專利名稱：：地索拉唑及其衍生物與細(xì)胞結(jié)合分子的軛合物，新的地索拉唑衍生物，其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及地索拉唑(Disorazole)及其衍生物與細(xì)胞結(jié)合分子法。這些化合物可以用作特別治療各種腫瘤的藥物:、、
背景技術(shù)：
對于接下來的數(shù)年，在全世界范圍內(nèi)預(yù)期腫瘤病和與腫瘤相關(guān)的死亡病例會有顯著增加。在2001年，全世界大約有1千萬人患有癌癥，并且超過6百萬人死于該疾病。肺瘤的發(fā)生是植物界、動物界和人類中高等生物的重要疾病。一般公認(rèn)的癌發(fā)生的多步模型推定作為個體細(xì)胞中多次突變累積的結(jié)果，所述細(xì)胞在增殖和分化行為方面發(fā)生改變，通過良性中間狀態(tài)，最終達(dá)到伴有轉(zhuǎn)移的惡性狀態(tài)。術(shù)語癌癥或腫瘤包含了超過200種不同疾病的臨床情況。腫瘤病可以以良性或惡性方式發(fā)生。最重要的胂瘤為肺、乳房，胃，子宮頸，前列腺，頭頸，大和小腸，肝和血液系統(tǒng)的那些腫瘤。在病程，預(yù)后和治療行為方面有很大差異。在確認(rèn)的病例中超過90%涉及實(shí)體瘤，所述腫瘤特別是在晚期或轉(zhuǎn)移時治療困難或不可治療。癌癥控制的三個支柱仍然是手術(shù)切除，放射治療和化療。盡管已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，但是尚未能開發(fā)出使存活時間顯著延長或甚至完全治愈廣泛散播的實(shí)體瘤的藥物。因此，本發(fā)明的用于控制癌癥的新藥是很有意義的。天然物質(zhì)是藥物研究中新型前導(dǎo)結(jié)構(gòu)的重要來源，并且在某些情況中還直接適合于研發(fā)新的藥物(ShuY，J.Nat.Prod.1998，61:1053-1071)。已知許多天然物質(zhì)具有強(qiáng)細(xì)胞毒性作用(RamVJ等，DrugNewsPerspect2001,14(8):465-482)。已知由地索拉唑構(gòu)成的天然物質(zhì)從纖維素堆囊菌(Sorangiumcellulosum)菌株Socel2的細(xì)菌(JansenR等，LiebigsAnn.Chem.1994，(8):759-773)中分離。總計(jì)已經(jīng)分離并以物理化學(xué)方式表征了29種地索拉唑。其中，就地索拉唑Al而言，據(jù)報(bào)導(dǎo)它在細(xì)胞模型中具有抗增殖作用(IrschikH等，J.Antibiotics1995，48(1):31-35;ElnakadyYA,Dissertation2001，TechnischeUniversitStCarolo-WilhelminazuBraunschweig)。然而，既未公開也未暗示其在治療肺瘤病(oncoses)中的應(yīng)用。對其它地索拉唑也未進(jìn)行生物學(xué)研究。W02004/024149中報(bào)導(dǎo)地索拉唑El和Dl特別對各種人腫瘤細(xì)胞系具有細(xì)胞毒性作用。以納-和皮摩爾濃度抑制，特別是卵巢癌，前列腺癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，肺癌和乳腺癌細(xì)胞分裂。地索拉唑El和Dl的作用在這種情況中為細(xì)胞周期依賴性的。甚至在納摩爾濃度下，使細(xì)胞周期保持在G2/M期中并且促成癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。W02004/024149中進(jìn)一步表明地索拉唑的抗增殖作用特別基于微管蛋白聚合的有效抑制。此外，地索拉唑El有效抗紫杉醇-和長春地辛-抗性細(xì)胞系。這一結(jié)果是有原因的，特別是因?yàn)榈厮骼駻l不適于作為細(xì)胞生長抑制劑(HoefleG，GesellschaftfiirBiotechnologischeForschung(GBF)的年報(bào)1999/2000，101/103頁)。Wipf和合作者檢驗(yàn)了地索拉唑C的細(xì)胞活性及其類似物中的8種的結(jié)構(gòu)-活性相關(guān)性(Wipf等，Chem.Biol.DrugDes.2006，67(1):66-73)。已經(jīng)研究并且充分描述了用于合成地索拉唑Al和Cl的總體合成策略(HillierMC等，J.Org.Chem.2001,66:6037-6045;HartungIV等，OrganicLetters2002，4(19):3239-3242;WipfP等，J.Am.Chem.Soc.2004，126(47):15346-15347)。還進(jìn)一步表征了地索拉唑Al:經(jīng)證實(shí)它作為抗有絲分裂劑對微管蛋白聚合起作用并且誘導(dǎo)哺乳動物細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡(ElnakadyYA等，Biochem.Pharmacol.2004，67(5):927-935)。此外，產(chǎn)生了地索拉唑Al的曱醇分解產(chǎn)物并且研究了其潛在的抗增殖活性(HearnBR等，J.Nat.Prod.2006，69(1):148-150)。下列現(xiàn)有技術(shù)對比文件涉及地索拉唑或相關(guān)化合物的生物合成WO2004/053065描述了編碼地索拉唑聚酮化合物合酶的多核苷酸。Schupp和合作者表征了用于生物合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素SoraphenA的纖維素堆嚢菌基因蔟(SchuppT等，JournalofBacteriology1995，177:3673-3679)。CarvalhoR等(CarvalhoR等，Gene2005，359:91-98)，Kopp和合作者(KoppM等，Chembiochem.2005，6(7):1277-1286)和WO2006/075013還表征了用于生物合成地索拉唑的生物合成基因。然而，上述現(xiàn)有技術(shù)對比文件中無一披露或提示了地索拉唑軛合物。US6，214，969描述了帶有細(xì)胞毒性部分的促黃體激素釋放激素(LHRH)類似物。這類部分可以為D-/L-Mel(4-[雙(2-氯乙基)氨基]-D/L-苯基丙氨酸)，環(huán)丙烷烷?；?，吖丙啶-2-羰基，環(huán)氧烷基，1,4-萘醌-5-氧代羰基-乙基，多柔比星基(多柔比星，DOX)，絲裂霉素基(絲裂霉素C)，埃斯波霉素基或甲氨蝶呤基。然而，作為微管蛋白聚合抑制劑并且誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的地索拉唑未被提及過，也未提及過明顯賦予它們的應(yīng)用。US5，843，903涉及細(xì)胞毒性蒽環(huán)類抗生素類似物，特別是多柔比星(DOX)或其柔胺修飾的衍生物。這類細(xì)胞毒性部分與肽激素諸如LHRH,鈴蟾肽和生長抑素及其類似物軛合。Schally和Nagy綜述了用于各種癌癥的新的治療方式，由應(yīng)用靶向的LHRH，鈴蟾肽和生長抑素的細(xì)胞毒性類似物組成，它們包含多柔比星(DOX)或2-吡咯烷并-D0X(SchallyAV等，LifeSciences2003，72:2305-2320;NagyA等，CurrentPharmaceuticalDesign2005，11:1167-1180)。在所有三篇上述參考文獻(xiàn)中既未披露也未提示地索拉唑。涉及含軛合物的細(xì)胞毒性劑的其它現(xiàn)有技術(shù)對比文件包括用于癌癥治療的抗體-細(xì)胞毒性劑軛合物(ChenJ等，ExpertOpin.DrugDeliv，2005，2(5):873-890),用于腫瘤學(xué)的抗體-藥物輒合物(HamannPR,ExpertOpin.DrugDeliv.2005，15(9):1087-1103),用于腫瘤靼向的多級抗癌藥物扼合物(JaraczS等，Bioorganic&MedicinalChemistry2005，13:5043-5054),用于治療前列腺癌和/或良性前列腺增生的長春花生物堿細(xì)胞毒性劑-寡肽軛合物(WO97/12624，WO98/10651和W099/02175)，用于治療前列腺癌的前體藥物長春堿-肽基扼合物(BradySF等，J,Med.Chem.2002，45:4706-4715)，用于可選擇的抗癌治療的酶-和質(zhì)子-活化的前體藥物(TietzeLF等，CurrentPharmaceuticalDesign2003，9:2155-2175)和用于抗體-定向的酶前體藥物治療的天然蒽環(huán)類前體藥物(MichelS等，StudiesinNaturalProductsChemistry2000，21:157-180)。此外，然而，在所有上述這些參考文獻(xiàn)中，既未提及作為微管蛋白聚合抑制劑并且誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的地索拉唑，也未提示它們的應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明具有提供地索拉唑及其衍生物與細(xì)胞結(jié)合分子的軛合物的目的。本發(fā)明的另一個目的在于提供新的地索拉唑衍生物。本發(fā)明的另一個目的在于提供其制備方法。本發(fā)明的再一個目的在于提供地索拉唑及其衍生物與細(xì)胞結(jié)合分子的軛合物和可以用作藥物、特別是用于治療各種腫瘤的新的地索拉唑衍生物。在本發(fā)明的一個方面中通過提供式(I)的化合物令人意外地解決了本發(fā)明的目的C1-B1-A-B2-C2(1)，其中A為式(II)的地索拉唑部分28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中Ran，Rbn，Rcn，Rdn，Rem，Rfra，Rg邁，Rhm，Rl，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Rll，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24彼此獨(dú)立地選自"氬，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳基-烷基磺酰基，卣素，羥基，羰基，乙酰基，羧基，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基曱酸酯，a-氨基酸殘基，p-氨基酸殘基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，炕基-氰基，巰基，二硫烷基和/或烷基-硫基"，它們?nèi)芜x在烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；?，芳基磺酰基，芳基-烷基磺酰基，羰基，乙?；?，羧基，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，烷氧基，一-烷氨基，二-烷氨基，烷基-氰基，二硫烷基和/或烷基-硫基上被1、2或3個取代基取代，所述的取代基彼此獨(dú)立地選自"烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳基-烷基磺?；账?，-F，-Cl，-Br，-1，-N3,-N02，=0，=S，=S(0)2，羥基，羰基，乙?；?，羧基，羧基酯，-C(O)OH，-C(0)NH2，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，a-氨基酸殘基，p-氨基酸殘基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基，二硫烷基和/或烷基-硫基"；4壬選Ra^Rbn，Rcn,Rdn，Rem，Rfm，Rgffl，Rhm，Rl，R2，R3，R4，R5，R6，R7,R8，R9，R10，Rll，R12，R13，R14，R15,R16，R17,R18，R19，R20，R21，R22,R23，R24基團(tuán)中的任意兩個相鄰基團(tuán)R可以構(gòu)成原子鍵而生成雙鍵或可以構(gòu)成環(huán)氧化物(環(huán)氧乙烷)，環(huán)氮乙烷(吖丙啶)，烷基-,環(huán)烷基-,環(huán)烷基-烷基-，雜芳基-，芳基-烷基-，雜芳基-烷基-，雜環(huán)基-和/或雜環(huán)基-烷基-取代的環(huán)氮乙烷(吖丙啶)，硫雜丙環(huán)和/或硫雜丙環(huán)-S-氧化物基團(tuán)；Bl，B2彼此獨(dú)立地為共價(jià)連接A與CI和/或C2的連接基；Cl，C2彼此獨(dú)立地為選自"肽，肽激素，蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)激素，受體配體，血漿蛋白質(zhì)，血清蛋白質(zhì)，抗體，抗體片段的細(xì)胞結(jié)合分子，，；n為0，1,2，3;m為0，1，2，3。為了避免疑問，上述式(I)和(II)的化合物、以及如下列舉的式(III)-(VI)的化合物，可以以所有可能的雙鍵異構(gòu)體的形式存在，諸如純E-或Z-異構(gòu)體或這些雙鍵異構(gòu)體的混合物。此外，就上述式(n)，而且還有如下列舉的式(ni)-(vi)而言，n/o=0意旨在左手側(cè)上的喁唑環(huán)與右手側(cè)上的羧基之間僅存在6個碳原子。就n/o-l，2，3而言，這意味著包括8，10或12個碳原子。類似地，同樣的含義適用于m/p=0，1，2，3，其中在右手側(cè)上的嚙唑環(huán)與左手側(cè)上的羧基之間分別包括6，8,10或12個碳原子。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中提供了上述式(I)和(II)的化合物，其中A為式(III)的地索拉唑部分RioR27R29R32其中:Ri。，Rjo，Rkp，Rlp,Rmp，Rnp，R25,R26，R27，R28，R29,R30,R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38，R39，R40，R41，R42，R43，R44彼此獨(dú)立地選自"氬，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；?，芳基磺酰基，芳基-烷基磺?；账?，羥基，羰基，乙?；?，羧基，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基曱酸酯，a-氨基酸殘基，p-氨基酸殘基，烷氧基，氨基，亞氨基，幾基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基，二硫烷基和/或烷基-硫基"，它們?nèi)芜x在烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳基-烷基磺?；驶阴；然?，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，烷氧基，一-烷氨基，二-烷氨基，烷基-氰基，二硫烷基和/或垸基-硫基上被l、2或3個取代基取代，所述的取代基彼此獨(dú)立地選自"烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基-烷基磺?；?，卣素，-F,-Cl，-Br，-1，-N"-NO"=0,=S，=S(0)2，羥基，羰基，乙?；然?，羧基酯，-C(O)OH，-C(0)NH2，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，a-氨基酸殘基，P-氨基酸殘基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基，二硫烷基和/或烷基-疏基，，；任選Ri。，Rj。，Rkp，Rlp，Rmp，Rnp，R25，R26，R27，R28，R29，R30,R31,R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38，R39，R40，R41,R42,R43,R44基團(tuán)中的任意兩個相鄰基團(tuán)R可以構(gòu)成原子鍵而生成雙鍵或可以構(gòu)成環(huán)氧化物(環(huán)氧乙烷)，環(huán)氮乙烷(吖丙啶)，烷基-，環(huán)烷基-，環(huán)烷基-烷基-，雜芳基-，芳基-烷基-，雜芳基-烷基-,雜環(huán)基-和/或雜環(huán)基-烷基-取代的環(huán)氮乙烷(吖丙啶)，硫雜丙環(huán)和/或硫雜丙環(huán)-S-氧化物基團(tuán)；o為0，1，2，3;p為0，1,2，3。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中提供了上述式(I)，(II)和(III)的化合物和上述實(shí)施方案，其中連接基Bl，B2彼此獨(dú)立地選自"酶可裂解連接基，蛋白水解可裂解連接基，self-immolative連接基，對酸敏感的連接基，二硫化物(交換)連接基，水解不穩(wěn)定連接基，雙官能連接基，多官能連接基，酯連接基，肽連接基，帶有1、2、3、4或5個氨基酸殘基的連接基，二肽連接基，四肽連接基，腙連接基，酰肼連接基，二碳酸殘基連接基，聚乙二醇(PEG)連接基"。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中提供了上述式(I)，(II)和(III)的化合物和上述實(shí)施方案，其中連接基Bl,B2彼此獨(dú)立地選自"XI-烷基-X2，X3-環(huán)烷基-X4，X5-環(huán)烷基-烷基-X6，X7-烷基-環(huán)烷基-烷基-X8，X9-芳基-XlO,Xll-芳基-烷基-X12，X13-烷基-芳基-烷基-X14，X15-雜芳基-X16，X17-雜芳基-烷基-X18,X19-烷基-雜芳基-烷基-X20，X21-雜環(huán)基-X22，X23-雜環(huán)基-烷基-X24，X25-烷基-雜環(huán)基-烷基-X26"，其中XI，X2，X3，X4,X5，X6，X7，X8，X9，XIO，Xll，X12，X13，X14，X15，X16，X17，X18，X19，X20，X21，X22,X23，X24,X25，X26彼此獨(dú)立地選自"0-，S-，S-S-，C(0)0-,C(0)-，0C(0)0-，C(0)NH-，0C(0)NH-，NHC(0)-，NHC(0)0-，NH-，NYl-，C(0)NY2-，0C(0)NY3-，NY4C(0)-，NY5C(0)0-，C=N-NH-，NH-N-C-，C=N-NY6-，NY7-N-C-，，，其中Yl，Y2，Y3，Y4，Y5，Y6,Y7彼此獨(dú)立地選自"烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，面素，-F，-C1,-Br，-1，-N3,-N02，羥基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，肼基，氰基，烷基-草?；?，丙二?；牾；?，戊二?；?，己二?；?，馬來?；?，富馬?；缓突谙铝蟹肿拥倪B接基Gly-Phe-Leu-Gly，Phe-Lys，Val-Cit(瓜氨酸)；1，4-雙(氨基甲基-)-環(huán)己烷，1，4-雙(氨基甲基-)-環(huán)庚烷，1,3-雙(氨基甲基-)-環(huán)戊烷，l-氨基-4-(氨基甲基)-環(huán)己烷，1，4-二氨基環(huán)己烷，1，4-雙(氨基曱基)雙環(huán)[2.2.2]辛烷，y-馬來酰亞胺基己?