專利名稱：二膦化合物作為配體的過渡金屬絡(luò)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘作為配體的過渡金屬絡(luò)合物(transition metal complex)，它可以用作各種不對(duì)稱合成反應(yīng)的催化劑。

背景技術(shù)：
在使用與旋光膦配位的過渡金屬作為催化劑的不對(duì)稱還原反應(yīng)、不對(duì)稱異構(gòu)化等等中，2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(下文有時(shí)簡(jiǎn)寫為BINAP)通常用作旋光(optically acitive)膦。但是，取決于底物的類型，使用BINAP的反應(yīng)在反應(yīng)性、立體選擇性、催化劑效率等方面可能較差。因此，制備和報(bào)道了各種旋光膦(例如參見由VCH于1993年出版的Handbook ofEnantioselective Catalysis with Transition Metal Compounds)。例如，JP-A61-63690公開了2，2′-二(二(對(duì)甲苯基)膦基)-1，1′-聯(lián)萘作為配體的釕絡(luò)合物用于碳-碳雙鍵的不對(duì)稱還原反應(yīng)。JP-A 3-255090公開了2，2′-二(二(3，5-二烷基苯基)膦基)-1，1′-聯(lián)萘作為配體的釕絡(luò)合物用于β-酮酯的不對(duì)稱還原反應(yīng)。
然而，取決于反應(yīng)底物，有時(shí)使用這些過渡金屬催化劑的反應(yīng)在光學(xué)選擇性方面較差。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供新的過渡金屬絡(luò)合物，所述的過渡金屬絡(luò)合物在各種不對(duì)稱合成反應(yīng)中能夠提供良好的選擇性并且反應(yīng)底物可以獲得良好的轉(zhuǎn)化率，以及在反應(yīng)中能夠持續(xù)很久。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，由下面結(jié)構(gòu)式表示的2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘作為配體的過渡金屬絡(luò)合物
(下文中簡(jiǎn)寫為化合物(I))在不對(duì)稱合成反應(yīng)中，特別是在不對(duì)稱還原中，能夠提供反應(yīng)底物的良好轉(zhuǎn)化率和良好選擇性，本發(fā)明是基于該發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成的。
即，本發(fā)明涉及 [1]2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘作為配體的過渡金屬絡(luò)合物， [2]上面[1]的過渡金屬絡(luò)合物，其中所述的過渡金屬是銠、釕、銥、鈀、鎳或銅， [3]上面[1]的過渡金屬絡(luò)合物，其中所述的過渡金屬是銠、釕、銥、鈀或鎳， [4]上面[1]的過渡金屬絡(luò)合物，其中所述的過渡金屬是銠， [5]上面[1]的過渡金屬絡(luò)合物，其中所述的過渡金屬是釕， [6]上面[1]的過渡金屬絡(luò)合物，其由Ru(L)(AcO)2表示，其中L表示2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘以及Ac表示乙?；?， [7]上面[1]的過渡金屬絡(luò)合物，其由Ru(L)Cl2表示，其中L表示2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘， [8]上面[1]的過渡金屬絡(luò)合物，其由Ru(L)Cl2(dmf)n表示，其中L表示2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘以及dmf表示N，N-二甲基甲酰胺， [9]上面[1]的過渡金屬絡(luò)合物，其由[Rh(L)(cod)]OTf表示，其中L表示2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘，cod表示1，5-環(huán)辛二烯以及Tf表示三氟甲基磺?；? [10]下式表示的化合物或其鹽的制備方法
其中*表示不對(duì)稱碳的位置，其它符號(hào)如下所定義，其包括在2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘作為配體的過渡金屬絡(luò)合物存在下，還原下式表示的化合物或其鹽
其中R1表示任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，R′表示鹵原子、任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基，以及R2表示任選取代的烴基， [11]下式表示的化合物或其鹽的制備方法
其中各個(gè)符號(hào)如下所定義，其包括在過渡金屬絡(luò)合物存在下、在選自醇溶劑、烴溶劑、醚溶劑、酯溶劑、酮溶劑、腈溶劑、亞砜溶劑和酰胺溶劑或兩種或多種這些溶劑的混合溶劑的溶劑中，還原下式表示的化合物或其鹽
其中R1表示任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，R″表示氯原子、溴原子、碘原子、任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基，以及R2表示任選取代的烴基，得到下式表示的化合物或其鹽
其中*表示不對(duì)稱碳的位置，其它符號(hào)如上所定義，然后在無機(jī)堿存在下環(huán)化所得的化合物， [12]上面[11]的方法，其中下式表示的化合物
其中R1表示任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，R2表示任選取代的烴基，以及*表示不對(duì)稱碳的位置，是下式表示的旋光化合物
其中各個(gè)符號(hào)如上所定義，或下式
其中各個(gè)符號(hào)如上所定義， [13]上面[11]的方法，其中下式表示的化合物
其中R1表示任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，R″表示氯原子、溴原子、碘原子、任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基，R2表示任選取代的烴基，以及*表示不對(duì)稱碳的位置，是下式表示的旋光化合物
其中各個(gè)符號(hào)如上所定義，或下式
其中各個(gè)符號(hào)如上所定義， [14]上面[11]的方法，其中R″是氯原子、溴原子或碘原子， [15]上面[11]的方法，其中所述的無機(jī)堿是堿金屬碳酸鹽， [16]上面[11]的方法，其中所述的還原反應(yīng)溶劑是醇溶劑， [17]上面[11]的方法，其中所述的過渡金屬絡(luò)合物是2，2′-二[二(3，5-二-權(quán)丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘作為配體的過渡金屬絡(luò)合物， [18]下式表示的化合物或其鹽的制備方法
其中*表示不對(duì)稱碳的位置，其它符號(hào)如下所定義，其包括下式表示的化合物或其鹽
其中R3表示氫原子或任選取代的烷基，與式R4-R表示的化合物或其鹽在2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘作為配體的過渡金屬絡(luò)合物存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中R4表示任選取代的苯基以及R表示離去基團(tuán)。
化合物(I)包括(R)-型、(S)-型以及(R)-型和(S)-型的混合物(混合比沒有限制)，并且旋光形式是優(yōu)選的。
化合物(I)的制備方法如下所示。

其中X表示離去基團(tuán)例如溴、碘、三氟甲磺酰氧基或甲磺酰氧基。
化合物(II)可以根據(jù)Joumal of Organic Chemistry，vol.33，p.3690，1968中所述的方法進(jìn)行制備。
化合物(III)可以通過化合物(II)在氯化鈰、硼氫化鈉和氫化鋁鋰存在下進(jìn)行反應(yīng)而制得。
每1mol化合物(II)，所使用的氯化鈰的量約1-6mol，優(yōu)選約3-5mol。
每1mol化合物(II)，所使用的硼氫化鈉的量約2-10mol，優(yōu)選約3-5mol. 每1mol化合物(II)，所使用的氫化鋁鋰的量約0.25-5mol，優(yōu)選約1-3mol。
上述反應(yīng)可以在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。所述的有機(jī)溶劑的例子包括烴溶劑(例如，己烷、戊烷、環(huán)己烷等)、酰胺溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、芳烴溶劑(例如甲苯、苯、氯苯等)、醚溶劑(例如二異丙醚、二乙醚、四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)以及磷酰胺溶劑(例如六甲基磷酰胺)。這些溶劑可以單獨(dú)使用或者作為混合溶劑使用。優(yōu)選的是醚溶劑、烴溶劑和芳烴溶劑。更優(yōu)選的是醚溶劑(例如二異丙醚、二乙醚、四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度約為-20至50℃，優(yōu)選約為-10至35℃。反應(yīng)時(shí)間約1-48小時(shí)，優(yōu)選為1-20小時(shí)。
