專利名稱：制備開環(huán)紫杉烷類的方法
制備開環(huán)紫杉烷類的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了從10-去乙?；鶟{果赤霉素和(4S，5及)-N-Boc-2-(2，4-二曱 氧基苯基)-4-異丁基-1-喁唑烷-5-甲酸開始制備開環(huán)紫杉烷類的方法。
在WO 96/03394中以及隨后由Appendino等人(r"mAWr. Le汰1995， 36(18)， 3233-3236)所公開的化合物IDN53卯(I)是目前作為抗腫瘤藥物進(jìn)行 臨床試驗(yàn)的紫杉烷衍生物。
選擇IDN 53卯是由于其抗血管生成的特性，該特性在內(nèi)皮和卵巢腫瘤 細(xì)胞的體外和體內(nèi)試驗(yàn)研究中均得到證實(shí)。對(duì)于不同的腫瘤組織型，例如 卵巢、結(jié)腸和乳腺腫瘤，在口服給藥后證實(shí)該化合物有效。還證實(shí)IDN 5390 對(duì)瘤轉(zhuǎn)移模型以及對(duì)紫杉醇治療敏感性差的腫瘤有效。其作用機(jī)制的一項(xiàng) 特性是其活性不依賴于III類P-微管蛋白的表達(dá)狀態(tài)，而后者是近來在臨 床水平上發(fā)現(xiàn)的一種重要的對(duì)紫杉醇的抵抗機(jī)制(Ferlini等人，Gmcw/ ^. 65， (6)， 2397， 2005)。低劑量施用的IDN 5390顯示出抗血管生成的特性 (Taraboletti等人，14， 255， 2003)。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，該化合物的合成途徑，如US 5，756,776和Appendino
背景技術(shù)：
等人(7Wm/^rfr.丄e汰1995， 36(18)， 3233-3236; r","/^^. le汰1997， 38(24)， 4273-4276)所公開的方法，通常包括在7-和9-位被保護(hù)為硅烷基醚的開環(huán) 漿果赤霉素與被保護(hù)為式(II)的噴、唑烷的Norstatine殘基進(jìn)行的酯化反應(yīng)。
(II)
被保護(hù)的開環(huán)漿果赤霉素通過以下途徑獲得10-去乙?；鶟{果赤霉素 III用醋酸銅在甲醇中氧化，然后用氫化物斷裂還原(fragmentative reduction),而對(duì)7-和9-位的保護(hù)通常使用三乙基硅烷基氯化物。將所得 產(chǎn)物與按照WO 01/02407中所公開的方法制備的(4y，5/ )-N-Boc-2-(2，4-二 曱氧基苯基)-4-異丁基-l-噁唑烷-5-甲酸在碳二亞胺的存在下進(jìn)行酯化。
所述方法提供了 30-40%的平均總產(chǎn)率，然而一些缺點(diǎn)使其在工業(yè)化規(guī) 模應(yīng)用中存在問題。首先，IO-去乙?；鶟{果赤霉素III與氧化銅的氧化反 應(yīng)容易因過度氧化而導(dǎo)致13-氧代衍生物的形成，從而顯著降低了轉(zhuǎn)化產(chǎn) 率。此外，被保護(hù)為硅烷基醚或酯的保護(hù)反應(yīng)很難控制，因?yàn)?3位也發(fā)生 反應(yīng)，得到無用的7，9，13-三保護(hù)的開環(huán)漿果赤霉素。
最后，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，被保護(hù)的開環(huán)漿果赤霉素與式II的 Norstatin的縮合比帶有完整C環(huán)的漿果赤霉素更難進(jìn)行，因此需要更高的 反應(yīng)溫度和更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。
氧化反應(yīng)的缺點(diǎn)和保護(hù)的區(qū)域選擇性以及與式II的鏈進(jìn)行縮合的難 度，促使申請(qǐng)人開發(fā)了新的半合成方法，這是本發(fā)明的目的。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，上述合成問題可以通過以下的合成流程來解決，其不僅可 以有利地應(yīng)用于上述式(I)化合物，而且也可普遍地用于式(III)的紫杉烷類化合物<formula>formula see original document page 7</formula>
