺；4-(3-金剛垸-l-基-脲基)-N-甲基-苯磺酰胺；3-(3-金剛垸-l-基-脲基)-N-甲基-苯磺酰胺；N-甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯磺酰胺；N-甲基—3-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯磺酰胺；3-金剛垸-1-基-1-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-脲；3-金剛垸-1-基-1-[3-(4-異丙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-脲；l-[4-(4-異丙基-哌嗪-l-磺?；?-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；-[3-(4-異丙基-哌嗪-l-磺?；?-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；N-(4-(3-金剛烷-l-基-脲基)-苯基磺?；?乙酰胺；N-(3-(3-金剛垸-I-基-脲基)-苯基磺?；?乙酰胺；N-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基磺酰基)乙酰胺；N-(3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基磺?；?乙酰胺；4-(4-(3-金剛烷-1-基-脲基)-苯磺酰胺基)丁酸；4-(3-(3-金剛烷-1-基-脲基)-苯磺酰胺基)丁酸；4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰氨基}-丁酸；314-{3-[3-(4-(三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰氨基}丁酸；N-(4-氯-苯基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺；b[4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-[3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；禾口N-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺。在一個(gè)實(shí)施例中，提供一種用于抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶以治療可溶性環(huán)氧化物水解酶介導(dǎo)的疾病的醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的式(1)、(la)-(If)或(II)中任一式的化合物。在另一實(shí)施例中，提供一種抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶以治療可溶性環(huán)氧化物水解酶介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包含對(duì)患者投與醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的式(III)化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的其中Q為O或S;各R'獨(dú)立地選自由烷基、氰基、囪基和鹵烷基組成的群組；n為0、1、2或3;W選自由以下組成的群組氫；?；慧?；雜芳基；經(jīng)取代雜芳基；苯基；經(jīng)烷氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、雜環(huán)垸基或雜環(huán)垸基羰基取代的烷基；和經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自由烷基、囟基、鹵烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧酸酯組成的群組的取代基取代的苯基；W選自由氫和垸基組成的群組；或W和W連同其所連接的氮原子一起形成具有4到5個(gè)環(huán)碳原子和任選1個(gè)獨(dú)立地選自由CKS和N組成的群組的額外環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，且其中所述環(huán)任選經(jīng)烷基、經(jīng)取代烷基、雜環(huán)垸基或羧基取代；且Y選自由以下組成的群組(36.1()環(huán)垸基、經(jīng)取代C6-,o環(huán)垸基Cwo雜環(huán)垸基、經(jīng)取代Cwo雜環(huán)垸基，和其中W和R8獨(dú)立地為氫或氟；且R5、116和W獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、鹵基、烷基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；被?、(羧酸酯)氨基、氨基磺?；?、(經(jīng)取代磺酰基)氨基、卣烷基、鹵垸氧基、鹵垸硫基、氰基和垸基磺酰基。在其它實(shí)施例中，提供一種抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶以治療可溶性環(huán)氧化物水解酶介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包含對(duì)患者投與醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的式(1)、(la)-(If)或(II)中任一式的化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在所述方法的一些方面中，所述化合物為表1中化合物1-28中的任一個(gè)。先前己證實(shí)，可溶性環(huán)氧化物水解酶("sEH")抑制劑可降低高血壓(例如參看美國(guó)專利第6,351,506號(hào))。所述抑制劑可用于控制具有異常高血壓的人(包括患有糖尿病的人)的血壓。在優(yōu)選實(shí)施例中，對(duì)需要治療高血壓、尤其腎、肝或肺動(dòng)脈高血壓；發(fā)炎、尤其腎炎、肝炎、血管炎和肺炎；成人呼吸窘迫綜合癥；糖尿病并發(fā)癥；末期腎??；雷諾綜合癥(Raynaudsyndrome);和關(guān)節(jié)炎的個(gè)體投與本發(fā)明的化合物。翁^WDS/〃礎(chǔ)S游方茲成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)是一種死亡率達(dá)50%且由外傷患者和嚴(yán)重?zé)齻咧兴?jiàn)多種病狀引起的肺部損害導(dǎo)致的肺病。英格拉姆R.H.Jr.(Ingram,R.H.Jr.)，"成人呼吸窘迫綜合癥(AdultRespiratoryDistressSyndrome),"哈里森內(nèi)科學(xué)(Harrison'sPrincipalsofInternalMedicine),13，第1240頁(yè)，1995。除糖皮質(zhì)激素存在可能性外，尚無(wú)已知有效預(yù)防或改善與在ARDS早期發(fā)展期間出現(xiàn)的急性發(fā)炎有關(guān)的組織損傷(諸如微血管損害)的治療劑。'ARDS(其部分由肺泡水腫發(fā)展定義)代表由直接和間接肺部損傷引起的肺病的臨床表現(xiàn)。盡管先前的研究己詳細(xì)說(shuō)明多種似乎不相關(guān)的病因因素，但成為ARDS病理學(xué)基礎(chǔ)的引發(fā)事件尚未完全了解。ARDS最初被視為單器官衰竭，但現(xiàn)認(rèn)為其為多系統(tǒng)器官衰竭綜合癥(MOFS)的組成部分。現(xiàn)將藥理干預(yù)或預(yù)防發(fā)炎反應(yīng)視為比改進(jìn)通氣支持技術(shù)更有前景的控制疾病過(guò)程的方法。例如參看戴姆陵(Demling)，醫(yī)學(xué)年評(píng)(Annu.Rev.Med.)，46,第193-203頁(yè)，1995。涉及急性發(fā)炎的另一疾病(或疾病組)為全身炎性反應(yīng)綜合癥或SIRS，其為當(dāng)前研究人員團(tuán)隊(duì)所提出的描述例如由膿毒病、胰腺炎、多發(fā)傷(諸如腦損傷，和組織損傷，諸如肌肉組織劃破)、腦手術(shù)、失血性休克和免疫介導(dǎo)的器官損傷引起的相關(guān)病狀的名稱(美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志(JAMA)，268(24):3452-3455(1992))。ARDS疾病可見(jiàn)于多位嚴(yán)重?zé)齻蚧加心摱静〉幕颊咧?。膿毒病又為SIRS的癥狀之一。在ARDS中，存在與遷移到間質(zhì)組織和肺泡中的多個(gè)嗜中性粒細(xì)胞的急性發(fā)炎反應(yīng)。如果其進(jìn)展，那么會(huì)出現(xiàn)發(fā)炎、水腫、細(xì)胞增殖的增加，且最終引起提取氧的能力的減弱。因此，ARDS為多種疾病和外傷中的常見(jiàn)并發(fā)癥。唯一治療方法為支持性治療。預(yù)計(jì)每年出現(xiàn)150,000例病例且死亡率在10%到90%的范圍內(nèi)。ARDS的確切原因尚未知。然而，據(jù)猜測(cè)，嗜中性粒細(xì)胞的過(guò)度活化會(huì)導(dǎo)致經(jīng)由磷脂酶A2活性而以高水平釋放亞油酸。亞油酸又經(jīng)嗜中性粒細(xì)胞細(xì)胞色素P-450表氧化酶和/或一陣活性氧酶促轉(zhuǎn)化成9,10-環(huán)氧基-12-十八碳烯酸酯。在燒傷的皮膚以及燒傷患者的血清和支氣管灌洗中發(fā)現(xiàn)較高含量的所述脂質(zhì)環(huán)氧化物或白細(xì)胞毒素。此外，當(dāng)注射到大鼠、小鼠、狗和其它哺乳動(dòng)物中時(shí)，其會(huì)引起ARDS。作用機(jī)制尚未知。然而，由可溶性環(huán)氧化物水解酶的作用產(chǎn)生的白細(xì)胞毒素二醇似乎為線粒體內(nèi)膜通透性轉(zhuǎn)換(mitochondrialinnermembranepermeabilitytransition,MPT)的特定誘導(dǎo)劑。所述白細(xì)胞二醇進(jìn)行的誘導(dǎo)、細(xì)胞色素c的診斷性釋放、核濃縮、DNA梯狀電泳和引起細(xì)胞死亡的CPP32活化都受到環(huán)孢霉素A(cyclosporinA)的抑制，所述環(huán)孢霉素A為MPT誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的診斷劑。在線粒體和細(xì)胞層面上的作用與所述作用機(jī)制相符，表明本發(fā)明的抑制劑可與阻斷MPT的化合物治療性使用。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供一種治療ARDS的方法。在另一實(shí)施例中，提供一種治療SIRS的方法。,虔y,勸虔返眾遂展浙/#爍茲^"游方茲.-在本發(fā)明另一方面中，如通過(guò)白蛋白尿所測(cè)量，本發(fā)明的化合物可減少對(duì)腎的損害且尤其由糖尿病引起的對(duì)腎的損害。本發(fā)明的化合物可降低甚至不具有高血壓的個(gè)體的由糖尿病引起的腎功能退化(腎病)。治療性投藥的條件如上文所述。順-環(huán)氧二十碳三烯酸("EET")可與本發(fā)明的化合物組合用于進(jìn)一步減少腎損害。34已知EET(其為花生四烯酸的環(huán)氧化物)為血壓的效應(yīng)物、發(fā)炎的調(diào)控劑和血管通透性的調(diào)節(jié)劑。sEH進(jìn)行的對(duì)所述環(huán)氧化物的水解將消除此活性。抑制sEH會(huì)因EET水解成DHET的速率降低而使EET的含量升高。不希望受理論束縛，據(jù)悉，增加EET的含量會(huì)干預(yù)因糖尿病性高血糖的微血管改變和其它病理作用引起的對(duì)腎細(xì)胞的損害。因此，相信腎中EET含量的增加會(huì)防止腎由微量白蛋白尿進(jìn)展到末期腎病。所屬領(lǐng)域中眾所周知EET。適用于本發(fā)明方法中的EET包括(按優(yōu)選次序)14,15-EET、8,9-EET禾tUl，12-EET，以及5,6EET。