專利名稱：二膦化合物作為配體的過渡金屬絡(luò)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基-4-曱氧基苯基)膦基]-1,1'-聯(lián)萘作為 配體的過渡金屬絡(luò)合物(transition metal complex),它可以用作各種不對稱合 成反應(yīng)的催化劑。
背景技術(shù)：
在使用與旋光膦配位的過渡金屬作為催化劑的不對稱還原反應(yīng)、不對稱 異構(gòu)化等等中，2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(下文有時簡寫為BINAP)通常 用作旋光(optically acitive)膦。但是，取決于底物的類型，使用BINAP的反 應(yīng)在反應(yīng)性、立體選擇性、催化劑效率等方面可能較差。因此，制備和報(bào)道 了各種旋光膦(例如參見由VCH于1993年出版的Handbook of Enantioselective Catalysis with Transition Metal Compounds)。 侈Ji口， JP-A 61-63690公開了 2，2'-二(二(對曱苯基)膦基)-1,1'-聯(lián)萘作為配體的釕絡(luò)合物用 于碳-碳雙鍵的不對稱還原反應(yīng)。JP-A 3-255090公開了 2，2'-二(二(3，5-二烷基 苯基)膦基)-l,l'-聯(lián)萘作為配體的釘絡(luò)合物用于(3 -酮酯的不對稱還原反應(yīng)。然而，取決于反應(yīng)底物，有時使用這些過渡金屬催化劑的反應(yīng)在光學(xué)選 擇性方面較差。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供新的過渡金屬絡(luò)合物，所述的過渡金屬絡(luò)合物在各種不對稱 合成反應(yīng)中能夠提供良好的選#^生并且反應(yīng)底物可以獲得良好的轉(zhuǎn)化率，以 及在反應(yīng)中能夠持續(xù)很久。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，由下面結(jié)構(gòu)式表示的2,2'-二[二(3，5-二-叔丁基-4-曱氧基 苯基)膦基]-1 ， 1 '-聯(lián)萘作為配體的過渡金屬絡(luò)合物(下文中筒寫為化合物(I))在不對稱合成反應(yīng)中，特別是在不對稱還原 中，能夠提供反應(yīng)底物的良好轉(zhuǎn)化率和良好選擇性，本發(fā)明是基于該發(fā)現(xiàn)的 基礎(chǔ)上完成的。即，本發(fā)明涉及[1] 2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基-4-曱氧基苯基)膦基]-1，1'-聯(lián)萘作為配體的 過渡金屬絡(luò)合物，[2]上面[l]的過渡金屬絡(luò)合物，其中所述的過渡金屬是銠、釕、銥、鈀、 鎳或銅，[3]上面[l]的過渡金屬絡(luò)合物，其中所述的過渡金屬是銠、釕、銥、釔牽泉,[4]上面[l]的過渡金屬絡(luò)合物，其中所述的過渡金屬是銠， [5]上面[l]的過渡金屬絡(luò)合物，其中所述的過渡金屬是釕， [6]上面[l]的過渡金屬絡(luò)合物，其由Ru(L)(AcO)2表示，其中L表示2,2'-二[二(3，5-二-叔丁基-4-曱氧基苯基)膦基]-l,l'-聯(lián)萘以及Ac表示乙酰基，[7]上面[I]的過渡金屬絡(luò)合物，其由Ru(L)Cl2表示，其中L表示2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基-4-曱氧基苯基)膦基]-1,1 '-聯(lián)萘，[8]上面[l]的過渡金屬絡(luò)合物，其由Ru(L)Cb(dmf)n表示，其中L表示2,2'-二[二(3，5-二-叔丁基-4-曱氧基苯基)膦基]-1,1'-聯(lián)萘以及dmf表示N,N-二曱基曱酰胺，[9]上面[l]的過渡金屬絡(luò)合物，其由[Rh(L)(cod)]OTf表示，其中L表示 2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基-4-曱氧基苯基)膦基]-1，1'-聯(lián)萘，cod表示1,5-環(huán)辛二 烯以及Tf表示三氟曱基磺?；琜10]下式表示的化合物或其鹽的制備方法其中*表示不對稱碳的位置，其它符號如下所定義，其包括在2,2'-二[二 (3，5-二-叔丁基-4-曱氧基苯基)膦基]-l，l'-聯(lián)萘作為配體的過渡金屬絡(luò)合物存 在下，還原下式表示的化合物或其鹽o o其中R1表示任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，R'表示卣原子、任 選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基，以及R"表示任選取代 的烴基，[11]下式表示的化合物或其鹽的制備方法<formula>formula see original document page 7</formula>其中各個符號如下所定義，其包括在過渡金屬絡(luò)合物存在下、在選自醇 溶劑、烴溶劑、醚溶劑、酯溶劑、酮溶劑、腈溶劑、亞^l溶劑和酰胺溶劑或兩種或多種這些溶劑的混合溶劑的溶劑中，還原下式表示的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 7</formula>其中W表示任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，R"表示氯原子、溴 原子、碘原子、任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基，以及 R"表示任選取代的烴基，得到下式表示的化合物或其鹽OH O其中*表示不對稱碳的位置，其它符號如上所定義，然后在無機(jī)堿存在 下環(huán)化所得的化合物，[12]上面[ll]的方法，其中下式表示的化合物0,2R丄z 、C02化其中R"表示任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，W表示任選取代的 烴基，以及*表示不對稱碳的位置，是下式表示的旋光化合物2其中各個符號如上所定義，或下式:0R1," 、C02R2其中各個符號如上所定義，[13]上面[ll]的方法，其中下式表示的化合物OH O其中R'表示任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，R"表示氯原子、溴 原子、碘原子、任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基，R2 表示任選取代的烴基，以及*表示不對稱碳的位置，是下式表示的旋光化合 物OH O其中各個符號如上所定義，或下式:<formula>formula see original document page 9</formula>其中各個符號如上所定義，[14]上面[ll]的方法，其中R"是氯原子、溴原子或碘原子， [15]上面[ll]的方法，其中所述的無機(jī)堿是堿金屬碳酸鹽， [16]上面[ll]的方法，其中所述的還原反應(yīng)溶劑是醇溶劑， [17]上面[ll]的方法，其中所述的過渡金屬絡(luò)合物是2,2'-二[二(3 叔丁基_4-曱氧基苯基)膦基]-1,1 '-聯(lián)萘作為配體的過渡金屬絡(luò)合物， [18]下式表示的化合物或其鹽的制備方法r3a0々r4其中*表示不對稱碳的位置，其它符號如下所定義，其包括下式表示的 化合物或其鹽其中R3表示氫原子或任選取代的烷基，與式:R、R"'表示的化合物或其 鹽在2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基-4-曱氧基苯基)膦基]-1,1'-聯(lián)萘作為配體的過渡 金屬絡(luò)合物存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中w表示任選取代的苯基以及R"'表示離去 基團(tuán)?；衔?I)包括(R)-型、(S)-型以及(R)-型和(S)-型的混合物(混合比沒有限 制)，并且旋光形式是優(yōu)選的?；衔?I)的制備方法如下所示。<formula>formula see original document page 10</formula> 其中X表示離去基團(tuán)例如溴、碘、三氟甲磺酰氧基或曱磺酰氧基?；衔?II)可以根據(jù)Journal of Organic Chemistry, vol. 33， p. 3690， 1968中所述的方法進(jìn)行制備。化合物(III)可以通過化合物(II)在氯化鈰、硼氬化鈉和氫化鋁鋰存在下進(jìn) 行反應(yīng)而制得。每lmol化合物(II)，所使用的氯化鈰的量約1-6 mol，優(yōu)選約3-5 mol。 每lmol化合物(II),所使用的硼氬化鈉的量約2-10 mol,優(yōu)選約3-5 mol。 每lmol化合物(II),所使用的氫化鋁鋰的量約0.25-5 mol,優(yōu)選約1-3mol。上述反應(yīng)可以在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。