其中
Rl是氫或者直鏈或支鏈的Cl-C4烷基、直鏈或支鏈的Cl-C4烷氧基、 F、 Cl、 Br、 I;
R2是氫或者與R3—起形成碳酸酯、氨基曱酸酯或碳亞甲基橋； R3是氫或者與R2—起形成碳酸酯、氨基曱酸酯或碳亞曱基橋； R4是直鏈或支鏈或環(huán)狀Cl-C6脂肪族基團(tuán)、C6-C12芳基或雜芳基； R5是直鏈或支鏈的Cl-C6烷氧基羰基或直鏈或支鏈的Cl-C6?；?、 或芳氧基羰基。
式III化合物按照本發(fā)明的方法制備，該方法包括以下步驟
a) 將10-去乙?；鶟{果赤霉素III保護(hù)為7，10-二-三氯乙酸酯；
b) 與式II的衍生物或其活化的類似物縮合；
c) 除去在7-和10-位的三氯乙酰基；
d) 用醋酸銅氧化；
e) 斷裂還原；
f) 除去^i唑烷。
在另一方面，本發(fā)明還提供了制備式IV化合物的方法<formula>formula see original document page 8</formula>
(IV)
其中R1、 R2、 R3、 R4和R5具有上文所定義的含義，該方法包括以 下步驟
a) 將10-去乙酰基漿果赤霉素III保護(hù)為7，10-二-三氯乙酸酯；
b) 與式II的衍生物或其活化的類似物縮合；
c) 除去在7-和10-位的三氯乙酰基；
d) 用醋酸銅氧化；
e) 除去S惡唑烷。
式IV化合物可以從式V化合物獲得，
(V)<formula>formula see original document page 8</formula>
其中
Rl、 R2、 R3、 R4和R5具有上文所定義的含義； R6是芳基、被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈的Cl-C4烷基或烷氧基基團(tuán)取 代的芳基；R7是在非酸性條件下可裂解的醇保護(hù)基團(tuán)； 該方法通過以下步驟進(jìn)行
a) 除去7-和10-位的保護(hù)基團(tuán)；
b) 用醋酸銅和氧氣進(jìn)行氧化；
c) 除去S惡唑烷。
以下中間體是新的，并且也是本發(fā)明的另一目的:
其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7具有上文所述的含義，發(fā)明詳述
將10-去乙?；鶟{果赤霉素III在7-和10-位進(jìn)行保護(hù)并與化合物II 縮合，得到如WO 01/02407中所公開的化合物。將所得偶合產(chǎn)物在7-和 10-位脫保護(hù)，然后在氧氣的存在下用催化量至化學(xué)量的在甲醇中的醋酸銅 進(jìn)行氧化，得到在10-位氧化的產(chǎn)物。所述產(chǎn)物可以在動(dòng)力學(xué)條件下分離為 7-a和7-p異構(gòu)體的混合物，或者在熱力學(xué)條件下分離為單一的7a異構(gòu)體。 由于13位羥基被酰基化，所以烯丙基過度氧化的問題得到了解決。
偶合反應(yīng)以及7、 IO位的脫保護(hù)反應(yīng)可以在單一反應(yīng)器中進(jìn)行，不必 回收中間體。
所得產(chǎn)物的Norstatin鏈脫保護(hù)得到化合物IDN 5910，其也是用于治 療腫瘤的有發(fā)展前景的紫杉烷化合物?；蛘?，經(jīng)過斷裂還原和Norstatin 片段的脫保護(hù)，提供了高產(chǎn)率的IDN53卯。
優(yōu)選地，如WO 2006/037653所述，將10-去乙?；鶟{果赤霉素III保 護(hù)為7，10-二-三氯乙酸酯?？梢栽诜撬嵝詶l件下裂解的與三氯乙?；刃?的基團(tuán)也可以用于并優(yōu)選用于該保護(hù)反應(yīng)，例如碳酸酯，如三氯乙氧基碳 酸西旨。
縮合反應(yīng)可以在極性非質(zhì)子溶劑中，在N，N-4-二曱基氨基吡啶的存在 下進(jìn)行。
斷裂還原可以通過使用氫化物容易地進(jìn)行，其中特別優(yōu)選的是 L-Selectride 。
三氯乙?；鶊F(tuán)使用氫氧化銨在極性非質(zhì)子溶劑例如乙腈或N-曱基 吡咯烷酮中，在下文所述的條件下裂解，而 惡唑垸是^f吏用催化量或化學(xué)量 的酸，例如在曱醇中的鹽酸，在下文進(jìn)一步詳細(xì)說明的條件下除去。 更具體而言，化合物IDN5910的制備方法可以圖示如下 a)將10-去乙?；鶟{果赤霉素III保護(hù)為7，10-二-三氯乙酸酯；b)與式II的衍生物或其活化的類似物縮合;