化合物(IV)可以根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行制備，例如Tetrahedron Letters，vol.58，p.985，1990、Journal ofOrganic Chemistry，vol.58，p.1945，1993等所述的方法。由此獲得的化合物(IV)不需要分離就可以在與化合物(III)的反應(yīng)中用作反應(yīng)混合物。
化合物(I)可以由化合物(III)和化合物(IV)在胺和鎳催化劑存在下在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)而制得。
所使用的“胺”的例子包括1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(縮寫DABCO)、三乙胺、二異丙基乙胺、三(正丙基)胺、三(正丁基)胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯(縮寫DBU)、四甲基乙二胺、二甲基苯胺、1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯烷、4-二甲氨基吡啶、吡啶和二乙胺。在這些當(dāng)中，優(yōu)選的是叔胺例如1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、三乙胺和二異丙基乙胺。特別優(yōu)選的是1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。
所使用的“鎳催化劑”的例子包括NiCl2·二(二苯基)膦基C1-4烷烴、NiBr2、NiCl2、NiCl2·二(二苯基)膦?；F、NiCl2·二(三苯基膦)、Ni·四三苯基膦、Ni·四三苯基亞磷酸酯、Ni·二羰基二(三苯基)膦、NiBr2·二(三苯基膦)、Ni·二(1，5-環(huán)辛二烯)、Ni·二(環(huán)戊二烯基)、Ni·二(乙基環(huán)戊二烯基)、NiCl2·二甲氧基乙烷、Ni(BF4)2和Ni(PF3)4。在這些當(dāng)中，NiCl2·二(二苯基)膦基C1-4烷烴、NiBr2、NiCl2、NiCl2·二(二苯基)膦酰基二茂鐵、NiCl2·二(三苯基膦)、Ni·四三苯基膦、Ni·四三苯基亞磷酸酯和Ni·二羰基二(三苯基)膦是優(yōu)選的。NiCl2·二(二苯基)膦基C1-4烷烴是優(yōu)選優(yōu)選的，而NiCl2·二(二苯基)膦基乙烷是特別優(yōu)選的。
每1mol化合物(IV)，所使用的化合物(III)的量約2-5 mol，優(yōu)選約2-3mol。
每1mol化合物(IV)，所使用的胺的量約2-10mol，優(yōu)選約2-8mol。
每1mol化合物(IV)，所使用的鎳催化劑的量約0.01-10mol，優(yōu)選約0.05-1mol。
上述反應(yīng)可以在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。所述的有機(jī)溶劑的例子包括烴溶劑(例如，己烷、戊烷、環(huán)己烷等)、酰胺溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、芳烴溶劑(例如甲苯、苯、氯苯等)、脂肪族酯溶劑(例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯等)、醚溶劑(例如二異丙醚、二乙醚、四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、鹵代烴溶劑(例如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等)、醇溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等)、酮溶劑(例如丙酮、乙基甲基酮等)、亞砜溶劑(例如二甲亞砜等)、腈溶劑(例如乙腈、丙腈等)以及磷酰胺溶劑(例如六甲基磷酰胺)。這些溶劑可以單獨(dú)使用或者作為混合溶劑使用。優(yōu)選的是酰胺溶劑、亞砜溶劑和磷酰胺溶劑。更優(yōu)選的是酰胺溶劑(N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮)。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度約為30至180℃，優(yōu)選約為80至120℃。反應(yīng)時(shí)間約1-240小時(shí)，優(yōu)選為24-168小時(shí)。
根據(jù)常規(guī)方法可以將產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中分離出來，并且很容易通過分離方法例如重結(jié)晶、蒸餾或柱層析對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化。
本發(fā)明過渡金屬絡(luò)合物中的″過渡金屬″包括銠、釕、銥、鈀、鎳和銅。其中，銠和釕是優(yōu)選的。
本發(fā)明的過渡金屬絡(luò)合物可以通過已知方法進(jìn)行制備。
例如，當(dāng)制備的是銠絡(luò)合物時(shí)，可以通過化合物(I)與二(環(huán)辛-1，5-二烯)銠(I)四氟硼酸鹽根據(jù)″4th edition Jikken Kagaku Koza(Experimental ChemistryCourse)″，vol.18，Organometal Complex，p.341-344，1991 edited by JapanChemistry Society(Maruzen)所述的方法進(jìn)行反應(yīng)而制得。
當(dāng)制備的是釕絡(luò)合物時(shí)，可以通過在三乙胺存在下、在甲苯溶劑中根據(jù)J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，p.922，1988所述的方法對(duì)化合物(I)和[Ru(cod)Cl2]n進(jìn)行回流加熱而制得?；蛘撸梢栽跀嚢柘略诙燃淄楹鸵掖贾懈鶕?jù)J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，p.1208，1989所述的方法加熱化合物(I)和[Ru(對(duì)異丙基苯甲烷)I2]2而制得。
當(dāng)制備的是銥絡(luò)合物時(shí)，可以通過在攪拌下在四氫呋喃中根據(jù)J.Organomet.Chem.，vol.428，p.213，1992所述的方法，將化合物(I)和[Ir(cod)(CH3CN)2]BF4進(jìn)行反應(yīng)而制得。
當(dāng)制備的是鈀絡(luò)合物時(shí)，可以根據(jù)J.Am.Chem.Soc.，vol.113，p.9887，1991所述的方法通過化合物(I)和π-烯丙基氯化鈀反應(yīng)而制得。
當(dāng)制備的是鎳絡(luò)合物時(shí)，可以根據(jù)″4th Jikken Kagaku Koza″，vol.18，Organometal Complex，p.376(1991)edited by Japan Chemistry Society(Maruzen)所述的方法在溶劑存在下通過加熱和攪拌化合物(I)和氯化鎳而制得。
當(dāng)制備的是銅絡(luò)合物時(shí)，可以根據(jù)″4th Jikken Kagaku Koza″，vol.18，Organometal Complex，p.444(1991)edited by Japan Chemistry Society(Maruzen)所述的方法通過化合物(I)和氯化亞銅(I)反應(yīng)而制得。
銠絡(luò)合物的具體例子包括下面的絡(luò)合物(在過渡金屬絡(luò)合物的下式中，L表示本發(fā)明的化合物(I)，cod表示1，5-環(huán)辛二烯，Tf表示三氟甲基磺?；?，nbd表示降冰片二烯，Ph表示苯基，Ac表示乙?；珽t表示乙基，dmf表示N，N-二甲基甲酰胺，en表示乙二胺，dpen表示1，2-二苯基乙二胺，daipen表示1，1-二(4-茴香基)-2-異丙基-1，2-乙二胺，以及n表示1或以上) [Rh(cod)(L)]OTf，(L)Cl，Rh(L)Br，Rh(L)I，[Rh(cod)(L)]BF4，[Rh(cod)(L)]ClO4，[Rh(cod)(L)]PF6，[Rh(cod)(L)]BPh4，[Rh(nbd)(L)]OTf，[Rh(nbd)(L)]BF4，[Rh(nbd)(L)]ClO4，[Rh(nbd)(L)]PF6，[Rh(nbd)(L)]BPh4，[Rh(L)(CH3OH)2]OTf，[Rh(L)(CH3OH)2]BF4，[Rh(L)(CH3OH)2]ClO4，[Rh(L)(CH3OH)2]PF6，[Rh(L)(CH3OH)2]BPh4。