所述的有機(jī)溶劑的例子包括烴溶 劑(例如，己烷、戊烷、環(huán)己烷等)、酰胺溶劑(例如N,N-二曱基曱酰胺(DMF)、 N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、1，3-二曱基-2-咪唑烷酮等)、芳烴溶劑 (例如曱苯、苯、氯苯等)、醚溶劑(例如二異丙醚、二乙醚、四氫呋喃(THF)、 1，4-二噁烷、1,2-二曱氧基乙烷等)以及磷酰胺溶劑(例如六曱基磷酰胺)。這些 溶劑可以單獨(dú)使用或者作為混合溶劑使用。優(yōu)選的是醚溶劑、烴溶劑和芳烴 溶劑。更優(yōu)選的是醚溶劑(例如二異丙醚、二乙醚、四氫呋喃(THF)、 1，4-二 噁烷、1,2-二曱氧基乙烷等)。該反應(yīng)的反應(yīng)溫度約為-20至5(TC，優(yōu)選約為-10至35'C。反應(yīng)時間約 1-48小時，優(yōu)選為1-20小時。化合物(IV)可以根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行制備，例如Tetrahedron Letters,vol. 58, p. 985, 1990、 Journal of Organic Chemistry, vol. 58， p. 1945， 1993等所述的方法。由此獲得的化合物(iv)不需要分離就可以在與化合物(m)的反應(yīng) 中用作反應(yīng)混合物?；衔?i)可以由化合物(m)和化合物(iv)在胺和鎳催化劑存在下在溶劑 中進(jìn)行反應(yīng)而制得。所使用的"胺，，的例子包括1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(縮寫:DABCO)、三 乙胺、二異丙基乙胺、三(正丙基)胺、三(正丁基)胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯(縮寫:DBU)、四曱基乙二胺、二曱基苯胺、1，4-二曱基哌嗪、1-曱基 哌啶、1-曱基吡咯烷、4-二曱氨基吡啶、吡啶和二乙胺。在這些當(dāng)中，優(yōu)選 的是叔胺例如1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、三乙胺和二異丙基乙胺。特別優(yōu) 選的是1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。所使用的"鎳催化劑"的例子包括NiClr二(二苯基)膦基CM烷烴、NiBr2、 NiCl2、 NiCV二(二苯基)膦酰基二茂鐵、NiCl2'二(三苯基膦)、N卜四三笨基膦、 Ni.四三苯基亞磷酸酯、Ni'二羰基二(三苯基)膦、NiBrv二(三苯基膦)、Ni.二 (1,5-環(huán)辛二烯)、Ni,二(環(huán)戊二烯基)、Ni.二(乙基環(huán)戊二烯基)、NiCl2'二曱氧 基乙烷、Ni(BF4)JpNi(PF3)4。在這些當(dāng)中，NiCl2'二(二苯基)膦基CM烷烴、 NiBr2、 NiCl2、 NiCl2'二(二苯基)膦?；F、NiCl2'二(三苯基膦)、Ni,四三 苯基膦、Ni'四三苯基亞磷酸酯和Ni.二羰基二(三苯基)膦是優(yōu)選的。NiCl2'二(二苯基)膦基CM烷烴是優(yōu)選優(yōu)選的，而NiCl2.二(二苯基)膦基乙烷是特別優(yōu)選的。每lmol化合物(IV)，所使用的化合物(III)的量約2-5 mol,優(yōu)選約2-3mol。每lmol化合物(IV)，所使用的胺的量約2-10 mol,優(yōu)選約2-8 mol。 每lmol化合物(IV)，所使用的鎳催化劑的量約0.01-10 mol，優(yōu)選約 0.05-1 mol。上述反應(yīng)可以在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。所述的有機(jī)溶劑的例子包括烴溶 劑(例如，己烷、戊烷、環(huán)己烷等)、酰胺溶劑(例如N，N-二曱基曱酰胺(DMF)、 N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、1，3-二曱基-2-咪唑烷酮等)、芳烴溶劑 (例如曱苯、苯、氯苯等)、脂肪族酯溶劑(例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸 正丁酯等)、醚溶劑(例如二異丙醚、二乙醚、四氫呋喃(THF)、 1，4-二噁烷、 1，2-二曱氧基乙烷等)、鹵代烴溶劑(例如氯仿、二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、四例如曱醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等)、酮溶劑(例如丙. 酮、乙基曱基酮等)、亞砜溶劑(例如二曱亞砜等)、腈溶劑(例如乙腈、丙腈 等)以及磷酰胺溶劑(例如六曱基磷酰胺)。這些溶劑可以單獨(dú)使用或者作為混 合溶劑使用。優(yōu)選的是酰胺溶劑、亞砜溶劑和磷酰胺溶劑。更優(yōu)選的是酰胺溶齊'J(N,N-二甲基曱酰胺(DMF)、 N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、1,3-二曱基-2-咪唑烷酮)。該反應(yīng)的反應(yīng)溫度約為30至180°C,優(yōu)選約為80至12(TC。反應(yīng)時間 約1-240小時，優(yōu)選為24-168小時。根據(jù)常規(guī)方法可以將產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中分離出來，并且很容易通過分 離方法例如重結(jié)晶、蒸餾或柱層析對產(chǎn)物進(jìn)行純化。本發(fā)明過渡金屬絡(luò)合物中的"過渡金屬"包括銠、釕、銥、4巴、鎳和銅。 其中，銠和釕是優(yōu)選的。本發(fā)明的過渡金屬絡(luò)合物可以通過已知方法進(jìn)行制備。例如，當(dāng)制備的是銠絡(luò)合物時，可以通過化合物(I)與二(環(huán)辛-l，5-二烯) 銠(I)四氟硼酸鹽根據(jù)"4th edition Jikken Kagaku Koza(Experimental Chemistry Course)", vol. 18, Organometal Complex, p.341-344, 1991 edited by Japan Chemistry Society(Mamzen)所述的方法進(jìn)4亍反應(yīng)而制4尋。當(dāng)制備的是釕絡(luò)合物時，可以通過在三乙胺存在下、在曱苯溶劑中根據(jù) J. Chem. Soc., Chem. Commun., p.922， 1988所述的方法對化合物(I)和 [Ru(cod)Cl丄進(jìn)行回流加熱而制得?；蛘?，可以在攪拌下在二氯曱烷和乙醇 中根據(jù)J. Chem. Soc., Chem. Commun.， p. 1208, 1989所述的方法加熱化合物(I)和[RU(對異丙基苯曱烷)12]2而制得。當(dāng)制備的是銥絡(luò)合物時，可以通過在攪拌下在四氫呋喃中根據(jù)J.Organomet. Chem., vol. 428, p.213, 1992所述的方法，將化合物(I)和 [Ir(cod)(CH3CN)2]BF4進(jìn)行反應(yīng)而制得。當(dāng)制備的是鈀絡(luò)合物時，可以根據(jù)J. Am. Chem. Soc., vol. 113, p.9887， 1991所述的方法通過化合物(I)和；t-烯丙基氯化鈀反應(yīng)而制得。當(dāng)制備的是鎳絡(luò)合物時，可以根據(jù)"4" Jikken Kagaku Koza", vol. 18, Organometal Complex, p.376(1991)edited by Japan Chemistry Society(Maruzen) 所述的方法在溶劑存在下通過加熱和攪拌化合物(I)和氯化鎳而制得。當(dāng)制備的是銅絡(luò)合物時，可以根據(jù)"4化Jikken Kagaku Koza", vol. 18,Organometal Complex, p.444(1991)edited by Japan Chemistry Society(Maruzen) 所述的方法通過化合物(I)和氯化亞銅(I)反應(yīng)而制得。銠絡(luò)合物的具體例子包括下面的絡(luò)合物(在過渡金屬絡(luò)合物的下式中，L 表示本發(fā)明的化合物(I), cod表示1,5-環(huán)辛二烯，Tf表示三氟曱基磺?；?nbd表示降冰片二烯，Ph表示苯基，Ac表示乙?；?，Et表示乙基，dmf表 示N,N-二曱基曱酰胺，en表示乙二胺，dpen表示1,2-二苯基乙二胺，daipen 表示1，1-二(4-茴香基)-2-異丙基-1，2-乙二胺，以及n表示1或以上)[Rh(cod)(L)]OTf, Rh(L)Cl, Rh(L)Br, Rh(L)I, [Rh(cod)(L)]BF4, [Rh(cod)(L)]C104, [Rh(cod)(L)]PF6, [Rh(cod)(L)]BPh4, [Rh(nbd)(L)]OTf, [Rh(nbd)(L)]BF4, [Rh(nbd)(L)]C104, [Rh(nbd)(L)]PF6, [Rh(nbd)(L)]BPh4, [Rh (L)(CH3OH)2]OTf， [Rh(L)(CH3OH)2]BF4, [Rh(L)(CH3OH)2]C104,[Rh(L)(CH3OH)2]PF6, [Rh(L)(CH3OH)2]BPh4。