c)除去7-和10-位的三氯乙?；?e)除去 惡唑烷<formula>formula see original document page 12</formula>
化合物IDN 53卯的制備方法可以圖示如下
a)將10-去乙酰基漿果赤霉素III保護(hù)為7，10-二-三氯乙酸酯；
<formula>formula see original document page 12</formula>
b)與式n的衍生物或其活化的類似物縮合;<formula>formula see original document page 12</formula>
c) 除去7-和10-位的三氯乙?；?br> d) 用醋酸銅氧化<formula>formula see original document page 13</formula>
上文所述方法具有普遍的有效性，其中反應(yīng)機(jī)制和次序不依賴于分子 上存在的任何取代基或其它官能團(tuán)。以下實(shí)施例用來更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
實(shí)施例l: 10-去乙?；鶟{果赤霉素III的7，10-二-三氯乙酸酯的制備
在攪拌和無水條件下將15g的10-去乙酰基漿果赤霉素III溶于60ml 吡啶中。將該溶液冷卻至0-5。C，并滴入6.31111三氯乙酰氯。將該反應(yīng)混合 物在0°C下攪拌，直至起始原料消失(約1小時(shí))。然后加入二氯曱烷(100mL) 和4N鹽酸(100mL)，并保持溫度低于10。C。然后分離兩相，有機(jī)相用4N 的HCl(100mL)再次萃取。用鹽水(50mL)洗滌有機(jī)相并真空濃縮。將殘余 物溶于甲苯(100mL)中。攪拌該混懸液2小時(shí)，在濾器上收集沉淀并用15mL 曱苯洗滌。得到24克濕產(chǎn)物(按HPLC滴度計(jì)算為83%， HPLC純度為 93.3%)。該產(chǎn)物可以直接用于后續(xù)反應(yīng)或通過柱色^瞽進(jìn)一步純化。
JH醒R (300 MHz， CDCb， /為Hz， 30(C) 8.16 (m，Bz)， 7.67 (m，Bz)， 7.54 (m，Bz)， 6.54 (s，10)， 5.77 (dd，10.5; 7.4, H-7)， 5.74 (d， 6.9， H誦2)， 5.03 (dd， 9.6; 1.6， H-5)， 4.96 (td， 8.5; 1.2， H-13)， 4.40 (d， 8.4， H畫20a)， 4.22 (dd， 8.3， 0.6， H國(guó)20b)， 4.06 (d， 6.9， H-3)， 2.75 (ddd， 14.5; 9.6; 7.4， H-6a)， 2.07 (ddd， 14.4; 10.4; 1.8， H-6b)， 2.38 (d， 8.4， H-14), 2.36 (s， 4-OAc)， 2.26 (d， 1.4， H-18), 1.95 (s， H國(guó)19)， 1.23 (s， H-17), 1.15 (s， H-16)。
13C NMR (75 MHz, CDC13， 30(C) 199.9 (s， 9), 171.1 (s， 4國(guó)OCOMe)， 167.2 (s， 2-OCOPh)， 162.2 (s， 7-OCOCCl3)， 161.0 (s， 10-OCOCC13), 147.7 (s， C-12), 134.1 (d， Bz)， 130.7 (d， Bz)， 130.4 (s， C-ll)， 129.4 (s， Bz)， 129.0 (d， Bz)， 83.7 (d， C國(guó)5)， 80.4 (s， C-4)， 79.5 (d， C-10)， 79.4 (s， C-l)， 76.5 (d， C-7)， 74.4 (d， C-2)， 76.8 (t， C-20), 68.0 (d， C-13)， 56.8 (s， C國(guó)8), 47.3 (d, C-3)， 42.9 (s， C國(guó)15)， 38.7 (t， C-14)， 32.7 (t， C-6)， 26.7 (q， C-16)， 22.7 (q， 4-OCOCH3)， 20.3 (q， C-17)， 15.7 (q， C-18)， 10.9 (q， C-19)。