；ｋ?，4-肼基磺?；郊姿?，SMCC雙官能連接基，MDS(曱基二硫烷基)，PEG2，PEG3,PEG7;Lilly連接基〇OLillyBA羅E連接基:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>LillyBAP連接基:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>順式-烏頭酸連接基:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>PABC1連接基:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>PABC2連接基:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>PABC3連接基:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>PABC4連接基:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>PABC5連接基:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>PABC6連接基:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語"連接基"預(yù)期包括任何連接基，連接部分，間隔基和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的分子/部分，并且它們適合于連接地索拉唑部分A與細(xì)胞結(jié)合分子Cl和/或C2。在本領(lǐng)域技術(shù)人員知識范圍內(nèi)可以使用上述優(yōu)選連接基分子的合適的活化形式和/或基團(tuán)來生成最終的軛合物。有關(guān)合適的連接基的相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)包括，例如MichelS等，StudiesinNaturalProductsChemistry2000，21:157-180;TietzeLF等，CurrentPharmaceuticalDesign2003,9:2155-2175;BradySF等，J.Med.Chem.2002，45:4706-4715;WO99/02175;JaraczS等，Bioorganic&MedicinalChemistry2005,13:5043-5054;HamannPR,ExpertOpin.DrugDeliv.2005，15(9):1087-1103;ChenJ等，ExpertOpin.DrugDeliv.2005,2(5):873-890;US5，843，903,US6，214，969。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中提供了上述式(I)，(II)和(III)的化合物和上述實(shí)施方案，其中細(xì)胞結(jié)合分子Cl，C2彼此獨(dú)立地選自"八聚體肽，九聚體肽，十聚體肽，LHRH類似物，LHRH激動劑，LHRH拮抗劑，鈴蟾肽，鈴蟾肽類似物，鈴蟾肽拮抗劑，生長抑素，生長抑素類似物，血清白蛋白，人血清白蛋白(HSA)，加蘭肽受體配體，GALl受體配體，GAL2受體配體，加蘭肽(CAS登記號119418-(H-l)和類似物，生長抑素受體配體，sstl受體配體，sst2受體配體，sst4受體配體，sst5受體配體，生長抑素(CAS登記號38916-34-6)和類似物，奧曲肽(CAS登記號83150-76-9)和類似物，RC-121(D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys[環(huán)(2—7)二石充化物]-Thr-冊2;CAS登記號99660-13-6)和類似物，鈴蟾肽受體配體，BB1受體配體，BB2受體配體，BB3受體配體，胃泌素釋放肽受體(GRP-R)配體，鈴蟾肽(Bn;CAS登記號31362-50-2)和類似物，胃泌素釋放肽(GRP)和類似物，神經(jīng)調(diào)節(jié)肽B(CAS登記號102577-19-5)和類似物，[D-Tyr6，p-Ala11，Phe13，Nle(正亮氨酸)14]-鈴蟾肽(6-14)和類似物，RC-3095(H-D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-pW-Leu-NH2;CAS登記號138147-78-1;US5，244，883;US5，369，094)和類似物，Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Psi-Leu-Leu-NH2(US5，843，903)和類似物，促性腺素釋放激素受體(GnRH-R)配體，GnRH-RI型配體，GnRH-RII型配體，促黃體激素釋放激素(LHRH;Glp-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)和類似物，[D-Lys6]-LHRH，曲普瑞林([D-Trp6〗-L隨;CAS登記號57773-63-4)和類似物，組氨瑞林35(6-[1-(苯基甲基)-D-組氨酸]-9-(N-乙基-L-脯氨酰胺)-10-脫甘氨酰胺-L醒;CAS登記號76712-82-8)和類似物，布舍瑞林(6--9-(N-乙基-L-脯氨酰胺)-10-脫甘氨酰胺-LHRH;CAS登記號57982-77-1)和類似物，亮丙瑞林(6-D-亮氨酸-9-(N-乙基-L-脯氨酰胺)-10-脫甘氨酰胺-LHRH;CAS登記號53714-56-O)和類似物，戈舍瑞林(6--LHRH-2-(氨基羰基)酰肼；CAS登記號65807-02-5)和類似物，那法瑞林(6-[3-(2-萘基)-D-丙氨酸]-LHRH;CAS登記號76932-56-4)和類似物，LHRH-II(Pyr-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH2)和類似物，西曲瑞克(CAS登記號120287-85-6)和類似物，替維瑞克/安雷利克斯(CAS登記號144743-92-O)和類似物，奧扎瑞克(D-63153;CAS登記號295350-45-7)和類似物，阿巴瑞克(CAS登記號183552-38-7)和類似物，地加瑞克(CAS登記號214766-78-6)和類似物，地肽瑞里(CAS登記號89662-30-6)和類似物，加尼瑞克(CAS登記號124904-93-4)和類似物，伊妥瑞克/安肽(CAS登記號112568-12-4)和類似物，GPR54受體配體，Kisspeptins和類似物，Kisspeptin-10/Kp-IO(CAS登記號374675-21-5)和類似物，Kisspeptin-13/Kp-13(CAS登記號374675-18-0)和類似物，Metastin(CAS登記號388138-21-4)和類似物，神經(jīng)激肽受體配體，NK1/NKA受體配體，NK2/NKB受體配體，NK3受體配體，物質(zhì)P(H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2;CAS登記號33507-63-0)和類似物，H-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Nle-NH2和類似物，[Sar'，Met(02)11]-物質(zhì)P和類似物，[Nle1。]-神經(jīng)激肽A(4-10)和類似物，[MePhe7]-神經(jīng)激肽B和類似物，[p-Ala8]-神經(jīng)激肽A(4-10)和類似物，緩激肽受體配體，Bl受體配體，B2受體配體，緩激肽(H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH;CAS登記號58-82-2)和類似物，desArg9[Leu8]-緩激肽和類似物，desArg9-緩激肽和類似物，LysdesArg'-緩激肽和類似物，LysdesArg9[Leu8]-緩激肽和類似物，[Hyp3,Tyr(Me)8]-緩激肽和類似物，D-Arg[Hyp3,D-Phe7，Leu8]-緩激肽和類似物，BKM718(CAS登記號259883-69-7)和類似物，BKM822(CAS登記號259884-10-1)和類似物，BKM570(CAS登記號259885-54-6)和類似物，BKM-638(CAS登記號259885-81-9)和類似物，GHS受體配體，葛瑞林(CAS登記號304853-26-7)和類似物，海沙瑞林(CAS登記號140703-51-l)和類似物，GHRP-1(CAS登記號141925-59-9)和類似物，GHRP-2(CAS登記號158861-67-7)和類似物，GHRP-6(His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;CAS登記號87616-84-0)和類似物，D-Lys3-GHRP-6和類似物，EP-1572(CAS登記號381231-18-1)和類似物，脫-辛?；鹑鹆趾皖愃莆?，松弛素受體配體，LGR7受體配體，LGR8受體配體，松弛素(CAS登記號9002-69-1)和類似物，胰島素樣3肽(INSL3;CAS登記號166515-61-3)和類似物，胰高血糖素樣肽l受體配體，胰高血糖素受體配體，胰高血糖素樣肽-l(GLP-1;CAS登記號89750-14-l)和類似物，胰高血糖素樣肽-2(GLP-2;CAS登記號116469-36-4)和類似物，縮膽嚢素受體配體，CCK1/CCKA受體配體，CCK2/CCKB受體配體，CCKC受體配體，縮膽囊素(CAS登記號9011-97-6)和類似物，神經(jīng)肽Y(NPY)受體配體，NPY1受體配體，NPY2受體配體，NPY3受體配體，神經(jīng)肽Y(NPY;CAS登記號82785-45-3)和類似物，[Leu"，Pro"]NPY和類似物，NPY-(13-36)和類似物，肽yy(CAS登記號106388-42-5)和類似物，內(nèi)皮素受體配體，ETA受體配體，ETB受體配體，內(nèi)皮素l(CAS登記號123626-67-5)和類似物，內(nèi)皮素2(CAS登記號122879-69-0)和類似物，內(nèi)皮素3(CAS登記號125692-40-2)和類似物，血管活性腸肽受體(VPACl,VIP1)配體，VPAC2/VIP2受體配體，PAC1/PACAP受體配體，PACAP(l-27)(CAS登記號137061-48-4)和類似物，PACAP(1-38)(CAS登記號137061-48-4)和類似物，PACAP(6-27)(CAS登記號137061-48-4)和類似物，PACAP(6-38)(CAS登記號137061-48-4)和類似物，血管活性腸多肽(VIP)(CAS登記號37221-79-7)和類似物，VIP(6-28)(CAS登記號37221-79-7)和類似物，[(Ac-His'，D-Phe2，Lys15，Arg"，Leu27)-VIP(1-7)-GRF(8-27)]和類似物，[Lys、Pro"，Arg"，Tyr6]-VIP和類似物，VEGF受體配體，NP-1受37體配體，神經(jīng)纖毛蛋白-1受體配體，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF;CAS登記號127464-60-2)和類似物，成纖維細(xì)胞生長因子受體配體，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF;CAS登記號62031-54-3)和類似物"，且優(yōu)選選自"八聚體肽，九聚體肽，十聚體肽，促黃體激素釋放激素(LHRH)，[D-Lys6]-LHRH,LHRH類似物，LHRH激動劑，曲普瑞林([D-Trp6]-LHRH)，LHRH拮抗劑，鈴蟾肽，鈴蟾肽類似物，鈴蟾肽拮抗劑，生長抑素，生長抑素類似物，血清白蛋白，人血清白蛋白(HSA)"。所有這些細(xì)胞結(jié)合分子及其類似物均為現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的。根據(jù)需要，給出了CAS登記號。然而，并非將細(xì)胞結(jié)合分子的范圍僅限于給出了相應(yīng)CAS登記號的那些。所謂術(shù)語細(xì)胞結(jié)合分子預(yù)期包括任意可能的結(jié)構(gòu)和/或功能變化形式/家族成員。涉及細(xì)胞結(jié)合分子的術(shù)語"類似物"意旨任意結(jié)構(gòu)和/或功能相關(guān)的本領(lǐng)域技術(shù)人員從現(xiàn)有技術(shù)中已知的細(xì)胞結(jié)合分子類似物，將它們指定為屬于本發(fā)明的范圍。其非限制性實(shí)例為，例如LHRH的類似物，諸如曲普瑞林，西曲瑞克等。涉及細(xì)胞結(jié)合分子的術(shù)語"類似物"還預(yù)期包括(如果應(yīng)用)所述細(xì)胞結(jié)合分子的激動劑和拮抗劑，即術(shù)語LHRH類似物在本發(fā)明范圍內(nèi)一定包括LHRH激動劑和LHRH拮抗劑。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中提供了上述式(I),(II)和(III)的化合物和上述實(shí)施方案，其中連接基B1和B2相同且細(xì)胞結(jié)合分子C1和C2相同。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中提供了上述式(I)，(II)和(III)的化合物和上述實(shí)施方案，其中式(IV)中連接基B2和細(xì)胞結(jié)合分子C2不存在。C1-B1-A(IV)。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中提供了上述式(I)，(II)和(III)的化合物和上述實(shí)施方案，其中A為式(III)的地索拉唑部分；Ri。，Rj。，Rkp，Rmp，R28,R30,R31，R32，R33，R34,R35，R36,R38，R40，R41，R42，R43，R44為氬；Rlp，Rnp—起形成雙鍵或獨(dú)立地選自"氫，烷氧基"；R27，R29—起形成雙鍵或環(huán)氧化物(環(huán)氧乙烷)；R37，R39—起形成雙鍵或環(huán)氧化物(環(huán)氧乙烷)；R25，R26彼此獨(dú)立地選自任選在烷基上被1、2或3個取代基取代的"烷基"，所述的取代基彼此獨(dú)立地選自"烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；蓟酋；蓟?烷基磺?；?，囟素，-F，-Cl，-Br，-1，-N3，-N02，=0，=S，=S(0)2，羥基，羰基，乙?；?，羧基，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基曱酸酯，a-氨基酸殘基，p-氨基酸殘基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基，二硫烷基和/或烷基-硫基"；Bl和/或B2彼此獨(dú)立地選自"二碳酸殘基連接基，琥珀?；?，戊二酰基"；CI和/或C2彼此獨(dú)立地選自"LHRH，[D-Lysl-LHRH，生長抑素，生長抑素類似物，人血清白蛋白(HSA)";o為1或2;p為l或2。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，n或o為l，m或p為l。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，n或o為2，m或p為2。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，該化合物選自"地索拉唑A1-琥珀?；?[D-LyslLHRH"(區(qū)域異構(gòu)體化合物11和12):地索拉唑El-琥珀酰基-[D-LyslLHRH"(區(qū)域異構(gòu)體化合物13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>"地索拉唑Z-(A'.二酰泉-『D-Lvs6]LHRH)2"(化合物17):NH，0V""NH、NH一O0Y、、iHNHOH2N入"地索拉唑Z-琥珀?；?生長抑素"(化合物18)O\H人OA在另一個方面中，本發(fā)明的目的令人意外地通過提供式(V)的地索拉唑化合物得以解決。其中:Zan，Zbn，Zcn，Zdn，Zem，Zfm，Zgn，Zhm，Zl，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7,Z8，Z9,Z10，Zll，Z12，Z13,Z14,Z15,Z16,Z17，Z18，Z19，Z20，Z21，Z22,Z23，Z24彼此獨(dú)立地選自"氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；?，芳基磺酰基，芳基-烷基磺酰基，卣素，羥基，羰基，乙?；?，羧基，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，a-氨基酸殘基，p-氨基酸殘基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基，二硫烷基和/或烷基-硫基"，它們?nèi)芜x在烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺酰基，芳基磺?；?，芳基-烷基磺?；?，羰基，乙?；?，羧基，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基曱酸酯，烷氧基，一-烷氨基，二-烷氨基，烷基-氰基，二硫烷基和/或烷基-硫基上被1、2或3個取代基取代，所述的取代基彼此獨(dú)立地選自"烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺酰基，芳基磺?；?，芳基-烷基磺酰基，囟素，-F，-Cl，-Br，-1，-N3，-N02，=0，=S，-S(0)2，羥基，羰基，乙?；?，羧基，羧基酯，-C(O)OH，-C(0)NH2,酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，a-氨基酸殘基，j3-氨基酸殘基，烷氧基，42氨基，亞氨基，羥基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基，二石克烷基和/或烷基-石克基"；條件是Za。，Zbn,Zcn，Zdn，Zen，Z"，Zg，Zhm,Zl,Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8，Z9，ZIO，Zll，Z12，Z13，Z14，Z15，Z16，Z17，Z18，Z19，Z20，Z21，Z22,Z23，Z24基團(tuán)中的至少一個獨(dú)立地選自"羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基曱酸酯，a-氨基酸殘基，p-氨基酸殘基，，；額外的條件是從"羧基酯"中排除乙?