釕絡(luò)合物的具體例子包括下面的絡(luò)合物RuCl2(L), RuBr2(L)， RuI2(L), Ru(OAc)2(L), Ru(02CCF3)2(L)， [NH2Et2][{RuCl(L)}2(>Cl)3], [Ru2Cl4(L)](NEt3)， Ru(L)Cl2(dmf)n， Ru(L)(曱基烯 丙基)2, [RuCl(苯)(L)]Cl， [RuCl(苯)(L)]Br, [RuCl(苯)(L)]I， [RuCI(苯)(L)]OTf, [RuCl(苯)(L)]C104, [RuCl(苯)(L)]PF6， [RuCl(苯)(L)]BF4， [RuCl(笨)(L)]BPh4, [RuBr(苯)(L)]Cl, [RuBr(苯)(L)]Br, [RuBr(笨)(L)]I, [RuI(笨)(L)]Cl, [RuI(苯)(L)]Br， [RuI(苯)(L)]I, [RuCl(對異丙基曱苯)(L)]Cl, [RuCl(對異丙 基曱苯)(L)]Br, [RuCl(對異丙基曱苯)(L)]I, [RuBr(對異丙基曱苯)(L)]Cl, [RuBr(對異丙基曱苯)(L)]Br， [RuBr(對異丙基曱笨)(L)]I， [Rul(對異丙基曱 苯)(L)]Cl, [RuI(對異丙基曱苯)(L)]Br, [RuI(對異丙基曱苯)(L)]I, 阿L)](OTf)2, [Ru(L)](BF4)2, [Ru(L)](C104)2, [Ru(L)](PF6)2, [Ru(L)](BPh4)2, [RuH(L)2]Cl， [RuH(L)2]OTf, [RuH(L)2]BF4, [RuH(L)2]C104, [RuH(L)2]PF6， [RuH(L)2]BPh4， [RuH(CH3CN)(L)]Cl, [RuH(CH3CN)(L)]OTf,[RuH(CH3CN)(L)]BF4， [RuH(CH3CN)(L)]C104, [RuH(CH3CN)(L)]PF6, [RuH(CH3CN)(L)]BPh4, [Ru (L)Cl〗OTf， [Ru(L)Cl]BF4, [Ru(L)Cl]C104， [Ru(L)Cl]PF6，阿L)Cl]BPh4, [Ru (L)Br]OTf， [Ru(L)Br]BF4, [Ru(L)Br]C104, [Ru(L)Br]PF6, [Ru(L)Br]BPh4， [Ru (L)I]OTf, [Ru(L)I]BF4, [Ru(L)I]C104, [Ru(L)I]PF6, [Ru(L)I]BPh4, RuCl2(L)(en)， RuCl2(L)(dpen)， RuCl2(L)(daipen), RuH(BH4)(L)(en), RuH(BH4)(L)(dpen), RuH(BH4)(L)(daipen),R11H(BH4)(L)(dpen)。銥絡(luò)合物的具體例子包括下面的絡(luò)合物Ir(L)Cl, Ir(L)Br， Ir(L)I， [Ir(cod)(L)]OTf， [Ir(cod)(L)]BF4, [Ir(cod)(L)]C104, [Ir(cod)(L)]PF6， [Ir(cod)(L)]BPh4， [Ir(nbd)(L)]OTf， [Ir(nbd)(L)]BF4, [Ir(nbd)(L)]C104， [Ir(nbd)(L)]PF6, [Ir(nbd)(L)]BPh4。釔絡(luò)合物的具體例子包括下面的絡(luò)合物PdCl2(L)， PdBr2(L), PdI2(L),(兀-烯丙基)Pd(L)， [Pd(L)]OTf， [Pd(L)]BF4, [Pd(L)]C104, [Pd(L)]PF6, [Pd(L)]BPh4。鎳絡(luò)合物的具體例子包括下面的絡(luò)合物 NiCl2(L)， NiBr2(L), NiI2(L)，(兀-烯丙基)Ni(L)， 銅絡(luò)合物的具體例子包括下面的絡(luò)合物CuCl(L), CuBr(L)， CuI(L)， CuH(L), Cu(BH4)(L), Cu(C5H5)(L)， Cu(C5(CH3)5)(L)。在本發(fā)明的過渡金屬絡(luò)合物當(dāng)中，特別優(yōu)選的是Ru(L)(AcO)2、Ru(L)Cl2、 Ru(L)Cl2(dmf)n和[Rh(L)(cod)]O丁f。在還原反應(yīng)、Heck反應(yīng)等中，通過使用本發(fā)明的過渡金屬絡(luò)合物，有 可能制得具有目的構(gòu)型的化合物。下面將給出該反應(yīng)的例子。1. (3 -酮酯的不對稱還原反應(yīng)0 0 OH 0其中R1表示任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，R'表示卣原子、任 選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基，以及W表示任選取代 的烴基。在本發(fā)明的過渡金屬絡(luò)合物存在下，將化合物(V)進(jìn)行氫化反應(yīng)，可以 制得旋光化合物(VI)。由R1和W表示的"任選取代的烴基"中的烴基包括烷基(例如C"6烷基如 曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基 等)、環(huán)烷基(例如(33.8環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、 環(huán)辛基等)、芳基(例如Cw。芳基如苯基、l-萘基、2-萘基等)以及芳烷基(例如(V)Cw,芳烷基如芐基、苯乙基、笨丙基、l-萘基曱基、2-萘基曱基等)。由R1和R"表示的"任選取代的烴基，，的取代基包括羥基、烷氧基(例如 Cw烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、曱酰基、烷基羰基(例如C,-6烷基羰基如乙?；⒈；⒍□；?、異丁?；?、戊酰基、異戊?；?、新戊酰基等)、烷氧羰基(例如C'-6烷氧羰基如曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙 氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)、羧基、N-單低級烷基氨基曱酰基(例如N-單C,-6烷基氨基曱?；?如N-曱基氨基曱?；-乙基氨基曱?；-丙基氨基曱?；?、N-異丙基 氨基曱?；-丁基氨基曱?；?、N-異丁基氨基曱?；?、N-叔丁基氨基曱酰 基等)、N,N-二低級烷基氨基曱?；?例如N,N-C卜6烷基氨基曱?；鏝,N-二 曱基氨基曱?；，N-二乙基氨基曱?；，N-二丙基氨基曱酰基、N，N-二異丙基氨基曱酰基、N-乙基-N-曱基氨基曱?；?以及鹵原子(例如氟原 子、氯原子、溴原子和碘原子)。所述的任選取代的烴基在可取代位置可以 具有1-3個選自上述的取代基。由R'表示的"任選取代的雜環(huán)基"中的雜環(huán)基包括除碳原子外還含有1-4 個或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5-至14-元雜環(huán)基(例如， 芳香族雜環(huán)基如2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-p比"定基、4-吡啶基、2-p奎啉基、3-"lr啉基、4-會啉基、5-會琳基、8-p奎啉基、 l-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、3-吡咯基、2-咪唑基、3-噠嗪基、3-異噻唑基、3-異噁唑基、1-吲哚 基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩 基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等；非芳香族雜環(huán)基如2-吡咯烷基、 3-吡咯烷基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、2-哌啶基、 3-哌。定基、4-哌。定基、2-哌溱基等)。由R'表示的"任選取代的雜環(huán)基，，的取代基包括羥基、烷氧基(例如C,.6 烷氧基如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧 基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、曱?；?、烷基羰基(例如d-6烷基羰基 如乙酰基、丙酰基、丁?；?、異丁?；⑽祯；愇祯；?、新戊?；?、 烷氧羰基(例如CL6烷氧羰基如曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、 丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)、羧基、N-單低級烷基氨基曱?；?例如N-單C，，6烷基氨基曱酰基如N-曱基氨 基曱?；?、N-乙基氨基曱?；?、N-丙基氨基曱?；?、N-異丙基氨基曱?；?、 N-丁基氨基曱?；-異丁基氨基曱?；-叔丁基氨基曱?；?、N,N-二低級烷基氨基曱?；?例如N,N-CL6烷基氨基曱?；鏝,N-二曱基氨基曱 ?；,N-二乙基氨基曱?；?