實(shí)施例2: 7，10-二-三氯乙?；?0-去乙?；鶟{果赤霉素III與 (4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二曱氧基苯基)-4-異丁基-l，3-噁唑烷-5-甲酸的縮合 以及隨后除去三氯乙?；鶊F(tuán)將2.9克按WO 01/02407所述方法制備的IDN5401 (7.2mmol， 1.45當(dāng) 量)溶于40mL 1:1的甲苯-水混合物中。加入5mL的10%的NaHS04水溶 液，監(jiān)測(cè)到pH為約2.5。分離各層，用鹽水洗滌有機(jī)層，用Na2S04干燥， 并蒸發(fā)。將殘余物溶于10mL的0°C冷卻的無水曱苯中，將其滴入3.70g 來自實(shí)施例1的中間體(4.4mmol)在20ml甲苯中的溶液、660mg固體 DMAP(5.4mmo1， 1.17當(dāng)量)和751mg 二環(huán)己基碳二亞胺(1.77當(dāng)量； 8.2mmol)中。將反應(yīng)在0°C攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌1小時(shí)，通 過TLC監(jiān)測(cè)進(jìn)程(珪膠，石油醚-AcOEt 7:3，起始Rf: 0.25;最終Rf: 0.45)。 2小時(shí)后反應(yīng)完成。將該混懸液經(jīng)燒結(jié)漏斗過濾。蒸發(fā)溶劑并將殘余物經(jīng) 柱色i普(7:3石油醚-乙酸乙酯為洗脫液)純化得到中間體。
匪R (300 MHz， CDCb): S 8.05 (2H, d， J = 7.4 Hz， or畫Bz)， 7.61 (1H， t， J = 7.4 Hz， p-Bz)， 7.46 (2H， t, J = 7.4 Hz， m-Bz), 7.22 (1H， d， J = 8.5 Hz， Ar-6)， 6.59 (1H， s， Ar畫C(N)(OR)H)， 6.50 (2H， br s， Ar-3 + Ar-5)， 6,48 (1H， s， H畫10)， 6.24 (1H， t， J = 8.5 Hz， H-13)， 5.76 (2H， m， H畫7 + H-2), 4.94 (1H， d， J =9.8 Hz， H-5)， 4.51 (2H， m， H-2' + H畫3')， 4.34 (1H， d， J = 8.3 Hz， H畫20a)，
4.16 (1H， d， J = 8.3 Hz, H-20b)， 4.00 (1H， d， J = 8.8 Hz， H-3)， 3.88 (3H， s， OMe)， 3.86 (3H， s， OMe)， 2.29 (3H， br s， H畫18)， 1.90 (3H， s， H-19)， 1.19，
1.17 (2 x 3H， s, H-16 + H-17)， 1.07 (6H， m， H-6' + H-7')。 優(yōu)選不分離該中間體，而是將所得混懸液經(jīng)燒結(jié)漏斗過濾，濃縮至體
積約20mL,然后加入10mL甲醇和2.5mL的25%氨水溶液。在室溫下攪 拌該混合物，通過TLC監(jiān)測(cè)進(jìn)程(硅膠，石油醚-AcOEt6:4;起始Rf: 0.6， 最終Rf: 0.3)。 2小時(shí)后，加入30mL水對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行后處理。用2N的H2S04 酸化，用AcOEt萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(Na2S04)并蒸發(fā)。殘余物 經(jīng)重力柱色語(35g珪膠，6:4石油醚-AcOEt為洗脫液)純化，得到2.67g產(chǎn) 物(65%)。
，H醒R (300 MHz, CDC13): S 8.03 (2H， d， J = 7.4 Hz， or-Bz)， 7.58 (1H br t， J = 7.4 Hz，/7-Bz)， 7.45 (2H， d， J = 8.5 Hz， m-Bz), 7.21 (1H， d， J = 8.5 Hz， Ar-6)， 6.59 (1H， s， Ar-C(N)(OR)H))， 6.47 (2H， m， Ar-3 + Ar-5)， 6.17