優(yōu)選將EET以較為穩(wěn)定的甲酯的形式投與。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到EET為區(qū)位異構(gòu)體，諸如8S,9R-和14R，15S-EET。8,9-EET、11，12-EET禾口14R,15S-EET為例如由西格瑪-阿爾德里奇公司(Sigma-Aldrich)(目錄號(hào)分別為E5516、E5641和E5766;西格瑪-阿爾德里奇公司，密蘇里州圣路易斯(St.Louis,Mo))市售。由內(nèi)皮產(chǎn)生的EET具有抗高血壓特性且EET(11，12-EET禾卩14,15-EET)可為內(nèi)皮源性超極化因子(EDHF)。此外，諸如11，12-EET等EET具有促纖溶作用(profibrinolyticeffect)、消炎作用并且抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移。在本發(fā)明上下文中，相信這些有利特性可在腎病和心血管疾病狀態(tài)期間保護(hù)血管系統(tǒng)和器官。sEH活性的抑制可受EET含量增加的影響。這允許在本發(fā)明方法中將EET與一種或多種sEH抑制劑組合用于減少腎病。其另外允許將EET與一種或多種sEH抑制劑組合用于降低高血壓或發(fā)炎或二者。因此，可制造出可與一種或多種sEH抑制劑組合投與的EET藥劑，或含有一種或多種sEH抑制劑的藥劑可任選含有一種或多種EET。EET可與sEH抑制劑同時(shí)投與，或在投與sEH抑制劑后投與。應(yīng)了解，與所有藥物類似，抑制劑具有由其在體內(nèi)代謝或從體內(nèi)排出的速率所定義的半衰期，且所述抑制劑將在投與后具有一段其將以足以有效的量存在的時(shí)間。如果在投與抑制劑后投與EET，那么需要在所述抑制劑將以有效延緩EET水解的量存在的時(shí)間期間投與所述EET。通常，所述EET將在投與sEH抑制劑的48小時(shí)內(nèi)投與。優(yōu)選在所述抑制劑投與的24小時(shí)內(nèi)且甚至更優(yōu)選在12小時(shí)內(nèi)投與所述EET。按合意性增加的次序，在投與抑制劑后10、8、6、4、2小時(shí)、1小時(shí)或半小時(shí)內(nèi)投與所述EET。最優(yōu)選將所述EET與抑制劑同時(shí)投與。在優(yōu)選實(shí)施例中，將EET、本發(fā)明的化合物或二者提供于一種材料中，所述材料允許將其隨時(shí)間釋放從而提供較長(zhǎng)的持續(xù)作用時(shí)間。醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
眾所周知緩釋包衣，特定緩釋包衣的選擇對(duì)于本發(fā)明的實(shí)踐并不重要。EET在酸性條件下降解。因此，如果將EET經(jīng)口投與，那么需要防止其在胃中降解。35便利地，可包覆經(jīng)口投與的EET以使其能通過(guò)胃部的酸性環(huán)境進(jìn)入腸的堿性環(huán)境中。所屬領(lǐng)域眾所周知所述包衣。舉例來(lái)說(shuō)，經(jīng)所謂的"腸衣"包覆的阿司匹林(aspirin)在市面上廣泛有售。所述腸衣可用于在通過(guò)胃期間保護(hù)EET。例示性包衣陳述于實(shí)例中。盡管已認(rèn)可EET的抗血壓作用，但由于認(rèn)為內(nèi)源sEH會(huì)過(guò)快水解EET而使其無(wú)法具有任何有用作用，故尚未投與EET來(lái)治療高血壓。意外地是，在成為本發(fā)明的基礎(chǔ)的研究的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，外源投與sEH抑制劑可成功地有效抑制sEH，以致能通過(guò)投與外源EET進(jìn)一步增大EET的含量。這些發(fā)現(xiàn)為上述關(guān)于抑制腎病的發(fā)展和進(jìn)展共投與sEH抑制劑和EET的基礎(chǔ)。這是加強(qiáng)治療的一個(gè)重要改進(jìn)。盡管預(yù)期內(nèi)源EET的含量隨著sEH抑制劑作用所引起的sEH活性的抑制而增加，且因此引起癥狀或病理學(xué)的至少某種改進(jìn)，但尚不足以在所有情況下完全抑制腎損害的進(jìn)展或抑制腎損害的進(jìn)展到達(dá)預(yù)期程度。這在所述疾病或其它因素已將內(nèi)源EET濃度降低到健康個(gè)體中通常存在的濃度以下時(shí)特別明顯。因此，預(yù)期將外源EET與sEH抑制劑組合投與將有益且加強(qiáng)sEH抑制劑減慢糖尿病性腎病的進(jìn)展的作用。本發(fā)明可用于糖尿病的任何和所有形式達(dá)到將其與進(jìn)展性腎或腎功能損害關(guān)聯(lián)的程度。糖尿病的長(zhǎng)期高血糖與各種器官、尤其眼、腎、神經(jīng)、心臟和血管的長(zhǎng)期損害、功能失常和衰竭有關(guān)。糖尿病的長(zhǎng)期并發(fā)癥包括伴隨潛在視力損失的視網(wǎng)膜??；引起腎衰竭的腎??；伴隨足潰瘍、截肢和夏科氏關(guān)節(jié)(Charcotjoint)風(fēng)險(xiǎn)的周圍神經(jīng)病。此外，患代謝綜合癥者具有進(jìn)展到2型糖尿病的高風(fēng)險(xiǎn)，且因此風(fēng)險(xiǎn)高于糖尿病性腎病的平均風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要監(jiān)測(cè)所述個(gè)體的微量白蛋白尿，并投與sEH抑制劑和任選一種或多種EET作為干預(yù)以減慢腎病的發(fā)展。醫(yī)師可等待直到見(jiàn)到微量白蛋白尿，隨后開(kāi)始所述干預(yù)。由于可診斷人患有代謝綜合癥但不具有130/85或更高的血壓，故血壓為130/85或更高的人和血壓低于130/85的人都能從投與sEH抑制劑和任選一種或多種EET獲益，從而減緩對(duì)其腎的損害的進(jìn)展。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，所述人患有代謝綜合癥且血壓低于130/85。血脂異常或脂質(zhì)代謝病癥為心臟病的另一風(fēng)險(xiǎn)因子。所述病癥包括LDL膽固醇含量增加、HDL膽固醇含量降低和甘油三酯含量增加。血清膽固醇且尤其LDL膽固醇含量增加與心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。腎也會(huì)受所述高含量損害。據(jù)悉，高甘油三酯含量與腎損害相關(guān)。具體來(lái)說(shuō)，膽固醇含量高于200mg/dL且尤其含量高于225mg/dL將表明應(yīng)投與sEH抑制劑與任選EET。類似地，'甘油三酯含量超過(guò)215mg/dL且尤其250mg/dL或更高將指示需要投與sEH抑制劑與任選EET。在存在或不存在EET的情況下投與本發(fā)明的化合物可降低對(duì)患者投與他汀類(statin)藥物(HMG-COA還原酶抑制劑)的需36求，或降低所需他汀類的量。在一些實(shí)施例中，適于本發(fā)明的方法、用途和組合物的候選者具有超過(guò)215mg/dL的甘油三酯含量和低于130/85的血壓。在一些實(shí)施例中，所述候選者具有高于250mg/dL的甘油三酯含量和低于130/85的血壓。在一些實(shí)施例中，適于本發(fā)明的方法、用途和組合物的候選者具有超過(guò)200mg/dL的膽固醇含量和低于130/85的血壓。在一些實(shí)施例中，所述候選者具有高于225mg/dL的膽固醇含量和低于130/85的血壓。微i,f繊細(xì)機(jī)游膽，在其它實(shí)施例中，式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(III)化合物可抑制血管平滑肌(VSM)細(xì)胞增殖，而無(wú)顯著細(xì)胞毒性(例如，對(duì)VSM細(xì)胞的特異性)。由于VSM細(xì)胞增殖為動(dòng)脈粥樣硬化病理生理學(xué)中的完整過(guò)程，故這些化合物適于減緩或抑制動(dòng)脈粥樣硬化。這些化合物可用于有動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，諸如患有糖尿病的個(gè)體和已心臟病發(fā)作或測(cè)試結(jié)果表明心臟的血液循環(huán)減少的個(gè)體。治療性投藥的條件如上文所述。本發(fā)明的方法尤其適用于已經(jīng)歷透皮干預(yù)(諸如行血管成形術(shù)以再打開(kāi)變窄的動(dòng)脈、減少或減緩由再狹窄引起的再打開(kāi)的通道的變窄)的患者。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，動(dòng)脈為冠狀動(dòng)脈?？蓪⒈景l(fā)明的化合物放于支架上的聚合涂料中以提供受控局部釋放，從而減少再狹窄。用于可植入醫(yī)藥裝置(諸如支架)的聚合物組合物以及將藥劑埋入聚合物中以供受控釋放的方法為所屬領(lǐng)域中所知，且例如教示于美國(guó)專利第6,335,029號(hào)、第6,322,847號(hào)、第6,299,604號(hào)、第6,290,722號(hào)、第6,287,285號(hào)和第5,637,113號(hào)中。在優(yōu)選實(shí)施例中，所述涂料將在一段時(shí)間、優(yōu)選在數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月時(shí)間內(nèi)釋放抑制劑。所選特定聚合物或其它涂料并非本發(fā)明的重要部分。本發(fā)明的方法可用于減緩或抑制天然和合成血管移植物狹窄或再狹窄。如上文聯(lián)系支架所述，合成血管移植物合意地包含隨時(shí)間釋放本發(fā)明的化合物以減緩或抑制VSM增殖以及隨之發(fā)生的所述移植物的狹窄的材料。血液透析移植物為尤其優(yōu)選的實(shí)施例。除這些用途外，本發(fā)明的方法還可用于減緩或抑制已心臟病發(fā)作或測(cè)試結(jié)果表明其具有心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的人的血管的狹窄或再狹窄。諸如通過(guò)血管成形術(shù)或利用組織型纖溶酶原活化劑(tPA)治療來(lái)去除凝塊也可引起再灌注損傷，其中將血液和氧再供應(yīng)到缺氧細(xì)胞會(huì)引起氧化損害且觸發(fā)發(fā)炎事件。在一些實(shí)施例中，提供投與本發(fā)明的化合物和組合物以治療再灌注損傷的方法。在一些此類實(shí)施例中，將在血管成形術(shù)或投與tPA之前或之后投與所述化合物和組合物。在一組優(yōu)選實(shí)施例中，將本發(fā)明的化合物投與不具有高血壓的人以減少VSM細(xì)胞增殖。在另一組實(shí)施例中，將本發(fā)明的化合物用于減少正經(jīng)歷高血壓治療但利用不為sEH抑制劑的藥劑的人的VSM細(xì)胞增殖。本發(fā)明的化合物可用于干預(yù)展現(xiàn)不當(dāng)細(xì)胞周期調(diào)控的細(xì)胞的增殖。在一組重要實(shí)施例中，所述細(xì)胞為癌細(xì)胞。通過(guò)使所述細(xì)胞與本發(fā)明的化合物接觸可減緩或抑制所述細(xì)胞的增殖?？墒褂盟鶎兕I(lǐng)域中的常規(guī)分析確定本發(fā)明的特定化合物是否能減緩或抑制任何特定類型癌細(xì)胞的增殖。除使用本發(fā)明的化合物外，可通過(guò)添加EET增加EET含量。與EET和本發(fā)明的化合物接觸的VSM細(xì)胞展現(xiàn)比暴露于單獨(dú)EET或單獨(dú)本發(fā)明的化合物的細(xì)胞慢的增殖。因此，需要時(shí)，可通過(guò)添加EET以及本發(fā)明的化合物來(lái)增強(qiáng)本發(fā)明化合物對(duì)VSM細(xì)胞的減緩或抑制作用。舉例來(lái)說(shuō)，在支架或血管移植物的情況下，這可便利地通過(guò)將EET以及本發(fā)明的化合物埋入涂料中以致在所述支架或移植物到達(dá)適當(dāng)位置后將二者釋放來(lái)實(shí)現(xiàn)。艱劍巡塞fe^瘋、/坊處絲,疾諒或葶^游方茲.-慢性阻塞性肺病或COPD涵蓋兩種與空氣污染、長(zhǎng)期暴露于化學(xué)物質(zhì)和抽煙引起的肺損害有關(guān)的病狀肺氣腫和慢性支氣管炎。作為一種疾病，肺氣腫與肺泡損害有關(guān)，其導(dǎo)致肺泡之間間隔的喪失且隨之引起可供氣體交換的整個(gè)表面積的減少。