釕絡(luò)合物的具體例子包括下面的絡(luò)合物 RuCl2(L)，RuBr2(L)，RuI2(L)，Ru(OAc)2(L)，Ru(O2CCF3)2(L)，[NH2Et2][{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]，[Ru2Cl4(L)](NEt3)，Ru(L)Cl2(dmf)n，Ru(L)(甲基烯丙基)2，[RuCl(苯)(L)]Cl，[RuCl(苯)(L)]Br，[RuCl(苯)(L)]I，[RuCl(苯)(L)]OTf，[RuCl(苯)(L)]ClO4，[RuCl(苯)(L)]PF6，[RuCl(苯)(L)]BF4，[RuCl(苯)(L)]BPh4，[RuBr(苯)(L)]Cl，[RuBr(苯)(L)]Br，[RuBr(苯)(L)]I，[RuI(苯)(L)]Cl，[RuI(苯)(L)]Br，[RuI(苯)(L)]I，[RuCl(對(duì)異丙基甲苯)(L)]Cl，[RuCl(對(duì)異丙基甲苯)(L)]Br，[RuCl(對(duì)異丙基甲苯)(L)]I，[RuBr(對(duì)異丙基甲苯)(L)]Cl，[RuBr(對(duì)異丙基甲苯)(L)]Br，[RuBr(對(duì)異丙基甲苯)(L)]I，[RuI(對(duì)異丙基甲苯)(L)]Cl，[RuI(對(duì)異丙基甲苯)(L)]Br，[RuI(對(duì)異丙基甲苯)(L)]I，[Ru(L)](OTf)2，[Ru(L)](BF4)2，[Ru(L)](ClO4)2，[Ru(L)](PF6)2，[Ru(L)](BPh4)2，[RuH(L)2]Cl，[RuH(L)2]OTf，[RuH(L)2]BF4，[RuH(L)2]ClO4，[RuH(L)2]PF6，[RuH(L)2]BPh4，[RuH(CH3CN)(L)]Cl，[RuH(CH3CN)(L)]OTf，[RuH(CH3CN)(L)]BF4，[RuH(CH3CN)(L)]ClO4，[RuH(CH3CN)(L)]PF6，[RuH(CH3CN)(L)]BPh4，[Ru(L)Cl]OTf，[Ru(L)Cl]BF4，[Ru(L)Cl]ClO4，[Ru(L)Cl]PF6，[Ru(L)Cl]BPh4，[Ru(L)Br]OTf，[Ru(L)Br]BF4，[Ru(L)Br]ClO4，[Ru(L)Br]PF6，[Ru(L)Br]BPh4，[Ru(L)I]OTf，[Ru(L)I]BF4，[Ru(L)I]ClO4，[Ru(L)I]PF6，[Ru(L)I]BPh4，RuCl2(L)(en)，RuCl2(L)(dpen)，RuCl2(L)(daipen)，RuH(BH4)(L)(en)，RuH(BH4)(L)(dpen)，RuH(BH4)(L)(daipen)，RuH(BH4)(L)(dpen)。
銥絡(luò)合物的具體例子包括下面的絡(luò)合物 Ir(L)Cl，Ir(L)Br，Ir(L)I，[Ir(cod)(L)]OTf，[Ir(cod)(L)]BF4，[Ir(cod)(L)]ClO4，[Ir(cod)(L)]PF6，[Ir(cod)(L)]BPh4，[Ir(nbd)(L)]OTf，[Ir(nbd)(L)]BF4，[Ir(nbd)(L)]ClO4，[Ir(nbd)(L)]PF6，[Ir(nbd)(L)]BPh4。
鈀絡(luò)合物的具體例子包括下面的絡(luò)合物 PdCl2(L)，PdBr2(L)，PdI2(L)，(π-烯丙基)Pd(L)，[Pd(L)]OTf，[Pd(L)]BF4，[Pd(L)]ClO4，[Pd(L)]PF6，[Pd(L)]BPh4。
鎳絡(luò)合物的具體例子包括下面的絡(luò)合物 NiCl2(L)，NiBr2(L)，NiI2(L)，(π-烯丙基)Ni(L)， 銅絡(luò)合物的具體例子包括下面的絡(luò)合物 CuCl(L)，CuBr(L)，CuI(L)，CuH(L)，Cu(BH4)(L)，Cu(C5H5)(L)，Cu(C5(CH3)5)(L)。
在本發(fā)明的過渡金屬絡(luò)合物當(dāng)中，特別優(yōu)選的是Ru(L)(AcO)2、Ru(L)Cl2、Ru(L)Cl2(dmf)n和[Rh(L)(cod)]OTf。
在還原反應(yīng)、Heck反應(yīng)等中，通過使用本發(fā)明的過渡金屬絡(luò)合物，有可能制得具有目的構(gòu)型的化合物。下面將給出該反應(yīng)的例子。
1.β-酮酯的不對(duì)稱還原反應(yīng)
其中R1表示任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，R′表示鹵原子、任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基，以及R2表示任選取代的烴基。
在本發(fā)明的過渡金屬絡(luò)合物存在下，將化合物(V)進(jìn)行氫化反應(yīng)，可以制得旋光化合物(VI)。
由R1和R2表示的“任選取代的烴基”中的烴基包括烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、環(huán)烷基(例如C3-8環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等)、芳基(例如C6-10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)以及芳烷基(例如C7-11芳烷基如芐基、苯乙基、苯丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等)。
由R1和R2表示的“任選取代的烴基”的取代基包括羥基、烷氧基(例如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、甲?；?、烷基羰基(例如C1-6烷基羰基如乙?；⒈；?、丁酰基、異丁?；?、戊酰基、異戊?；?、新戊?；?、烷氧羰基(例如C1-6烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)、羧基、N-單低級(jí)烷基氨基甲?；?例如N-單C1-6烷基氨基甲?；鏝-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲?；?、N-異丁基氨基甲?；?、N-叔丁基氨基甲?；?、N，N-二低級(jí)烷基氨基甲?；?例如N，N-C1-6烷基氨基甲?；鏝，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；?、N，N-二丙基氨基甲?；?、N，N-二異丙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲?；?以及鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)。所述的任選取代的烴基在可取代位置可以具有1-3個(gè)選自上述的取代基。
由R1表示的“任選取代的雜環(huán)基”中的雜環(huán)基包括除碳原子外還含有1-4個(gè)或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5-至14-元雜環(huán)基(例如，芳香族雜環(huán)基如2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、3-吡咯基、2-咪唑基、3-噠嗪基、3-異噻唑基、3-異噁唑基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等；非芳香族雜環(huán)基如2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-哌嗪基等)。
由R1表示的“任選取代的雜環(huán)基”的取代基包括羥基、烷氧基(例如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、甲?；⑼榛驶?例如C1-6烷基羰基如乙?；⒈；⒍□；?、異丁?；⑽祯；愇祯；⑿挛祯；?、烷氧羰基(例如C1-6烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)、羧基、N-單低級(jí)烷基氨基甲?；?例如N-單C1-6烷基氨基甲?；鏝-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲?；-丁基氨基甲酰基、N-異丁基氨基甲?；-叔丁基氨基甲?；?、N，N-二低級(jí)烷基氨基甲?；?例如N，N-C1-6烷基氨基甲?；鏝，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N，N-二丙基氨基甲?；?、N，N-二異丙基氨基甲?；?、N-乙基-N-甲基氨基甲?；?以及鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)。所述的任選取代的雜環(huán)基在可取代位置可以具有1-3個(gè)選自上述的取代基。
R1優(yōu)選是芳基，以及更優(yōu)選是苯基。
R2優(yōu)選是烷基，以及更優(yōu)選是乙基。
由R′表示的″鹵原子″包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