15(1H， t， J = 8.4 Hz， H-13), 5.66 (1H， d， J = 9.3 Hz， H-2)， 5.24 (1H， s， H-IO)， 4.93 (1H， d， J = 9.6 Hz， H-5)， 4.45 (2H， m， H-2' + H-7')， 4.28 (1H， d， J = 8.1 Hz， H-20a)， ca. 4.28 (1H， m， H-3')， 4.16 (1H， d， J = 8.1 Hz, H-20b)， 3.95 (1H， d， J = 7.3 Hz， H-3)， 3.86 (3H， OMe)， 3.81 (3H， s， OMe)， 2.26 (3H, br s， H畫18)， 2.12 (3H， s， OAc)， 1.71 (3H， s， H-19)， 1.23 (9H， s， N畫BOC)， 1.20 (3H， s， H-16(17))， 1.10 (3H， s， H國(guó)17(16))， 1.06 (6H， d， J = 6.0 Hz， H畫6， + H-7，)。
實(shí)施例3:用醋酸銅和氧氣氧化
將2.0g來自實(shí)施例2的中間體(2.1mmol)溶于20ml的1:1甲醇和DMF 混合物中。然后，在劇烈攪拌下加入200mg的Cu(OAc)2.3H20。攪拌該反 應(yīng)，通入含5%氧氣的氮?dú)?。通過TLC監(jiān)測(cè)進(jìn)程(起始Rf: 0.25;最終Rf: 0,45)。反應(yīng)完成后，將混合物經(jīng)硅藻土過濾，真空蒸干甲醇。將殘余物倒 入水中并用乙酸乙酯(25mL)萃取。有機(jī)相用1%氨水溶液洗滌，用硫酸鈉 干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物可通過硅膠(15 g)過濾純化，用5:5石油醚-AcOEt洗 滌，得到2.26g(65。/。)產(chǎn)物，為無定形固體。
JH匪R (200 MHz, CDC13): S 8.08 (d， J = 7.4 Hz， AA'-Bz)， 7.62 (t， J = 7.4 Hz， C-Bz)， 7.48 (t. J = 7.4 Hz， BB'畫Bz)， 7.15 (d， J = 8.1 Hz， H-18')， 6.59 (br s， H-7')， 6.51 (br d， J = 8.1 Hz， H- 17')， 6.45 (br s， H-15')， 6.17 (br t， J = 8.4 Hz, H畫13)， 5，87 (d, J = 9.0 Hz， H-2)， 4.91 (t， J = 7，5 Hz， H國(guó)7)， 4.72 (br d， J = 10 Hz， H-5)， ca. 4.55 (m， H-2'和H-3')， 4.40 (d， J = 8.0 Hz， H-20a), 4.31 (d， J = 8.0 Hz, H隱20 b)， 4.07 (br s， H-7), 3.80 (s， OMe)， 2.46 (dd， J = 16.0和 10.0 Hz， H-6a)， 2. 36 (br s， 18曙Me)， 2.08 (s， 4-OAc)， 1.96 (s， 19-Me)， 1.38 (s， BOC)， 1.28和1.21 (s， H國(guó)16和H-17)， 1，09 (d， H-6')。
13C匪R (50 MHz, CDC13): S 207.9， 188.5， 172.4， 171.1， 171.1， 167.0， 161.5， 159.1， 152.9， 142.9， 141.2， 133.9， 130.0， 129.1， 128.7， 104.3， 96.3， 82.6， 81.3， 80.7， 79，8， 79.5, 76.6， 75.1， 71.2， 58.9, 57.1, 55.4， 43.6， 40.2， 39.6， 36.5， 35.2， 28.1， 27.0. 26.1， 25.7， 23.1， 22.6， 21.9， 21.8， 15.0， 14.4。實(shí)施例4:裂解 惡唑烷得到IDN 5910
將來自實(shí)施例3的產(chǎn)物(lg， 1.07mmol)在甲醇(15 mL)的溶液中加入三 氟乙酸(0.060mL)并在室溫下攪拌該混合物8小時(shí)。加入二氯曱烷(15mL) 和水(20mL)。分離各相。水相用二氯甲烷(10mL)萃取。合并的有機(jī)相用水 (10mL)洗滌并用Na2S04干燥。蒸干溶劑并將粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜(硅膠，40g， 70:30石油醚-乙酸乙酉旨)純化。將包含IDN 5910的流分合并，蒸干溶劑， 由此得到680mg (72%)產(chǎn)物，為白色固體。