；蝗芜xZa^Zbn，Zcn，Zdn，Zera，Zf邁，Zgm，Zh邊，Zl，Z2，Z3，Z4，Z5,Z6，Z7，Z8，Z9，ZIO,Zll，Z12，Z13,Z14，Z15，Z16,Z17,Z18，Z19，Z20，Z21，Z22，Z23，Z24基團(tuán)中的任意兩個相鄰基團(tuán)Z可以構(gòu)成原子鍵而生成雙鍵或可以構(gòu)成環(huán)氧化物(環(huán)氧乙烷)，環(huán)氮乙烷(吖丙啶)，烷基-，環(huán)烷基-，環(huán)烷基-烷基-，雜芳基-，芳基-烷基-，雜芳基-烷基-，雜環(huán)基-和/或雜環(huán)基-烷基-取代的環(huán)氮乙烷(吖丙啶)，硫雜丙環(huán)和/或硫雜丙環(huán)-S-氧化物基團(tuán)；n為0,1，2，3;m為0，1，2，3。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案中提供了下式(VI)的地索拉唑化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中Zi。，Zj。，Zkp，Zip,Zmp，Znp，Z25，Z26，Z27，Z28，Z29，Z30,Z31,Z32，Z33,Z34，Z35，Z36，Z37,Z38，Z39，Z40，Z41，Z42，Z43，Z44彼此獨(dú)立地選自"氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳基-烷基磺?；?，囟素，羥基，羰基，乙酰基，羧基，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基曱酸酯，a-氨基酸殘基，|3-氨基酸殘基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基，二硫烷基和/或烷基-硫基"，它們?nèi)芜x在烷基，環(huán)烷基，環(huán)垸基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳基-烷基磺?；?，羰基，乙?；然?，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基曱酸酯，烷氧基，一-烷氨基，二-烷氨基，烷基-氰基，二硫烷基和/或烷基-硫基上被l、2或3個取代基取代，所述的取代基彼此獨(dú)立地選自"烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；?，芳基磺?；蓟?烷基磺?；?，鹵素，-F，-C1，-Br，-1，-N"-NO"=0，=S,=S(0)2，羥基，羰基，乙?；?，羧基，羧基酯，-C(0)0H，-C(0)NH2，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，a-氨基酸殘基，P-氨基酸殘基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基，二硫烷基和/或烷基-硫基"；條件是Zi。，Zjo,Zkp,Zip,Zmp，Znp，Z25，Z26，Z27，Z28,Z29，Z30，Z31，Z32,Z33，Z34，Z35，Z36，Z37，Z38，Z39，Z40，Z41，Z42，Z43,Z44基團(tuán)中的至少一個獨(dú)立地選自"羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，a-氨基酸殘基，p-氨基酸殘基"；額外的條件是從"羧基酯"中排除乙酰基；任選Zio，Zj。，Zkp，Zip,Zmp，Znp，Z25，Z26，Z27,Z28，Z29，Z30，Z31，Z32，Z33，Z34，Z35，Z36，Z37,Z38,Z39，Z40，Z41，Z42，Z43,Z44基團(tuán)中的任意兩個相鄰基團(tuán)Z可以構(gòu)成原子鍵而生成44雙鍵或可以構(gòu)成環(huán)氧化物(環(huán)氧乙烷)，環(huán)氮乙烷(吖丙啶)，烷基-，環(huán)烷基-，環(huán)烷基-烷基-，雜芳基-，芳基-烷基-，雜芳基-烷基-，雜環(huán)基一和/或雜環(huán)基-烷基-取代的環(huán)氮乙烷(吖丙啶)，硫雜丙環(huán)和/或硫雜丙環(huán)-S-氧化物基團(tuán)；o為0，1，2，3;p為0，1，2,3。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中提供了式(V)和(VI)的地索拉唑化合物，其中n或o為l且m或p為l。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中提供了式(V)和(VI)的地索拉唑化合物，其中n或o為2，m或p為2。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，地索拉唑衍生物選自區(qū)域異構(gòu)體化合物1和2:化合物4:異構(gòu)體化合物5和6:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>/本文一般[上述式(I)_(VI)和不同的R基團(tuán)]和清楚地列舉的所有化合物，即地索拉唑軛合物和地索拉唑衍生物在下文中稱作(本)發(fā)明的化合物。除非在本說明書或權(quán)利要求中另有陳述，否則用于解釋本發(fā)明上述化合物表示的術(shù)語具有如下含義術(shù)語"取代的"意旨相應(yīng)的基或基團(tuán)帶有一個或多個取代基。如果基團(tuán)帶有多個取代基并且指定了不同取代基的選擇，那么取代基彼此獨(dú)立地選擇并且不一定相同。術(shù)語"未取代的"意旨相應(yīng)的基團(tuán)不帶有取代基。術(shù)語"任選取代的"意旨相應(yīng)的基團(tuán)未被取代或被一個或多個取代基取代。術(shù)語"被至多3個取代基取代，，意旨相應(yīng)的基或基團(tuán)被一個或兩個或三個取代基取代。術(shù)語"烷基"就本發(fā)明的目的而言包括具有CI-C12個碳原子的無環(huán)飽和，部分不飽和或不飽和烴類，它們可以為直鏈或支鏈的并且可以包含一個或多個雙鍵和/或一個或多個三鍵。術(shù)語"烷基"優(yōu)選表示l-8個、特別優(yōu)選1-6個碳原子的烷基。合適的烷基的實(shí)例為甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，異丁基，仲-丁基，叔丁基，正_戊基，異-戊基，新-戊基，叔戊基，2-或3-甲基-戊基，正-己基，2-己基，異己基，正-庚基，正-辛基，正-壬基，正-癸基，正-十一基，正-十二烷基，正-十四烷基，正-十六烷基，正-十八基，正-二十碳烷基，正-二十二烷基，乙烯基(ethylenyl)(乙烯基(vinyl))，丙烯基(-CH20CH2;-CH-CH-CH3，-C(=CH2)-CH3)，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，辛二烯基，十八烯基，十八-9_烯基，二十碳烯基，二十-ll-烯基，(Z)-二十-ll-烯基，二十二烯基，二十二-13-烯基，(Z)-二十二-13-烯基，乙炔基，丙炔基(-CH廣CsCH,-CsC-CH》，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基和辛炔基。術(shù)語"環(huán)烷基"表示飽和或部分不飽和的非-芳族環(huán)狀烴基/基團(tuán)，其含l、2或3個環(huán)，包括單環(huán)烷基，雙環(huán)烷基和三環(huán)烷基，并且包含構(gòu)成環(huán)的總計(jì)3-20個碳原子，優(yōu)選3-10，最優(yōu)選(C廣CJ-環(huán)烷基。合適的環(huán)烷基的實(shí)例為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)癸基，環(huán)己烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)辛二烯基。術(shù)語"環(huán)烷基-烷基"意旨以下基團(tuán)，其中環(huán)烷基通過烷基連接，其中烷基和環(huán)烷基具有本文定義的含義，優(yōu)選(C3-Cs)-環(huán)烷基-(d-C4)-烷基。其實(shí)例為環(huán)丙基甲基，環(huán)己基甲基，環(huán)戊基乙基，環(huán)己蜂基乙基o術(shù)語"芳基"意旨具有3-14，優(yōu)選5-14個碳原子的芳族炫系。術(shù)語"芳基"還包括系統(tǒng)，其中芳族環(huán)為雙-或多環(huán)飽和、部分不飽和和/或芳族系統(tǒng)的組成部分，諸如為芳族環(huán)與如本文定義的"芳基"，"環(huán)烷基"，"雜芳基"或"雜環(huán)基"通過芳基的任意期望的和可能的環(huán)成員稠合。這類"芳基"可以通過任意環(huán)成員連接。"芳基"的實(shí)例特別為苯基，聯(lián)苯基，萘基和蒽基，還有茚滿基，茚基或1，2,3，4-四氫萘基。術(shù)語"雜芳基，，意旨包含至少l個、如果合適也可以包含2，3,4或5個雜原子，優(yōu)選氮、氧和/或硫的5-，6-或7-元環(huán)狀芳族基團(tuán)，其中雜原子相同或不同。氮原子數(shù)量優(yōu)選為0，1、2或3，且氧和硫原子數(shù)量獨(dú)立地為0或1。術(shù)語"雜芳基"還包括系統(tǒng)，其中芳族環(huán)為雙-或多環(huán)飽和，部分不飽和和/或芳族系統(tǒng)的組成部分，諸如為芳族環(huán)與如本文定義的"芳基"，"環(huán)烷基"，"雜芳基"或"雜環(huán)基"通過雜芳基的任意期望和可能的環(huán)成員稠合。這類"雜芳基，，可以通過任意的環(huán)成員連接。"雜芳基"的實(shí)例包括吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，喁唑基，噍二唑基，異噁唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嘹基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，咪唑基，三唑基，四唑基，噠溱基，酞溱基，吲唑基，吲嗪基，喹喔啉基，喹唑啉基，蝶啶基，咔唑基，吩嗪基，吩喁嗪基，吩噻嗪基，吖啶基。術(shù)語"芳基-烷基"和"雜芳基-烷基"意旨以下基團(tuán)，其中芳基或雜芳基通過烷基連接，其中烷基，芳基和雜芳基具有本文定義的含義。優(yōu)選的"芳基-烷基"為苯基-(d-C4)-烷基，優(yōu)選千基或苯乙基。優(yōu)選的"雜芳基-烷基，，為吲哚基-(C「C4)-烷基，優(yōu)選1^吲哚-3-基-甲基或2-(l^吲哚-3-基)-乙基。術(shù)語"雜環(huán)基"意旨3-20，優(yōu)選5或6-14環(huán)原子的單-或多環(huán)系，其包含碳原子和l、2、3、4或5個雜原子，特別是氮、氧和/或硫，它們相同或不同。該環(huán)系可以為飽和的，單-或多環(huán)不飽和的，但不可以為芳族的。就由至少兩個環(huán)組成的環(huán)系而言，這些環(huán)可以為稠合的或螺，否則就是連接的。這類"雜環(huán)基"可以通過任意的環(huán)成員連接。術(shù)語"雜環(huán)基"還包括系統(tǒng)，其中雜環(huán)為雙-或多環(huán)飽和、部分不飽和和/或芳族系統(tǒng)的組成部分，諸如其中雜環(huán)與如本文定義的"芳基"，"環(huán)烷基"，"雜芳基"或"雜環(huán)基"通過任意期望和可能的雜環(huán)基的環(huán)成員稠合。"雜環(huán)基"的實(shí)例包括吡咯烷基，噻吡咯烷基(thiapyrrolidinyl)，哌啶基，哌嚷基，喁派嚷基，鳴嗛咬基，噁二唑基，四氫呋喃基，咪唑烷基，噻唑烷基，四氫吡喃基，嗎啉基，四氫蓉吩基，二氫吡喃基。術(shù)語"雜環(huán)基烷基"意旨以下基團(tuán)，其中雜環(huán)基通過烷基連接，其中烷基和雜環(huán)基具有本文定義的含義。優(yōu)選雜環(huán)基-(d-Cj-烷基。術(shù)語"烷基磺?；?，，，"芳基磺?；?和"芳基-烷基磺酰基"意旨以下基團(tuán)，其中烷基，芳基或芳基-烷基通過-so廣基團(tuán)連接，其中烷基，芳基和芳基-烷基具有本文定義的含義。實(shí)例為曱磺?；捅交酋；?。術(shù)語"卣素"，"卣原子"或"卣素取代基"(Hal-)意旨一個或(如果合適)多個氟(F，氟)，溴(Br，溴)，氯(C1，氯)或碘(I，殃)原子。命名"二卣代"，"三面代"和"全卣代"分別意旨兩個，三個和四個取代基，其中每個取代基可以獨(dú)立地選自氟，氯，溴和碘。"面素"優(yōu)選意旨氟，氯或溴原子。50術(shù)語"羰基"意旨以下基團(tuán)，其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基和/或雜環(huán)基-烷基通過-c(o)-基團(tuán)連接，其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基和/或雜環(huán)基-烷基具有本文定義的含義。實(shí)例為-C(0)-CH3，-C(0)-CH2CH3,-C(O)-異丙基和-C(O)-tBu(tBu=叔丁基)。術(shù)語"羧基"意旨以下基團(tuán)，其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基和/或雜環(huán)基-烷基通過-C(0)0-基團(tuán)連接，其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基和/或雜環(huán)基-烷基具有本文定義的含義。實(shí)例為-C(0)0-CH3和-C(0)0-苯基。術(shù)語"羧基酯，，意旨以下基團(tuán)，其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基和/或雜環(huán)基-烷基通過-oc(o)-基團(tuán)連接，其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基和/或雜環(huán)基-烷基具有本文定義的含義。實(shí)例為乙?；?，-oc(o)-苯基等。術(shù)語"碳酸酯"意旨以下基團(tuán)，其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基和/或雜環(huán)基-烷基通過-oc(o)o-基團(tuán)連接，其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基和/或雜環(huán)基-烷基具有本文定義的含義。實(shí)例為-OC(0)0-CH3和-OC(0)0-苯基。術(shù)語"氨基甲酸酯，，意旨以下基團(tuán)，其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基和/或雜環(huán)基-烷基通過-OC(O)NH-基團(tuán)，-NHC(O)O-基團(tuán)，-OC(O)NR-基團(tuán)或-NRC(O)O-基團(tuán)連接，其中R獨(dú)立地選自"烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，鹵素，-F，-Cl，-Br，-1，-N3，-N02，羥基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基"，其中炕基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)51基，雜環(huán)基-烷基，烷氧基，肼基和/或烷基-氰基具有本文定義的含義。術(shù)語"a-氨基酸殘基"就本發(fā)明的目的而言意旨所有已知的20種蛋白質(zhì)來源的a-氨基酸以及天然存在的(即在任何生物系統(tǒng)中的)a-氨基酸，例如硒基半胱氨酸，吡咯賴氨酸，瓜氨酸，鳥氨酸，高半胱氨酸，甲基精氨酸，^-乙酰賴氨酸，y-羧基谷氨酸，5-羥賴氨酸，3-甲基組氨酸和/或《^^-三甲基賴氨酸。在此，"殘基"意旨完整的氨基酸部分，包括a-碳原子連接的側(cè)鏈和骨架。術(shù)語"a-氨基酸殘基"就本發(fā)明的目的而言，還意旨所有已知的非蛋白質(zhì)來源的a-氨基酸，它們已知也不是天然存在的(即在任何生物系統(tǒng)中)。實(shí)例為正亮氨酸，環(huán)己基甘氨酸，2-萘基丙氨酸，取代的a-氨基酸(例如卣素取代的Tyr或Phe)和被保護(hù)的a-氨基酸側(cè)鏈，其中保護(hù)基，諸如Fmoc，Boc，Cbz，Aloc，三苯甲基，乙?；?或節(jié)基直接連接官能基(例如氨基，羥基和/或羧基殘基)/與之反應(yīng)。在此，"殘基"意旨完整的氨基酸部分，包括a-碳原子連接的側(cè)鏈和骨架。因此術(shù)語"p-氨基酸殘基"就本發(fā)明的目的而言，意旨所有已知的p-氨基酸，它們非蛋白質(zhì)來源，也非已知的天然存在的(即在任何生物系統(tǒng)中)。在這方面，"殘基"意旨完整的氨基酸部分，包括(3-碳原子連接的側(cè)鏈和骨架。術(shù)語"烷氧基"意旨以下基團(tuán)，其中"烷基，，，"環(huán)烷基，，，"環(huán)烷基-烷基"，"芳基"，"芳基-烷基"，"雜芳基"，"雜芳基-烷基"，"雜環(huán)基"和/或"雜環(huán)基-烷基"通過氧原子(-o-基)連接，其中"烷基"，"環(huán)烷基"，"環(huán)烷基-烷基"，"芳基"，"芳基-烷基"，"雜芳基"，"雜芳基-烷基"，"雜環(huán)基"和"雜環(huán)基-烷基"具有本文定義的含義。術(shù)語"一-烷氨基"和"二-烷氨基"意旨以下基團(tuán)，其中一個或兩個烷基分別通過氮原子連接，其中烷基具有本文定義的含義。實(shí)例為乙氨基，二甲氨基和異丙基乙氨基。術(shù)語"肼基"意旨C-N-NH-，NH-N-C-，C-N-NR-和/或NR-N-C-基團(tuán)，其中R獨(dú)立地選自"烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，52芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，鹵素，-F，-Cl，-Br,-1，-N3，-N02，鞋基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，肼基,氰基，烷基-氰基，巰基，，，其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，垸氧基，肼基和/或烷基-氰基具有本文定義的含義。術(shù)語"烷基-氰基"意旨以下基團(tuán)，其中烷基通過氰基連接，其中烷基具有本文定義的含義。實(shí)例為甲基氰基和正-丙基氰基。術(shù)語"二硫烷基"意旨以下基團(tuán)，其中烷基通過-S-S-基團(tuán)連接，其中烷基具有本文定義的含義。術(shù)語"烷基-硫基"意旨以下基團(tuán)，其中烷基通過疏原子連接，其中烷基具有本文定義的含義。關(guān)注本發(fā)明的所有立體異構(gòu)體，無論是混合物形式還是純和或基本上純的形式。本發(fā)明的化合物可以在任意碳原子上，包括取代基中的任何一個碳原子上具有不對稱中心。因此，本發(fā)明的化合物可以以其外消旋物形式、純的對映體和/或非對映體形式或這些對映體和/或非對映體的混合物形式存在。這些混合物可以具有任意期望混合比例的立體異構(gòu)體。所有這些不同的立體化學(xué)形式和混合物均屬于本發(fā)明的范圍。