由R′表示的″任選取代的烷基磺酰氧基″的″烷基磺酰氧基″包括C1-4烷基磺酰氧基如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、異丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基、異丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基等等。
由R′表示的″任選取代的烷基磺酰氧基″的取代基包括鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)等等。
由R′表示的″任選取代的芳基磺酰氧基″的″芳基磺酰氧基″包括C6-10芳基磺酰氧基如苯基磺酰氧基、1-萘基磺酰氧基、2-萘基磺酰氧基等等。
由R′表示的″任選取代的芳基磺酰氧基″的取代基包括鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)，任選具有鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)等等。
R′優(yōu)選是氯原子、溴原子或碘原子，以及更優(yōu)選是氯原子。
在化合物(V)的不對(duì)稱還原反應(yīng)中，相對(duì)于每1 mol化合物(V)，所使用的本發(fā)明的過渡金屬絡(luò)合物的量約為0.01mmol-約1mol，優(yōu)選為約1mmol-約10mol。
在化合物(V)的不對(duì)稱還原反應(yīng)中，氫氣用作氫源。反應(yīng)的氫氣壓約為0.1MPa-10MPa，優(yōu)選約為0.8MPa-5MPa。
化合物(V)的不對(duì)稱還原反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行。所使用的溶劑的例子包括醇溶劑(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等)、烴溶劑(例如，己烷、苯、甲苯、二甲苯等)、醚溶劑(例如二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲醚、二噁烷、四氫呋喃等)、酯溶劑(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮溶劑(例如丙酮、甲基乙基酮等)、腈溶劑(例如乙腈、丙腈等)、亞砜溶劑(例如二甲亞砜等)、酰胺溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺等)、以及這些溶劑的兩種或多種的混合溶劑。其中，醇溶劑(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等)是優(yōu)選的，以及乙醇是特別優(yōu)選的。
化合物(V)的不對(duì)稱還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度約為0℃-約180℃，優(yōu)選約20℃-約100℃。
由化合物(V)的不對(duì)稱還原反應(yīng)得到的旋光化合物(VI)具有四種立體結(jié)構(gòu)式
其中各個(gè)符號(hào)如上所定義。具有下面的立體結(jié)構(gòu)式
其中各個(gè)符號(hào)如上所定義，或具有下面的立體結(jié)構(gòu)式
其中各個(gè)符號(hào)如上所定義，的化合物(順式)是能優(yōu)選獲得的。
或者，可以使用通常所用的過渡金屬絡(luò)合物而不是本發(fā)明的過渡金屬絡(luò)合物在相同的條件下進(jìn)行化合物(V)的不對(duì)稱還原反應(yīng)。本發(fā)明外的過渡金屬絡(luò)合物的例子包括過渡金屬為銠、釕、鎳或鈷的過渡金屬絡(luò)合物。
化合物(VI)中，其中R′是氯原子、溴原子、碘原子、任選取代的烷基磺?；蛉芜x取代的芳基磺?；幕衔?VI′)可以進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，獲得用作制藥中間體的化合物(VII)。

其中R″是氯原子、溴原子、碘原子、任選取代的烷基磺酰基或任選取代的芳基磺?；?，以及其它各個(gè)符號(hào)如上所定義。
化合物(VI′)的環(huán)化反應(yīng)在無機(jī)堿存在下在溶劑中進(jìn)行。
在化合物(VI′)的環(huán)化反應(yīng)中所使用的無機(jī)堿的例子包括堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿土金屬碳酸鹽(例如碳酸鎂、碳酸鈣等)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬磷酸鹽(例如磷酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)等等。其中，堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)是優(yōu)選的。
在化合物(VI′)的環(huán)化反應(yīng)中，相對(duì)于每mol的化合物(VI′)，所使用的無機(jī)堿的量約為1mol-約10mol，優(yōu)選為約2mol-約4mol。
在化合物(VI′)的環(huán)化反應(yīng)中所使用的溶劑的例子包括醇溶劑(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等)、烴溶劑(例如，己烷、苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、醚溶劑(例如二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲醚、二噁烷、四氫呋喃等)、酯溶劑(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮溶劑(例如丙酮、甲基乙基酮等)、腈溶劑(例如乙腈、丙腈等)、亞砜溶劑(例如二甲亞砜等)、水以及酰胺溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺等)、以及這些溶劑的兩種或多種的混合溶劑。其中，亞砜溶劑(例如二甲亞砜等)和酰胺溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺等)是優(yōu)選的。
化合物(VI′)的環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)溫度約為-50℃至約180℃，優(yōu)選約為0℃至約100℃。
2Heck反應(yīng)
其中R3表示氫原子或任選取代的烷基，R4表示任選取代的苯基，以及R表示離去基團(tuán)。
通過化合物(VIII)與化合物(IX)在本發(fā)明的過渡金屬絡(luò)合物存在下的反應(yīng)，可以獲得用作制藥中間體的旋光化合物(X)。
由R3表示的“任選取代的烷基”包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)，其任選在可取代位置具有1-3個(gè)選自羥基、烷氧基(例如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等)、甲?；?、烷基羰基(例如C1-6烷基羰基如乙?；?、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊?；?、異戊酰基、新戊酰基等)、烷氧羰基(例如C1-6烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)、羧基、N-單低級(jí)烷基氨基甲?；?例如N-單C1-6烷基氨基甲酰基如N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲?；?、N-異丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲?；-異丁基氨基甲?；-叔丁基氨基甲?；?、N，N-二低級(jí)烷基氨基甲?；?例如N，N-C1-6烷基氨基甲?；鏝，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲?；?、N，N-二異丙基氨基甲?；-乙基-N-甲基氨基甲?；?等等的取代基。
R3優(yōu)選是氫原子。
由R4表示的“任選取代的苯基”的取代基包括羥基、烷氧基(例如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、甲?；?、烷基羰基(例如C1-6烷基羰基如乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁?；?、戊酰基、異戊?；?、新戊?；?、烷氧羰基(例如C1-6烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)、羧基、N-單低級(jí)烷基氨基甲?；?例如N-單C1-6烷基氨基甲?；鏝-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲酰基、N-異丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲?；?、N，N-二低級(jí)烷基氨基甲?；?例如N，N-C1-6烷基氨基甲?；鏝，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；?、N，N-二丙基氨基甲?；，N-二異丙基氨基甲?；-乙基-N-甲基氨基甲?；?、鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)以及氰基。取代基的數(shù)目是1-3個(gè)。