、N,N-二丙基氨基曱酰基、N,N-二異丙基氨基 曱?；?、N-乙基-N-曱基氨基甲?；?以及卣原子(例如氟原子、氯原子、溴 原子和碘原子)。所述的任選取代的雜環(huán)基在可取代位置可以具有1-3個選自 上述的取代基。 .R!優(yōu)選是芳基，以及更優(yōu)選是苯基。R 優(yōu)選是烷基，以及更優(yōu)選是乙基。由R'表示的"卣原子"包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。由R'表示的"任選取代的烷基磺酰氧基"的"烷基磺酰氧基"包括CM烷基 磺酰氧基如曱基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、異丙基磺酰氧基、 丁基磺酰氧基、異丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基等等。由R'表示的"任選取代的烷基磺酰氧基"的取代基包括卣原子(例如氟原 子、氯原子、溴原子和捵原子)等等。由R'表示的"任選取代的芳基磺酰氧基"的"芳基磺酰氧基"包括C6.,o芳基 磺酰氧基如苯基磺酰氧基、1-萘基磺酰氧基、2-萘基磺酰氧基等等。由R'表示的"任選取代的芳基磺酰氧基"的取代基包括卣原子(例如氟原 子、氯原子、溴原子和碘原子)、烷基(例如Cw烷基如曱基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)，任選具有鹵原 子(例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)等等。R'優(yōu)選是氯原子、溴原子或碘原子，以及更優(yōu)選是氯原子。在化合物(V)的不對稱還原反應(yīng)中，相對于每lmol化合物(V),所使用 的本發(fā)明的過渡金屬絡(luò)合物的量約為O.Olmmol-約lmol,優(yōu)選為約lmmol-約lOmol。在化合物(V)的不對稱還原反應(yīng)中，氫氣用作氬源。反應(yīng)的氬氣壓約為 O.lMPa-lOMPa,優(yōu)選約為0.8MPa-5MPa?；衔?V)的不對稱還原反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行。所使甩的溶劑的例子包括 醇溶劑(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等)、烴溶劑(例如，己烷、苯、曱 苯、二曱苯等)、醚溶劑(例如二乙醚、二異丙醚、^又丁基曱醚、二噁烷、四氫呋喃等)、酯溶劑(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮溶劑(例如丙酮、曱基 乙基酮等)、腈溶劑(例如乙腈、丙腈等)、亞砜溶劑(例如二曱亞砜等)、酰胺 溶劑(例如N,N-二曱基曱酰胺等)、以及這些溶劑的兩種或多種的混合溶劑。 其中，醇溶劑(例如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等)是優(yōu)選的，以及乙醇是 特別優(yōu)選的?；衔?V)的不對稱還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度約為0'C-約1S0。C，優(yōu)選約20 。C-約100。C。由化合物(V)的不對稱還原反應(yīng)得到的旋光化合物(VI)具有四種立體結(jié)構(gòu)式0R， ， fe' ' ft，' R，其中各個符號如上所定義。具有下面的立體結(jié)構(gòu)式OH OR,其中各個符號如上所定義，或具有下面的立體結(jié)構(gòu)式J)H Oft,其中各個符號如上所定義，的化合物(順式)是能優(yōu)選獲得的。 或者，可以使用通常所用的過渡金屬絡(luò)合物而不是本發(fā)明的過渡金屬絡(luò) 合物在相同的條件下進(jìn)行化合物(V)的不對稱還原反應(yīng)。本發(fā)明外的過渡金 屬絡(luò)合物的例子包括過渡金屬為銠、釕、鎳或鈷的過渡金屬絡(luò)合物?；衔?VI)中，其中R'是氯原子、溴原子、碘原子、任選取代的烷基磺?；蛉芜x取代的芳基磺酰基的化合物(vr)可以進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，獲得用作制 藥中間體的化合物(vn)。<formula>formula see original document page 18</formula>(VT) (VII) 其中R"是氯原子、溴原子、碘原子、任選取代的烷基磺?；蛉芜x取 代的芳基磺酰基，以及其它各個符號如上所定義?；衔?vr)的環(huán)化反應(yīng)在無機(jī)堿存在下在溶劑中進(jìn)行。始補(bǔ)-屬碳酸肚(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿土金屬碳酸鹽(例如碳酸鎂、碳酸鈣等)、堿金 屬氫氧化物(例如氬氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬磷酸鹽(例如磷酸鉀等)、 堿金屬碳酸氪鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氬鉀等)等等。其中，堿金屬碳酸鹽(例 如碳酸鈉、碳酸鉀等)是優(yōu)選的。在化合物(vr)的環(huán)化反應(yīng)中，相對于每moi的化合物(vr),所使用的無機(jī)石成的量約為lmol-約lOmol,優(yōu)選為約2mol-約4mo1。在化合物(vr)的環(huán)化反應(yīng)中所使用的溶劑的例子包括醇溶劑(例如曱 醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等)、烴溶劑(例如，己烷、苯、曱苯、二曱笨等)、卣代烴溶劑(例如二氯曱烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、醚溶劑(例如二乙醚、二異丙醚、叔丁基曱醚、二噁烷、四氫呋喃等)、酯溶劑(例如乙酸乙酯、乙 酸異丙酯)、酮溶劑(例如丙酮、曱基乙基酮等)、腈溶劑(例如乙腈、丙腈等)、亞砜溶劑(例如二甲亞砜等)、水以及酰胺溶劑(例如N,N-二曱基曱酰胺等)、 以及這些溶劑的兩種或多種的混合溶劑。其中，亞砜溶劑(例如二曱亞砜等) 和酰胺溶劑(例如N,N-二曱基曱酰胺等)是優(yōu)選的?；衔?VI')的環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)溫度約為-5(TC至約180°C,優(yōu)選約為o°c 至約100 °c。<formula>formula see original document page 18</formula>其中R 表示氫原子或任選取代的烷基，W表示任選取代的苯基，以及R"'表示離去基團(tuán)。通過化合物(vm)與化合物(ix)在本發(fā)明的過渡金屬絡(luò)合物存在下的反 應(yīng)，可以獲得用作制藥中間體的旋光化合物(x)。由R 表示的"任選取代的烷基，，包括C,-6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)，其任選在可取代位置具有1-3個選自羥基、烷氧基(例如C,-6烷氧基如曱氧基、乙氧基、丙 氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等)、曱?；⑼榛驶?例如C卜6烷基羰基如乙酰基、丙?；?、丁?；?、異丁?；⑽祯；?、異戊酰基、新戊酰基等)、烷氧羰基(例如Cw烷氧羰基如曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)、羧基、N-單低級烷基 氨基曱?；?例如N-單d-6烷基氨基曱?；鏝-曱基氨基曱?；?、N-乙基氨 基曱酰基、N-丙基氨基曱?；?、N-異丙基氨基曱?；?、N-丁基氨基曱酰基、 N-異丁基氨基曱?；-叔丁基氨基曱酰基等)、N,N-二低級烷基氨基曱酰 基(例如N,N-C,-6烷基氨基曱酰基如N,N-二曱基氨基曱?；，N-二乙基氨 基曱酰基、N,N-二丙基氨基曱?；?、N,N-二異丙基氨基曱?；?、N-乙基-N-曱基氨基曱?；?等等的取代基。 R 優(yōu)選是氫原子。由W表示的"任選取代的苯基"的取代基包括羥基、烷氧基(例如C卜6烷 氧基如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、 叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、曱?；?、烷基羰基(例如Cw烷基羰基如乙 酰基、丙酰基、丁?；?、異丁?；?、戊酰基、異戊?；⑿挛祯；?、烷氧羰基(例如CL6烷氧羰基如曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)、羧基、N-單低級烷基氨基曱?；?例如N-單d.6烷基氨基曱?；鏝-曱基氨 基曱?；?、N-乙基氨基曱?；?、N-丙基氨基曱酰基、N-異丙基氨基曱酰基、 N-丁基氨基曱?；-異丁基氨基曱?；?、N-叔丁基氨基曱?；?、N,N-二低級烷基氨基曱?；?例如N，N-C"6烷基氨基曱?；鏝,N-二曱基氨基曱 酰基、N,N-二乙基氨基曱?；,N-二丙基氨基曱?；,N-二異丙基氨基 曱?；?、N-乙基-N-曱基氨基曱?；?、卣原子(例如氟原子、氯原子、溴原 子和碘原子)以及氰基。