慢性支氣管炎涉及細(xì)支氣管的刺激，引起產(chǎn)生過(guò)量粘蛋白且隨之由粘蛋白阻斷通向肺泡的氣道。盡管患肺氣腫者未必患有慢性支氣管炎或慢性支氣管炎患者未必患有肺氣腫，但患有所述病狀中任一種者通常也患有另一種病癥以及其它肺部病癥。通過(guò)投與稱為可溶性環(huán)氧化物水解酶或"sEH"的酶的抑制劑可抑制或逆轉(zhuǎn)因COPD、肺氣腫、慢性支氣管炎和其它阻塞性肺病癥引起的對(duì)肺部的某種損害。sEH抑制劑的作用也可通過(guò)投與EET增加。所述作用至少超過(guò)單獨(dú)投與兩種藥劑的作用的加和，且事實(shí)上可為協(xié)同性的。本文所報(bào)導(dǎo)的研究表明，EET可與sEH抑制劑組合用于減少抽煙或牽引(extension)或者職業(yè)或環(huán)境刺激物所引起的肺損害。這些發(fā)現(xiàn)指示，共投與sEH抑制劑和EET可用于抑制或減緩COPD、肺氣腫、慢性支氣管炎或引起肺部刺激的其它慢性阻塞性肺疾病的發(fā)展或進(jìn)展。'COPD的動(dòng)物模型和患有COPD的人都具有增高的免疫調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞含量。嗜中性粒細(xì)胞會(huì)釋放引起組織損害的作用物且如果不加調(diào)控，其將隨時(shí)間引起破壞性作用。不希望受理論束縛，據(jù)悉，嗜中性粒細(xì)胞含量的降低會(huì)減少引起諸如C0PD、肺氣腫和慢性支氣管炎等阻塞性肺疾病的組織損害。對(duì)COPD動(dòng)物模型中的大鼠投與sEH抑制劑引起肺中所見(jiàn)嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量的減少。除sEH抑制劑外，投與EET也會(huì)降低嗜中性粒細(xì)胞含量。嗜中性粒細(xì)胞含量在存在sEH抑制劑和EET的情況下的降低高于在存在單獨(dú)sEH抑制劑的情況下的降低。盡管預(yù)期內(nèi)源EET的含量隨著sEH抑制劑作用所引起的sEH活性的抑制而增加，且因此引起癥狀或病理學(xué)的至少某種改進(jìn)，但尚不足以在所有情況下抑制COPD或其它肺病的進(jìn)展。這在所述疾病或其它因素已將內(nèi)源EET濃度降低到健康個(gè)體中通常存在的濃度以下時(shí)特別明顯。因此，預(yù)期投與外源EET與sEH抑制劑將加強(qiáng)sEH抑制劑抑制或減慢COPD或其它肺病的進(jìn)展的作用。除抑制或減慢慢性阻塞性氣道病狀的進(jìn)展外，本發(fā)明還提供降低慢性限制性氣道疾病的嚴(yán)重程度或減慢其進(jìn)展的新途徑。阻塞性氣道疾病傾向于由肺實(shí)質(zhì)且尤其肺泡的破壞引起，而限制性疾病傾向于由所述實(shí)質(zhì)中過(guò)量膠原蛋白沉積引起。這些限制性疾病通常稱為"間質(zhì)性肺疾病"或"ILD"，且包括諸如特發(fā)性肺纖維化等病狀。本發(fā)明的方法、組合物和用途都適用于降低ILD(諸如特發(fā)性肺纖維化)的嚴(yán)重程度或減慢其進(jìn)展。巨噬細(xì)胞在刺激間質(zhì)細(xì)胞、尤其成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白方面起到明顯作用。不希望受理論束縛，據(jù)悉，嗜中性粒細(xì)胞涉及活化巨噬細(xì)胞并且本文所報(bào)導(dǎo)的研究中所發(fā)現(xiàn)的嗜中性粒細(xì)胞含量的降低表明，本發(fā)明的方法和用途也可適用于降低ILD的嚴(yán)重程度和減慢其進(jìn)展。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，ILD為特發(fā)性肺纖維化。在其它優(yōu)選實(shí)施例中，ILD為與職業(yè)或環(huán)境暴露有關(guān)的疾病。所述ILD的實(shí)例為石棉肺、硅肺病、煤工塵肺和鈹中毒。另外，據(jù)悉，職業(yè)性暴露于多種無(wú)機(jī)粉塵和有機(jī)粉塵中任一種與粘液高分泌和呼吸疾病有關(guān)，包括水泥粉塵、焦?fàn)t逸散物、云母、巖粉、棉塵和谷塵(關(guān)于與這些病狀有關(guān)的職業(yè)粉塵的較為完整清單，參看斯佩澤(Speizer),"環(huán)境肺疾病(EnvironmentalLungDiseases)，"哈里森內(nèi)科學(xué)(Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine),見(jiàn)下文，第1429-1436頁(yè)表254-1)。在其它實(shí)施例中，ILD為肺結(jié)節(jié)病。ILD也可由醫(yī)藥治療中的輻射(尤其針對(duì)乳癌)和結(jié)締組織或膠原蛋白疾病(諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化)引起。據(jù)悉，本發(fā)明的方法、用途和組合物可用于這些間質(zhì)性肺疾病中每一種。在另一組實(shí)施例中，本發(fā)明用于降低哮喘的嚴(yán)重程度或減慢其進(jìn)展。哮喘通常導(dǎo)致粘蛋白高分泌，從而引起部分氣道阻塞。此外，刺激氣道會(huì)引起導(dǎo)致氣道阻塞的介體的釋放。盡管募集于哮喘的肺部的淋巴細(xì)胞和其它免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞可能不同于因COPD或ILD而募集的細(xì)胞，但預(yù)期本發(fā)明會(huì)減少諸如嗜中性粒細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞等免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的流入，且改善阻塞程度。因此，預(yù)期投與sEH抑制劑以及投與sEH抑制劑與EET的組合都將有益于減少因哮喘所致的氣道阻塞。39在各所述疾病和病狀中，據(jù)悉至少某種對(duì)肺部的損害是由滲入肺中的嗜中性粒細(xì)胞所釋放的作用物引起。因此，氣道中嗜中性粒細(xì)胞的存在為所述疾病或病狀的持續(xù)損害的指示，而嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量的減少為損害減少或疾病進(jìn)展減慢的指示。因此，在存在作用物的情況下氣道中嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量的減少為所述作用物減少因所述疾病或病狀引起的損害且減緩疾病或病狀的進(jìn)一步發(fā)展的標(biāo)記。肺中存在的嗜中性粒細(xì)胞的數(shù)量可例如通過(guò)支氣管腫泡灌洗測(cè)定?！雠?、頓銜拿層肺就灘，已證實(shí)，可溶性環(huán)氧化物水解酶("sEH")抑制劑以及與sEH抑制劑組合投與的EET可減少由中風(fēng)引起的腦損害。根據(jù)這些結(jié)果，預(yù)期在缺血性中風(fēng)之前服用sEH抑制劑將減少腦損害面積并且可能降低由此引起的損傷程度。損害面積的減少也應(yīng)與中風(fēng)影響的較快恢復(fù)有關(guān)。盡管不同中風(fēng)亞型的病理生理學(xué)不同，但其都引起腦損害。出血性腦中風(fēng)與缺血性中風(fēng)的不同之處在于，所述損害在很大程度上是由在血管破裂后血液堆積于頭骨內(nèi)的狹窄空間中時(shí)壓縮組織引起，而在缺血性中風(fēng)中，損害在很大程度上是由凝塊堵塞血管使得組織下游氧供應(yīng)損失引起。缺血性中風(fēng)分為血栓性中風(fēng)，其中凝塊阻斷腦中的血管；和栓塞性中風(fēng)，其中在體內(nèi)別處形成的凝塊經(jīng)由血流載運(yùn)且阻斷此處的血管。在出血性中風(fēng)和缺血性中風(fēng)中，損害都是由腦細(xì)胞死亡引起。根據(jù)研究中觀察到的結(jié)果，可預(yù)期所有類型中風(fēng)和所有亞型中的腦損害至少部分減少。多種因素與中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。鑒于成為本發(fā)明的基礎(chǔ)的研究結(jié)果，對(duì)患有以下病狀或具有以下風(fēng)險(xiǎn)因子中任一個(gè)或多個(gè)的人投與sEH抑制劑將減少中風(fēng)所損害的腦面積高血壓、煙草使用、糖尿病、頸動(dòng)脈疾病、周圍動(dòng)脈疾病、心房纖維顫動(dòng)、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、諸如高血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和鐮狀細(xì)胞疾病等血液病癥、高血膽固醇、肥胖癥、女性每天飲用超過(guò)1次和男性每天超過(guò)2次的酒精使用、可卡因(cocaine)濫用、中風(fēng)家族史、先前中風(fēng)或心臟病發(fā)作，或衰老。對(duì)于衰老，中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)每10年增加。因此，當(dāng)個(gè)體達(dá)到60、70或80歲時(shí)，投與sEH抑制劑具有日益增大的潛在益處。如下一部分中所述，投與EET與一種或多種sEH抑制劑的組合可有益于進(jìn)一步減少腦損害。在一些優(yōu)選用途和方法中，將sEH抑制劑和任選EET投與抽煙、患有頸動(dòng)脈疾病、患有周圍動(dòng)脈疾病、患有心房纖維顫動(dòng)、經(jīng)歷"次或多次短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、患有諸如高血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)或鐮狀細(xì)胞疾病等血液病癥、具有高血膽固醇、肥胖、女性每天飲酒超過(guò)1次或男性每天飲酒超過(guò)2次、可卡因?yàn)E用、具有中風(fēng)家族史、先前曾中風(fēng)或40心臟病發(fā)作但未患高血壓或糖尿病，或者60、70或80歲或更老但未患高血壓或糖尿病的人。'已證實(shí)，如果在中風(fēng)后數(shù)小時(shí)內(nèi)立即投與諸如組織型纖溶酶原活化劑(tPA)等溶栓劑，那么其將降低由缺血性中風(fēng)所引起的損害的程度。舉例來(lái)說(shuō)，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)將tPA用于中風(fēng)后前3個(gè)小時(shí)。因此，中風(fēng)引起的至少某種腦損害不是瞬時(shí)發(fā)生的，而是中風(fēng)后一段時(shí)間內(nèi)或一段時(shí)間后出現(xiàn)。預(yù)期sEH抑制劑任選與EET的投與如果是在中風(fēng)發(fā)生后6小時(shí)內(nèi)、更優(yōu)選在中風(fēng)發(fā)生后5、4、3或2小時(shí)內(nèi)(其中更優(yōu)選各連續(xù)較短的時(shí)間間隔)投與，則也可降低腦損害。甚至更優(yōu)選在中風(fēng)后2小時(shí)或更短或者甚至1小時(shí)或更短時(shí)間投與所述抑制劑來(lái)使腦損害減到最小。'所屬領(lǐng)域技術(shù)人員完全了解如何診斷患者是否患有中風(fēng)。所述判定通常在醫(yī)院急診室中遵循標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷方案和影像程序進(jìn)行。在一些優(yōu)選用途和方法中，將sEH抑制劑和任選EET投與在過(guò)去6小時(shí)內(nèi)中風(fēng)的人，所述人員抽煙、患有頸動(dòng)脈疾病、患有周圍動(dòng)脈疾病、患有心房纖維顫動(dòng)、經(jīng)歷一次或多次短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、患有諸如高血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)或鐮狀細(xì)胞疾病等血液病癥、具有高血膽固醇、肥胖、女性每天飲酒超過(guò)1次或男性每天飲酒超過(guò)2次、可卡因?yàn)E用、具有中風(fēng)家族史、先前曾中風(fēng)或心臟病發(fā)作但未患高血壓或糖尿病，或者60、70或80歲或更老但未患高血壓或糖尿病。