R4優(yōu)選是未取代的苯基。
由R表示的″離去基團(tuán)″包括鹵原子、任選取代的烷基磺酰氧基、任選取代的芳基磺酰氧基等等。″鹵原子″、″任選取代的烷基磺酰氧基″、″任選取代的芳基磺酰氧基″的例子與由R′表示的″鹵原子″、″任選取代的烷基磺酰氧基″、″任選取代的芳基磺酰氧基″的那些相同。其中，任選具有鹵原子的烷基磺酰氧基是優(yōu)選的，三氟甲基磺酰氧基是特別優(yōu)選的。
化合物(VIII)和化合物(IX)的Heck反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。所使用的溶劑的例子包括醇溶劑(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等)、烴溶劑(例如，己烷、苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、醚溶劑(例如二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲醚、二噁烷、四氫呋喃等)、酯溶劑(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮溶劑(例如丙酮、甲基乙基酮等)、腈溶劑(例如乙腈、丙腈等)、亞砜溶劑(例如二甲亞砜等)以及酰胺溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺等)、以及這些溶劑的兩種或多種的混合溶劑。其中，烴溶劑(例如，己烷、苯、甲苯、二甲苯等)、醚溶劑(例如二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲醚、二噁烷、四氫呋喃等)以及酰胺溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺等)是優(yōu)選的。更優(yōu)選是醚溶劑(例如二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲醚、二噁烷、四氫呋喃等)。
相對(duì)于每mol的化合物(IX)，在化合物(VIII)和化合物(IX)的Heck反應(yīng)中所使用的本發(fā)明的過渡金屬絡(luò)合物的量約為0.01mmol-約1mol，優(yōu)選為約0.01mol-約0.1mol。
相對(duì)于每mol的化合物(IX)，在化合物(VIII)和化合物(IX)的Heck反應(yīng)中所使用的化合物(VIII)的量約為1mol-約10mol，優(yōu)選為約3mol-約5mol。
化合物(VIII)和化合物(IX)的Heck反應(yīng)的反應(yīng)溫度約為0℃-約180℃，優(yōu)選為約30℃-約110℃。
除上述反應(yīng)外，本發(fā)明的過渡金屬絡(luò)合物可以在α，β-不飽和酯的不對(duì)稱氫化反應(yīng)(例如下述實(shí)施例1)、烯烴或酮等的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中使用，由此可以制備用作制藥中間體的旋光化合物。
通過下面的實(shí)施例和參考實(shí)施例，將對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明，但是本發(fā)明并不受這些實(shí)施例和參考實(shí)施例的限制。在此，室溫表示10℃-35℃。為了測(cè)定實(shí)施例中的各個(gè)物理性質(zhì)，使用以下儀器。1H核磁共振光譜(1H-NMR)DPX300(由Brucker公司制造)，內(nèi)標(biāo)物四甲硅烷；13C核磁共振光譜(13C-NMR)DPX300(由Brucker公司制造)，內(nèi)標(biāo)物CDCl3；31P核磁共振光譜(31P-NMR)DPX300(由Brucker公司制造)，內(nèi)標(biāo)物85％的H3PO4水溶液；質(zhì)譜JMS-700T(由JEOL.Ltd.制造)；熔點(diǎn)530(由Buchi公司制造)。
實(shí)施例 參考實(shí)施例1 (S)-2，2′-二(三氟甲磺酰氧基)-1，1′-聯(lián)萘 在室溫下，向(S)-1，1′-二-2-萘酚(26.2g，91mmol)在乙腈(130mL)中的溶液中加入吡啶(19.5g，2.7當(dāng)量)。然后，在5℃下加入三氟甲磺酸酐(64.2g，2.5當(dāng)量)，混合物在5℃-10℃的溫度范圍內(nèi)攪拌2小時(shí)。在3℃加入水(100mL)，然后加入乙酸乙酯(130mL)后，混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液分層。有機(jī)層用水(50mL)洗滌，然后在減壓下進(jìn)行濃縮。向殘余物中加入二異丙醚(150mL)和活性碳(0.25g)，接著將混合物在60℃下攪拌30分鐘。過濾除去活性碳，濾液在減壓下進(jìn)行濃縮。殘余物用庚烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(48.9g，白色晶體)。收率97％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ7.33(d，2H，J＝8.14Hz)，7.34-7.46(m，2H)，7.57-7.63(m，2H)，7.68(d，2H，J＝9.09Hz)，8.03(d，2H，J＝8.23Hz)，8.16(d，2H，J＝9.08Hz). 參考實(shí)施例2 4-溴-2，6-二叔丁基茴香醚
在22℃，在氬氣氛中，向4-溴-2，6-二-叔丁基苯酚(50g，0.175mol)和碳酸鉀(96.7g，4.0當(dāng)量)在丙酮(750mL)中的溶液中加入硫酸二甲酯(38.6g，1.75當(dāng)量)?；旌衔镌诨亓飨聰嚢?3小時(shí)。濾掉不溶物，在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘余物中加入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)，將反應(yīng)混合物分層。有機(jī)層依次用水(100mL)、5％NaHCO3水溶液(100mL)和5％NaCl水溶液(100mL)洗滌，在無水硫酸鎂中干燥后自然過濾。在減壓下濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(56.1g，棕色油)。收率95.2％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ1.41(s，18H)，3.68(s，3H)，7.33(s，2H). 參考實(shí)施例3 二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)氧化膦
在氬氣氛下，將鎂(4.0g，0.95當(dāng)量)和少量碘在THF(50mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。在46℃-53℃的溫度范圍內(nèi)，向其中加入在參考實(shí)施例2中合成的4-溴-2，6-二-叔丁基茴香醚(52g，0.175mol)后，將混合物在5℃攪拌1小時(shí)。然后，加入亞磷酸二甲酯(11.4g，0.52當(dāng)量)，混合物在5℃攪拌1小時(shí)。在3℃加入水(50mL)后，接著加入甲苯(50mL)和6M HCl(20mL)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液分層。有機(jī)層依次用水(20mL)、5％NaHCO3水溶液(20mL)和5％NaCl水溶液(20mL)洗滌，在無水硫酸鎂中干燥后自然過濾。在減壓下濃縮濾液。殘余物用庚烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(11.6g，淺黃白色晶體)。收率20.5％，mp.166.1℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ1.38(s，36H)，3.68(s，6H)7.49(s，2H)，7.54(s，2H)，8.01(d，1H，J＝474.4Hz). 31P-NMR(121MHz，CDCl3，85％H3PO4)δ23.57(dquint，J＝474.1Hz，14.0Hz). C30H47O3P的元素分析 計(jì)算值；C74.04，H9.73，P6.36 實(shí)測(cè)值；C74.13，H9.93，P6.20。
參考實(shí)施例4 二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦-硼烷絡(luò)合物