取代基的數(shù)目是l-3個。RM尤選是未取代的苯基。由R'"表示的"離去基團(tuán)"包括卣原子、任選取代的烷基磺酰氧基、任選 取代的芳基磺酰氧基等等。"卣原子"、"任選取代的烷基磺酰氧基"、"任選取 代的芳基磺酰氧基"的例子與由R'表示的"卣原子"、"任選取代的烷基磺酰氧 基"、"任選取代的芳基磺酰氧基"的那些相同。其中，任選具有鹵原子的烷基 磺酰氧基是優(yōu)選的，三氟曱基磺酰氧基是特別優(yōu)選的?；衔?VIII)和化合物(IX)的Heck反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。所使用的溶 劑的例子包括醇溶劑(例如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等)、烴溶劑(例如， 己烷、苯、曱苯、二甲苯等)、卣代烴溶劑(例如二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙 烷等)、醚溶劑(例如二乙醚、二異丙醚、叔丁基曱醚、二噁烷、四氫呋喃等)、 酯溶劑(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮溶劑(例如丙酮、曱基乙基酮等)、 腈溶劑(例如乙腈、丙腈等)、亞砜溶劑(例如二曱亞砜等)以及酰胺溶劑(例如 N,N-二曱基曱酰胺等)、以及這些溶劑的兩種或多種的混合溶劑。其中，烴 溶劑(例如，己烷、苯、甲苯、二曱苯等)、醚溶劑(例如二乙醚、二異丙醚、 叔丁基曱醚、二噁烷、四氫呋喃等)以及酰胺溶劑(例如N,N-二曱基曱酰胺等) 是優(yōu)選的。更優(yōu)選是醚溶劑(例如二乙醚、二異丙醚、叔丁基曱醚、二噁烷、 四氫呋喃等)。相對于每mol的化合物(IX),在化合物(Vin)和化合物(IX)的Heck反應(yīng) 中所使用的本發(fā)明的過渡金屬絡(luò)合物的量約為0.01mmol-約lmol,優(yōu)選為約 0.01mol-約O.lmol。相對于每mol的化合物(IX),在化合物(VIII)和化合物(IX)的Heck反應(yīng) 中所使用的化合物(VIII)的量約為lmol-約lOmoI,優(yōu)選為約3mol-約5mo1。化合物(VIII)和化合物(IX)的Heck反應(yīng)的反應(yīng)溫度約為(TC-約18(TC, 優(yōu)選為約30'C-約ll(TC。除上述反應(yīng)外，本發(fā)明的過渡金屬絡(luò)合物可以在cx ， (3 -不飽和酯的不對 稱氫化反應(yīng)(例如下述實(shí)施例1)、烯烴或酮等的不對稱氫化反應(yīng)中使用，由 此可以制備用作制藥中間體的旋光化合物。通過下面的實(shí)施例和參考實(shí)施例，將對本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明，但是本 發(fā)明并不受這些實(shí)施例和參考實(shí)施例的限制。在此，室溫表示10°C-35°C。 為了測定實(shí)施例中的各個物理性質(zhì)，使用以下儀器。'H核磁共振光譜 ('H-NMR): DPX300(由Brucker公司制造)，內(nèi)標(biāo)物四曱石圭烷；13C核石茲共振光譜(^C-NMR): DPX300(由Brucker公司制造)，內(nèi)標(biāo)物CDC13; 3'P核 磁共振光i普("P-NMR): DPX300(由Brucker公司制造)，內(nèi)標(biāo)物85%的H3P04 水溶液；質(zhì)譜JMS-700T(由JEOL丄td.制造)；熔點(diǎn)530(由Buchi公司制造)。實(shí)施例參考實(shí)施例1(S)J,Z-二(三氟曱磺酰氧基)-1,1 '-聯(lián)萘在室溫下，向(S)-l，l'-二-2-萘酚(26.2g, 91 mmol)在乙腈(130mL)中的溶 液中加入吡啶(19.5 g, 2.7當(dāng)量)。然后，在5'C下加入三氟曱磺酸酐(64.2 g, 2.5當(dāng)量)，混合物在5。C-10。C的溫度范圍內(nèi)攪拌2小時。在3。C加入水(100 mL),然后加入乙酸乙酯(130mL)后，混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng) 溶液分層。有機(jī)層用水(50 mL)洗滌，然后在減壓下進(jìn)行濃縮。向殘余物中 加入二異丙醚(150 mL)和活性碳(0.25 g)，接著將混合物在6CTC下攪拌30分 鐘。過濾除去活性碳，濾液在減壓下進(jìn)行濃縮。殘余物用庚烷重結(jié)晶，得到 標(biāo)題化合物(48.9g,白色晶體)。收率97°/0。iH-剛R (300 MHz, CDC13, TMS) 5: 7.33 (d, 2H, J = 8.14 Hz), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.68 (d, 2H, J= 9.D9 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 8.23 Hz), 8-16 (d, 2H, J - 9.08 Hz).參考實(shí)施例2 4-溴-2,6-二-叔丁基茴香醚在22。C，在氬氣氛中，向4-溴-2，6-二-叔丁基苯酚(50 g, 0.175 mol)和碳 酸鉀(96.7g, 4.0當(dāng)量)在丙酮(750 mL)中的溶液中加入硫酸二曱l旨(38.6 g， 1.75當(dāng)量)。混合物在回流下攪拌13小時。濾掉不溶物，在減壓下蒸餾除去 溶劑。向殘余物中加入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL),將反應(yīng)混合物分層。 有機(jī)層依次用水(IOO mL)、 5%NaHC03水溶液(IOO mL)和5°/。NaCl水溶液(IOOmL)洗滌，在無水硫酸鎂中干燥后自然過濾。在減壓下濃縮濾液，得到標(biāo)題 化合物(56.1g,棕色油)。收率95.2%。工H-測R (300 MHz, CDC13, TMS) 5: 1.41 (s, 18H) , 3.68 (s, 3H), 7.33 (s, 2H).參考實(shí)施例3二(3,5-二-叔丁基-4-曱氧基苯基)氧化膦在氬氣氛下，將鎂(4.0 g, 0.95當(dāng)量)和少量碘在THF(50 mL)中的溶液 在室溫下攪拌l小時。在46。C-53'C的溫度范圍內(nèi)，向其中加入在參考實(shí)施 例2中合成的4-溴-2,6-二-叔丁基茴香醚(52 g, 0.175 mol)后,將混合物在5 。C攪拌1小時。然后，加入亞磷酸二曱酯(11.4 g, 0.52當(dāng)量)，混合物在5 。C攪拌1小時。在3'C加入水(50mL)后，接著加入曱苯(50 mL)和6M HC1(20 mL)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液分層。有機(jī)層依次用水(20 mL)、 5%NaHC03水溶液(20 mL)和5%NaCl水溶液(20 mL)洗滌，在無水硫 酸鎂中干燥后自然過濾。在減壓下濃縮濾液。殘余物用庚烷重結(jié)晶，得到標(biāo) 題化合物(11.6g,淺黃白色晶體)。收率20.5%， mp. 166.1°C。工H-,R (300 MHz, CDC13, TMS) 5: 1.38 (s, 36H〉 ， 3.68 (s, 6H) 7.49 (s, 2H), 7.54 (s, 2H), 8.01 (d, 1H, J = 474,4 Hz). 31P-剛R (121 MHz, CDC13, 85%H3P04) 5: 23.57 (dquint, J-474.1 Hz, 14 .0 Hz).C30H47O3P的元素分析計(jì)算值；C:74.04， H:9.73, P:6.36 實(shí)測值；C:74.13, H:9.93' P:6.20。參考實(shí)施例4二(3,5-二-叔丁基-4-曱氧基笨基)膦-硼烷絡(luò)合物在氬氣氛中，將氯化鈰(4.55g, 3.0當(dāng)量)在THF(25mL)中的溶液在室溫 下攪拌30分鐘。加入硼氫化鈉(0.72g， 3.1當(dāng)量)后，混合物在室溫下攪拌l 小時。然后，在5。C下，依次加入在參考實(shí)施例3中合成的二(3,5-二-叔丁基 -4-曱氧基苯基)氧化膦(3.0§, 6.16mmol)和氫化鋁鋰(0.28g, 1.2當(dāng)量)，混合 物在室溫下攪拌18小時。在3。C加入水(10mL)后，接著加入曱笨(30mL)和 6MHCl(20mL),混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液分層。用曱苯(30 mL)萃取水層。合并有機(jī)層，用5%NaCl水溶液(20mL)洗滌，在無水?dāng)豅酸鎂 中干燥后自然過濾。在減壓下濃縮濾液。殘余物通過柱色語(氧化鋁25 g， 正己烷)提純。殘余物用庚烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.18 g,白色晶體)。 收率39.6%, mp.l34.7。C。