因此，例如，可以通過本身公知的方法將具有一個或多個手性中心并且作為外消旋物或非對映體混合物存在的本發(fā)明化合物分級分離成其光學(xué)純的異構(gòu)體，即對映體或非對映體。本發(fā)明化合物的分離可以通過使用手性或非手性相的柱分離、或者通過從任選的光學(xué)活性溶劑中重結(jié)晶、或者使用光學(xué)活性酸或堿或者通過使用光學(xué)活性試劑例如光學(xué)活性醇衍生、且隨后除去該基團(tuán)來進(jìn)行。為了避免疑問，本發(fā)明的化合物可以以所有可能的雙鍵異構(gòu)體形式存在，諸如"純"E-或Z-異構(gòu)體或這些雙鍵異構(gòu)體的混合物。如果可能，本發(fā)明的化合物可以以互變體形式存在。同樣可能的情況是本發(fā)明的化合物為任意期望的前體藥物，例如酯類，碳酸酯類，氨基甲酸酯類，脲類，酰胺類或磷酸酯類形式，其中實(shí)際生物活性形式僅通過代謝釋放?？梢栽隗w內(nèi)被轉(zhuǎn)化成生物活性劑(即本發(fā)明的化合物)的任意的化合物為屬于本發(fā)明范圍和精神的前體藥物。各種形式的前體藥物為本領(lǐng)域眾所周知的并且描述在如下文獻(xiàn)中，例如(i)ThePracticeofMedicinalChemistry(WermuthCG等，Chapter31，AcademicPress1996);(ii)DesignofProdrugs(editor:BundgaardH，Elsevier1985);和(iii)ATextbookofDrugDesignandDevelopment(Krogsgaard-LarsonP和BundgaardH,eds.，Chapter5:113-191，HarwoodAcademicPublishers1991)。將所述參考文獻(xiàn)引入本文作為參考。進(jìn)一步已知化學(xué)物質(zhì)可以在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成代謝物，如果合適，這些代謝物同樣引起期望的生物作用-在某些情況中甚至是以更顯著的形式。本發(fā)明的任意化合物在體內(nèi)可以通過代謝轉(zhuǎn)化成任意生物活性化合物，它們均屬于本發(fā)明范圍和精神的代謝物。本發(fā)明的化合物如果具有足夠的堿性基團(tuán)，例如伯，仲或叔胺，那么可以使用無機(jī)酸或有機(jī)酸將它們轉(zhuǎn)化成鹽。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選與鹽酸，氫溴酸，碘酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，碳酸，曱酸，乙酸，磺基乙酸，三氟甲磺酸，草酸，丙二酸，馬來酸，琥珀酸，酒石酸，外消旋酸，蘋果酸，樸酸，扁桃酸，富馬酸，乳酸，檸檬酸，牛磺膽酸，戊二酸，硬脂酸，谷氨酸或天冬氨酸形成。形成的鹽特別為鹽酸鹽，氯化物，氫溴酸鹽，溴化物，碘化物，硫酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，碳酸鹽，碳酸氫鹽，甲酸鹽，乙酸鹽，磺基乙酸鹽，三氟甲磺酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，蘋果酸鹽，雙羥萘酸鹽，扁桃酸鹽，富馬酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，戊二酸鹽，硬脂酸鹽，天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽類。由本發(fā)明化合物形成的鹽的化學(xué)計(jì)量也可以為l的整數(shù)或非整數(shù)倍。本發(fā)明的化合物如果包含足夠的酸性基團(tuán)，例如羧基，磺酸，磷酸或酚基，那么可以用無機(jī)堿和有機(jī)堿將它們轉(zhuǎn)化成其生理學(xué)可耐受的鹽。合適的無機(jī)堿的實(shí)例為銨，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化釣，且合適的有機(jī)堿為乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，乙二胺，叔丁胺，叔辛胺，去氫樅胺，環(huán)己胺，二節(jié)基乙二胺和賴氨酸。由本發(fā)明化合物形成的鹽的化學(xué)計(jì)量還可以為1的整數(shù)或非整數(shù)倍。同樣可能的情況是本發(fā)明的化合物為其溶劑合物形式，且特別是例如可以通過從溶劑或水溶液中結(jié)晶的水合物。另外可能的情況是一個，兩個，三個或任意數(shù)量的溶劑化物或水分子與本發(fā)明的化合物合并成溶劑合物和水合物。已知化學(xué)物質(zhì)形成以不同有序狀態(tài)存在的固體，稱作多晶型物或修飾物。多晶型物的各種修飾物在其物理特性方面明顯不同。本發(fā)明穩(wěn)定的。二發(fā)明化合物的所有這i多晶型物均被視為屬)二發(fā)明的范圍。本發(fā)明的化合物的特征有利地在于強(qiáng)生物作用。就本發(fā)明的地索拉唑軛合物而言，它們因增加的內(nèi)在功效而優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的輒合物。此外，特別地，雙-取代的C1-B1-A-B2-C2軛合物在釋放細(xì)胞毒性地索拉唑部分前令人意外地展示出較高的特異性和降低的毒性。利用本發(fā)明軛合物的特異性來靶向所關(guān)注的(肺瘤)組織是可能的，例如通過使用所需的受體-配體作為使所述輒合物定向于表達(dá)這類受體(腫瘤)的組織的細(xì)胞結(jié)合分子。此外，特異性耙向有利地導(dǎo)致所述軛合物在原位(在腫瘤部位)具有高局部濃度，導(dǎo)致功效明顯增加。這些優(yōu)點(diǎn)可以轉(zhuǎn)化為在臨床上給予的可能藥物的劑量降低和不良藥物副作用較少或沒有。在另一個方面中，通過提供制備本發(fā)明化合物的方法令人意外地解決了本發(fā)明的目的。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了制備本發(fā)明化合物的方法，包括下列步驟a)使地索拉唑化合物與連接基、優(yōu)選與連接基酸酐反應(yīng)而得到單-和/或雙官能化地索拉唑-連接基部分，b)任選從反應(yīng)離析物和副產(chǎn)物中分離(純化)單-和/或雙官能化地索拉唑-連接基部分，c)使任選分離(純化)的單-和/或雙官能化地索拉唑-連接基部分與細(xì)胞結(jié)合分子偶聯(lián)而得到式(DC1-B1-A-B2-C2和/或式(IV)Cl-Bl-A的地索拉唑軛合物，d)任選從反應(yīng)離析物和副產(chǎn)物中分離(純化)式(I)C1-B1-A-B2-C2和/或式(IV)C1-B1-A的地索拉唑軛合物?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物給予各種哺乳動物種類，包括人，以治療或預(yù)防生理學(xué)和/或病理生理學(xué)情況。就本發(fā)明的目的而言，將所有哺乳動物種類視為包括的范圍。優(yōu)選這類哺乳動物選自"人，家養(yǎng)動物，牛，家畜類，寵物，母牛，綿羊，豬，山羊，矮種馬，驢，驢騾(hinny)，騾子(mule)，騾，野兔，家兔，貓，狗，豚鼠，倉鼠，大鼠，小鼠"。更優(yōu)選這類哺乳動物為人。在另一個方面中，通過提供用于制備藥物的本發(fā)明的化合物而令人意外地解決了本發(fā)明的目的。在另一個方面中，令人意外地通過提供用于制備治療和/或預(yù)防如下疾病的藥物的本發(fā)明化合物解決了本發(fā)明的目的"急性白血病，腺癌，基底細(xì)胞癌，良性腫瘤，膀胱癌，腸癌，腦瘤，乳腺癌，支氣管癌，類癌，癌，宮頸癌，宮頸癌，慢性白血病，結(jié)腸癌，結(jié)腸癌，結(jié)腸直腸癌，結(jié)締組織癌，子宮體癌，子宮內(nèi)膜癌，食管癌，尤因肉瘤，胃泌素瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，婦科腫瘤，頭和/或頸癌，肝胚細(xì)胞瘤，肝細(xì)胞瘤，增生，過度增生性疾病，眼內(nèi)黑素瘤，卡波西肉瘤，喉癌，喉癌，平滑肌瘤(leimoyoma)，白血病，肝腫瘤，肺癌，非小細(xì)胞肺癌，淋巴瘤，惡性腫瘤，乳癌，髓母細(xì)胞瘤，黑素瘤，多發(fā)性骨髓瘤，腎母細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，前列腺癌，直腸癌，腎癌，腎細(xì)胞癌，眼癌，桿狀瘤，肉瘤，皮膚癌，軟組織肉瘤，實(shí)體瘤，骨髄癌(spinalioma)，胃癌，睪丸癌，胸腺瘤，甲狀腺癌，從腦和/或神經(jīng)系統(tǒng)和/或腦膜開始的腫瘤(W099/01764)，尿道癌和/或子宮癌。"在另一個方面中，通過提供用于制備藥物的本發(fā)明的化合物令人意外地解決了本發(fā)明的目的，其中所述的藥物還包含至少一種額外的藥物活性物質(zhì)。在另一個方面中，通過提供用于制備藥物的本發(fā)明的化合物令人意外地解決了本發(fā)明的目的，其中在使用至少一種額外的藥理活性物質(zhì)治療之前和/或治療過程中和/或治療之后施用該藥物。在另一個方面中，通過提供用于制備藥物的本發(fā)明的化合物令人意外地解決了本發(fā)明的目的，其中在放射治療和/或手術(shù)治療之前和/或過程中和/或之后給予該藥物。在本發(fā)明的過程中，本發(fā)明的化合物由此可以作為單一物質(zhì)給藥或與所有已知藥理活性物質(zhì)在聯(lián)合治療過程中聯(lián)合給藥。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了用于上述例舉的應(yīng)用的本發(fā)明化合物，其中額外的藥理學(xué)活性物質(zhì)選自"DM拓樸異構(gòu)酶I和/或II抑制劑，DNA嵌入劑，烷化劑，微管去穩(wěn)定劑，激素-和/或生長因子受體激動劑和/或拮抗劑，信號傳導(dǎo)抑制劑，針對生長因子及其受體的抗體，激酶抑制劑，抗代謝藥"。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了用于上述例舉的應(yīng)用的本發(fā)明化合物，其中額外的藥理學(xué)活性物質(zhì)選自"放線菌素D，氨魯米特，天冬酰胺酶，阿伐他汀，硫唑嘌呤，BCNU(卡莫司汀)，博來霉素，白消安，卡鉑，CCNU(洛莫司汀)，苯丁酸氮芥，順鉬，門冬酰胺酶，環(huán)磷酰胺，阿糖胞苷，更生霉素，柔紅霉素，己烯雌酚，多西他賽，多柔比星(阿霉素)，DTIC(達(dá)卡巴嗪(dacarbacin))，表柔比星，埃坡霉素，艾比特思，赤羥基壬基腺嘌呤，炔雌醇，依托泊苷，磷酸氟達(dá)拉濱，氟甲睪酮，氟他胺，吉西他濱，格列衛(wèi)(gleevec)/格列衛(wèi)57(glivec),赫賽汀，六甲蜜胺，羥基脲，己酸羥孕酮，伊達(dá)比星，異環(huán)磷酰胺，干擾素，伊麗沙，伊立替康，L-天冬酰胺酶，亞葉酸(釣)，氮芥，醋酸甲羥孕酮，醋酸甲地孕酮，美法侖，美司鈉，甲氨蝶呤，絲裂霉素C，米托坦，米托蒽醌，磷乙天冬氨酸(PALA)，奧沙利鉑，紫杉醇，噴司他丁，普利霉素，潑尼松龍，潑尼松，丙卡巴肼，雷洛昔芬，雷帕霉素，司莫司汀，索拉非尼，鏈佐星，他莫昔芬，塔西法，泰素帝，替尼泊苷，丙酸睪酮，硫鳥嘌呤，塞替派，托泊替康，三羥甲密胺(trimethylemelamine)，尿苷，長春堿，長春新堿，長春地辛，長春瑞濱，2、2'-二氟脫氧胞苷，5-氟脫氧尿苷單磷酸，5-氮胞苷克拉屈濱，5-氟脫氧尿苷，5-氟尿嘧啶(5-FU)，6-巰嘌呤，，?？梢园凑展绞浇o予本發(fā)明的化合物。給藥途徑由此可以為任意途徑，它將活性化合物有效地轉(zhuǎn)運(yùn)至適當(dāng)或期望的作用部位，例如通過非口服或口服方式，特別是通過靜脈內(nèi)，局部，透皮，肺，直腸，陰道內(nèi)，鼻部或非腸道或通過植入給藥。優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥。將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成可以給藥的形式并且如果合適可與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。合適的賦形劑和載體描述在例如Ullman'sEncyclopediaofTechnicalChemistry,Vol.4，(1953),l-39;JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.52(1963)，918，參見下文；H.v.Czetsch-Lindenwald，"HilfsstoffeftirPharmazieandangrenzendeGebiete"'，Pharm.Ind.2，1961，72etseq.;Dr.H.P.Fiedler,"LexikonderHilfsstoffeftirPharmazie,KosmetikandangrenzendeGebiete，，，CantorKG,AulendorfinWiirttemberg，1971中。非口服給藥例如可以通過靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)注射無菌水溶液或油溶液、混懸液或乳劑，通過植入物或軟骨劑、霜劑或栓劑進(jìn)行。如果合適，緩釋制劑給藥也是可能的。植入物可以包含惰性材料，例如生物可降解聚合物或合成硅氧烷，例如硅橡膠。陰道內(nèi)給藥也是可能的，例如通過陰道環(huán)。子宮內(nèi)給藥也是可能的，例如通過子宮帽或其它合適的子宮內(nèi)裝置。還提供了透皮給藥，特別是通過適合于該目的的制劑和/或合適的方式，例如貼劑?？诜o藥例如可以以固體形式進(jìn)行，如片劑，膠嚢，凝膠膠囊，包衣片，顆?；蚍勰?，也可以為可飲用溶液形式。為了口服給藥，可以將本發(fā)明的化合物與已知和常用的生理可耐受的賦形劑和栽體合并，例如阿拉伯膠，滑石粉，淀粉，糖，例如甘露糖醇，甲基纖維素，乳糖，明膠，表面活性劑，硬脂酸鎂，環(huán)糊精，含水或無水載體，稀釋劑，分散劑，軟化劑，潤滑劑，防腐劑和矯味劑(例如精油)。還可以將本發(fā)明的化合物分散于微粒，例如納米粒組合物中。如上所述，還可以將本發(fā)明的化合物與其它活性藥物組分合并。就聯(lián)合治療的目的而言，能夠同時或分別給予各活性組分，特別是通過相同途徑(例如靜脈內(nèi))或通過分開的途徑(例如靜脈內(nèi)和作為口服施用)。它們可以存在并且以相同或不同用量在單位劑量中給予。如果存在適當(dāng)，那么還能夠使用特定的劑量方案。在這種方式中，還能夠彼此合并多種具有通式的本發(fā)明的新化合物。劑量可以在寬范圍內(nèi)改變，這取決于生理學(xué)和/或病理生理學(xué)情況的類型和/或嚴(yán)重性、給藥方式、所治療受試者的年齡、性別、體重、和敏感性。在本領(lǐng)域技術(shù)人員范圍內(nèi)可以確定本發(fā)明化合物和/或額外藥理學(xué)活性物質(zhì)的"藥理學(xué)有效量，，。給藥可以以單劑量或多個單獨(dú)劑量進(jìn)行。合適的單位劑量為，例如每kg患者體重0.0001mg-100mg活性組分，即本發(fā)明的至少一種化合物，且如果合適，至少一種額外的藥理學(xué)活性物質(zhì)。本發(fā)明在另一個方面中涉及藥物組合物，其包含藥理學(xué)活性用量的至少一種本發(fā)明的化合物，特別是"地索拉唑Al-琥珀酰基-[D-LyslLHRH(區(qū)域異構(gòu)體化合物11和12)，地索拉唑El-琥珀?；?[D-LyslLHRH(區(qū)域異構(gòu)體化合物13和14)，地索拉唑Al-(琥珀酰基-[D-Lys6]LHRH)2(化合物15)，地索拉唑Z-琥珀?；?[D-Lys6]LHRH(化合物16)，地索拉唑Z-(戊二酰基-[D-LyslLHRH)2(化合物17)，地索拉唑Z-琥珀?；?生長抑素(化合59物18),區(qū)域異構(gòu)體化合物1和2，化合物3，化合物4，區(qū)域異構(gòu)體化合物5和6，化合物7，化合物9，化合物10，化合物19，化合物20，化合物21"。在另一個方面，這類藥物組合物還可以包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑和/或可以包含至少一種額外的藥理學(xué)活性物質(zhì)。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，這類額外的藥理學(xué)活性物質(zhì)選自"DNA拓樸異構(gòu)酶I和/或II抑制劑，DNA嵌入劑，烷化劑，微管去穩(wěn)定劑，激素-和/或生長因子-受體-激動劑和/或-拮抗劑，信號傳導(dǎo)抑制劑，針對生長因子及其受體的抗體，激酶抑制劑，抗代謝藥"。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，這類額外的藥理學(xué)活性物質(zhì)選自"放線菌素D，氨魯米特，天冬酰胺酶，阿伐他汀，硫唑嘌呤，BCNU(卡莫司汀)，博來霉素，白消安，卡鉑，CCNU(洛莫司汀)，苯丁酸氮芥，順鉑，門冬酰胺酶，環(huán)磷酰胺，阿糖胞苷，更生霉素，柔紅霉素，己烯雌酚，多西他賽，多柔比星(阿霉素)，DTIC(達(dá)卡巴嚷)，表柔比星，埃坡霉素，艾比特思，赤羥基壬基腺嘌呤，炔雌醇，依托泊苷，磷酸氟達(dá)拉濱，氟甲睪酮，氟他胺，吉西他濱，格列衛(wèi)(gleevec)/格列衛(wèi)(glivec)，赫賽汀，六甲蜜胺，羥基脲，己酸羥孕酮，伊達(dá)比星，異環(huán)磷酰胺，干擾素，伊麗沙，伊立替康，L-天冬酰胺酶，亞葉酸，氮芥，醋酸甲羥孕酮，醋酸甲地孕酮，美法侖，美司鈉，甲氨蝶呤，絲裂霉素C,米托坦，米托蒽醌，磷乙天冬氨酸(PALA)，奧沙利鉑，紫杉醇，噴司他丁，普利霉素，潑尼松龍，潑尼松，丙卡巴肼，雷洛昔芬，雷帕霉素，司莫司汀，索拉非尼，鏈佐星，他莫昔芬，塔西法，泰素帝，替尼泊苷，丙酸睪酮，硫鳥嘌呤，塞替派，托泊替康，三羥甲密胺，尿苷，長春堿，長春新堿，長春地辛，長春瑞濱，2'，2'-二氟脫氧胞苷，5-氟脫氧尿苷單磷酸，5-氮胞苷克拉屈濱，5-氟脫氧尿苷，5-氟尿嘧啶(5-FU),6-巰嘌呤"。就本發(fā)明的藥物組合物而言，本發(fā)明的至少一種化合物以藥理學(xué)有效用量存在，優(yōu)選單位劑量，例如上述單位劑量，特別是和優(yōu)選能夠進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥的給藥形式。此外，組合物的其它方面參考與所述本發(fā)明化合物的可能應(yīng)用和給藥有關(guān)的內(nèi)容。在另一個方面中，通過提供試劑盒令人意外地解決了本發(fā)明的目的，所述的試劑盒包含藥理學(xué)活性用量的本發(fā)明至少一種化合物和藥理學(xué)活性用量的如上述所定義的至少一種額外的藥物活性物質(zhì)?；瘜W(xué)合成用于制備式(I)CI-Bl-A-B2-C2和(IV)C1-B1-A的地索拉唑軛合物的一般合成方法在本部分中給出。