在氬氣氛中，將氯化鈰(4.55g，3.0當(dāng)量)在THF(25mL)中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入硼氫化鈉(0.72g，3.1當(dāng)量)后，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，在5℃下，依次加入在參考實(shí)施例3中合成的二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)氧化膦(3.0g，6.16mmol)和氫化鋁鋰(0.28g，1.2當(dāng)量)，混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在3℃加入水(10mL)后，接著加入甲苯(30mL)和6M HCl(20mL)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液分層。用甲苯(30mL)萃取水層。合并有機(jī)層，用5％NaCl水溶液(20mL)洗滌，在無水硫酸鎂中干燥后自然過濾。在減壓下濃縮濾液。殘余物通過柱色譜(氧化鋁25 g，正己烷)提純。殘余物用庚烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.18g，白色晶體)。收率39.6％，mp.134.7℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ0.37-1.08(m，3H)，1.39(s，3 6H)，3.69(s，6H)，6.23(dq，1H，J＝376.2Hz，6.78Hz)，7.50(d，4H，J＝12.18Hz). 31P-NMR(121MHz，CDCl3，85％H3PO4)δ-3.33- -1.46(m)，-0.13-1.80(m). 參考實(shí)施例5 (S)-2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘
在氬氣氛中，在室溫下向[1，2-二(二苯基膦基)-乙烷]二氯化鎳(48mg，0.1等量)、在參考實(shí)施例1中合成的(S)-2，2′-二(三氟甲磺酰氧基)-1，1′-聯(lián)萘(507mg，0.91mmol)和1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(620mg，6.0當(dāng)量)在DMF中的溶液中加入在參考實(shí)施例4中合成的二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦-硼烷絡(luò)合物(1.03g，2.3等量)。混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在110℃攪拌153小時(shí)。減壓蒸去DMF。向殘余物中加入甲醇，得到標(biāo)題化合物(737mg，淺黃白色晶體)。收率69％，mp.129.5℃，旋光度[α]D＝-232℃(25℃，c＝1.0，CHCl3) 1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ1.21(s，36H)，1.24(s，36H)，3.58(s，6H)，3.64(s，6H)，6.64(d，2H，J＝7.60Hz)，6.77(d，2H，J＝7.10Hz)，6.92-7.00(m，4H)，7.13-7.20(m，4H)，7.30-7.37(m，2H)，7.42-7.51(m，2H)，7.77(d，2H，J＝6.91Hz)，7.86(d，2H，J＝8.02Hz). 13C-NMR(75MHz，CDCl3，CDCl3)δ33.34，33.49，36.96，37.19，65.44，65.53，126.64，127.23，128.76，128.80，128.92，131.84，132.95，134.51，144.02，160.37，161.31. 31P-NMR(121MHz，CDCl3，85％H3PO4)δ-15.02(s). 質(zhì)譜(ESI-HR)；計(jì)算值；1189.7332 實(shí)測(cè)值；1189.7350(M-H)。
實(shí)施例1 (Z)-α-乙酰胺基肉桂酸甲酯的不對(duì)稱氫化
向Rh(cod)2OTf(4.27mg，0.0091mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入在參考實(shí)施例5中合成的(S)-2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘(12.65mg，0.011mmol)，混合物在室溫下(25℃)攪拌30分鐘。測(cè)定反應(yīng)混合物的31P-NMR(31P-NMR(121MHz，CD3OD，85％H3PO4)δ27.9(s)，29.1(s))。將由此制得的Rh絡(luò)合物溶液加入到(Z)-α-乙酰胺基肉桂酸甲酯(0.10g，0.456mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中，然后將所述的混合物在25℃在1.0MPa的氫壓下氫化24小時(shí)。由GC(柱子CHIRASILVAL，0.25mm×30m)測(cè)得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于99.9％，光學(xué)純度為91.43％ee(R)。
比較實(shí)施例1 (Z)-α-乙酰胺基肉桂酸甲酯的不對(duì)稱氫化
向Rh(cod)2OTf(4.27mg，0.0091mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入(S)-2，2′-二(二苯基膦基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(6.79mg，0.011mmol)，混合物在室溫下(25℃)攪拌30分鐘。將由此制得的Rh絡(luò)合物溶液加入到(Z)-α-乙酰胺基肉桂酸甲酯(0.10g，0.456mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中，然后將所述的混合物在25℃在1.0MPa的氫壓下氫化24小時(shí)。由GC(柱子CHIRASILVAL，0.25mm×30m)測(cè)得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于99.9％，光學(xué)純度為15.33％ee(R)。
實(shí)施例2 二乙酸根(diacetato){(S)-2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘}釕(II) 在氬氣氛中，將N，N-二甲基甲酰胺(4mL)加入到二(η6-苯)-四-μ-氯二釕(II)(100.0mg，0.200mmol)和在參考實(shí)施例5中合成的(S)-2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘(453.1mg，0.380mmol)中，混合物在100℃攪拌10分鐘。蒸除反應(yīng)溶液的溶劑。向殘余物中加入乙酸鈉(640.4mg，7.80mmol)在甲醇(6mL)中的溶液，接著混合物在超聲波輻射下反應(yīng)20分鐘。向其中加入甲苯(3mL)和水(6mL)，將反應(yīng)溶液分層。向水層中加入甲苯(3mL)，然后將其進(jìn)行分層。向合并的有機(jī)層中加入水(6mL)，然后將所得混合物進(jìn)行分層。蒸除有機(jī)層中的溶劑。向殘余物中加入甲苯(1mL)和甲醇(6mL)?；旌衔镌谑覝叵路胖?5小時(shí)后，然后在4℃下放置5天，過濾不溶物。從濾液中得到標(biāo)題化合物(450mg，褐色粉末)。收率80％。
1H-NMR(300MHz，CD2Cl2，TMS)δ1.0(s，36H)，1.3(s，36H)，1.5(s，6H)，3.2(s，6H)，3.7(s，6H)，6.0(d，2H，J＝8.4Hz)，6.6-6.7(m，2H)，6.9(t，4H，J＝5.6Hz)，7.0-7.1(m，2H)，7.3-7.4(m，4H)，7.5(d，2H，J＝8.1Hz)，7.6(d，2H，J＝8.5Hz)，7.8-7.9(m，2H). 31P-NMR(121MHz，CD2Cl2，85％H3PO4)δ67.5(s). 實(shí)施例3 {[(S)-2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘]二氯化釕(II)}(N，N-二甲基甲酰胺)n的合成 在氬氣氛中，將N，N-二甲基甲酰胺(4 mL)加入到二(η6-苯)-四-μ-氯二釕(II)(101.7mg，0.203mmol)和在參考實(shí)施例5中合成的(S)-2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘(454.8mg，0.382mmol)中，混合物在100℃攪拌60分鐘。蒸除反應(yīng)溶液的溶劑，得到標(biāo)題化合物(469mg，微紅褐色粉末)。收率80％。31P-NMR(31P-NMR(121MHz，CD3OD，85％H3PO4)δ56.8(s)，70.1(s)。
實(shí)施例4 {(S)-2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘}二氯化釕(II)的合成 在氬氣氛中，將5％的鹽酸-甲醇(0.3mL)加入到在實(shí)施例2中合成的二乙酸根{(S)-2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘}釕(II)(237mg，0.168mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中，混合物在室溫下攪拌93小時(shí)。蒸除反應(yīng)溶液的溶劑，得到標(biāo)題化合物(22mg，褐色粉末)。收率96％。