資#微如上文所述，在一些情況下，本發(fā)明的化合物可與其它治療劑組合使用以產(chǎn)生所需作用。其它藥劑的選擇在很大程度上將視所需靶點(diǎn)療法而定(例如參看，特納(Turner)等人，藥物研究進(jìn)展(Prog.DmgRes.)51:33-94;哈夫納S.(Haffner,S.)糖尿病護(hù)理(DiabetesCare)(1998)21:160-178;和德弗羅佐R.(DeFronzo,R.)等人(編)，糖尿病評(píng)論(DiabetesReviews)(1997)第5巻第4期)。多項(xiàng)研究已調(diào)查與經(jīng)口藥劑的組合療法的益處(例如參看，馬勒R.(Mahler,R.)，臨床內(nèi)分泌學(xué)與代謝雜志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)(1999)84:1165-71;英國(guó)前瞻性糖尿病研究組UKPDS28(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudyGroup:UKPDS28)，糖尿病護(hù)理(DiabetesCare)(1998)21:87-92;巴丁C.W.(Bardin,C.W.)(編)，內(nèi)分泌學(xué)與代謝的當(dāng)前里療法(CurrentTherapyInEndocrinologyAndMetabolism)，第6版(莫斯比年圖書(shū)公司(Mosby-YearBook,Inc.)，密蘇里州圣路易斯(St.Louis,Mo.)1997);齊亞森J.(Chiasson,J.)等人，內(nèi)科醫(yī)學(xué)年干lj(Arm.Intern.Med.)(1994)121:928-935;康尼夫R.(Coniff，R.)等人，臨床治療學(xué)(Clin.Ther.)(1997)19:16-26;康尼夫R.(Coniff,R.)等人，美國(guó)醫(yī)學(xué)雜志(Am.J.Med,)41(1995)98:443-451;和巖本Y.(Iwamoto,Y.)等人，糖尿病藥物(Diabet.Med.)(1996)13365-370;科瓦特諾維奇P.(Kwiterovich,P.)美國(guó)心臟病雜志(Am.J.Cardiol)(1998)82(12A):3U-17U)。組合療法包括投與單一醫(yī)藥劑量調(diào)配物，其含有式(1)、(la)-(If)、(II)或(III)的化合物和一種或多種其它活性劑；以及將所述化合物和各活性劑以其自身單獨(dú)醫(yī)藥劑量調(diào)配物形式投與。舉例來(lái)說(shuō)，可將式(1)、(la)-(If)、(II)或(III)的化合物和一種或多種血管緊張素受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑、cc阻斷劑、p阻斷劑、中樞作用劑、血管肽酶抑制劑、腎素抑制劑、內(nèi)皮素受體激動(dòng)劑、AGE(晚期糖基化終產(chǎn)物)交聯(lián)裂解劑、鈉/鉀腺苷三磷酸酵抑制劑、內(nèi)皮素受體激動(dòng)劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、血管緊張素疫苗等與單一經(jīng)口劑量組合物(諸如片劑或膠囊)一起投與人類個(gè)體，或各藥劑可以單獨(dú)經(jīng)口劑量調(diào)配物形式投與。當(dāng)使用單獨(dú)劑量調(diào)配物時(shí)，式(1)、(la)-(If)、(II)或(III)化合物和一種或多種其它活性劑可在基本上同一時(shí)間(即，同時(shí))或單獨(dú)錯(cuò)開(kāi)的時(shí)間(即，依次)投與。應(yīng)了解，組合療法包括所有這些方案。投藥和醫(yī)藥組合物一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的化合物將借助于投與起類似作用的藥劑的任何接受的模式以治療有效量投與。本發(fā)明化合物(即，活性成分)的實(shí)際量將視多種因素而定，諸如待治療的疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和相關(guān)健康狀況、所使用化合物的效力、投藥途徑和形式和其它因素。所述藥物可每天投與超過(guò)1次、優(yōu)選每天1次或2次。所有這些因素都在主治臨床醫(yī)生的技能內(nèi)。所述化合物的治療有效量可在每天每公斤接受者的體重約0.05到50毫克、優(yōu)選約0.1-25毫克/公斤/天、更優(yōu)選約0.5到10毫克/公斤/天的范圍內(nèi)。因此，對(duì)于對(duì)70公斤的人投藥來(lái)說(shuō)，劑量范圍將最優(yōu)選為每天約35-70毫克。一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的化合物將借助以下途徑中的一種以醫(yī)藥組合物形式投與經(jīng)口、全身(例如，透皮、鼻內(nèi)或通過(guò)栓劑)、不經(jīng)腸(例如，肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)或鞘內(nèi)投藥。投藥的優(yōu)選方式為使用可根據(jù)嚴(yán)重程度加以調(diào)整的常規(guī)每日劑量方案口服。組合物可采用片劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、持續(xù)釋放調(diào)配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何其它適當(dāng)?shù)慕M合物形式。投與本發(fā)明化合物的另一優(yōu)選方式為吸入。這是將治療劑直接遞送到呼吸道的有效方法(參看美國(guó)專利5,607,915)。調(diào)配物的選擇視諸如藥物投與模式和藥物物質(zhì)的生物可用性等各種因素而定。對(duì)于經(jīng)由吸入遞送，可將所述化合物調(diào)配為液體溶液、懸浮液、氣霧劑推進(jìn)劑或干粉的形式并裝載于適當(dāng)分配器中以供投藥。存在若干類型醫(yī)藥吸入裝置一噴霧器吸入器、定劑量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。噴霧器裝置產(chǎn)生高速氣流，其使治療劑(其調(diào)配為液體形式)以薄霧形式噴射而被帶入患者的呼吸道。MDI通常為封裝有壓縮氣體的調(diào)配物。致動(dòng)后，所述裝置通過(guò)壓縮氣體排出經(jīng)過(guò)測(cè)量的量的治療劑，從而提供投與定量藥劑的可靠方法。DPI分配呈易流動(dòng)粉末形式的治療劑，所述粉末可通過(guò)所述裝置分散于患者呼吸過(guò)程的吸氣氣流中。為獲得易流動(dòng)粉末，將所述治療劑以諸如乳糖等賦形劑進(jìn)行調(diào)配。將經(jīng)過(guò)測(cè)量的量的治療劑以膠囊形式存儲(chǔ)并利用每次致動(dòng)加以分配。近來(lái)，基于可通過(guò)增加表面積(即降低粒度)來(lái)增加生物可用性的原理，已開(kāi)發(fā)出尤其用于展示出不良生物可用性的藥物的醫(yī)藥調(diào)配物。舉例來(lái)說(shuō)，美國(guó)專利第4,107,288號(hào)描述顆粒尺寸在10nm到1,000nm范圍內(nèi)的醫(yī)藥調(diào)配物，其中活性材料支撐于大分子交聯(lián)基質(zhì)上。美國(guó)專利第5,145,684號(hào)描述醫(yī)藥調(diào)配物的制造，其中在存在表面修飾劑的情況下將藥物物質(zhì)粉碎成納米顆粒(平均粒度400nm)且隨后將其分散于液體介質(zhì)中以得到顯示顯著高生物可用性的醫(yī)藥調(diào)配物。一般來(lái)說(shuō)，組合物可由本發(fā)明化合物與至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合構(gòu)成?？山邮艿馁x形劑無(wú)毒、有助于投藥并對(duì)所述化合物的治療益處無(wú)不利影響。所述賦形劑可為任何固體、液體、半固體，或?qū)τ跉忪F劑組合物來(lái)說(shuō)，可為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常可用的氣態(tài)賦形劑。固體醫(yī)藥賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉等。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油，所述油包括石油、動(dòng)物油、植物油或合成來(lái)源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。特別適于可注射溶液的優(yōu)選液體載劑包括水、鹽水、右旋糖水溶液和二醇類。可使用壓縮氣體分散氣霧劑形式的本發(fā)明化合物。適于所述目的的惰性氣體為氮?dú)狻⒍趸嫉?。其它適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥賦形劑和其調(diào)配物描述于雷氏藥學(xué)大全(Remington'sPharmaceuticalSciences),E.W.馬丁(E.W.Martin)編(麥克出版公司(MackPublishingCompany),第18版，1990)中。調(diào)配物中化合物的量可在所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所使用的全范圍內(nèi)變化。通常，所述調(diào)配物將含有以重量百分比(wt%)計(jì)占總調(diào)配物約0.01-99.99wt。/。的所述化合物，余量為一種或多種適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥賦形劑。所述化合物優(yōu)選以約l-80wtM的含量存在。下文將描述含有式(1)、(la)-(If)、(II)或(III)'化合物的代表性醫(yī)藥調(diào)配物。通用合成方法可使用以下通用方法和程序由易于獲得的原料制備本發(fā)明的化合物。應(yīng)了解，當(dāng)給43定典型或優(yōu)選工藝操作條件(即，反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)時(shí)，除非另作說(shuō)明，否則也可使用其它工藝操作條件。最佳反應(yīng)條件可隨所使用的特定反應(yīng)物或溶劑變化，但所述條件可由所屬領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)優(yōu)化程序確定。另外，如所屬領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，常規(guī)保護(hù)基可為防止某些官能團(tuán)遭受不合需要的反應(yīng)所必需。此項(xiàng)技術(shù)中眾所周知用于各種官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基以及用于對(duì)特定官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和去保護(hù)的適當(dāng)條件。舉例來(lái)說(shuō)，多種保護(hù)基已描述于T.W.格林(T.W.Greene)禾PG.M.伍茲(GM.Wuts),^-教#成0游保^基(尸ra&c""gGraw/w5y"AW,y)，第3版，威立出版公司(Wiley),紐約(NewYork),1999和其中所引用的參考文獻(xiàn)中。此外，本發(fā)明的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此，視需要，所述化合物可經(jīng)制備或分離成為純立體異構(gòu)體，即個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體富集的混合物。除非另作說(shuō)明，否則所有所述立體異構(gòu)體(和立體異構(gòu)體富集的混合物)都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。純的立體異構(gòu)體(或立體異構(gòu)體富集的混合物)可例如使用此項(xiàng)技術(shù)中眾所周知的光學(xué)活性原料或立體選擇性試劑來(lái)制備?