用于獲得地索拉唑的總體合成和/或分離策略為現(xiàn)有技術(shù)中公知的并且例如描述在下列現(xiàn)有技術(shù)對比文件中JansenR等，LieMgsAnn.Chem.1994，(8):759-773;WO2004/024149;Wipf等，Chem.Biol.DrugDes.2006，67(1):66-73);HillierMC等，J.Org.Chem.2001，66:6037-6045;HartungIV等，OrganicLetters2002，4(19):3239-3242;WipfP等，J.Am.Chem.Soc.2004，126(47):15346-15347;CarvalhoR等，Gene2005,359:91-98;KoppM等，Chembiochem.2005，6(7):1277-1286;WO2006/075013。地索拉喳ZCH/H3C(地索拉喳Z)可以完全通過化學(xué)方式按照上述現(xiàn)有技術(shù)的描述合成，或通過實(shí)施例部分的n)中例舉的發(fā)酵產(chǎn)生。本發(fā)明的軛合物的合成通過基于有機(jī)化學(xué)的常用溶液進(jìn)行。a.通過使用有機(jī)酸酐，酯化衍生地索拉唑的仲羥基在典型的反應(yīng)中，將固體地索拉唑溶解于不含水的吡啶，預(yù)先用分子篩(40nm)干燥。在氮?dú)鈿夥罩?，加入對不同地索拉唑分子?nèi)可利用的2個仲OH-基團(tuán)的單或雙-酯化所計(jì)算的1-2.5mol當(dāng)量DMAP和1.5-10mol當(dāng)量有機(jī)酸酐(戊二酸酐，琥珀酸酐)。任選向反應(yīng)體系中加入分子篩以確保整個過程不含水的狀態(tài)。就相應(yīng)期望的衍生物而言，任選在室溫或60r:浴溫下將該混合物攪拌6h-5d。通過分析型HPLC-UV監(jiān)測酯化。典型分析型HPLC-條件洗脫液A:20mMNH4OAc，5%(v/v)AcN，0.2%(v/v)HOAc洗脫液B:95%(v/v)AcN，5%(v/v)H20柱MerckLiChrosphere100"，5pm，250x4mm流速lml/min檢測UV-,，220-380體梯度40°/。-100%B，18min內(nèi)，100%B,5min,100°/「40%B，2min內(nèi)通過自動化快速液相色鐠法，使用IscoCompanion系統(tǒng)或通過制備型HPLC對單或雙-酯化的地索拉唑進(jìn)行純化。因此，在減壓下除去反應(yīng)混合物中過量的吡啶并且用10%乙酸將油殘余物酸化至pH4-6。為了通過全自動快速分離(Companion)進(jìn)行純化，用乙酸乙酯將酸化的水相萃取幾次，合并有機(jī)萃取物，用硫酸鈉干燥并且在減壓下吸附在RP載體材料上。將快速色鐠法用于純化雙-酯化的地索拉唑并且在反相條件下使用5%AcN(v/v)，0.1%HOAc作為洗脫液A和95%AcN作為洗脫液B進(jìn)行。就制備型HPLC而言，用起始洗脫液(50%B)稀釋酸化的含水混合物，通過注射器式濾膜過濾并且注入制備型HPLC系統(tǒng)。典型制備型HPLC-條件洗脫液A:20mMNH40Ac，5%(v/v)AcN，0.2%(v/v)HOAc洗脫液B:95%(v/v)AcN，5%(v/v)H20柱Macherey&NagelVarioPrepNucleodur100C18,7拜，250x21mm流速20ml/min檢測UV梯度50%B,5fflin，50%-100%B，25min內(nèi)，100%B，10min通過分析型HPLC分析含期望產(chǎn)物的LC級分，在減壓下使其從AcN和HOAc中游離并且凍干含水濃縮物而得到相應(yīng)的酯類，為固體化合物。B.地索拉唑一和雙半-羧酸酯與肽類的酰胺偶聯(lián)聯(lián)策略偶聯(lián)。簡言之，使用3-6mol當(dāng)量的DIPEA將羧酸地索拉唑化合物溶解于干DMF并且通過添加1.1-1.5mol當(dāng)量的HATU/游離羧基殘基活化，且隨后在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。然后以稍微摩爾過量的量(1.1-1.3eq)加入帶有游離氨基的肽化合物，并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5-12h。通過分析型HPLC(上述方法)監(jiān)測偶聯(lián)效率。就制備型HPLC而言，用10%HOAc將DMF溶液酸化至pH5-6并且用4-6個體積的起始洗脫液(40-50%B)稀釋。如上所述使用相同的典型制備型HPLC方法。對相應(yīng)級分進(jìn)行分析型HPLC評價(jià)，在減壓下除去AcN和HOAc，隨后凍干含水濃縮物，獲得純的輒合物。C.地索拉唑雙半-羧酸酯類與血清白蛋白的酰胺偶聯(lián)使用NHS/DCC方法使官能化地索拉唑衍生物與較大的蛋白質(zhì)諸如血清白蛋白偶聯(lián)。將不同摩爾比的蛋白質(zhì)和地索拉唑化合物用于獲得不同荷載比例的地索拉唑和載體蛋白質(zhì)。在典型的反應(yīng)中，將血清白蛋白以20mg/ml的初始濃度溶解于10mMPBSpH7.4。隨后用DMF按照1:1(v/v)稀釋得到澄清血清白蛋白溶液，其終濃度為10邁g/ml。將地索拉唑雙或單-半羧酸酯類溶解于DMF，加入1.2-5當(dāng)量的DCC和2-10當(dāng)量的NHS并攪拌20min，以形成活化的NHS-酯。通過分析型HPLC(使用上文所述的典型方法)評估活化效率。滴加不同等分部分的該溶液并且在劇烈攪拌下滴加到血清白蛋白緩沖液/DMF溶液中。根據(jù)不同荷載比例，基于經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)選擇地索拉唑-NHS酯與血清白蛋白的比例。進(jìn)行含水酰胺偶聯(lián)或在環(huán)境溫度下進(jìn)行20分鐘。然后通過SteriCup過濾器(MiHpore，微孔過濾器)對輕度混濁的反應(yīng)混合物進(jìn)行真空過濾并且用去離子水洗滌濾膜。然后用去離子水稀釋濾液，且通過超濾法分離低分子量化合物。因此，將稀釋的SteriCup濾液放入具有30.000Da出口大小的AmiconUltra(微孔過濾器)過濾裝置并且以4.000xg離心15min。用去離子水將濃縮的保留蛋白質(zhì)溶液洗滌3次并且離心以除去所有過量的鹽、DMF和未結(jié)合的地索拉唑和DCC/NHS。隨后凍干純化的血清白蛋白地索拉唑軛合物溶液而得到淡黃色結(jié)晶。通過分析型HPLC，使用上述典型方法分析超濾液的未結(jié)合的地索拉唑，以估計(jì)每個血清白蛋白的平均地索拉唑荷載比例。D.使用Dess-MartinPeriodi謹(jǐn)e氧化試齊'J氧化地索拉唾將地索拉唑(例如，Al，El或Z)溶解于二氯曱烷。加入12mol當(dāng)量的吡啶并且將該混合物在水浴上冷卻至低于5t:。分幾部分加入3mol當(dāng)量的Dess-MartinPeriodinane試劑(Triacetoxyperiodinane)，并且將該反應(yīng)體系在冰浴上攪拌15分鐘。將該混合物加熱至室溫并且持續(xù)攪拌30分鐘(使用二氯曱烷/甲醇95:5作為TLC對照)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物并且傾倒在0.5N鹽酸上。用鹽水將有機(jī)相洗滌至幾乎呈中性(pH6)，用硫酸鈉干燥并且在真空中減少。隨后進(jìn)行使用二氯甲烷/曱醇的快速色譜而得到地索拉唑-酮衍生物。E.縮寫5-FU5-氟尿嘧啶AcN乙腈Ala丙氨酸(基)Aloe烯丙氧羰基64Arg精氨酸(基)Asn天冬酰胺(基)BCNU卡莫司汀Boc叔丁氧羰基Cbz節(jié)氧羰基羰基CCNU洛莫司汀Cit瓜氨酸DCCN，N'-二環(huán)己基碳二亞胺DCM二氯甲烷DIPEA二異丙基乙胺DMAPN，N'-4-二曱氨基吡吱DMEMDulbecco改進(jìn)的Eagles培養(yǎng)基DMFN，『-二曱基曱酰胺DMS0二曱亞砜Dox多柔比星DTIC達(dá)卡巴溱e.g.給出的實(shí)例EDTA乙二胺四乙酸ELISA酶聯(lián)免疫吸附測定Fmoc9-藥基甲氧羰基Gin谷氨酰胺(基)Glp焦谷氨酸(基)h小時HATUN，N，『，『-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲六氟磷酸鹽HEPESN-(2-羥乙基)哌溱-N'-2-乙磺酸H0Ac乙酸H0Bt1-幾基苯并三唑HSA人血清白蛋白hTyr高-酪氨酸(基)Hyp羥脯氨酸lie異亮氨酸(基)IPA異丙醇Leu亮氨酸(基)LH促黃體激素LHRH(GnRH)促黃體激素釋放激素LHRH-R促黃體激素釋放激素受體Lys賴氨酸(基)MDS甲基二石危烷基Me甲基D-/L-Mel(4-[雙(2-氯乙基)氨基]-D/L-苯基丙氨酸)MeOH甲醇min分鐘ml亳升NHSN-羥基琥珀酰亞胺Nle正亮氨酸PALA磷乙天冬氨酸PEG2由2個乙二醇部分組成的聚乙二醇PEG3由3個乙二醇部分組成的聚乙二醇PEG7由7個乙二醇部分組成的聚乙二醇PMSN-甲基二苯并吡溱甲基硫酸酯(鹽)Pyr焦谷氨酸(基)RIA放射性免疫測定RT室溫Sar肌氨酸t(yī)Bu叔丁基TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色鐠法Tpi^t啉-3-曱酸t(yī)rityl三苯基羰基Tyr酪氨酸(基)Val纈氨酸(基)XTT3'-[1-(苯基氨基羰基)-3，4-四唑銷]-雙(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸鈉圖1-17表示經(jīng)測定的本發(fā)明選擇的化合物的H-NMR光鐠化合物1/2，3，4，5/6，7，8,9,10，11/12，13/14，15,16，17，18,19，20，21。將所有引述的參考文獻(xiàn)和專利的內(nèi)容引入本文作為參考。通過下述實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，不過，并不限于它們。實(shí)施例I)本發(fā)明化合物的合成實(shí)施例1:地索拉唑El單半-琥珀酸鹽，區(qū)域異構(gòu)體(1)和(2)(1)(2)按照A中所列的一般合成操作，將30mg地索拉唑El、12mgDMAP和150mg琥珀酸酐溶解于2ml干吡啶并且在RT(室溫)下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌4天。TLC-對照:DCM-MeOH9:1/DCM-IPA9:1+分析型HPLC。將該反應(yīng)混合物傾倒在冷鹽水/O.5MHC1上并且用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌至pfM,用Na2S04干燥并且在減壓下除去過量溶劑。通過LC，經(jīng)IscoCompanion使用DCM/MeOH梯度對原料產(chǎn)物進(jìn)行純化。獲得13mg純產(chǎn)物，為區(qū)域異構(gòu)體1和2的1:1混合物(合并產(chǎn)率39%)。LC-MS:[M+H]+875.6計(jì)算的質(zhì)量874H-NMR:參見圖1實(shí)施例2:地索拉唑El雙半戊二酸鹽(3)按照A中所列的一般合成操作，將100mg地索拉唑El、30mgDMAP和150mg戊二酸酐溶解于3ml干吡啶并且加入100TEA并且在RT下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌4天。TLC-對照DCM-MeOH9:1/DCM-IPA9:1+分析型HPLC。將該反應(yīng)混合物傾倒在冷鹽水/O.5MHC1并且用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌至pH4，用Na2S04干燥并且在減壓下除去過量溶劑。通過LC，經(jīng)IscoCompanion使用DCM/MeOH梯度純化原料產(chǎn)物。獲得35mg純產(chǎn)物(產(chǎn)率24%)。LC-MS:[M+H]+1003.7計(jì)算的質(zhì)量1002H-NMR:參見圖2實(shí)施例3:地索拉唑El雙半琥珀酸鹽(4)按照A中所列的一般合成操作，將138mg地索拉唑El、70mgDMAP和730mg琥珀酸酐溶解于10ml干吡啶，加入一刮刀尖分子篩(4A)并且在RT下和氮?dú)猸h(huán)境中將該反應(yīng)體系攪拌4天。TLC-對照DCM-MeOH9:1/DCM-IPA9:1和分析型HPLC。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，傾倒在冰冷鹽水/HClpH3-4上，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌有機(jī)相至pH4-5，用Na2S(h干燥并且在減壓下除去過量溶劑。通過LC，經(jīng)IscoCompanion使用DCM/MeOH梯度進(jìn)行純化而得到80mg固體產(chǎn)物(產(chǎn)率39%)。LC-MS:[M+H〗+975.5計(jì)算的質(zhì)量974H-NMR:參見圖3實(shí)施例4:地索拉唑Al單半琥珀酸鹽，區(qū)域異構(gòu)體(5)和(6)(5)(6)按照A中所列的一般合成操作，將30mg地索拉唑Al、15mgDMAP和160mg琥珀酸酐溶解于2ml干吡啶并且將該反應(yīng)體系在RT下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌4天。TLC-對照DCM-MeOH9:1/DCM-IPA9:1和分析型HPLC。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，傾倒在冰冷鹽水/HClpH3-4上，用乙酸乙酯萃取，用鹽水將有機(jī)相洗滌至pH4-5，用Na2S04干燥并且在減壓下除去過量溶劑。通過LC,經(jīng)IscoCompanion與DCM/MeOH梯度進(jìn)行純化而得到5.3mg固體產(chǎn)物，為含1:1比例的兩種區(qū)域異構(gòu)體(合并產(chǎn)率15%)。LC-MS:[M+H]+859.6計(jì)算的質(zhì)量858H-NMR:參見圖4實(shí)施例5:地索拉唑Al雙半琥珀酸鹽(7)(7)按照A中所列的一般合成操作，將138mg地索拉唑Al、70mgDMAP和730mg琥珀酸酐溶解于10ml干吡啶，加入一刮刀尖分子篩(4A)并且將該反應(yīng)體系在RT下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌4天。TLC-對照DCM-MeOH9:1/DCM-IPA9:1。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，傾倒在冰冷鹽水/HC1pH3-4上，用乙酸乙酯萃取，用鹽水將有機(jī)相洗滌至pH4-5，用Na2S04干燥并且在減壓下除去過量溶劑。通過LC，經(jīng)IscoCompanion與DCM/MeOH梯度進(jìn)行純化而得到37mg固體產(chǎn)物7(產(chǎn)率20%)。LC-MS:[M+H]+959.4計(jì)算的質(zhì)量958H-NMR:參見圖5實(shí)施例6:地索拉唑Z單半琥珀酸鹽(8)(8)按照A中所列的一般合成操作，將80mg地索拉唑Z、16mgDMAP和13mg琥珀酸酐溶解于1.5ml吡咬并且向該反應(yīng)體系中加入一'J、部分4A分子篩。將該混合物加熱至60°C(油浴溫)并且攪拌24h。通過HPLC-UV監(jiān)測該反應(yīng)體系。在冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯并且過濾出分子篩。在減壓下將濾液蒸干，將殘余物再溶解于5ml40%溶劑B混合物(A:20mMNH4AcO,5%AcN，0.2%H0AcpH4.5;B:95%AcN，5%水)。在通過LuerLock濾膜過濾后，將該溶液注入制備型HPLC(40%B—>85%B，25min內(nèi))。收集半半一琥珀酸鹽峰并且凍干級分而得到31mg純產(chǎn)物8，為淡棕色固體(35W。LC-MS:[M+H〗+847.0計(jì)算的質(zhì)量846H-NMR:參見圖6實(shí)施例7:地索拉唑Z雙半琥珀酸鹽(9)(9)按照A中所列的一般合成操作，將188mg地索拉唑Z、31mgDMAP和500mg琥珀酸酐溶解于4ml吡啶并且向該反應(yīng)體系中加入一'j、部分4A分子篩。將該混合物加熱至(油浴溫)并且攪拌72h。通過HPLC-UV和TLC(DCM/MeOH9:1)監(jiān)測該反應(yīng)體系。用DCM稀釋該反應(yīng)體系，轉(zhuǎn)入蒸發(fā)燒瓶并且在減壓下除去溶劑。將粗油再溶解于DCM，使其與RP18硅膠吸附，分離成兩種類似級分并且用于通過使用12gRP柱的IscoCompanionLC的RP-快速色鐠(乙腈/水/0.1%乙酸)。收集來自試驗(yàn)序號1的級分#12-14和來自試驗(yàn)序號2的級分#2-3并且在減壓/凍干下除去溶劑。得到105mg淡棕色產(chǎn)物(45%)。LC-MS:[M+H]+947.3計(jì)算的質(zhì)量946H-NMR:參見圖7實(shí)施例8:地索拉唑Z雙半戊二酸鹽(10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>(10)按照A中所列的一般合成操作，將183mg地索拉唑Z、30mg4-DMAP和560mg戊二酸酐溶解于4ml吡啶并且向該反應(yīng)體系中加入一小部分4A分子篩。將該混合物加熱至40匸(油浴溫)并且攪拌72h。通過HPLC-UV和TLC(DCM/MeOH9:1)監(jiān)測該反應(yīng)體系。用DCM稀釋該反應(yīng)體系，轉(zhuǎn)入蒸發(fā)燒瓶并且在減壓下除去溶劑。然后將粗油溶解于乙酸乙酯并且傾倒在冰冷鹽水/HCl上，用鹽水/水洗滌至pH4-5，用Na2S04干燥并且在減壓除去溶劑。將殘余物溶解于DCM并且使其與RP18硅膠吸附，從而用于通過IscoCompanionLC的RP-快速色^普(乙腈/水/0.1%乙酸)。在減壓下除去AcN/乙酸并且凍千含水濃縮物后獲得75mg(32%)純的上述化合物IO，為淡棕色固體。LC-MS:[M+H]+975.3計(jì)算的質(zhì)量974H-NMR:參見圖8實(shí)施例9:地索拉唑Al單半琥珀酰基[D-LyslLHRH，區(qū)域異構(gòu)體(11)和(12)(11)(12)按照B中所列的一般合成操作，將6mg地索拉唑Al單半琥珀酸鹽(兩種區(qū)域異構(gòu)體的1:1混合物)和3.2mgHATU溶解于0,25mlDMF。加入5plDIPEA并且在r.t.(室溫)下攪拌20min，以形成活化的酯復(fù)合物。將10.lmg[D-Lys6]LHRH肽溶解于0.25ml,，加入到所述混合物中并且將該反應(yīng)體系在環(huán)境溫度下攪拌1.5h。通過HPLC-UV監(jiān)測該反應(yīng)體系且隨后將該混合物進(jìn)行制備型HPLC。因此，用1.5ml的40°/。溶劑B混合物(A:20mM肌AcO，5%AcN，0.2%HOAcpH4.5;B:95%AcN，5%水)稀釋該反應(yīng)混合物。用約O,lml10%HOAc將該溶液酸化至pH6。在通過LuerLock濾膜過濾后，將該溶液注入制備型HPLC(40%B—>85%B，在25min內(nèi))。收集主峰并且凍干級分而得到5mg的上述化合物11和12,為淡棕色薄片狀物(l:1比例，合并產(chǎn)率35%)。HR-ESI-MS:(電荷狀態(tài)+2)1048.0計(jì)算的質(zhì)量2092H-NMR:參見圖9實(shí)施例10:地索拉唑El單半琥珀酰基[D-Lys6]LHRH，區(qū)域異構(gòu)體(13)和(14)(13)(14)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>按照B中所列的一般合成操作，將40mg地索拉唑El單半琥珀酸鹽(兩種區(qū)域異構(gòu)體的1:1混合物)和18mgHATU溶解于lmlDMF。