力NMR (300 MHz, CDC13， /為Hz， 25(C) 8.13 (d， J = 8.3， Bz)， 7.62 (t， J = 8.3， Bz)， 7.54 (t， J = 8.3， Bz)， 6.15 (br t， J = 9.0， H-13)， 5.84 (d, J = 7.2， H-2)， 4.90 (br t， J = 5.4， H-3')， 4.64 (d， J = 10.0， H-5)， 4.45 (br s， H-2')， 4.41 (d， J = 8.8， H畫20a)， 4.32 (d， J = 8.8， H-20b)， 4.18 (br s, H-7)， 4.01 (d, J = 7.2， H-3)， 2.48 (s， 4畫Ac)， 1.80 (br s， H-18), 1.72 (s， H-19)， 1.24 (s， H畫15)， 1.21 (s， H-16)， 0.97 (d， J = 6.8， H-6')， 0.95 (d， J = 6.8， H-7')。
IR (KBr壓片)3448， 1740， 1708， 1601， 1508， 1363， 1258， 1169， 1090， 1061 cm1。
13C NMR (75 MHz, CDC13， RT) 207.9 (s)， 188.6 (s)， 172.5 (s)， 172.0 (s)， 166.9 (s)， 155.7 (s)， 143.3 (s)， 141.0 (s)， 133.8 (d)， 130.2 (d)， 129.2 (s)， 128.7 (d)， 82.6 (d)， 81.6 (s)， 79.8 (s)， 79.1 (s)， 77.4 (t)， 77.1 (d)， 75.0 (d), 73.0 (d)， 71.9 (d)， 57.1 (s)， 51.4 (d)， 41.0 (t)， 40.2 (s)， 39.4 (d)， 36.0 (t)， 35.2 (t)， 30.8 (d)， 28.1 (q)， 25.9 (q)， 24.7 (q)， 23.1 (q)， 22.6 (q)， 22.3 (q)， 21.9 (q)， 14.9 (q), 14.2
(q)。
實(shí)施例5:斷裂還原
向冷卻(-15。C，冰浴)的10-去乙?；?10-脫氫-13-漿果赤霉素基 (4&5及)-7V-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-異丁基-1，3-噁唑烷-5-甲酸酯(1.20g, 1.28mmol)在無水THF (lOmL)的溶液中逐滴加入1.0M的L-Selectride在 THF中的溶液(3.00mL， 3.00mmo1， 2.3當(dāng)量)。在加入還原劑后立即通過 TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(硅膠，6:4石油醚-AcOEt;起始Rf: 0.45;最終Rf:0.30)。15分鐘后，通過加入2N的H2S04對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行后處理。分離有機(jī)相，再 用鹽水洗滌，然后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)重力柱色鐠(12.5g硅膠，石油醚-AcOEt 6:4)純化,得到613mg的IND 5570 (51%)。
NMR (300 MHz, CDC13， /值Hz， 30(C) 8.03 (d， 7.4， /w-Bz)， 7.65 (t, 7.4，尸-Bz), 7.52 (t， 7.4， w-Bz)， 7.22 (d， 8.6， H-18')， 6.62 (s, H-7')， 6.56 (s， H-9國(guó)OH)， 6.52 (dd， 8.6， 2.5， H-17') 6.48 (d， 2.3， H-15')， 6.17 (td， 8.4， 1.4， H-13), 5.68 (d， 9.4， H誦2)， 4.67 (m， H誦2')， 4.56 (dd， 8.3， 4.5， H-3')， 5.23 (d， 11.2， H-5)， 4.35 (s畫寬峰，H-3)， 5.31 (s-寬峰，H畫20)， 4.32 (d， 7.8)， 3.84 (s，