；蛘撸龌衔锏耐庀旌衔锟衫缡褂檬中灾V法、手性拆分劑等方法進(jìn)行分離。用于以下反應(yīng)的原料為通常已知的化合物或其可通過(guò)己知程序或?qū)σ阎绦虻拿黠@修改來(lái)制備。舉例來(lái)說(shuō)，多種原料可購(gòu)自諸如阿爾德里奇化學(xué)公司(AldrichChemicalCo.)(美國(guó)威斯康辛州密爾沃基(Milwaukee,Wisconsin,USA))、巴亨公司(Bachem)(美國(guó)加州托蘭斯(Torrance,California,USA))、艾卡-奇姆斯公司(Emka-Chemce)或西格瑪公司(Sigma)(美國(guó)密蘇里州圣路易斯(St.Louis,Missouri,USA))的貿(mào)易供應(yīng)商。其它原料可通過(guò)描述于諸如以下的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)文本中的程序或?qū)λ龀绦虻拿黠@修改來(lái)制備費(fèi)舍爾(Fieser)和費(fèi)舍爾(Fieser)的有機(jī)合成的試劑(ieage""/orOg""/c)，第1-15巻(約翰威立國(guó)際出版公司(JohnWileyandSons),1991);諾德(Rodd)的碳化合物化學(xué)(C/^m/^70/Car60"C0附;wMm^)，第1-5巻和增補(bǔ)本(愛(ài)思唯爾科技出版公司(ElsevierSciencePublishers),1989);有機(jī)化學(xué)(Og薩c腸c"謹(jǐn))，第1-40巻(約翰威立國(guó)際出版公司(JohnWileyandSons),1991);馬奇(March)的高等有機(jī)化學(xué)"t/vawcedOgamcC/e柳Wo;)(約翰威立國(guó)際出版公司(JohnWileyandSons),第4版)；禾Q拉羅克(Larock)的綜合有機(jī)官能團(tuán)轉(zhuǎn)換(C0附;7"/^"wwOgamc7)ww/orwa"o似)(VCH出版公司(VCHPublishersInc.),1989)。適當(dāng)時(shí)可使用諸如沉淀、過(guò)濾、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾和色譜法等常規(guī)技術(shù)分離和純化各種原料、中間物和本發(fā)明的化合物。這些化合物的表征可使用常規(guī)方法諸如通過(guò)熔點(diǎn)、質(zhì)譜、核磁共振和各種其它光譜分析執(zhí)行。方案1本發(fā)明化合物的合成展示于方案1中，其中R1、R2、R3、Y、Q和n如先前所定義。用適當(dāng)異氰酸酯或硫代異氰酸酯Y-N二C-Q處理胺l.l，形成相應(yīng)脲或硫脲。通常，脲的形成是使用諸如DMF(二甲基甲酰胺)等極性溶劑在60到85'C下進(jìn)行。此偶合反應(yīng)的實(shí)例展示于下文實(shí)例1-10中。方案2可如方案2中所示制備胺偶合搭配物1.1。使磺酰氯2.1與胺NI^I^反應(yīng)，形成磺酰胺2.2。在適當(dāng)還原條件下還原2.2中的硝基，所述氫化得到胺l.l。2.1轉(zhuǎn)化成1.1的細(xì)節(jié)可例如見(jiàn)于實(shí)例4-10中。提供以下實(shí)例以說(shuō)明本發(fā)明的某些方面且?guī)椭鶎兕I(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)踐本發(fā)明。這些實(shí)例不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)例下文以及本申請(qǐng)案全文的實(shí)例中，以下縮寫(xiě)具有以下含義。如果未加定義，否則所述術(shù)語(yǔ)具有其通常所接受的含義。aq.=水溶液brs=寬單重峰d=雙重峰YNCQHRotN-R、o、Y々o45DCM=二氯甲烷DMAP=二甲基氨基吡啶DMF=二甲基甲酰胺DMSO=二甲基亞砜EtOAc=乙酸乙酯g=克LCMS=液相色譜質(zhì)譜m=多重峰MHz=兆赫茲mL=毫升m.p.=熔點(diǎn)N=當(dāng)量RT=室溫s=單重峰t=二重峰TEA=三乙胺TLC=薄層色譜實(shí)例14-(3-金剛垸-l-基-脲基)-苯磺酰胺(1)在室溫下，將異氰酸金剛垸酯(0.07mL，0.745mmol)添加到4-氨基苯磺酰胺(150mg，0.850mmol)于乙醇(15mL)中的攪拌溶液中且保持過(guò)夜。將沉淀固體過(guò)濾，用石油醚和戊烷洗滌且在丙酮中再結(jié)晶得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(100mg，49%);熔點(diǎn)270-275°C;LC/MS純度99.7%;質(zhì)量350[M+l];'HNMR:(300MHz;DMSO-D6)S:1.60-2.20(m,15HCH2);7.23-7,65(4H,ArCH);9.26(brs,2H,NH)。實(shí)例2463-(3-金剛垸-l-基-脲基)-苯磺酰胺(2)向3-硝基苯磺酰胺(300mg，0.95mmo1)于甲醇(10mL)中的攪拌溶液中添加Pd-C(100mg)且在室溫下在氫氣氛下攪拌過(guò)夜。將溶液過(guò)濾并在真空下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀的3-氨基苯磺酰胺(產(chǎn)量250mg);質(zhì)量172[M+1]。在室溫下，向3-氨基苯磺酰胺(150mg，0.872mmol)于乙醇(15mL)中的攪拌溶液中添加異氰酸金剛垸酯(0.12mL，0.855mmo1)且保持過(guò)夜。將沉淀析出的固體過(guò)濾，用石油醚和戊烷洗滌且在丙酮中再結(jié)晶得到呈灰白色固體狀的標(biāo)題化合物(180mg，45%);熔點(diǎn)158-162°C;LC/MS純度99.4%;質(zhì)量360[M+l];'HNMR:(300MHz;DMSO-D6)5:1.60-2.19(15H，金剛烷基CH2);7.20-7.45(4H,ArCH);9.26(brs,2H,NH)。實(shí)例33-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺(4)向4-硝基苯磺酰胺(300mg，0.95mmol)于甲醇(10mL)中的攪拌溶液中添加Pd-C(lOOmg)且在室溫下在氫氣氛下攪拌過(guò)夜。將溶液過(guò)濾并在真空下濃縮濾液，得到呈黃色同體狀的3-氨基苯磺酰胺(產(chǎn)量250mg)。質(zhì)量172[M+1]。在40。C下，向3-氨基苯磺酰胺(150mg，0.872mmol)于甲苯(15mL)中的攪拌溶液中添加異氰酸4-三氟苯酯(0.12mL，0.855mmo1)且在6(TC下保持過(guò)夜。將沉淀析出的固體過(guò)濾，用石油醚和戊垸洗滌且在丙酮中再結(jié)晶得到呈淺灰色物質(zhì)的標(biāo)題化合物(106mg，30%);熔點(diǎn)235-237。C;LC/MS純度98.9%;質(zhì)量360[M+l];'HNMR:(300MHz;DMSO-D6)5:7.36-7.75(8H,ArCH);9.26(brs,2H,NH)。實(shí)例4h[4-(4—異丙基-哌嗪-l-磺?；?-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(15)(TC下，向l-異丙基哌嗪(0.3mL，5.42mmo1)于二氯甲烷(DCM，15mL)中的攪拌溶液中添加三乙胺(0.5mL，5.34mmo1)。將混合物攪拌5分鐘且在O'C下添加4-硝基磺酰氯(0.5g，4.5mmol)，并使其加溫到室溫歷時(shí)3小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物以去除DCM，并將殘余物溶解于水中且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層并用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮，得到黃色固體。用石油醚和戊垸洗滌固體，得到呈黃色固體狀的l-異丙基-4-(4-硝基苯磺?；?哌嗪(0.3g);質(zhì)量314[M+1]。向l-異丙基-4-(4-硝基苯磺?；?哌嗪(300mg，0.95mmo1)于甲醇(10mL)中的攪拌溶液中添加Pd-C(100mg)且在室溫下在氫氣氛下攪拌過(guò)夜。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將反應(yīng)物質(zhì)過(guò)濾并在真空下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀的l-異丙基-4-(4-氨基苯磺酰胺)哌嗪(產(chǎn)量200mg);質(zhì)量284[M+1]。在40'C下，向l-異丙基-4-(4-氨基苯磺酰胺)哌嗪(150mg，0.524mmol)于甲苯(15mL)中的攪拌溶液中添加異氰酸4-三氟苯酯(0.07mL，0.524mmo1)且在60'C下保持過(guò)夜。將沉淀析出的固體過(guò)濾，用石油醚和戊烷洗滌且在丙酮中再結(jié)晶得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物15(170mg，60.2%);熔點(diǎn)208-212。C;LC/MS純度97.8%;質(zhì)量471,[M+l];'HNMR:(300MHz;DMSO-D6)S:0.89-0.91(m，6H,2xCH3);2.59-2.62(m,1H,CH);2.39-2.57(m,4H,2xCH2);2.67-2.87(m,4H,CH2)7.63-7.75(8H,ArCH);9.26(brs,2H,NH)。實(shí)例5l-[3-(4-異丙基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(16)0'C下，向l-異丙基哌嗪5-2(0.3mL，5.42mmol)于DCM(15mL)中的攪拌溶液中添加TEA(0.5mL，5.34mmo1)。將混合物攪拌5分鐘且在0'C下添加3-硝基磺酰氯5-l(0.5g，4.5mmo1)，并使其加溫到室溫歷時(shí)3小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物以去除DCM，并將殘余物溶解于水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層并用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮，得到黃色固體。用石油醚和戊垸洗滌固體，得到呈黃色固體狀的化合物5-3(產(chǎn)量0.3g);質(zhì)量314[M+1]。向4-硝基苯磺酰胺5-3(300mg,0.95mmo1)于甲醇(10mL)中的攪拌溶液中添加Pd-C(100mg)并在室溫下在氫氣球壓力下將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，直到TLC表明原料不存在。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并在真空下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀的化合物5-4(產(chǎn)量200mg);質(zhì)量286[M+1]。40。C下，向化合物5-4(120mg，0.524mmol)的攪拌溶液中添加異氰酸4-三氟苯酯(0.07mL，0.524mmol)。使反應(yīng)物緩慢加溫到60。C且在此溫度下攪拌過(guò)夜，直到TLC表明原料不存在。將沉淀析出的固體過(guò)濾并用石油醚和戊烷洗滌。在丙酮中將固體再結(jié)晶得到呈白色固體狀的化合物16(10mg,35.2%);熔點(diǎn)117-122°C;LCMS純度93.1%;質(zhì)量471，[M+l];'HNMR:(300MHz;DMSO-D6)S:0.89-0,91(m,6H,2xCH3);2.59陽(yáng)2.62(m，1H，CH);2.39-2.57(m,4H,2xCH2);2.67-2.87(m,4H，CH2)7.63-7.75(8H,ArCH);9.26(brs，2H,NH)。實(shí)例6'N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺(8)490'C下，向2-氨基乙基嗎啉6-2(0.3mL，5.42mmol)于DCM(15mL)中的攪拌溶液中添加TEA(0.5mL，5.34mmol)。