加入25plDIPEA并且在r.t.下攪拌15min，以形成活化的酯復(fù)合物。將54mg[D-LyslLHRH肽溶解于lmlDMF，加入到所述混合物中并且將該反應(yīng)體系在環(huán)境溫度下攪拌2h。通過HPLC-UV監(jiān)測該反應(yīng)體系且隨后將該混合物進(jìn)行制備型HPLC。因此，用3.5ml的40%溶劑B混合物(A:20mMNH4AcO，5%AcN，0.2%HOAcpH4.5;B:95%AcN,5%水)稀釋該反應(yīng)混合物。用約O.5ml10%HOAc將該溶液酸化至pH6。在通過LuerLock濾膜過濾后，將該溶液注入制備型HPLC(40%B—>85°/。B，在25min內(nèi))。收集主峰并且凍干級分而得到29mg的上述化合物13和14，為淡棕色薄片狀物(l:1比例，合并產(chǎn)率36°/。)。HR-ESI-MS:(電荷狀態(tài)+2)1056.0計(jì)算的質(zhì)量2108H-NMR:參見圖10實(shí)施例11:地索拉唑Al雙半琥珀?；鵞D-Lys"LHRH(15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>按照B中所列的一般合成操作，將15.7mg地索拉唑Al雙半琥珀酸鹽和7.5mgHATU溶解于lmlDMF。加入11jnlDIPEA并且在r.t.下攪拌20min，以形成活化的酯復(fù)合物。將23.6mg[D-LyslLHRH肽溶解于lmlDMF，加入到所述混合物中并且將該反應(yīng)體系在環(huán)境溫度下攪拌2h。通過HPLC-UV監(jiān)測該反應(yīng)體系且隨后將該混合物進(jìn)行制備型HPLC。因此，用4.5ml的40%溶劑B混合物(A:20mMNH4AcO，5%AcN，0.2%HOAcpH4.5;B:95%AcN，5%水)稀釋該反應(yīng)混合物。用約0.5ml10%HOAc將該溶液酸化至pH6。在通過LuerLock濾膜過濾后，將該溶液注入制備型HPLC(40%B-->85%B，在25min內(nèi))。收集主峰并且凍干級分而得到18mg的上述化合物15，為白色薄片狀物(產(chǎn)率32%)。HR-ESI-MS:(電荷狀態(tài)+4)858.4計(jì)算的質(zhì)量3426H-NMR:參見圖11實(shí)施例12:地索拉唑Z單半琥珀?；鵞D-Lys6]LHRH(16)(16)按照B中所列的一般合成操作，將45mg地索拉唑Z單半琥珀酸鹽和24mgHATU溶解于lmlDMF。加入37plDIPEA并且在r.t.下攪拌20min，以形成活化的酯復(fù)合物。將76mg[D-Lys6]LHRH肽溶解于lmlDMF,加入到所述混合物中并且將該反應(yīng)體系在環(huán)境溫度下攪拌1.5h。通過HPLC-UV監(jiān)測該反應(yīng)體系且隨后使該混合物進(jìn)行制備型HPLC。因此，用4.5ml的40%溶劑B混合物(A:20mMNH4AcO,5%AcN,0.2%HOAcpH4.5;B:95%AcN，5%水)稀釋該反應(yīng)混合物。用約0.75ml10%HOAc將該溶液酸4匕至pH6。在通過LuerLock濾膜過濾后，將該溶液注入制備型HPLC(40%B—>85%B，在25min內(nèi))。收集主峰并且凍干級分而得到42mg的上述化合物16，為淡棕色薄片狀物(產(chǎn)率38%)。HR-ESI-MS:(電荷狀態(tài)+2)1042.0計(jì)算的質(zhì)量2080H-NMR:參見圖12實(shí)施例13:地索拉唑Z雙半戊二?；鵞D-Lys6]LHRH(17)(17)按照B中所列的一般合成操作，將35mg地索拉唑Z雙半戊二酸鹽和34mgHATU溶解于lmlDMF。加入54plDIPEA并且在r.t.下攪拌20min,以形成活化的酯復(fù)合物。將128mg[D-Lys6]LHRH肽溶解于lmlDMF，加入到所述混合物中并且將該反應(yīng)體系在環(huán)境溫度下攪拌2h。通過HPLC-UV監(jiān)測該反應(yīng)體系且隨后使該混合物進(jìn)行制備型HPLC。因此，用4.5ml的40%溶劑B混合物(A:20mMNH4AcO,5%AcN,0.2%HOAcpH4.5;B:95%AcN，5%水)稀釋該反應(yīng)混合物。用約lml10%HOAc將該溶液酸化至pH6。在通過LuerLock濾膜過濾后，將該溶液注入制備型HPLC(40。/。B—>85%B，25min內(nèi))。收集主峰并且凍干級分而得到39mg的上述化合物17，為白色薄片狀物(產(chǎn)率33%)。HR-ESI-MS:(電荷狀態(tài)+4)862.4計(jì)算的質(zhì)量3442H-NMR:參見圖13實(shí)施例14:地索拉唑Z單半琥珀酰基生長抑素(18)(18)按照B中所列的一般合成操作，將20mg地索拉唑Z單半琥珀酸鹽和21mgHATU溶解于1mlDMF。加入15piDIPEA并且在r.t.下攪拌15min，以形成活化的酯復(fù)合物。將25mg合成的肽H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys(Fmoc)-Val-Cys-Thr-冊2xHCl(二硫化物橋連的)溶解于1mlDMF，加入到所述混合物中并且將該反應(yīng)體系在環(huán)境溫度下攪拌4h。通過HPLC-UV監(jiān)測該反應(yīng)體系，用2mlDMF稀釋粗反應(yīng)混合物并且加入哌啶至終濃度為10%(v/v)。在r.t.下攪拌5min后，將該混合物直接注入制備型HPLC。因此，用4.5ml的50%溶劑B混合物(A:20mMNH4AcO，5%AcN，0.2%HOAcpH4.5;B:95%AcN，5%水)稀釋該反應(yīng)混合物。用約1.5ml10%HOAc將該溶液酸化至pH6。在通過LuerLock濾膜過濾后，將該溶液注入制備型HPLC(50%B—>100%B，在25min內(nèi))。收集主峰并且凍干級分而得到Umg的化合物18，為淺褐色薄片狀物(產(chǎn)率33%)。HR-ESI-MS:(電荷狀態(tài)+2)937.4計(jì)算的質(zhì)量1873H-NMR:參見圖14實(shí)施例15化合物19:按照D中所列的一般合成操作氧化20mg地索拉唑El，以得到10mg二酮產(chǎn)物(56W。LC-MS:[M+H]+:771.5計(jì)算的質(zhì)量770H-NMR:參見圖15實(shí)施例16化合物20:按照D中所列的一般合成操作氧化25mg地索拉唑Al，以得到17mg二酮產(chǎn)物(67W。LC-MS:[M+H]+:755.6計(jì)算的質(zhì)量754H-NMR:參見圖16實(shí)施例17(化合物21):按照D中所列的一般合成操作氧化44mg地索拉唑Z，以得到15mg二酮產(chǎn)物(29%)。LC-MS:[M+H]+:743.3計(jì)算的質(zhì)量742H-NMR:參見圖17II)通過發(fā)酵生產(chǎn)地索拉唑Z通過發(fā)酵來自粘絲菌纖維素堆嚢菌的菌林Soce1875(在登記號DSM53600中的DSMZ下購得)，生產(chǎn)地索拉唑Z。為了給發(fā)酵罐接種，優(yōu)選在搖瓶中培養(yǎng)起始培養(yǎng)物。發(fā)酵過程按照例如分批或補(bǔ)料分批進(jìn)行。作為起始培養(yǎng)物，使用包含如下成分的培養(yǎng)基0.8%可溶性淀粉(Merck1.01252),0.2。/。酵母提取物，0.2%脫脂大豆粉，0.1%CaCl2x2H20，0.1%MgS04x7H20，8mg/LNa-Fe-EDTA，"/。HEPES緩沖液，0.2%葡萄糖，1。/。XAD樹脂，其中開始培養(yǎng)時的pH為7.4?？梢栽?0t:下通過160rpm攪拌孵育起始培養(yǎng)物搖瓶。為了發(fā)酵，使用高壓滅菌前與起始培養(yǎng)物相同但不含HEPES緩沖液的pH7.9的70升培養(yǎng)基分批發(fā)酵。加入l%(vol/vol)XAD(AmberliteXAD16，Rohm和Haas)以吸附地索拉喳Z。給發(fā)酵罐接種1升起始培養(yǎng)物。培養(yǎng)在30C溫度下進(jìn)行，以5.5L/min通氣，攪拌器速度為80rpm。如果必要，通過在發(fā)酵過程中添加5%KOH使pH保持恒定或在6.8以上。通過碘反應(yīng)控制殘留淀粉。例如使用試紙(Roche)監(jiān)測葡萄糖濃度。當(dāng)葡萄糖和淀粉基本上代謝并且當(dāng)?shù)厮骼騔的濃度達(dá)到穩(wěn)定水平時，準(zhǔn)備收集生產(chǎn)培養(yǎng)物。在總計(jì)12天后，終止發(fā)酵并且通過用篩收集XAD樹脂來釆集。在隨后的提取和純化步驟中包括附著在XAD上的細(xì)胞。為了分析目的，將來自發(fā)酵培養(yǎng)基的等分部分用于收集XAD樹脂和細(xì)胞群，隨后用甲醇、曱醇乙醇異丙醇(80:15:5)提取并且使用丙酮進(jìn)行最終步驟。合并提取物，濃縮并且通過HPLC-MS分析。當(dāng)使用可選擇的纖維素堆囊菌菌林、優(yōu)選Soce427(列在登記號DSM53419中的DSMZ下)時，下列培養(yǎng)基可以用于起始培養(yǎng)物0.3%淀粉(CerestarSF12618，CerestarDeutschland，Krefeld)，0.2%脫月旨大豆粉(Soyamine50T,LucasMeyer,Hamburg),0.1%酵母提取物(Marcor)，0.1%硫酸鎂(Roth，P027.2)，0.05%氯化釣(Merck，1.02382)，8mg/L乙二胺四乙酸鈉-鐵鹽(Na-Fe-EDTA)(Merck，108413)和O.9%HEPES緩沖液(Roth，9105.3)，pH為7.5。在高壓滅菌后，加入20。/。葡萄糖溶液(Riedel-deHagn16301)至最終為0.3°/。葡萄糖。為了發(fā)酵，在高壓滅菌前，使用相同的培養(yǎng)基但不包括HEPES緩沖液，pH為7.9。在按照上述描述發(fā)酵后，用3L曱醇的一部分提取通過離心70L纖維素堆囊菌菌林Soce427的發(fā)酵肉湯而收集的濕細(xì)胞群和XAD樹脂。蒸發(fā)合并的濾液至得到殘留的含水混合物。如果必要，加入水至得到1.2-1.5L，用3部分1.2L二氯甲烷提取。用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)溶液且然后蒸千。將殘余物再溶解于1L甲醇水溶液(97%)并且使用3部分庚烷分配。蒸發(fā)甲醇層，用甲苯稀釋并且蒸干。通過使用甲醇的凝膠色鐠法在SephadexLH-20(Pharmacia)上分離殘余物而得到富含地索拉唑Z的級分，通過使用甲醇-水(65/35)的RP-MPLC(ODS-AQ,120A，S16|um)純化而得到純化的地索拉唑Z。III)對各種腫瘤細(xì)胞系的抗增殖作用在增殖試驗(yàn)中研究本發(fā)明選擇的化合物對建立的腫瘤細(xì)胞系的抗增殖作用。所用的試驗(yàn)測定了細(xì)胞脫氫酶活性并且使得測定細(xì)胞存活率和間接測定細(xì)胞計(jì)數(shù)成為可能。所用的細(xì)胞系為人宮頸癌細(xì)胞系KB/HeLa(ATCCCCL17)，卵巢腺癌細(xì)胞系SK0V-3(ATCCHTB77)，人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系SF-268(NCI503138)和肺癌細(xì)胞系NCI-H460(NCI503473)。此外，為了研究本發(fā)明化合物的細(xì)胞周期-特異性作用，使用RK0p27細(xì)胞系統(tǒng)(SchmidtM等Oncogene2000，19(20):2423-2429)。RKO為人結(jié)腸癌細(xì)胞系(ATCCCRL-2577)，其中表達(dá)了通過蛻皮激素表達(dá)系統(tǒng)誘導(dǎo)的細(xì)胞周期抑制劑p27一并且它可以導(dǎo)致尤其是G2中的細(xì)胞周期停滯。非特異性作用物質(zhì)抑制增殖，與RKO細(xì)胞是否在Gl或G2中得到抑制無關(guān)。然而，如果細(xì)胞未受到抑制且細(xì)胞周期通過，那么細(xì)胞周期特異性物質(zhì)，例如微管蛋白抑制劑僅為細(xì)胞毒性的。用于細(xì)胞脫氫酶活性的XTT試驗(yàn)在37°C，5%C02和95%大氣濕度下和孵育器中在標(biāo)準(zhǔn)條件下培養(yǎng)粘附生長的腫瘤細(xì)胞系KB/HeLa,SK0V-3，SF-268和NCI-H460。在實(shí)驗(yàn)的第1天，使用胰蛋白酶/EDTA分離細(xì)胞并且通過離心沉淀。隨后將細(xì)胞沉淀以相應(yīng)的細(xì)胞計(jì)數(shù)重新懸浮于相應(yīng)培養(yǎng)基中，并且在96-孔微量滴定板中反應(yīng)。然后在孵育器中將平板培養(yǎng)過夜。將測試物質(zhì)制備成在DMSO中的lmg/ml原液并且在實(shí)驗(yàn)的第2天使用培養(yǎng)基稀釋至適當(dāng)濃度。然后將在培養(yǎng)基中的物質(zhì)加入到細(xì)胞中并且在孵育器中孵育45h。作為對照組，使用不使用測試物質(zhì)處理的細(xì)胞。就XTT測定而言，將lmg/mlXTT(3'-[l-(苯基氨基羰基)-3，4-四唑鎮(zhèn)]-雙(4-曱氧基-6-硝基)苯磺酸鈉)溶解于不含酚紅的RPMI-1640培養(yǎng)基中。另外，制備在磷酸緩沖鹽水溶液(PBS)中的0.383mg/mlPMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸酯)溶液。在實(shí)驗(yàn)的第4天，將75^1/孔的XTT-PMS混合物吸移在細(xì)胞平板上，同時與測試物質(zhì)一起孵育45h。就此而言，在使用前即刻將XTT溶液與PMS溶液按照50:1(vol:vol)的比例混合。然后將細(xì)胞平板在孵育器中再孵育3h并且用光度計(jì)測定光密度(OD49。J。根據(jù)測定的0D柳園，計(jì)算與對照組相比的抑制百分比并且以濃度-作用曲線形式繪制半對數(shù)圖。通過從濃度-作用曲線上的回歸分析，使用程序GraphpadPrism計(jì)算ICs。。通過RKOp27模型的細(xì)胞周期分析在96-孔平板中進(jìn)行分析。通過p27""的誘導(dǎo)型表達(dá)，細(xì)胞在生長中得到完全抑制，但未死亡。通過比較對誘導(dǎo)和未誘導(dǎo)細(xì)胞的活性，可以描繪出有關(guān)治療劑作用機(jī)制(細(xì)胞周期特異性)的結(jié)論。接種約3倍以上的細(xì)胞計(jì)數(shù)的未誘導(dǎo)細(xì)胞，因?yàn)榕c未誘導(dǎo)細(xì)胞相比在測定過程中分裂不再發(fā)生(誘導(dǎo)的20000個細(xì)胞/孔，未誘導(dǎo)的6250細(xì)胞/孔)。對照組為未處理的細(xì)胞(+/-誘導(dǎo))。使用3pM幕黎甾酮A進(jìn)行誘導(dǎo)。在第1天時，使細(xì)胞暴露(+/-幕黎甾酮A)并且在37C下孵育24h。在第2天時，加入測試物質(zhì)(對照組DMSO)并且在37X:再持續(xù)孵育45h，此后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)XTT分析。在表1中，在與細(xì)胞毒性部分多柔比星，現(xiàn)有技術(shù)的軛合物AN-152，和地索拉唑部分地索拉唑Al、El和Z以及如下本發(fā)明選擇的化合物(地索拉唑Z-(戊二?；?[D-Lys6]LHRH)2-化合物17;地索拉唑Z-琥珀酰基-[D-LyslLHRH-化合物16;地索拉唑El-琥珀?；?[D-Lys6]LHRH-化合物13/14;地索拉唑Al-琥珀?；?[D-Lys6]LHRH-化合物11/12;地索拉唑Al-(琥珀?；?[D-LyslLHRH)2-化合物15)相比較中，證實(shí)了使用/不使用p27一表達(dá)的本發(fā)明選擇的化合物的細(xì)胞毒性和/或生長抑制活性。測試的化合物在p27""誘導(dǎo)狀態(tài)下未表現(xiàn)出細(xì)胞毒性活性。結(jié)果表明本發(fā)明選擇的化合物對所選的腫瘤細(xì)胞系的增殖具有極有效的抑制作用。此外，測試的軛合物與游離的未軛合的地索拉唑部分相比表現(xiàn)出明顯的減毒性作用。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>IV)GnRH-受體依賴性增殖測定研究了本發(fā)明選擇的化合物對細(xì)胞增殖的劑量依賴性受體介導(dǎo)的抑制作用。為了研究這些作用，使用人GnRH受體(hGnRH-R)陽性細(xì)胞系(5C6;Beckers等，Eur.J.Biochem.1995，231:535-543)和hGnRH-R陰性細(xì)胞系(LTIT;ECACCNo.85011432)。使各細(xì)胞在24孔多滴定板(MTP)中接觸1ml培養(yǎng)基，其中細(xì)胞數(shù)量為15000個細(xì)胞/孔。按照這類方式調(diào)整細(xì)胞數(shù)量，在測試5天后，未處理的對照組細(xì)胞仍然處于指數(shù)生長期。在100jLiL體積中的4小時初步生長(粘附)后將測試化合物給予培養(yǎng)的細(xì)胞至表2中給出的終濃度。在37X:下孵育30min后，抽吸整個培養(yǎng)基并且用不含測試化合物的培養(yǎng)基將細(xì)胞洗滌兩次。在洗滌后，將細(xì)胞放入孵育器(在37。C，5%C02和95%大氣濕度下)中再孵育4天。為了測定孵育后的細(xì)胞數(shù)量，使用胰蛋白酶/EDTA分離細(xì)胞并且離心。使用Vi-CellAnalyzer細(xì)胞分析儀(BeckmanCoulter)計(jì)數(shù)活細(xì)胞數(shù)量和總細(xì)胞數(shù)量。將活細(xì)胞數(shù)量與未處理的對照組細(xì)胞(-100°/。)進(jìn)行對比分析。僅考慮細(xì)胞組(各孔)，其中總細(xì)胞存活率大于90%，即可以排除非特異性毒性對細(xì)胞增殖的抑制。在表2中，展示了在有和沒有不同濃度測試化合物存在下hGnRH-R陽性和陰性細(xì)胞96小時孵育后的增殖狀態(tài)。將96小時后未處理的對照組細(xì)胞的增殖狀態(tài)設(shè)定為100%。所用的測試化合物為現(xiàn)有技術(shù)的軛合物AN-152和下列本發(fā)明選擇的化合物地索拉唑Z-(戊二?；?[D-Lys6]LHRH)2-化合物17;地索拉唑Z-琥珀酰基-[D-Lys6]LHRH-化合物16;地索拉唑El-琥珀?；?[D-Lys6]LHRH-化合物13/14;地索拉唑Al-琥珀?；?[D-Lys"LHRH-化合物11/12;地索拉唑Al-(琥珀?；?[D-Lys6]LHRH)廣化合物15。本發(fā)明的所有測試化合物在96小時研究期內(nèi)均表現(xiàn)出對細(xì)胞增殖的劑量依賴性抑制作用。這種抑制作用是特異性的，正如可以從使用hGnRH-R陰性細(xì)胞系LTK—的結(jié)果中觀察到的。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>V)化合物16的體內(nèi)GnRH-受體依賴性抗增殖作用給30CD1nu/nu棵鼠經(jīng)皮下接種GnRH受體陽性人卵巢癌細(xì)胞系OVCAR-3(5百萬個細(xì)胞/動物)。