工H-麗R (300 MHZ, CDC13, TMS) 5: 0.37-1.08 (m, 3H) , 1.39 (s, 36H), 3.69 (s, 6H), 6.23 (dq, 1H, J- 376.2 Hz, 6.78 Hz), 7.50 (d, 4H, J = 12.18 Hz).3ip—NMR (121 MHz, CDC13, 85%H3P〇4) 5: —3.33— 一1.46 (m), — 0.13-1.80(m).參考實(shí)施例5(S)-2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基-4-曱氧基笨基)膦基]-l,r-聯(lián)萘<formula>formula see original document page 24</formula>在氬氣氛中，在室溫下向[l,2-二(二苯基膦基)-乙烷]二氯化鎳(48mg, 0.1 等量)、在參考實(shí)施例1中合成的(S)-2,2'-二(三氟曱磺酰氧基)-l,l'-聯(lián)萘(507 mg， 0.91 mmol)和1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(620 mg, 6.0當(dāng)量)在DMF中 的溶液中加入在參考實(shí)施例4中合成的二(3，5-二-叔丁基-4-曱氧基苯基)膦-硼烷絡(luò)合物(1.03g， 2.3等量)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?0分鐘，然后在110。C攪 拌153小時。減壓蒸去DMF。向殘余物中加入曱醇，得到標(biāo)題化合物(737 mg, 淺黃白色晶體)。收率69%， mp. 129.5°C,旋光度[oc]D=-232。C (25。C， c=l.0， CHC13)iH-NMR (300 MHz, CDC13, TMS) 5: 1.21 (s, 36H), 1.24 (s, 36H), 3.58 (s, 6H), 3.64 (s, 6H), 6.64 (d, 2H, J=7.60 Hz), 6.77 (d, 2H, J=7.10 Hz), 6.92-7.00 (m, 4H), 7.13-7,20 (m, 4H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.77 (d, 2H, J=6.91 Hz), 7.86 (d, 2H, J=8.02 Hz)."C-隨(75 MHz, CDC13, CDC13) 5: 33.34, 33.49, 36.96, 37.19, 65.44, 65.53, 126.64, 127,23, 128.76, 128.80, 128.92, 131.84, 132*95, 134*51, 1化02, 160.37, 161*31* 31P-NMR (121 MHz, CDC13, 85%H3P04) 5: -15.02 (s).質(zhì)譜(ESI-HR);計(jì)算值；1189.7332 實(shí)測值；1189.7350(M-H)。實(shí)施例1(Z)-a-乙酰胺基肉桂酸曱酯的不對稱氫化向Rh(cod)2OTf(4.27 mg, 0.0091 mmol)在曱醇(l mL)中的溶液中加入在 參考實(shí)施例5中合成的(3)-2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基-4-曱氧基苯基)膦基]-1,1'-聯(lián)萘(12.65 mg, 0.011 mmol),混合物在室溫下(25。C)攪拌30分鐘。測定反 應(yīng)混合物的3'P-NMR(31P-NMR(121 MHz, CD3OD，85%H3P04) 5: 27.9(s), 29.1(s))。將由此制得的Rh絡(luò)合物溶液加入到(Z)-a-乙酰胺基肉桂酸曱酯(0.10 g， 0.456 mmol)在曱醇(4 mL)中的溶液中，然后將所述的混合物在25。C在 l.OMPa的氬壓下氬化24小時。由GC(柱子:CHIRASILVAL, 0.25 mm x 30 m) 測得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于99.9%,光學(xué)純度為91.43%ee(R)。比4交實(shí)施例1(Z)- a-乙酰胺基肉桂酸曱酯的不對稱氫化C02MelCO，Me向Rh(cod)2OTf(4.27 mg, 0.0091 mmol)在曱醇(l mL)中的溶液中加入 (S)-2,2'-二(二苯基膦基膦基)-U'-聯(lián)萘(6.79mg, 0.011 mmol)，混合物在室溫 下(25。C)攪拌30分鐘。將由此制得的Rh絡(luò)合物溶液加入到(Z)- a-乙酰胺基 肉桂酸曱酯(0.10g， 0.456 mmol)在曱醇(4mL)中的溶液中,然后將所述的混 合物在25。C在l.OMPa的氪壓下氬化24小時。由GC(柱子:CHIRASILVAL, 0.25 mm x 30 m)測得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于99.9%,光學(xué)純度為 15.33%ee(R)。實(shí)施例2二乙酸根(diacetato){(S)-2,2'_ 二 [二 (3,5- 二 -叔丁基-4-甲氧基苯基)膦 基]-1,1'-聯(lián)萘}釕(11)在氬氣氛中，將N,N-二曱基曱酰胺(4 mL)加入到二(ri、苯)-四卞-氯二釕 (II)(IOO.O mg, 0.200 mmol)和在參考實(shí)施例5中合成的(S)-2，2'-二[二(3,5-二-叔丁基_4-曱氧基苯基)膦基]-1，1'-聯(lián)萘(453.1 mg, 0.380 mmol)中,混合物在 IO(TC攪拌10分鐘。蒸除反應(yīng)溶液的溶劑。向殘余物中加入乙酸鈉(640.4 mg, 7.80 mmol)在曱醇(6 mL)中的溶液，接著混合物在超聲波輻射下反應(yīng)20分鐘。 向其中加入曱苯(3 mL)和水(6 mL),將反應(yīng)溶液分層。向水層中加入曱笨(3 mL),然后將其進(jìn)行分層。向合并的有機(jī)層中加入水(6 mL)，然后將所得混 合物進(jìn)行分層。蒸除有機(jī)層中的溶劑。向殘余物中加入曱苯(l mL)和曱醇(6 mL)。混合物在室溫下放置15小時后，然后在4匸下放置5天，過濾不溶物。 從濾液中得到標(biāo)題化合物(450 mg,褐色粉末)。收率80%。工H-剛R (300 MHz, CD2C12, 丁MS) 5: 1.0 (s, 36H) , 1.3 (s, 36H), 1.5 (s, 6H) , 3.2 (s, 6H) , 3.7 (s, 6H) , 6.0 (d, 2H, J=8 4 Hz), 6.6-6.7 2H), 6.9 (t, 4H, J=5.6Hz), 7.0-7.1 (m,2H), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.5 (d, 2H, J=8 1 Hz), 7.6 (d, 2H, J=8 5 Hz〉， 7.8-7.9 (m, 2H) 31P-NMR (121 MHz, CD2C12, 85%H3P04) 5: 67.5 (s). 實(shí)施例3([(S)-2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基-4-曱氧基苯基)膦基]-U'-聯(lián)萘]二氯化釕 (II)} (N,N-二曱基曱酰胺、的合成在氬氣氛中，將N,N-二曱基曱酰胺(4 mL)力。入到二(r^苯)-四屮-氯二釕 (II)(101.7 mg, 0.203 mmol)和在參考實(shí)施例5中合成的(S)-2，2'-二[二(3,5-二-叔丁基_4-曱氧基苯基)膦基]-1,1'-聯(lián)萘(454.8 mg, 0.382 mmol)中，混合物在 10(TC攪拌60分鐘。蒸除反應(yīng)溶液的溶劑，得到標(biāo)題化合物(469 mg,微紅 褐色粉末)。收率80%。 31P-NMR(31P-NMR(121 MHz, CD3OD, 85%H3P04) 5: 56.8(s), 70.1(s)。實(shí)施例4((S)J,2'-二[二a5-二-叔丁基4-曱氧基苯基)膦基]-l,l'-聯(lián)寨)二氯化釕(II)的合成在氬氣氛中，將5%的鹽酸-曱醇(0.3 mL)力口入到在實(shí)施例2中合成的二 乙酸根KS)-2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基-4-曱氧基苯基)膦基]-U'-聯(lián)萘〉釕 (11)(237 mg， 0.168 mmol)在二氯曱烷(4 mL)中的溶液中，混合物在室溫下攪 拌93小時。蒸除反應(yīng)溶液的溶劑，得到標(biāo)題化合物(22 mg，褐色粉末)。收 率96%。31P-NMR (3'P墨NMR (121 MHz, CD3OD, 85% H3P04) 5: 62.2(s)。實(shí)施例52-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯的不對稱氬化將在實(shí)施例2中合成的二乙酸根((S)-2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基-4-曱氧基 苯基)膦基]-1,1'-聯(lián)萘}釕(11)(30.1 mg, 0.021 mmol)和2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸 乙酯(0.966 g， 4.261 mmol)在乙醇(9 mL)中的溶液在8(TC在lMPa的氫壓下 氬化17.5小時。