將混合物攪拌5分鐘且在0'C下添加3-硝基磺酰氯5-l(0.5g，4.5mmo1)，并使其加溫到室溫歷時(shí)3小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物以去除DCM,并將殘余物溶解于水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層并用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮，得到黃色固體。用石油醚和戊烷洗滌固體，得到呈黃色固體狀的化合物6-3(產(chǎn)量0.3g);質(zhì)量315[M+1]。向3-硝基苯磺酰胺6-3(300mg，0.95mmo1)于甲醇(10mL)中的攪拌溶液中添加Pd-C(100mg)，且隨后在室溫下在氫氣球壓力下將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，直到TLC表明原料不存在。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并在真空下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀的化合物6-4(產(chǎn)量200mg);質(zhì)量286[M+1]。在40。C下，向化合物6-4(150mg，0.524mmol)于甲苯(15mL)中的攪拌溶液中添加異氰酸4-三氟苯酯(0.07mL,0.524mmol)且隨后加溫到60'C，并在此溫度下攪拌過(guò)夜。將沉淀析出的固體過(guò)濾，用石油醚和戊烷洗滌，且在丙酮中再結(jié)晶得到呈白色固體狀的化合物8(143mg,60.2%);熔點(diǎn)62-65'C;LCMS純度97.1%;質(zhì)量473，[M+l]:一MR:(300MHz;DMSO-D6)S:3.2-4.2(m,13H,6xCH2);7.63-7.75(8H，ArCH);9.26(brs,2H，NH)。實(shí)例7N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺(7)650<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>0。C下，向2-氨基乙基嗎啉6-2(0,3mL，5.42mmol)于DCM(15mL)中的攪拌溶液中添加TEA(0.5mL，5.34mmo1)。將混合物攪拌5分鐘且在0'C下添加4-硝基磺酰氯7-l(0.5g，4.5mmo1)，并使其加溫到室溫歷時(shí)3小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物以去除DCM，并將殘余物溶解于水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層并用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮，得到黃色固體。用石油醚和戊垸洗滌固體，得到呈黃色固體狀的化合物7-2(產(chǎn)量0.3g);質(zhì)量315[M+1]。向4-硝基苯磺酰胺7-2(300mg，0.95mmo1)于甲醇(10mL)中的攪拌溶液中添加Pd-C(100mg)，且隨后在室溫下在氫氣球壓力下將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，直到TLC表明原料不存在。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并在真空下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀的化合物7-3(產(chǎn)量200mg);質(zhì)量286[M+1]。在40。C下，向化合物7-3(150mg，0.524mmol)于甲苯(15mL)中的攪拌溶液中添加異氰酸4-三氟苯酯(0.07mL，0.524mmol)且在60'C下保持過(guò)夜。將沉淀析出的固體過(guò)濾，用石油醚和戊烷洗滌，且在丙酮中再結(jié)晶得到呈白色固體狀的化合物7(143mg，60.2%);熔點(diǎn)62陽(yáng)65。C;LCMS純度97.1%;質(zhì)量473,[M+l];'HNMR:(300MHz;DMSO-D6)5:3.2-4.2(m，13H，6xCH2);7.63-7.75(8H,ArCH);9.26(brs,2H，NH)。實(shí)例84-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰氨基}-丁酸(23)0'C下，向4-氨基丁酸8-l(lg，9.692mmol)于甲醇U0mL)中的攪拌溶液中添加亞硫酰氯(1.2mL，10.34mmol)且在室溫下將混合物攪拌5小時(shí)。化合物8-2以白色固體形式沉淀析出，將其濾出(產(chǎn)量O.8g)。質(zhì)量314[M+1]。0'C下，向4-氨基丁酸酯8-2(0.8g，5.42mmo1)于DCM(15mL)中的攪拌溶液中添加TEA(0.5mL，5.34mmo1)。5分鐘后，分批添加4-硝基磺酰氯(0.5g，4.5mmol)且隨后將反應(yīng)物質(zhì)緩慢加溫到室溫，并在室溫下保持3小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物以去除DCM，并將殘余物溶解于水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層并用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮，得到黃色固體。用石油醚和戊烷洗滌固體，得到呈黃色固體狀的化合物8-3(產(chǎn)量0.6g);質(zhì)量314[M+1]。向4-硝基苯磺酰胺8-3(300mg，0.95mmo1)于甲醇(10mL)中的攪拌溶液中添加Pd-C(100mg)，且隨后在室溫下在氫氣球壓力下將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，直到TLC表明原料不存在。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并在真空下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀的化合物8-4(產(chǎn)量200mg);質(zhì)量286[M+1]。在40'C下，向化合物8-4(150mg，0.524mmol)于甲苯(15mL)中的攪拌溶液中添加異氰酸4-三氟苯酯(0.07mL，0.524mmol)且在6(TC下保持過(guò)夜。將沉淀析出的固體過(guò)濾，用石油醚和戊垸洗滌且在丙酮中再結(jié)晶得到呈白色固體狀的化合物8-5(170mg，60.2%);熔點(diǎn)208-212。C;LCMS純度97.8%;質(zhì)量471[M+l];'HNMR:(300MHz;DMSO-D6)5:0.89-0.91(m,6H，2xCH3);2.59-2.62(m,1H,CH);2.39-2,57(m,4H，2xCH2);2.67-2.87(m，4H,CH2)7.63-7.75(8H,ArCH);9.26(brs,2H,NH)。在(TC下，向化合物8-5(150mg，0.524mmol)于甲醇、THF(15mL)中的攪拌溶液中添加氫氧化鋰水溶液(0.07mL,0.524mmol)且在室溫下將反應(yīng)混合物保持過(guò)夜。將沉淀析出的固體過(guò)濾，用石油醚和戊垸洗滌，且在丙酮中再結(jié)晶得到呈白色固體狀的化合物23(103mg，60.2%);熔點(diǎn)172-175。C;LCMS純度95.9%;質(zhì)量446,[M+l];52!HNMR:(300MHz;DMSO-D6)5:1.69陽(yáng)1.91(m,2H,lxCH2);2.19-2.42(m,2H,1CH2);2.39-2.97(m,2H,1xCH2);7.63-7.75(8H,ArCH);9.26(brs,2H,NH)。實(shí)例9N-(4-氯-苯基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺(25)0'C下，向4-氯苯胺9-l(0.3g，5.42mmo1)于DCM(15mL)中的攪拌溶液中添加TEA(0.5mL,5.34mmo1)。將混合物攪拌5分鐘且在0。C下添加4-硝基磺酰氯7-1(0.5g，4.5mmo1)，并使其加溫到室溫歷時(shí)3小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物以去除DCM,并將殘余物溶解于水中且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層并用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮，得到黃色固體。用石油醚和戊烷洗漆固體，得到呈黃色固體狀的化合物9-2(產(chǎn)量0.3g);質(zhì)量314[M+l]。向4-硝基苯磺酰胺9-2(300mg，0.95mmo1)于甲醇(10mL)中的攪拌溶液中添加Fe粉(600mg)且使用HC1將反應(yīng)混合物酸化(pH~2)并回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并在真空下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀的化合物9-3(產(chǎn)量200mg);質(zhì)量286[M+l]。在40'C下，向化合物9-3(150mg，0.524mmol)于甲苯(15mL)中的攪拌溶液中添加異氰酸4-三氟苯酯(0.07mL,0.524mmol)且在60'C下將反應(yīng)混合物保持過(guò)夜。將沉淀析出的固體過(guò)濾，用石油醚和戊烷洗滌，且在丙酮中再結(jié)晶得到呈淺褐色固體狀的化合物25(30mg，60.2%);熔點(diǎn)252-257。C;LCMS純度97,2%;質(zhì)量432[M+l];'HNMR:(300MHz;DMSO-D6)S:7.63-7.75(8H,ArCH);9,26(2H,NH)。實(shí)例10N誦(4-氯-苯基)-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺(26)(TC下，向4-氯苯胺9-l(0.3g，5.42mmol)于DCM(15mL)中的攪拌溶液中添加TEA(0.5mL，5.34mmol)。將混合物攪拌5分鐘且在0。C下添加3-硝基磺酰氯5-1(0.5g，4.5mmo1)，并使其加溫到室溫歷時(shí)3小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物以去除DCM，并將殘余物溶解于水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層并用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮，得到黃色固體。用石油醚和戊烷洗滌固體，得到呈黃色固體狀的化合物10-1(產(chǎn)量O.34g);質(zhì)量314[M+1]。向3-硝基苯磺酰胺10-1(300mg，0.95mmo1)于甲醇(10mL)中的攪拌溶液中添加Fe粉(600mg)且使用HC1將反應(yīng)混合物酸化(pH~2)并回流過(guò)夜。將反應(yīng)物質(zhì)過(guò)濾并在真空下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀的化合物10-2(產(chǎn)量200mg);質(zhì)量286[M+l]。在4(TC下，向化合物10-2(150mg,0.524mmol)于甲苯(15mL)中的攪拌溶液中添加異氰酸4-三氟苯酯(0.07mL，0.524mmol)且在60。C下將反應(yīng)混合物保持過(guò)夜。將沉淀析出的固體過(guò)濾，用石油醚和戊烷洗滌，且在丙酮中再結(jié)晶得到呈白色固體狀的化合物26(110mg，60.2%);熔點(diǎn)196國(guó)198。C;LCMS純度98.8%;質(zhì)量470[M+l];'HNMR:(300MHz;DMSO-D6)5:7.25-7.96(8H,ArCH);9.26(2H,麗)。