在形成實(shí)體瘤后開始本實(shí)驗(yàn)。每個劑量組使用5只動物。在實(shí)驗(yàn)的第0天時，通過觸診測定各腫瘤體積并且設(shè)定為100%。并隨后在實(shí)驗(yàn)的第0天將測試化合物注射入測試動物的尾靜脈。僅在實(shí)驗(yàn)的第0天時將含所需濃度的測試化合物的10ml0.9%鹽水/kg(200nl/20g小鼠)標(biāo)準(zhǔn)體積給予一次。在實(shí)驗(yàn)的第18天時通過觸診再次測定腫瘤大小。當(dāng)出現(xiàn)額外的腫瘤時，加入該體積。在整個實(shí)驗(yàn)過程中未記錄到毒性作用，如體重減輕。<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>結(jié)果表明未經(jīng)處理的腫瘤繼續(xù)生長，單獨(dú)的地索拉唑z對肺瘤生長有中度抑制作用，而通過地索拉唑Z與[D-Lys6]-LHRH軛合獲得了劑量依賴性的明顯改善的抗增殖功效。權(quán)利要求1.式(I)的化合物C1-B1-A-B2-C2(I)，其中A為式(II)的地索拉唑部分其中Ran，Rbn，Rcn，Rdn，Rem，Rfm，Rgm，Rhm，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24彼此獨(dú)立地選自“氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺酰基，芳基磺?；蓟?烷基磺?；?，鹵素，羥基，羰基，乙?；?，羧基，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，α-氨基酸殘基，β-氨基酸殘基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基，二硫烷基和/或烷基-硫基”，它們?nèi)芜x在烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；?，芳基磺?；蓟?烷基磺?；?，羰基，乙?；?，羧基，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，烷氧基，一-烷氨基，二-烷氨基，烷基-氰基，二硫烷基和/或烷基-硫基上被1、2或3個取代基取代，所述的取代基彼此獨(dú)立地選自“烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；蓟酋；蓟?烷基磺?；?，鹵素，-F，-Cl，-Br，-I，-N3，-NO2，＝O，＝S，＝S(O)2，羥基，羰基，乙?；然?，羧基酯，-C(O)OH，-C(O)NH2，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，α-氨基酸殘基，β-氨基酸殘基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基，二硫烷基和/或烷基-硫基”；任選Ran，Rbn，Rcn，Rdn，Rem，Rfm，Rgm，Rhm，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24基團(tuán)中的任意兩個相鄰基團(tuán)R可以構(gòu)成原子鍵而生成雙鍵或可以構(gòu)成環(huán)氧化物(環(huán)氧乙烷)，環(huán)氮乙烷(吖丙啶)，烷基-，環(huán)烷基-，環(huán)烷基-烷基-，雜芳基-，芳基-烷基-，雜芳基-烷基-，雜環(huán)基-和/或雜環(huán)基-烷基-取代的環(huán)氮乙烷(吖丙啶)，硫雜丙環(huán)和/或硫雜丙環(huán)-S-氧化物基團(tuán)；B1，B2彼此獨(dú)立地為共價(jià)連接A與C1和/或C2的連接基；C1，C2彼此獨(dú)立地為選自“肽，肽激素，蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)激素，受體配體，血漿蛋白質(zhì)，血清蛋白質(zhì)，抗體，抗體片段”的細(xì)胞結(jié)合分子；n為0，1，2，3；m為0，1，2，3。2.如權(quán)利要求i所述的化合物，其中A為式(in)的地索拉唑部分R27R29R32其中:Ri。，Rj。，Rkp，Rlp，Rmp，Rnp，R25，R26,R27，R28，R29，R30，R31，R32，R33，R34，R35,R36，R37，R38，R39，R40,R41，R42，R43，R44彼此獨(dú)立地選自"氬，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；?，芳基磺酰基，芳基-烷基磺?；账?，羥基，羰基，乙酰基，羧基，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基曱酸酯，a-氨基酸殘基，p-氨基酸殘基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基，二硫烷基和/或烷基-硫基"，它們?nèi)芜x在烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；?，芳基磺酰基，芳基-烷基磺?；驶?，乙酰基，羧基，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基曱酸酯，烷氧基，一-烷氨基，二-烷氨基，烷基-氰基，二硫烷基和/或烷基-硫基上被l、2或3個取代基取代，所迷的取代基彼此獨(dú)立地選自"烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺酰基，芳基磺?；蓟?烷基磺?；账?，-F，-Cl，-Br,-1，-N"-N0"=0，-S，=S(0)2，羥基，羰基，乙?；?，羧基，羧基酯，-C(O)OH，-C(0)NH2，酰胺，碳酸酯，氨基曱酸酯，a-氨基酸殘基，p-氨基酸殘基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基，二硫烷基和/或烷基-硫基"；任選Ri。，Rj。，Rkp，Rlp，Rmp，Rnp，R25，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32，R33，R34,R35，R36，R37，R38，R39，R40，R41，R42，R43，R44基團(tuán)中的任意兩個相鄰基團(tuán)R可以構(gòu)成原子鍵而生成雙鍵或可以構(gòu)成環(huán)氧化物(環(huán)氧乙烷)，環(huán)氮乙烷(吖丙咬)，烷基-，環(huán)烷基-，環(huán)烷基-烷基-,雜芳基-，芳基-烷基-，雜芳基-烷基-，雜環(huán)基-和/或雜環(huán)基-烷基-取代的環(huán)氮乙烷(吖丙咬)，疏雜丙環(huán)和/或硫雜丙環(huán)-S-氧化物基團(tuán)；o為0，1，2，3;P為0，1,2,3。3.如權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的化合物，其中連接基Bl，B2彼此獨(dú)立地選自"酶可裂解連接基，蛋白水解可裂解連接基，self-immolative連接基，對酸敏感的連接基，二硫化物(交換)連接基，水解不穩(wěn)定連接基，雙官能連接基，多官能連接基，酯連接基，肽連接基，帶有l(wèi)、2、3、4或5個氨基酸殘基的連接基，二肽連接基，四肽連接基，腙連接基，酰肼連接基，二碳酸殘基連接基，聚乙二醇(PEG)連接基"。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中連接基B1，B2彼此獨(dú)立地選自"XI-烷基-X2，X3-環(huán)烷基-X4,X5-環(huán)烷基-烷基-X6，X7-烷基-環(huán)烷基-烷基-X8，X9-芳基-X10，Xll-芳基-烷基-X12，X13-烷基-芳基-烷基-X14，X15-雜芳基-X16，X17-雜芳基-烷基-X18,X19-烷基-雜芳基-烷基-X20，X21-雜環(huán)基-X22，X23-雜環(huán)基-烷基-X24,X25-烷基-雜環(huán)基-烷基-X26"，其中XI，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，X9，XIO，Xll，X12，X13,X14,X15，X16,X17，X18，X19，X20，X21,X22，X23,X24，X25，X26彼此獨(dú)立地選自"0-,S-，S+，C(0)0-，C(0)-，0C(0)0-，C(O)NH-，0C(0)NH-，NHC(O)-,NHC(0)0-，NH-，NY卜，C(0)NY2-，0C(0)NY3-，NY4C(0)-，NY5C(0)0-，C;N-NH-，NH-N=C-，C-N-NY6-,NY7-N-C-"，其中Yl,Y2，Y3,Y4,Y5，Y6，Y7彼此獨(dú)立地選自"烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，卣素，-F，-Cl，-Br，-1，-N3,-N02，羥基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，肼基，氰基，烷基-氛基，疏基,，J草酰基，丙二?；?，琥珀酰基，戊二酰基，己二?；R來酰基，富馬?；?；和基于下列分子的連接基Gly-Phe-Leu-Gly,Phe-Lys，Val-Cit(瓜氨酸)；1，4-雙(氨基甲基-)-環(huán)己烷，1，4-雙(氨基甲基-)-環(huán)庚烷，1，3-雙(氨基甲基-)-環(huán)戊烷，l-氨基-4-(氨基甲基)-環(huán)己烷，1，4-二氨基環(huán)己烷，1，4-雙(氨基甲基)雙環(huán)[2.2.2]辛烷，Y-馬來酰亞胺基己?；ｋ拢?-肼基磺?；郊姿幔琒MCC雙官能連接基，MDS(曱基二硫烷基)，PEG2，PEG3，PEG7;Lilly連接基LillyBA醒E連接基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>LillyBAP連接基:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其中細(xì)胞結(jié)合分子Cl，C2彼此獨(dú)立地選自"八聚體肽，九聚體肽，十聚體肽，LHRH類似物，LHRH激動劑，LHRH拮抗劑，鈴蟾肽，鈴蟾肽類似物，鈴螗肽拮抗劑，生長抑素，生長抑素類似物，血清白蛋白，人血清白蛋白(HSA)，加蘭肽受體配體，GAL1受體配體，GAL2受體配體，加蘭肽(CAS登記號119418-04-1)和類似物，生長抑素受體配體，sstl受體配體，sst2受體配體，sst4受體配體，sst5受體配體，生長抑素(CAS登記號38916-34-6)和類似物，奧曲肽(CAS登記號83150-76-9)和類似物，RC-121(D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Va卜Cys[環(huán)(2—7)二硫化物]-Thr-NH2;CAS登記號99660-13-6)和類似物，鈴蟾肽受體配體，BB1受體配體，BB2受體配體，BB3受體配體，胃泌素釋放肽受體(GRP-R)配體，鈴蟾肽(Bn;CAS登記號31362-50-2)和類似物，胃泌素釋放肽(GRP)和類似物,神經(jīng)調(diào)節(jié)肽B(CAS登記號102577-19-5)和類似物，[D-Tyr6，p-Ala11，Phe13，Nle(正亮氨酸)"]-鈴蟾肽(6-14)和類似物，RC-3095(H-D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Va卜Gly-His-Leu-;^卜Leu-NH2;CAS登記號138147-78-1;US5，244，883;US5，369，094)和類似物，Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Psi-Leu-Leu-NH2(US5,843,903)和類似物，促性腺素釋放激素受體(GnRH-R)配體，GnRH-RI型配體，GnRH-RII型配體，促黃體激素釋放激素(LHRH;Glp-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-冊2)和類似物，[D-Lys6]-LHRH，曲普瑞林([D-Trp6]-LHRH;CAS登記號57773-63-4)和類似物，組氨瑞林(6-[1-(苯基甲基)-D-組氨酸]-9-(N-乙基-L-脯氨酰胺)-lO-脫甘氨酰胺-LHRH;CAS登記號76712-82-8)和類似物，布舍瑞林(6--9-(N-乙基-L-脯氨酰胺)-10-脫甘氨酰胺-LHRH;CAS登記號57982-77-1)和類似物，亮丙瑞林(6-D-亮氨酸-9-(N-乙基-L-脯氨酰胺)-lO-脫甘氨酰胺-LHRH;CAS登記號53714-56-0)和類似物，戈舍瑞林(6--LHRH-2-(氨基羰基)酰肼；CAS登記號65807-02-5)和類似物，那法瑞林(6-[3-(2-萘基)-D-丙氨酸]-LHRH;CAS登記號76932-56-4)和類似物，LHRH-II(Pyr-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH2)和類似物，西曲瑞克(CAS登記號120287-85-6)和類似物，替維瑞克/安雷利克斯(CAS登記號144743-92-O)和類似物，奧扎瑞克(D-63153;CAS登記號295350-45-7)和類似物，阿巴瑞克(CAS登記號183552-38-7)和類似物,地加瑞克(CAS登記號214766-78-6)和類似物，地肽瑞里(CAS登記號89662-30-6)和類似物，加尼瑞克(CAS登記號124904-93-4)和類似物，伊妥瑞克/安肽(CAS登記號112568-12-4)和類似物，GPR54受體配體，Kisspeptins和類似物，Kisspeptin-10/Kp-10(CAS登記號374675-21-5)和類似物，Kisspeptin-13/Kp-13(CAS登記號374675-18-0)和類似物，Metastin(CAS登記號388138-21-4)和類似物，神經(jīng)激肽受體配體，NK1/NKA受體配體，NK2/NKB受體配體，NK3受體配體，物質(zhì)P(H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2;CAS登記號33507-63-0)和類似物，H-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Nle-冊2和類似物，[Sar9，Met(02)"]-物質(zhì)P和類似物，[Nle1。]-神經(jīng)激肽A(4-10)和類似物，[MePhe1-神經(jīng)激肽B和類似物，[p-Ala8]-神經(jīng)激肽A(4-10)和類似物，緩激肽受體配體，Bl受體配體，B2受體配體，緩激肽(H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH;CAS登記號58-82-2)和類似物，desArg9[Leu8]-緩激肽和類似物，desArg9-緩激肽和類似物，LysdesArg'-緩激肽和類似物，LysdesArg9[Leu8]-緩激肽和類似物，[Hyp3，Tyr(Me)8]-緩激肽和類似物，D-Arg[Hyp3，D-Phe7，Leu8]-緩激肽和類似物，BKM718(CAS登記號259883-69-7)和類似物，BKM822(CAS登記號259884-10-1)和類似物,BKM570(CAS登記號259885-54-6)和類似物，BKM-638(CAS登記號259885-81-9)和類似物，GHS受體配體，葛瑞林(CAS登記號304853-26-7)和類似物，海沙瑞林(CAS登記號1407Q3-51-l)和類似物,GHRP-1(CAS登記號141925-59-9)和類似物，GHRP-2(CAS登記號158861-67-7)和類似物，GHRP-6(His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;CAS登記號87616-84-0)和類似物，D-Lys3-GHRP-6和類似物，EP-1572(CAS登記號381231-18-1)和類似物，脫-辛?；鹑鹆趾皖愃莆?，松弛素受體配體，LGR7受體9配體，LGR8受體配體，松弛素(CAS登記號9002-69-1)和類似物，胰島素樣3肽(INSL3;CAS登記號166515-61-3)和類似物，胰高血糖素樣肽1受體配體，胰高血糖素受體配體，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1;CAS登記號89750-14-1)和類似物，胰高血糖素樣肽-2(GLP-2;CAS登記號116469-36-4)和類似物，縮膽嚢素受體配體，CCK1/CCKA受體配體，CCK2/CCKB受體配體，CCKC受體配體，縮膽囊素(CAS登記號9011-97-6)和類似物，神經(jīng)肽Y(NPY)受體配體，NPY1受體配體，NPY2受體配體，NPY3受體配體，神經(jīng)肽Y(NPY;CAS登記號82785-45-3)和類似物，[Leu"，Pro"]NPY和類似物，NPY-(13-36)和類似物,肽yy(CAS登記號106388-42-5)和類似物，內(nèi)皮素受體配體，ETA受體配體，ETB受體配體，內(nèi)皮素l(CAS登記號123626-67-5)和類似物，內(nèi)皮素2(CAS登記號122879-69-0)和類似物，內(nèi)皮素3(CAS登記號125692-40-2)和類似物，血管活性腸肽受體(VPAC1，VIP1)配體，VPAC2/VIP2受體配體，PAC1/PACAP受體配體，PACAP(1-27)(CAS登記號137061-48-4)和類似物，PACAP(l-38)(CAS登記號137061-48-4)和類似物，PACAP(6-27)(CAS登記號137061-48-4)和類似物，PACAP(6-38)(CAS登記號137061-48-4)和類似物，血管活性腸多肽(VIP)(CAS登記號37221-79-7)和類似物，VIP(6-28)(CAS登記號37221-79-7)和類似物，[(Ac-His、D-Phe2，Lys"，Arg"，Leu27)-VIP(l-7)-GRF(8-27)]和類似物，[Lys、Pro"，Arg3'4，Tyr6]-VIP和類似物，VEGF受體配體，NP-1受體配體，神經(jīng)纖毛蛋白-1受體配體，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF;CAS登記號127464-60-2)和類似物，成纖維細(xì)胞生長因子受體配體，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF;CAS登記號62031-54-3)和類似物，，，且優(yōu)選選自"八聚體肽，九聚體肽，十聚體肽，促黃體激素釋放激素(LHRH)，[D-Lys6]-LHRH,LHRH類似物，LHRH激動劑，曲普瑞林([D-Trp6]-LHRH)，LHRH拮抗劑，鈴蟾肽，鈴蟾肽類似物，鈴蟾肽拮抗劑，生長抑素，生長抑素類似物，血清白蛋白，人血清白蛋白(HSA)"。6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物，其中連接基Bl和B2相同且細(xì)胞結(jié)合分子Cl和C2相同。7.