OMe)， 3.84 (s， OMe)， 3.85 (m， H-7)， 3.49 (m), 2.76 (m, H-14)， 2.62 (dd， 16.3， 9.7)， 2.08 (d， 1.2， H畫18)， 1.85 (s畫寬峰，H-4')， 1.69 (m)， 1.93 (s-寬峰，H-19)， 2.16 (m， H畫6)， 1.86 (m， H-5')， 1.86 (s， OCOCH3)， 1.31 (s， H-17)， 1.16 (s， H-16), 1.10 (d， 6.2， H-6')， 1.10 (d， 6.1， H-6')， 1.36 (t-But)， 8.45 (s， 9-OH), 8.02 (d， 7.2，附-Bz)， 7.69 (t， 7.2，/ -Bz)， 7.53 (t， 7.2， or畫Bz), 7.15 (d， 8.1， H誦18')， 6.58 (m， H-17'), 6.58 (m， H-15')， 6.45 (s， H-7')， 6.06 (t， 8.0， H-13)， 5.53 (d， 9.2， H-2), 5.05 (OH)， 4.82 (s畫寬峰，H國(guó)5)， 4.44 (t 4.6， H-3')， 4.14 (m， H-20)， 3.80 (s， 16'國(guó)OMe)， 3.77 (s， 14，-OMe), 3.64 (m， H-7), 3.26 (m)， 2.48 (dd, 15.7， 9.0， H畫14)， 1.89 (s-寬峰，H-18)， 1.85 (m， H畫5，)， 1.81 (s-寬峰，H國(guó)16)， 1.69 (m， H畫4')， 1.27 (s-寬峰，t-But)， 1.10 (d， 6.6， H-6')， 1.05 (d， 6.6， H-6')， 1.86 (s， OCOCH3)。
13C醒R (75 MHz， CDC13， 30。C) 191.4 (s， 10)， 171.2 (s， C l' + OCOCH3)， 169.3 (s， C-IO,)， 167.7 (s， COBz)， 161.9 (s， C-16')， 159.2 (s, C-14')， 153.2 (s， C-13')， 149.1 (s， C畫9)， 142.7 (s， C-ll)， 136.6 (s， C-12)， 134.1 (d， p-Bz)， 129.5 (s， q國(guó)Bz)， 129.8 (d， m國(guó)Bz)， 129.2 (d， or-Bz)， 127.8 (d, C-18'), 125.0 (s， C-8)， 104.8 (d， C-17')， 98.6 (d， C-15')， 87.3 (d， C-7')， 86.4 (s， C-4)， 86.4 (d， C-5)， 80.7 s，8')， 81.0 (s， C-l)， 80.3 (d， C-2')， 74.9 (d， C-2)， 75.0 (t， C-20), 71.0 (d， C-13), 59.2 (d， C-3')， 59.7 (t， C-7)， 55.8 (q， OMe)， 55.6 (q， OMe)， 44.9 (d， C-3)，)， 43.8 (t， C-4')， 43.2 (s， C-15), 37.1 (t, C-14)， 38.5 (t， C-6), 28.4 (q， t-But)， 25.9 (q， C-17), 22，4 (q， OCOCH3)， 25.2 (d， C-5')， 23.4
18(q， C-6，)， 22.3 (q， C-6')， 21.2 (q， C-16)， 15.2 (q， C-18)， 14.7 (q， C-19)。 實(shí)施例6:裂解5悉唑烷得到IDN 53卯
將三氟乙酸((UmL)加入到來自實(shí)施例5的產(chǎn)物(4g， 2.7mmol)在曱醇 (12mL)的溶液中，在室溫下攪拌該混合物過夜。然后加入二氯甲烷(20mL) 和水(14mL)并分離各相。水相用另一部分的二氯曱烷(5mL)萃取。合并的 有機(jī)相用水(2mL)洗滌并用疏酸鈉干燥。將有機(jī)相經(jīng)柱色語(60g,用二氯甲 烷填充的硅膠)純化，先用二氯甲烷、然后用CH2Cl2:95%EtOH = 98:2洗 脫。將包含所需產(chǎn)物的流分合并，減壓蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于THF (10mL)中。在攪拌下向該溶液中加入正庚烷(10mL)，》文置2小時(shí)。將結(jié)晶 產(chǎn)物過濾并在60°C下真空干燥。得到1.53g (1.94 mmol， 71%)的IDN 5390。