實(shí)例11N-甲基-3-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯磺酰胺(12)、CH3灰白色固體；熔點(diǎn)238-24(TC;質(zhì)量[M+1]二374;LC純度99%;'HNMR:(400MHz;DMSO-D6)S:9.23(s,1H);7.67(m,8H);7.25(m，1H);2.40(m,3H)。入義54實(shí)例12N-(3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺?；?乙酰胺(20)淺褐色固體；熔點(diǎn)115-121°C;質(zhì)量[M+1]=402;LC純度94.5%;'HNMR:(400MHz;DMSO-D6)S:12.1(s，1H);9.27(s,1H);9.22(s,1H);8.23(s，1H);7.65(m,5H);,7.55(m，2H);1.93(s,3H)。實(shí)例13l-[4-(嗎啉—4-磺?；?-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(27)灰白色固體；熔點(diǎn)270-274'C;質(zhì)量|>4+1]=430;LC純度99%;^NMR:(400MHz;DMSO-D6)S:9.380,1H);9.280,1H);7.70(m,8H);3.63(m,4H);2.85(m,4H)。實(shí)例14l-[3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-3-(4-三氟甲'基-苯基)-脲(28)灰白色固體；熔點(diǎn)227-229。C;質(zhì)量[M+l]-430;LC純度99%;!H蘭R:(400MHz;DMSO-D6)S:9.28(s，1H);9.22(s,1H);8.05(s,lH);7.68(m，4H);7.60(m，2H);7.37(m,1H);3.65(m,4H);2/90(m，4H)。可使用與上述程序類似的程序制備以下尚未制備的化合物?；衔锝Y(jié)構(gòu)名稱3I0lJL義丄JHH4-[3-(4-三氟甲基-苯基)脲基]苯磺酰胺lH。"、HH4-(3-金剛垸-1-基-脲基)-^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺6HH晶G3-(3-金剛烷-1-基-脲基)^-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺9HH4-(3-金剛烷-l-基-脲基)-N-甲基-苯磺酰胺103-(3-金剛烷-l-基-脲基)-N-甲基-苯磺酰胺11Q、、/PHHN-甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯磺酰胺13o、,ojy^N兒N^^k/NCH33-金剛烷-l-基-l-[4-(4-異丙基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基]-脲143-金剛垸-l-基-l-[3-(4-異丙基-哌嗪-l-磺?；?-苯基]-脲17I丄義JL』hHHN-(4-(3-金剛烷-l-基-脲基)-苯基磺?；?乙酰胺18HH晶JN-(3-(3-金剛烷-l-基-脲基)-苯基磺?；?乙酰胺193V^l0f^VN入CH3IJL義丄JhHHN-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基磺酰基)乙酰胺56<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>生物實(shí)例實(shí)例l.小鼠和人類可溶性環(huán)氧化物水解酶的熒光分析在如先前所報(bào)導(dǎo)的桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)中產(chǎn)生重組小鼠sEH(MsEH)和人類sEH(HsEH)。格蘭特(Grant)等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，268:17628-17633(1993);比瑟姆(Beetham)等人，生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究(Arch.Biochem.Biophys.)，305:197-201(1993)。通過(guò)親和色譜從細(xì)胞溶解產(chǎn)物中純化出所表達(dá)的蛋白質(zhì)。維斯托姆(Wixt醒)等人，分析生物化學(xué)(Anal.Biochem.)，169:71-80(1988)。使用牛血清白蛋白作為校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品，使用皮爾斯BCA分析(PierceBCAassay)測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。如通過(guò)SDS-PAGE和掃描密度計(jì)所判斷，所述制劑為至少97%純。其不含會(huì)干擾所述分析的可檢測(cè)出的酯酶或谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶活性。也在粗細(xì)胞溶解產(chǎn)物或組織勻漿中評(píng)價(jià)所述分析而具有類似結(jié)果。根據(jù)以下程序測(cè)定各抑制劑的IC50:底物碳酸氰基(2-甲氧基萘-6-基)甲酯(3-苯基環(huán)氧乙-2-基)甲酯(CMNPC;瓊斯P.D.(JonesP.D.)等人；分析生物化學(xué)(AnalyticalBiochemistry)2005;343:第66-75頁(yè))。溶液含有0.1mg/mLBSA的Bis/TrisHC125mM(pH7.0)(緩沖液A)DMSO中的0.25mMCMNPC。于緩沖液A中酶母液(6pg/mL的小鼠sEH和5嗎/mL的人類sEH)。溶解于DMSO中的適當(dāng)濃度的抑制劑。方案在黑色96孔培養(yǎng)板中，用150pL緩沖液A填裝所有孔。將2nLDMSO添加到孔A2禾BA3中，且隨后將2抑制劑溶液添加到Al和A4到A12中。將150緩沖液A添加到第A行中，隨后混合一段時(shí)間且將150轉(zhuǎn)移到第B行中。重復(fù)此操作直到第H行。將從第H行中取出的150inL丟棄。將20pL緩沖液A添加到第1列和第2列中，隨后將20pL酶溶液添加到第3到12列中。在3(TC下，將所述培養(yǎng)板在酶標(biāo)儀(platereader)中培養(yǎng)5分鐘。在培養(yǎng)過(guò)程中，通過(guò)將3.68mL緩沖液A(4x0.920mL)與266(2x133pL)底物溶液混合來(lái)制備底物工作溶液。1=0時(shí)，利用標(biāo)有"Briggs303"的多通道移液管添加30pL底物工作溶液，且開(kāi)始讀數(shù)([S]最終5^M)。在激發(fā)波長(zhǎng)(ex):330nm(20nm)和發(fā)射波長(zhǎng)(em):465nm(20nm)下每30秒讀數(shù)持續(xù)10分鐘。使用速度分析和計(jì)算IC50。表2展示當(dāng)用所述分析測(cè)試時(shí)50、500或5000nM的某些化合物的活性。表2化合物濃度(nM)抑制％1500922500944507575091850941250851550901650922050008523508025509926509927509528509358調(diào)配物實(shí)例以下為含有本發(fā)明的化合物的代表性醫(yī)藥調(diào)配物。實(shí)例1:片劑調(diào)配物將以下成分充分混合且壓為單刻痕片劑。成分每片的數(shù)量，mg本發(fā)明的化合物400玉米淀粉50交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25乳糖120硬脂酸鎂5實(shí)例2:膠囊調(diào)配物將以下成分充分混合且將其裝載于硬殼明膠膠囊中。成分每片的數(shù)量，mg本發(fā)明的化合物200乳糖，經(jīng)噴霧干燥148硬脂酸鎂2實(shí)例3:懸浮液調(diào)配物混合以下成分以形成經(jīng)口投與的懸浮液(q.s,足量)。成份量本發(fā)明的化合物1.0g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.15g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.05g砂糖25.0g山梨糖醇(70%溶液)13.0g維格姆K(VeegumK)(范德堡公司(VanderbiltCo))1.0g調(diào)味劑0.035mL著色劑0.5mg蒸餾水補(bǔ)足到100mL實(shí)例4:可注射調(diào)配物59混合以下成分以形成可注射調(diào)配物。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>實(shí)例5:栓劑調(diào)配物通過(guò)混合本發(fā)明的化合物與維特普索⑧H-15(WitepsolH-15)(飽和植物脂肪酸的甘油三酯；銳奇-尼爾森公司(Riches-Nelson,Inc.),紐約(NewYork))來(lái)制備總重量為2.5g的栓劑，且其具有以下組成<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>權(quán)利要求1.一種式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽其中Q為O或S；各R1獨(dú)立地選自由烷基、氰基、鹵基和鹵烷基組成的群組；n為0、1、2或3；R2選自由以下組成的群組氫；?；煌榛?；雜芳基；經(jīng)取代雜芳基；苯基；經(jīng)烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基羰基取代的烷基；和經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自由烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧酸酯組成的群組的取代基取代的苯基；R3選自由氫和烷基組成的群組；或R2和R3連同其所連接的氮原子一起形成具有4到5個(gè)環(huán)碳原子和任選1個(gè)獨(dú)立地選自由O、S和N組成的群組的額外環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，且其中所述環(huán)任選經(jīng)烷基、經(jīng)取代烷基、雜環(huán)烷基或羧基取代；且Y選自由以下組成的群組C6-10環(huán)烷基、經(jīng)取代C6-10環(huán)烷基C6-10雜環(huán)烷基、經(jīng)取代C6-10雜環(huán)烷基，和其中R4和R8獨(dú)立地為氫或氟；R5、R6和R7獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、鹵基、烷基、?；?、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；被?、(羧酸酯)氨基、氨基磺?；?經(jīng)取代磺?；?氨基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵烷硫基、氰基和烷基磺?；?；條件是當(dāng)YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的對(duì)位并且R2和R3為氫時(shí)，Y不為苯基、4-CF3-苯基或金剛烷-1-基；條件是當(dāng)YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的間位并且R2和R3為氫時(shí)，Y不為苯基或金剛烷-1-基；且條件是當(dāng)YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的間位并且R2和R3都為烷基時(shí)，Y不為3-氰基苯基、3-EtO(O)C-苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二氯苯基、3-CF3O-苯基、3-CF3-苯基或3-叔丁基苯基。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中YNHC(-Q)NH-在-S02NR2R3的間位。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中YNHC(二Q)NH-在-S02NR2r3的對(duì)位。