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物，其中連接基B2和細(xì)胞結(jié)合分子C2是不存在的，其具有式(IV)的結(jié)構(gòu)C1-B1-A(IV)。8.如權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)所述的化合物，其中A為式(III)的地索拉唑部分；Ri。，Rj。，Rkp，Rmp，R28，R30，R31,R32,R33，R34，R35，R36，R38，R40，R41，R42，R43，R44為氬；Rlp，Riip—起形成雙鍵或獨(dú)立地選自"氫，烷氧基"；R27，R29—起形成雙鍵或環(huán)氧化物(環(huán)氧乙烷)；R37，R39—起形成雙鍵或環(huán)氧化物(環(huán)氧乙烷)；R25，R26彼此獨(dú)立地選自任選在烷基上被1、2或3個取代基取代的"烷基"，所述的取代基彼此獨(dú)立地選自"烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；蓟酋；蓟?烷基磺?；?，卣素，-F，-Cl，-Br，-1，-N3，-N02，=0,=S，=S(0)2，羥基，羰基，乙?；然?，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，a-氨基酸殘基，|3-氨基酸殘基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基，二硫烷基和/或烷基-硫基"；Bl和/或B2彼此獨(dú)立地選自"二碳酸殘基連接基，琥珀酰基，戊二醜>^";Cl和/或C2彼此獨(dú)立地選自"LHRH，[D-Lys6]-LHRH，生長抑素，生長抑素類似物，人血清白蛋白(HSA)";o為1或2;p為1或2。9.如權(quán)利要求l-8任一項(xiàng)所述的化合物，其中n或o為1;m或p為1。10.如權(quán)利要求l-8任一項(xiàng)所述的化合物，其中n或o為2;m或p為2。11.如權(quán)利要求1-IO任一項(xiàng)所述的化合物，其中該化合物選自"地索拉唑A1-琥珀?；?[D-Lys6]LHRH"(區(qū)域異構(gòu)體化合物11和12):"i傘垃唑El-琥珀酰基-「D-LvslLHRH，，(區(qū)碰異構(gòu)體化合物13和14):"地索拉唑Al-(琥珀酰基-[D-Lvs6lLHRH)2"(化合物15):地索拉唑Z-琥珀?；?[D-LyslLHRH"(化合物16):"地索拉唑Z-(戊二酰基-[D-LyslLHRH)2"(化合物17):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>"地索拉唑Z-琥珀?；?生長抑素"(化合物18):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>12.式(V)的地索拉唑化合物其中:Zan，Zbn，Zcn，Zdn,Zera，Zfm，Zgm,Zhm，Zl，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8，Z9,Z10,Zll，Z12，Z13，Z14，Z15，Z16，Z17，Z18,Z19,Z20，Z21,Z22,Z23，Z24彼此獨(dú)立地選自"氳，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；?，芳基磺酰基，芳基-烷基磺酰基，卣素，羥基，羰基，乙?；?，羧基，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，<x-氨基酸殘基，p-氨基酸殘基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基，二硫烷基和/或烷基-硫基"，它們?nèi)芜x在烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳基-烷基磺?；驶?，乙?；然?，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，烷氧基，一-烷氨基，二-烷氨基，烷基-氰基，二硫烷基和/或烷基-硫基上被1、2或3個取代基取代，所述的取代基彼此獨(dú)立地選自"烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳基-烷基磺?；?，面素，-F，-Cl，-Br，-1，-N3，-N02，=0，=S，-S(O)"幾基，羰基，乙?；?，羧基，羧基酯，-C(O)OH,-C(O)NH"酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，a-氨基酸殘基，p-氨基酸殘基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基，二硫烷基和/或烷基-硫基"；條件是Za。，Zbn，Zcn,Zdn，Zem，Zfm，Zgm，Zhm，Zl，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8，Z9，Z10，Zll，Z12，Z13，Z14,Z15，Z16，Z17，Z18，Z19,Z20，Z21,Z22，Z23，Z24基團(tuán)中的至少一個獨(dú)立地選自"絲酯，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，a-氨基酸殘基，p-氨基酸殘基"；額外的條件是從"羧基酯"中排除乙酰基；任選Zan，Zbn，Zcn，Zdn，Zem，Zfra，Zgffl，Zhm,Zl,Z2,Z3，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8，Z9，Z10，Zll，Z12，Z13,Z14，Z15，Z16，Z17,Z18，Z19，Z20,Z21，Z22,Z23,Z24基團(tuán)中的任意兩個相鄰基團(tuán)Z可以構(gòu)成原子鍵而生成雙鍵或可以構(gòu)成環(huán)氧化物(環(huán)氧乙烷)，環(huán)氮乙烷(吖丙啶)，烷基-，環(huán)烷基-，環(huán)烷基-烷基-，雜芳基-，芳基-烷基-，雜芳基-烷基-，雜環(huán)基-和/或雜環(huán)基-烷基-取代的環(huán)氮乙烷(吖丙啶)，硫雜丙環(huán)和/或硫雜丙環(huán)-S-氧化物基團(tuán)；n為0，1,2，3;m為0,1，2,3。13.如權(quán)利要求12所述的地索拉唑化合物，其具有式(VI)的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中Zi0，Zj0，Zkp，Zlp，Zmp，Znp，Z25,Z26，Z27，Z28,Z29，Z30，Z31，Z32，Z33，Z34,Z35，Z36，Z37,Z38，Z39，Z40，Z41，Z42，Z43，Z44彼此獨(dú)立地選自"氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基-烷基磺?；?，卣素，羥基，羰基，乙?；?，羧基，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，a-氨基酸殘基，13-氨基酸殘基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基，二硫烷基和/或烷基-硫基"，它們?nèi)芜x在烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基-烷基磺酰基，羰基，乙?；然?，羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，烷氧基，一-烷氨基，二-烷氨基，烷基-氰基，二硫烷基和/或烷基-硫基上被l、2或3個取代基取代，所述的取代基彼此獨(dú)立地選自"烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，雜芳基，芳基-烷基，雜芳基-烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基，烷基磺?；蓟酋；?，芳基-烷基磺?；?，鹵素，-F,-Cl，-Br，-1，-N"-N02，=0，-S，=S(0)2，羥基，羰基，乙酰基，羧基，羧基酯，-C(O)OH,-C(0)NH2，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，a-氨基酸殘基，J3-氨基酸殘基，烷氧基，氨基，亞氨基，羥基氨基，一-烷氨基，二-烷氨基，肼基，氰基，烷基-氰基，巰基，二硫烷基和/或烷基-硫基"；條件是Zi。，Zj。，Zkp,Zip,Zmp，Zn"Z25，Z26，Z27，Z28,Z29，Z30,Z31，Z32，Z33,Z34，Z35,Z36,Z37，Z38，Z39，Z40，Z41，Z42，Z43，Z44基團(tuán)中的至少一個獨(dú)立地選自"羧基酯，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，a-氨基酸殘基，p-氨基酸殘基"；額外的條件是從"羧基酯，，中排除乙酰基；任選Zi。，Zj。，Zkp，Zlp，Zmp,Znp，Z25，Z26，Z27,Z28，Z29，Z30，Z31，Z32,Z33,Z34，Z35,Z36,Z37,Z38，Z39，Z40，Z41，Z42，Z43，Z44基團(tuán)中的任意兩個相鄰基團(tuán)Z可以構(gòu)成原子鍵而生成雙鍵或可以構(gòu)成環(huán)氧化物(環(huán)氧乙烷)，環(huán)氮乙烷(吖丙啶)，烷基-，環(huán)烷基-，環(huán)烷基-烷基-，雜芳基-，芳基-烷基-，雜芳基-烷基-，雜環(huán)基-和/或雜環(huán)基-烷基-取代的環(huán)氮乙烷(吖丙啶)，硫雜丙環(huán)和/或硫雜丙環(huán)-S-氧化物基團(tuán)；o為0，1，2,3;p為0，1，2，3。14.如權(quán)利要求12-13任一項(xiàng)所述的化合物，其中n或o為1;m或p為1。15.如權(quán)利要求12-13任一項(xiàng)所述的化合物，其中n或o為2;m或p為2。16.選自如下的地索拉唑衍生物:"區(qū)域異構(gòu)體化合物1和2:區(qū)域異構(gòu)體化合物5和6:化合物4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物10:化合物21:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>17.制備如權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所述的化合物的方法。18.制備如權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的化合物的方法，包括下列步驟a)使地索拉唑化合物與連接基，優(yōu)選與連接基酸酐反應(yīng)而生成單-和/或雙官能化地索拉唑-連接基部分，b)任選地從反應(yīng)離析物和副產(chǎn)物中分離(純化)單-和/或雙官能化地索拉唑-連接基部分，c)使任選分離(純化的)單-和/或雙官能化地索拉唑-連接基部分與細(xì)胞結(jié)合分子偶聯(lián)而得到式(I)CI-B1-A-B2-C2和/或式(IV)C1-B1-A的地索拉嗤輒合物，d)任選地從反應(yīng)離析物和副產(chǎn)物中分離(純化)式(I)C1-B1-A-B2-C2和/或式(IV)C1-Bl-A的地索拉唑軛合物。19.藥物組合物，包含藥理學(xué)活性用量的如權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所述的至少一種化合物。20.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述至少一種化合物以0.0001mg-100mg/kg患者體重的單位劑量存在。21.如權(quán)利要求19-20任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該組合物還包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。22.如權(quán)利要求19-21任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該組合物包含至少一種額外的藥理學(xué)活性物質(zhì)。23.如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述額外的藥理學(xué)活性物質(zhì)選自"DM拓樸異構(gòu)酶I和/或II抑制劑，DM嵌入劑，烷化劑，微管去穩(wěn)定劑，激素-和/或生長因子-受體-激動劑和/或-拮抗劑，信號傳導(dǎo)抑制劑，針對生長因子及其受體的抗體，激酶抑制劑，抗代謝藥"。24.如權(quán)利要求22-23任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述額外的藥理學(xué)活性物質(zhì)選自"放線菌素D，氨魯米特，天冬酰胺酶，阿伐他汀，硫唑噪呤，BCNU(卡莫司汀)，博來霉素，白消安，卡鉑，CCNU(洛莫司汀)，苯丁酸氮芥，順鉑，門冬酰胺酶，環(huán)磷酰胺，阿糖胞苷，更生霉素，柔紅霉素，己烯雌酚，多西他賽，多柔比星(阿霉素)，DTIC(達(dá)卡巴噪)，表柔比星，埃坡霉素，艾比特思，赤羥基壬基腺嘌呤，炔雌醇，依托泊苷，磷酸氟達(dá)拉濱，氟曱睪酮，氟他胺，吉西他濱，格列衛(wèi)(gleevec)/格列衛(wèi)(glivec)，赫賽汀，六曱蜜胺，羥基脲，己酸羥孕酮，伊達(dá)比星，異環(huán)磷酰胺，干擾素，伊麗沙，伊立替康，L-天冬酰胺酶，亞葉酸，氮芥，醋酸甲羥孕酮，醋酸甲地孕酮，美法侖，美司鈉，甲氨蝶呤，絲裂霉素C，米托坦，米托蒽醌，磷乙天冬氨酸(PALA)，奧沙利鉑，紫杉醇，噴司他丁，普利霉素，潑尼松龍，潑尼松，丙卡巴肼，雷洛昔芬，雷帕霉素，司莫司汀，索拉非尼，鏈佐星，他莫昔芬，塔西法，泰素帝，替尼泊苷，丙酸睪酮，硫鳥嘌呤，塞替派，托泊替康，三羥甲密胺，尿苷，長春堿，長春新堿，長春地辛，長春瑞濱，2'，2'-二氟脫氧胞苷，5-氟脫氧尿苷單磷酸，5-氮胞苷克拉屈濱，5-氟脫氧尿苷，5-氟尿嘧啶(5-FU)，6-巰嘌呤，，。25.如權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的應(yīng)用。26.如權(quán)利要求l-15任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防如下疾病的藥物中的應(yīng)用"急性白血病，腺癌，基底細(xì)胞癌，良性腫瘤，膀胱癌，腸癌，腦瘤，乳腺癌，支氣管癌，類癌，癌，宮頸癌，宮頸癌，慢性白血病，結(jié)腸癌，結(jié)腸癌，結(jié)腸直腸癌，結(jié)締組織癌，子宮體癌，子宮內(nèi)膜癌，食管癌，尤因肉瘤，胃泌素瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，婦科胂瘤，頭和/或頸癌，肝胚細(xì)胞瘤，肝細(xì)胞瘤，增生，過度增生性疾病，眼內(nèi)黑素瘤，卡波西肉瘤，喉癌，喉癌，平滑肌瘤，白血病，肝腫瘤，肺癌，非小細(xì)胞肺癌，淋巴瘤，惡性腫瘤，乳癌，髓母細(xì)胞瘤，黑素瘤，多發(fā)性骨髓瘤，腎母細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，前列腺癌，直腸癌，腎癌，腎細(xì)胞癌，眼癌，桿狀瘤，肉瘤，皮膚癌，軟組織肉瘤，實(shí)體瘤，脊髓癌，胃癌，睪丸癌，胸腺瘤，甲狀腺癌，從腦和/或神經(jīng)系統(tǒng)和/或腦膜開始的腫瘤，尿道癌和/或子宮癌。"27.如權(quán)利要求25-26任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述藥物進(jìn)一步包含至少一種額外的藥理學(xué)活性物質(zhì)。28.如權(quán)利要求25-27任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中在使用至少一種額外的藥理學(xué)活性物質(zhì)治療之前和/或治療過程中和/或治療之后施用所述藥物。29.如權(quán)利要求27-28任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所迷額外的藥理學(xué)活性物質(zhì)選自"DNA拓樸異構(gòu)酶I和/或II抑制劑，DNA嵌入劑，烷化劑，微管去穩(wěn)定劑，激素-和/或生長因子-受體-激動劑和/或-拮抗劑，信號傳導(dǎo)抑制劑，針對生長因子及其受體的抗體，激酶抑制劑，抗代謝藥"。30.如權(quán)利要求27-29任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述額外的藥理學(xué)活性物質(zhì)選自"放線菌素D，氨魯米特，天冬酰胺酶，阿伐他汀，硫唑嘌呤，BCNU(卡莫司汀)，博來霉素，白消安，卡鉑，CCNU(洛莫司汀)，苯丁酸氮芥，順鉑，門冬酰胺酶，環(huán)磷酰胺，阿糖胞苷，更生霉素，柔紅霉素，己烯雌酚，多西他賽，多柔比星(阿霉素)，DTIC(達(dá)卡巴嗪)，表柔比星，埃坡霉素，艾比特思，赤羥基壬基腺嘌呤，炔雌醇，依托泊苷，磷酸氟達(dá)拉濱，氟甲睪酮，氟他胺，吉西他濱，格列衛(wèi)(gleevec)/格列衛(wèi)(glivec)，赫賽汀，六甲蜜胺，羥基脲，己酸羥孕酮，伊達(dá)比星，異環(huán)磷酰胺，干擾素，伊麗沙，伊立替康，L-天冬酰胺酶，亞葉酸，氮芥，醋酸曱羥孕酮，醋酸甲地孕酮，美法侖，美司鈉，甲氨蝶呤，絲裂霉素C,米托坦，米托蒽醌，磷乙天冬氨酸(PALA)，奧沙利鉑，紫杉醇，噴司他丁，普利霉素，潑尼松龍，潑尼松，丙卡巴肼，雷洛昔芬，雷帕霉素，司莫司汀，索拉非尼，鏈佐星，他莫昔芬，塔西法，泰素帝，替尼泊苷，丙酸睪酮，硫鳥嘌呤，塞替派，托泊替康，三羥曱密胺，尿苷，長春堿，長春新堿，長春地辛，長春瑞濱，2、2'-二氟脫氧胞苷，5-氟脫氧尿苷單磷酸，5-氮胞苷克拉屈濱，5-氟脫氧尿苷，5-氟尿嘧啶(5-FU),6-巰嘌呤"。31.如權(quán)利要求25-30任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中在放射治療和/或手術(shù)治療之前和/或過程中和/或之后給予所述藥物。32.試劑盒，包含藥理學(xué)活性用量的如權(quán)利要求l-16任一項(xiàng)所述的至少一種化合物和藥理學(xué)活性用量的如權(quán)利要求27-30任一項(xiàng)所述的至少一種額外的藥理學(xué)活性物質(zhì)。全文摘要本發(fā)明提供了地索拉唑及其衍生物與細(xì)胞結(jié)合分子諸如肽類、蛋白質(zhì)、激素、血液蛋白質(zhì)和抗體的軛合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了新的地索拉唑衍生物和制備這類軛合物和地索拉唑衍生物的方法。這些化合物可以用作治療哺乳動物生理學(xué)情況和/或病理生理學(xué)情況的藥物，特別是用作治療各種腫瘤的藥物。文檔編號C07K14/435GK101578287SQ200780037925公開日2009年11月11日申請日期2007年9月6日優(yōu)先權(quán)日2006年9月6日發(fā)明者E·京特,K·保利尼,M·泰弗,O·切弗爾申請人:阿特納贊塔里斯有限公司