H-畫R: (CDC13， 300 MHz): 8.09 (d， 7.4， or-Bz)， 7.63 (t， 7.5， p-Bz)， 7.50 (t， 7.5，附-Bz)， 6.46 (s， 9-OH)， 6.25 (dt， 8.8， 1.2， H13), 5.65 (d， 9.6, 2H)， 5.29 (d， 11.6， H5)， 5.18 (m， 20a)， 4.72 (d， 10.0， NH)， 4.39 (d, 9.0， H3)， 4.34 (d， 9.0， 20 b), 4.27 (d， 2.8， H2')， 4.21 (m， H3')， 3.92 (m， 7a)， 3.75 (dd， 11.0， 6.1， 7b)， 2.86 (m， 14a)， 2.50 (m， 6a)， 2.49 (dd， 15.6, 9.8， 14b)， 2.14 (s， H16)， 2.12 (m, H6b)， 1.94 (s， 4-OAc)， 1.92 (d, 1.5， H18)， 1.90 (s， H19)， 1.73 (m， H5,)， 1.63 (m， H4'a)， 1.46 (m， 4'b)， 1.33 (s， Boc)， 1.29 (s， H17), 1.03 (d， 6.6， H6')， 1.02 (d， 6.6, H7')。
權(quán)利要求
1.制備式III化合物的方法，其中R1是氫或者直鏈或支鏈的C1-C4烷基、直鏈或支鏈的C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、I；R2是氫或者與R3一起形成碳酸酯、氨基甲酸酯或碳亞甲基橋；R3是氫或者與R2一起形成碳酸酯、氨基甲酸酯或碳亞甲基橋；R4是直鏈或支鏈或環(huán)狀C1-C6脂肪族基團(tuán)、C6-C12芳基或雜芳基；R5是直鏈或支鏈的C1-C6烷氧基羰基或者直鏈或支鏈的C1-C6?；?、或芳氧基羰基，該方法包括以下步驟a)將10-去乙?；鶟{果赤霉素III保護(hù)為7，10-二-三氯乙酸酯；b)與式II的衍生物或其活化的類似物縮合；c)除去在7-和10-位的三氯乙?；?；d)用醋酸銅氧化；e)斷裂還原；f)除去噁唑烷。
2.制備式IV化合物的方法，<formula>formula see original document page 3</formula>(IV)其中R1、 R2、 R3、 R4和R5具有上面所定義的含義，該方法包括以 下步驟a) 將10-去乙酰基漿果赤霉素III保護(hù)為7，10-二-三氯乙酸酯；b) 與式II的衍生物或其活化的類似物縮合；c) 除去在7-和10-位的三氯乙酰基；d) 用醋酸銅氧化；e) 除去^i唑烷。
3.從式V化合物制備式IV化合物的方法<formula>formula see original document page 3</formula>其中Rl、 R2、 R3、 R4和R5具有上面所定義的含義； R6是芳基、被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈的Cl-C4烷基或烷氧基基團(tuán)取 代的芳基；R7是在非酸性條件下可裂解的醇保護(hù)基團(tuán)；該方法通過以下步驟進(jìn)行a) 除去7-和10-位的保護(hù)基團(tuán)；b) 用醋酸銅和氧氣進(jìn)行氧化；c) 除去5惡唑烷。
4.化合物，其選自或其中Rl、 R2、 R3、 R4、或R5、 R6、 R7具有上述的含義，
全文摘要
本發(fā)明公開了從10-去乙酰基漿果赤霉素III和(4S，5R)-N-Boc-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-異丁基-1-噁唑烷-5-甲酸開始制備開環(huán)紫杉烷類的方法。
文檔編號(hào)C07D305/08GK101631782SQ200780046778
公開日2010年1月20日 申請(qǐng)日期2007年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日
發(fā)明者B·加貝塔, E·邦巴爾代利, F·米涅里, G·豐塔納, G·阿潘迪諾 申請(qǐng)人:因德納有限公司