31P-NMR(31P-NMR(121MHz，CD3OD，85％H3PO4)δ62.2(s)。
實(shí)施例5 2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯的不對(duì)稱氫化
將在實(shí)施例2中合成的二乙酸根{(S)-2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘}釕(II)(30.1mg，0.021mmol)和2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(0.966g，4.261mmol)在乙醇(9mL)中的溶液在80℃在1MPa的氫壓下氫化17.5小時(shí)。由GC(柱子α-DEX 120，0.25mm×30m)測(cè)得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于99.9％。然后，蒸除反應(yīng)混合物的溶劑。向殘余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(水含量1.8％，18mL)和碳酸鉀(1.79g，13.0mmol)，接著將混合物攪拌6小時(shí)。加入異丙基醚(30mL)和水(30mL)，對(duì)混合物進(jìn)行萃取并將其分層。向水層中加入異丙基醚(30mL)進(jìn)行再次萃取。合并的有機(jī)層依次用1N鹽酸(30mL)、水(30mL)和水(30mL)洗滌。由GC(柱子α-DEX120，0.25mm×30m)測(cè)得的所得有機(jī)層的光學(xué)純度為77.5％ee(2R，3R)和82.7％de(順)。
比較實(shí)施例2 2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯的不對(duì)稱氫化
將二乙酸根{(R)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘}釕(II)(30.6mg，0.036mmol)和2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(1.62g，7.17mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在80℃在1MPa的氫壓下氫化17.5小時(shí)。由GC(柱子α-DEX 120，0.25mm×30m)測(cè)得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于99.9％。然后，蒸除反應(yīng)混合物的溶劑。向殘余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(水含量1.8％，30mL)和碳酸鉀(2.98g，21.56mmol)，接著將混合物攪拌6小時(shí)。加入異丙基醚(30mL)和水(30mL)，對(duì)混合物進(jìn)行萃取并將其分層。向水層中加入異丙基醚(30mL)進(jìn)行再次萃取。合并的有機(jī)層依次用1N鹽酸(30mL)、水(30mL)和水(30mL)洗滌。由GC(柱子α-DEX 120，0.25mm×30m)測(cè)得的所得有機(jī)層的光學(xué)純度為3.9％ee(2R，3R)和85.7％de(順)。
實(shí)施例6 2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯的不對(duì)稱氫化
將2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(1.57 g，6.928mmol)在乙醇中的溶液(10mL)加入到實(shí)施例3中合成的{[(S)-2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘]二氯化釕(II)}(N，N-二甲基甲酰胺)n(50.5mg，0.036mmol)在乙醇中的溶液(5mL)中?；旌衔镌?0℃在1MPa的氫壓下氫化16.5小時(shí)。由GC(柱子α-DEX 120，0.25mm×30m)測(cè)得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于99.9％。然后，蒸除反應(yīng)混合物的溶劑。向殘余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(水含量1.8％，30mL)和碳酸鉀(2.90g，20.9mmol)，接著將混合物攪拌6小時(shí)。加入異丙基醚(30mL)和水(30mL)，對(duì)混合物進(jìn)行萃取并將其分層。向水層中加入異丙基醚(30mL)進(jìn)行再次萃取。合并的有機(jī)層依次用1N鹽酸(30mL)、水(30mL)和水(30mL)洗滌。由GC(柱子α-DEX 120，0.25mm×30m)測(cè)得的所得有機(jī)層的光學(xué)純度為79.4％ee(2R，3R)和82.4％de(順)。
比較實(shí)施例3 2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯的不對(duì)稱氫化
將{[(R)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘]二氯化釕(II)}(N，N-二甲基甲酰胺)n(27.8mg，0.033mmol)和2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(1.586g，6.998mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在80℃在1MPa的氫壓下氫化16.5小時(shí)。由GC(柱子α-DEX 120，0.25mm×30m)測(cè)得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于99.9％。然后，蒸除反應(yīng)混合物的溶劑。向殘余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(水含量1.8％，30mL)和碳酸鉀(2.95g，21.3mmol)，接著將混合物攪拌6小時(shí)。加入異丙基醚(30mL)和水(30mL)，對(duì)混合物進(jìn)行萃取并將其分層。向水層中加入異丙基醚(30mL)進(jìn)行再次萃取。合并的有機(jī)層依次用1N鹽酸(30mL)、水(30mL)和水(30mL)洗滌。由GC(柱子α-DEX 120，0.25mm×30m)測(cè)得的所得有機(jī)層的光學(xué)純度為4.5％ee(2R，3R)和87.7％de(順)。
實(shí)施例7 2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯的不對(duì)稱氫化
在氬氣氛中，將三乙胺(0.3mL)加入到二氯(η2，η2-1，5-環(huán)辛二烯)釕(II)(100.9mg，0.396mmo)和在參考實(shí)施例5中合成的(S)-2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘(467.0mg，0.392mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中。混合物在135℃攪拌回流3小時(shí)。蒸除反應(yīng)溶液中的溶劑，得到一褐色粉末(440mg)。將由此獲得的褐色粉末(50.0mg，0.035mmol)和2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(1.61g，7.12mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在80℃在1MPa的氫壓下氫化15小時(shí)。由GC(柱子α-DEX 120，0.25mm×30m)測(cè)得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率為86.5％。然后，蒸除反應(yīng)混合物的溶劑。向殘余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(水含量1.8％，30mL)和碳酸鉀(2.93g，21.2mmol)，接著將混合物攪拌6小時(shí)。加入異丙基醚(30mL)和水(30mL)，對(duì)混合物進(jìn)行萃取并將其分層。向水層中加入異丙基醚(30mL)進(jìn)行再次萃取。合并的有機(jī)層依次用1N鹽酸(30mL)、水(30mL)和水(30mL)洗滌。由GC(柱子α-DEX 120，0.25mm×30m)測(cè)得的所得有機(jī)層的光學(xué)純度為85.1％ee(2R，3R)和87.8％de(順)。
比較實(shí)施例4 2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯的不對(duì)稱氫化