4,根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q為O。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中Y為Cwo環(huán)烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中Y為金剛烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為R8，其中R4、R5、R6、R7和R8于前文中定義。8根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R5、RS和W中至少有一個(gè)選自由以下組成的群組鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、焼基磺?；望u烷基磺?；?根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中n為0。10根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中n為l且R'為鹵基。11根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中W為烷基或?；?。12根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為經(jīng)羧基取代的烷基。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為經(jīng)鹵基取代的苯基。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W和W與其所連接的氮原子一起形成具有4到5個(gè)環(huán)碳原子和任選1個(gè)獨(dú)立地選自由0、S和N組成的群組的額外環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，且其中所述環(huán)任選經(jīng)垸基、經(jīng)取代烷基、雜環(huán)基或羧基取代。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中113為氫。16.—種式(II)化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Q為O或S;各R'獨(dú)立地選自由6垸基、氰基、鹵基和鹵基(C,-6)烷基組成的群組；n為0、1、2或3;W選自由以下組成的群組cl6酰基、d-6烷基、經(jīng)雜環(huán)垸基或羧基取代的d-6烷基和經(jīng)鹵基取代的苯基；W選自由氫和cl6烷基組成的群組；或W和113連同其所連接的氮原子一起形成具有4到5個(gè)環(huán)碳原子和任選額外1個(gè)獨(dú)立地選自由O、S和N組成的群組的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，且其中所述環(huán)任選經(jīng)C,.6垸基或鹵基(d.6)垸基取代；且Y選自由以下組成的群組4-(cl6垸基)磺酰基苯基、4-CF3-苯基、C6.1()環(huán)烷基，和任選經(jīng)1到3個(gè)選自由Cl6院基、鹵基(C,-6烷基)、C,.6烷氧基、鹵基(cl6垸氧基)和鹵基組成的群組的取代基取代的Cwo環(huán)垸基。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中YNHC^Q)NH-在-S02NR2r3的間位。18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中YNHC^Q)NH-在-S02NR2r3的對(duì)位。19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中Q為0。20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中Y為(:6.1()環(huán)垸基。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中Y為金剛烷基。22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中Y為4-CF3-苯基。23.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中n為0。24.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中n為1且R'為鹵基。25.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中W為d-6垸基或C,-6酰基。26.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中W為經(jīng)羧基取代的d-6烷基。27.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中W為經(jīng)鹵基取代的苯基。28.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中W和R3與其所連接的氮原子一起形成具有4到5個(gè)環(huán)碳原子和任選1個(gè)獨(dú)立地選自由0、S和N組成的群組的額外環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，且其中所述環(huán)任選經(jīng)Cw垸基或鹵基(cl6)烷基取代。29.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中rs為氫。30,根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其選自由以下組成的群組4-[3-(4-三氟甲基-苯基)脲基]苯磺酰胺;4-(3-金剛垸-l-基-脲基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺；3匿(3-金剛垸-l-基-脲基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺；N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺；N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺；4-(3-金剛烷-l-基-脲基)-N-甲基-苯磺酰胺；3-(3-金剛垸-l-基-脲基)-N-甲基-苯磺酰胺；N-甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯磺酰胺；N-甲基-3-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯磺酰胺；3-金剛烷-l-基-l-[4-(4-異丙基-哌嗪-l-磺?；?-苯基]-脲；3-金剛垸-l-基-l-[3-(4-異丙基-哌嗪-l-磺?；?-苯基]-脲；1-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-異丙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；N-(4-(3-金剛烷-l-基-脲基)-苯基磺?；?乙酰胺；N-(3-(3-金剛烷-l-基-脲基)-苯基磺?；?乙酰胺；N《4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基磺酰基)乙酰胺；N-(3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基磺?；?乙酰胺；4-(4-(3-金剛烷-1-基-脲基)-苯磺酰胺基)丁酸；4-(3-(3-金剛烷-l-基-脲基)-苯磺酰胺基)丁酸；4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰氨基卜丁酸；4-{3-[3-(4-(三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰氨基}丁酸；N-(4-氯-苯基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺；1_[4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1_[3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；和N-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺。31.—種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于治療可溶性環(huán)氧化物水解酶介導(dǎo)的疾病。32.—種根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治療可溶性環(huán)氧化物水解酶介導(dǎo)的疾病的藥物。33.—種抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶以治療可溶性環(huán)氧化物水解酶介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包含對(duì)患者投與醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的式(III)化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽其中Q為O或S;各W獨(dú)立地選自由烷基、氰基、鹵基和鹵烷基組成的群組；n為0、1、2或3;']^2選自由以下組成的群組氫；?；?；烷基；雜芳基；經(jīng)取代雜芳基；苯基;經(jīng)烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、雜環(huán)垸基或雜環(huán)垸基羰基取代的垸基；和經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自由垸基、鹵基、鹵垸基、垸氧基、氨基、垸基氨基、二垸基氨基、羧基和羧酸酯組成的群組的取代基取代的苯基；113選自由氫和垸基組成的群組；或112和W連同其所連接的氮原子一起形成具有4到5個(gè)環(huán)碳原子和任選1個(gè)獨(dú)立地選自由0、S和N組成的群組的額外環(huán)雜原子的雜環(huán)垸基環(huán)，且其中所述環(huán)任選經(jīng)垸基、經(jīng)取代垸基、雜環(huán)垸基或羧基取代；且Y選自由以下組成的群組C6.w環(huán)垸基、經(jīng)取代<:6.1(3環(huán)垸基(:6-1()雜環(huán)垸基、經(jīng)取代Cwo雜環(huán)垸基，和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中114和118獨(dú)立地為氫或氟；且R5、W和W獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、鹵基、垸基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；被?羧酸酯)氨基、氨基磺?；?、(經(jīng)取代磺酰基)氨基、鹵垸基、囪烷氧基、鹵烷硫基、氰基和垸基磺?；?。全文摘要本發(fā)明揭示式(I)的磺酰胺化合物，其中R¹-R³、Y和m如權(quán)利要求書(shū)中所定義；和抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)的組合物、用于制備所述化合物和組合物的方法；以及利用所述化合物和組合物治療患者的方法。所述化合物、組合物和方法可用于治療多種sEH介導(dǎo)的疾病，包括高血壓、心血管疾病、發(fā)炎性疾病、肺病和糖尿病相關(guān)疾病。文檔編號(hào)C07C311/47GK101516361SQ200780034950公開(kāi)日2009年8月26日申請(qǐng)日期2007年9月28日優(yōu)先權(quán)日2006年9月28日發(fā)明者理查德·D·小格雷斯申請(qǐng)人:亞瑞特醫(yī)療公司