由GC(柱子cc-DEX 120, 0.25 mm x 30 m)測得的反應(yīng)混合 物的轉(zhuǎn)化率大于99.9%。然后，蒸除反應(yīng)混合物的溶劑。向殘余物中加入 N,N-二甲基曱酰胺(水含量:1.8。/。， 18 mL)和碳酸鉀(1.79g, 13.0mmo1)，接著 將混合物攪拌6小時。加入異丙基醚(30 mL)和水(30 mL)，對混合物進(jìn)行萃 取并將其分層。向水層中加入異丙基醚(30 mL)進(jìn)行再次萃取。合并的有機(jī) 層依次用1N鹽酸(30mL)、水(30mL)和水(30mL)洗滌。由GC(柱子oc-DEX 120， 0.25 mm x 30 m)測得的所得有機(jī)層的光學(xué)純度為77.5。/。ee(2R，3R)和 82.70/ode(順)。比專交實(shí)施例22-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯的不對稱氫化將二乙酸根{(11)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘}釕(11)(30.6 mg， 0.036 mmol)和2-氯-3-氧代-3-笨基-丙酸乙酯(1.62 g, 7.17 mmol)在乙醇(15 mL)中的 溶液在8CTC在lMPa的氫壓下氫化17.5小時。由GC(柱子a-DEX 120, 0.25 mmx30m)測得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于99.9%。然后，蒸除反應(yīng)混合物 的溶劑。向殘余物中加入N,N-二曱基曱酰胺(水含量:1.8。/。， 30mL)和碳酸鉀 (2.98 g, 21.56 mmol),接著將混合物攪拌6小時。加入異丙基醚(30 mL)和 水(30mL),對混合物進(jìn)行萃取并將其分層。向水層中加入異丙基醚(30 mL) 進(jìn)行再次萃取。合并的有機(jī)層依次用1N鹽酸(30 mL)、水(30 mL)和水(30 mL) 洗滌。由GC(柱子a-DEX 120, 0.25 mm x 30 m)測得的所得有機(jī)層的光學(xué)純 度為3.9%ee (2R, 3R)和85.7%de (順)。實(shí)施例62-氯-3-氧代-3-笨基-丙酸乙酯的不對稱氫化COOEt將2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(1.57 g， 6.928 mmol)在乙醇中的溶液(IO mL)加入到實(shí)施例3中合成的([(S)-2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基-4-曱氧基苯基)膦 基]-U'-聯(lián)萘]二氯化釕(II"(N,N-二曱基曱酰胺)n(50.5 mg, 0.036 mmol)在乙 醇中的溶液(5 mL)中?；旌衔镌?0。C在lMPa的氫壓下氫化16.5小時。由 GC(柱子oc-DEX 120, 0.25 mm x 30 m)測得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于 99.9%。然后，蒸除反應(yīng)混合物的溶劑。向殘余物中加入N,N-二曱基曱酰胺 (水含量:1.8%, 30 mL)和碳酸鉀(2.90 g， 20.9mmo1),接著將混合物攪拌6小 時。加入異丙基醚(30 mL)和水(30 mL),對混合物進(jìn)行萃取并將其分層。向 水層中加入異丙基醚(30mL)進(jìn)行再次萃取。合并的有機(jī)層依次用1N鹽酸(30 mL)、水(30 mL)和水(30 mL)洗滌。由GC(柱子a -DEX 120， 0.25 mm x 30 m) 測得的所得有機(jī)層的光學(xué)純度為79.4。/。ee(2R,3R)和82.4。/。de(順)。比專交買施例32-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯的不對稱氬化將([(R)-2,2'-二(二苯基膦基)-U'-聯(lián)萘]二氯化釕(n))(N,N-二曱基曱酰 胺)n(27.8 mg， 0.033 mmol)和2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(1.586 g， 6.998 mmol)在乙醇(15 mL)中的溶液在8CTC在1MPa的氫壓下氫化16.5小時。由 GC(柱子a-DEX 120, 0.25 mm x 30 m)測得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于 99.9%。然后，蒸除反應(yīng)混合物的溶劑。向殘余物中加入N,N-二曱基曱酰胺 (水含量1.8。/。， 30mL)和碳酸鉀(2.95 g, 21.3mmo1),接著將混合物攪拌6小 時。加入異丙基醚(30 mL)和水(30 mL),對混合物進(jìn)行萃取并將其分層。向 水層中加入異丙基醚(30mL)進(jìn)行再次萃取。合并的有機(jī)層依次用1N鹽酸(30 mL)、水(30 mL)和水(30 mL)洗滌。由GC(柱子a-DEX 120， 0.25 mm x 30 m) 測得的所得有機(jī)層的光學(xué)純度為4.5。/。ee(2R,3R)和87.7。/。de(順)。實(shí)施例72-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯的不對稱氬化在氬氣氛中，將三乙胺(0.3 mL)加入到二氯(riVi-1，5-環(huán)辛二烯)釕 (11)(100.9 mg, 0.396 mmo)和在參考實(shí)施例5中合成的(3)-2，2'-二[二(3,5-二-叔丁基_4-曱氧基苯基)膦基]-1,1'-聯(lián)萘(467.0 mg, 0.392 mmol)在甲笨(6 mL) 中的溶液中?；旌衔镌?35。C攪拌回流3小時。蒸除反應(yīng)溶液中的溶劑，得 到一褐色粉末(440 mg)。將由此獲得的褐色4分末(50.0 mg， 0.035 mmol)和2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(1.61 g， 7.12 mmol)在乙醇(15 mL)中的溶液在80 。C在lMPa的氬壓下氪化15小時。由GC(柱子oc-DEX 120,0.25 mm x 30 m)測得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率為86.5%。然后，蒸除反應(yīng)混合物的溶劑。向殘余物中加入N,N-二曱基曱酰胺(水含量:1.80/。， 30 mL)和碳酸鉀(2.93 g, 21.2 mmol),接著將混合物攪拌6小時。加入異丙基醚(30mL)和水(30mL),對混 合物進(jìn)行萃取并將其分層。向水層中加入異丙基醚(30 mL)進(jìn)行再次萃取。 合并的有機(jī)層依次用1N鹽酸(30 mL)、水(30 mL)和水(30 mL)洗滌。由GC(柱 子cc-DEX 120, 0.25 mm x 30 m)測得的所得有機(jī)層的光學(xué)純度為 85.1 %ee(2R，3R)和87. 8。/。de(順)。以類似于實(shí)施例7的方式合成的釕-[(R)-2，2'-二(二苯基膦基)-l，l'-聯(lián)萘] 絡(luò)合物(33.6 mg, 0.040 mmol)和2-氯-3-氧代-3-笨基-丙酸乙酯(1.61 g， 7.12 mmol)在乙醇(15 mL)中的溶液在80。C在lMPa的氫壓下氫化15小時。由 GC(柱子ot-DEX 120, 0.25 mm x 30 m)測得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于 99.9%。然后，蒸除反應(yīng)混合物的溶劑。向殘余物中加入N,N-二曱基曱酰胺 (水含量:1.8%, 30 mL)和碳酸鉀(3.02 g， 21.9 mmol)，接著將混合物攪拌6小 時。加入異丙基醚(30 mL)和水(30 mL),對混合物進(jìn)行萃取并將其分層。向 水層中加入異丙基醚(30mL)進(jìn)行再次萃取。合并的有機(jī)層依次用1N鹽酸(30 mL)、水(30 mL)和水(30 mL)洗滌。由GC(柱子a-DEX 120， 0.25 mm x 30 m) 測得的所得有機(jī)層的光學(xué)純度為3.1。/。ee(2R,3R)和86.6。/。de(順)。實(shí)施例82-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯的不對稱氫化將在參考實(shí)施例5中合成的(S)-2,2'-二[二(3，5-二-叔丁基-4-曱氧基苯基)比專交買施例42-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯的不對稱氫化<formula>formula see original document page 30</formula>0COOE一30膦基]-U'-聯(lián)萘(54.7 mg, 0.046 mmol)、 (riVi2-l,5-環(huán)辛二烯)二-(2-曱基烯丙基) 釕(II)(12.8mg， 0.040 mmo)和2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(1.71 g, 7.53 mmol) 在乙醇(15mL)中的溶液在8(TC在lMPa的氫壓下氫化14小時。