以類似于實(shí)施例7的方式合成的釕-[(R)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘]絡(luò)合物(33.6mg，0.040mmol)和2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(1.61g，7.12mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在80℃在1MPa的氫壓下氫化15小時(shí)。由GC(柱子α-DEX 120，0.25mm×30m)測(cè)得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于99.9％。然后，蒸除反應(yīng)混合物的溶劑。向殘余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(水含量1.8％，30mL)和碳酸鉀(3.02g，21.9mmol)，接著將混合物攪拌6小時(shí)。加入異丙基醚(30mL)和水(30mL)，對(duì)混合物進(jìn)行萃取并將其分層。向水層中加入異丙基醚(30mL)進(jìn)行再次萃取。合并的有機(jī)層依次用1N鹽酸(30mL)、水(30mL)和水(30mL)洗滌。由GC(柱子α-DEX 120，0.25mm×30m)測(cè)得的所得有機(jī)層的光學(xué)純度為3.1％ee(2R，3R)和86.6％de(順)。
實(shí)施例8 2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯的不對(duì)稱氫化
將在參考實(shí)施例5中合成的(S)-2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘(54.7mg，0.046mmol)、(η2，η2-1，5-環(huán)辛二烯)二-(2-甲基烯丙基)釕(II)(12.8mg，0.040mmo)和2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(1.71g，7.53mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在80℃在1MPa的氫壓下氫化14小時(shí)。由GC(柱子α-DEX 120，0.25mm×30m)測(cè)得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率為4.6％。然后，蒸除反應(yīng)混合物的溶劑。向殘余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(水含量1.8％，18mL)和碳酸鉀(3.15g，22.8mmol)，接著將混合物攪拌6小時(shí)。加入異丙基醚(30mL)和水(30mL)，對(duì)混合物進(jìn)行萃取并將其分層。向水層中加入異丙基醚(30mL)進(jìn)行再次萃取。合并的有機(jī)層依次用1N鹽酸(30mL)、水(30mL)和水(30mL)洗滌。由GC(柱子α-DEX 120，0.25mm×30m)測(cè)得的所得有機(jī)層的光學(xué)純度為67.6％ee(2R，3R)和69.1％de(順)。
比較實(shí)施例5 2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯的不對(duì)稱氫化
將(R)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(30.3mg，0.049mmol)、(η2，η2-1，5-環(huán)辛二烯)二-(2-甲基烯丙基)釕(II)(13.6mg，0.042mmo)和2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(1.71g，7.543mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在80℃在1 MPa的氫壓下氫化14小時(shí)。由GC(柱子α-DEX 120，0.25mm×30m)測(cè)得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于99.9％。然后，蒸除反應(yīng)混合物的溶劑。向殘余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(水含量1.8％，18mL)和碳酸鉀(3.18g，23.0mmol)，接著將混合物攪拌6小時(shí)。加入異丙基醚(30mL)和水(30mL)，對(duì)混合物進(jìn)行萃取并將其分層。向水層中加入異丙基醚(30mL)進(jìn)行再次萃取。合并的有機(jī)層依次用1N鹽酸(30mL)、水(30mL)和水(30mL)洗滌。由GC(柱子α-DEX 120，0.25mm×30m)測(cè)得的所得有機(jī)層的光學(xué)純度為1.1％ee(2S，3S)和84.9％de(順)。
實(shí)施例9 不對(duì)稱Heck反應(yīng)
向乙酸鈀(II)(2.2mg，0.0099mmol)在1，4-二噁烷(2.5mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.25mL，11.46mmol)和在參考實(shí)施例5中合成的(S)-2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘(35.6mg，0.030mmol)，混合物在60℃攪拌1小時(shí)。測(cè)定反應(yīng)混合物的31P-NMR(31P-NMR(121MHz，CD3OD，85％H3PO4)δ29.24-29.54(m))。向反應(yīng)混合物中依次加入2，3-二氫呋喃(0.19mL，2.50mmol)和三氟甲磺酸苯酯(0.079mL，0.488mmol)，混合物在105℃反應(yīng)24小時(shí)。由GC(柱子CP-Chirasil-DEX CB，0.25mm×30m)測(cè)得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于99.9％，光學(xué)純度為64.9％ee(S)，產(chǎn)物比例(1/2)為33∶1。
比較實(shí)施例6
向乙酸鈀(II)(2.2mg，0.0099mmol)在1，4-二噁烷(2.5mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.25mL，11.46mmol)和(S)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(18.6mg，0.030mmol)，混合物在60℃攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中依次加入2，3-二氫呋喃(0.19mL，2.50mmol)和三氟甲磺酸苯酯(0.079mL，0.488mmol)，混合物在105℃反應(yīng)24小時(shí)。由GC(柱子CP-Chirasil-DEX CB，0.25mm×30m)測(cè)得的反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)化率大于99.9％，光學(xué)純度為48.8％ee(S)，產(chǎn)物比例(1/2)為6∶1。
工業(yè)實(shí)用性 在不對(duì)稱反應(yīng)(特別是不對(duì)稱還原反應(yīng))中，通過使用本發(fā)明的2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘作為配體的過渡金屬絡(luò)合物，可以有效地獲得具有目的絕對(duì)構(gòu)型(absolute configuration)的化合物。
權(quán)利要求
1.由Pd(L)(AcO)2表示的過渡金屬絡(luò)合物，其中L表示2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘以及Ac表示乙?；?。
2.下式表示的化合物或其鹽的制備方法
其中*表示不對(duì)稱碳的位置，其它符號(hào)如下所定義，其包括將下式表示的化合物或其鹽
其中R3表示氫原子，與式R4-R表示的化合物或其鹽在權(quán)利要求1的過渡金屬絡(luò)合物存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中R4表示苯基以及R表示離去基團(tuán)。
全文摘要
2，2′-二[二(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘作為配體的過渡金屬絡(luò)合物，在不對(duì)稱反應(yīng)體系中該過渡金屬絡(luò)合物的存在可以有效地獲得具有目的絕對(duì)構(gòu)型的化合物。
文檔編號(hào)C07D263/58GK101239994SQ20081000293
公開日2008年8月13日 申請(qǐng)日期2003年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月5日
發(fā)明者后藤充孝, 山野光久, 川口信治 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社