由GC(柱子 a-DEX 120， 0.25 mm x 30 m)測得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率為4.6%。然后， 蒸除反應(yīng)混合物的溶劑。向殘余物中加入N,N-二曱基曱酰胺(水含量:1.8%, 18 mL)和碳酸鉀(3.15 g, 22.8 mmol),接著將混合物攪拌6小時。加入異丙 基醚(30 mL)和水(30 mL)，對混合物進(jìn)行萃取并將其分層。向水層中加入異 丙基醚(30 mL)進(jìn)行再次萃取。合并的有機(jī)層依次用1N鹽酸(30mL)、水(30 mL)和水(30 mL)洗滌。由GC(柱子a-DEX 120, 0.25 mm x 30 m)測得的所 得有機(jī)層的光學(xué)純度為67.6。/。ee(2R,3R)和69.1。/。de(順)。比4交實(shí)施例52-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯的不對稱氫化將(R)-2，2'-二(二苯基膦基)-l,l'-聯(lián)萘(30.3 mg, 0.049 mmol)、 (r)2,ri2-l，5-環(huán)辛二烯)二-(2-曱基烯丙基)釕(11)(13.6 mg, 0.042 mmo)和2-氯-3-氧代-3-苯 基-丙酸乙酯(1.71 g, 7.543 mmol)在乙醇(15 mL)中的溶液在80。C在lMPa的 氫壓下氫化14小時。由GC(柱子a-DEX 120, 0.25 mm x 30 m)測得的反應(yīng) 混合物的轉(zhuǎn)化率大于99.9%。然后，蒸除反應(yīng)混合物的溶劑。向殘余物中加 入N，N-二曱基曱酰胺(水含量:1.8。/。， 18 mL)和碳酸鉀(3.18 g, 23.0 mmol), 接著將混合物攪拌6小時。加入異丙基醚(30 mL)和水(30 mL),對混合物進(jìn) 行萃取并將其分層。向水層中加入異丙基醚(30 mL)進(jìn)行再次萃取。合并的 有機(jī)層依次用1N鹽酸(30mL)、水(30 mL)和水(30 mL)洗滌。由GC(柱子oc -DEX 120， 0,25 mm x 30 m)測得的所得有機(jī)層的光學(xué)純度為U%ee(2S,3S) 和84.90/。de(順)。實(shí)施例9不對稱Heck反應(yīng)向乙酸釔(11)(2.2 mg, 0.0099 mmol)在1,4-二噁烷(2.5 mL)中的溶液中加 入二異丙基乙胺(0.25 mL, 11.46 mmol)和在參考實(shí)施例5中合成的(S)-2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基-4-曱氧基笨基)膦基]-l,l'-聯(lián)萘(35.6mg, 0.030 mmol),混 合物在60。C攪拌1小時。測定反應(yīng)混合物的3'P-NMR(31P-NMR(121 MHz, CD3OD,85%H3P04) 5: 29.24-29.54(m))。向反應(yīng)混合物中依次加入2，3-二氮呋 喃(0.19mL， 2.50mmol)和三氟曱磺酸苯酯(0.079mL, 0.488 mmol)，混合物 在105。C反應(yīng)24小時。由GC(柱子:CP-Chirasil-DEX CB, 0.25 mm x 30 m) 測得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于99.9%，光學(xué)純度為64.9%ee(S),產(chǎn)物比例 (1/2)為33:1。比較實(shí)施例6向乙酸4巴(11)(2.2 mg, 0.0099 mmol)在1，4-二噁烷(2.5 mL)中的溶液中加 入二異丙基乙胺(0.25 mL, 11.46 mmol)和(S)-2，2'-二(二笨基膦基)-U'-聯(lián)萘 (18.6 mg， 0.030 mmol),混合物在60。C攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中依次加 入2,3-二氫呋喃(0.19 mL, 2.50 mmol)和三氟曱磺酸苯酯(0.079 mL, 0.488 mmol),混合物在105。C反應(yīng)24小時。由GC(柱子:CP-Chirasil-DEX CB, 0.25 mm x 30 m)測得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于99.9%,光學(xué)純度為48.8%ee(S), 產(chǎn)物比例(l/2)為6:1。工業(yè)實(shí)用性在不對稱反應(yīng)(特別是不對稱還原反應(yīng))中，通過使用本發(fā)明的2,2'-二[二 (3,5-二-叔丁基-4-曱氧基苯基)膦基]-1,1'-聯(lián)萘作為配體的過渡金屬絡(luò)合物，可 以有效地獲得具有目的絕對構(gòu)型(absolute configuration)的化合物。
權(quán)利要求
1.由[Rh(L)(cod)]OTf表示的過渡金屬絡(luò)合物，其中L表示2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘，cod表示1，5-環(huán)辛二烯以及Tf表示三氟甲基磺?；?。
2. 下式表示的化合物或其鹽的制備方法<formula>formula see original document page 2</formula>其中*表示不對稱碳的位置，其它符號如下所定義，其包括在權(quán)利要求 1的過渡金屬絡(luò)合物存在下，還原下式表示的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 2</formula>其中R^表示C6-u)芳基，R'表示氯原子、溴原子或碘原子，以及W表示C"6坑基。
3.下式表示的化合物或其鹽的制備方法<formula>formula see original document page 2</formula>其中各個符號如下所定義，其包括在權(quán)利要求1的過渡金屬絡(luò)合物存在下、在選自醇溶劑、烴溶劑、醚溶劑、酯溶劑、酮溶劑、腈溶劑、亞^5風(fēng)溶劑和酰胺溶劑或兩種或多種這些溶劑的混合溶劑的溶劑中，還原下式表示的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 2</formula>其中1^表示(:6.1()芳基，R"表示氯原子、溴原子或碘原子，以及W表示 C,—6烷基，得到下式表示的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 3</formula>其中*表示不對稱碳的位置，其它符號如上所定義，然后在無積^威存在 下環(huán)化所得的化合物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中下式表示的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中W表示C6-H)芳基，le表示CL6烷基，以及*表示不對稱碳的位置，是下式表示的旋光化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中各個符號如上所定義，或下式:<formula>formula see original document page 3</formula>其中各個符號如上所定義。
5.權(quán)利要求3的方法，其中下式表示的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中R"表示C6-u)芳基，R"表示氯原子、溴原子或碘原子，f表示Cw 烷基，以及*表示不對稱碳的位置，是下式表示的旋光化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中各個符號如上所定義，或下式表示的旋光化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中各個符號如上所定義。
6. 權(quán)利要求3的方法，其中所述的無機(jī)堿是堿金屬碳酸鹽。
7. 權(quán)利要求3的方法，其中所述的還原反應(yīng)溶劑是醇溶劑。
全文摘要
2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘作為配體的過渡金屬絡(luò)合物，在不對稱反應(yīng)體系中該過渡金屬絡(luò)合物的存在可以有效地獲得具有目的絕對構(gòu)型的化合物。
文檔編號C07D263/58GK101239992SQ20081000293
公開日2008年8月13日 申請日期2003年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月5日
發(fā)明者后藤充孝, 山野光久, 川口信治 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社